CN116617445B - 一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用，所述可生物降解的栓塞微球的原料包括：组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物，组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂；组分a可通过醛基与组分b分子链的活性反应基团发生化学反应得到大分子交联网络结构。本发明的可生物降解的栓塞微球可通过静电相互作用负载药物，作为药物组合物用于疾病的栓塞治疗，实现栓塞、化疗联合治疗。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤介入栓塞医疗器械和生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤介入栓塞治疗（TAE）是在DSA影像导引下，通过导管将栓塞剂注入肿瘤的供血动脉，通过阻断肿瘤的血氧供给，从而达到“饿死”肿瘤的治疗方法。经动脉化疗栓塞（TACE）进一步将栓塞疗法和化疗法相结合，在阻断血供的同时，又可缓慢释放化疗药物，起到局部化疗作用，尤其是通过载药微球进行的化疗栓塞（d-TACE）可以减少全身化疗的不良反应，在临床上实现物理栓塞+局部化疗—1+1>2的治疗效果。相比于传统的手术切除及放化疗的方法，介入栓塞治疗的方法具有微创、靶向、疗效好、全身毒副作用小等优势。国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》推荐的TACE肝癌治疗适应证从Ⅰb期一直到Ⅲb期，TACE成为了中晚期肝癌的首选一线治疗方法，是无法接受手术治疗的肝癌患者的主要治疗方法。临床上通过载药微球进行的d-TACE广泛用于原发性肝癌的治疗，同时栓塞微球在乳腺癌、肺癌、子宫肌瘤等实体性脏器肿瘤以及出血、动静脉畸形、甲状腺功能亢进、脾功能亢进、前列腺增生等非肿瘤领域的介入治疗应用也有望提升。
目前，临床上应用于肿瘤治疗的载药微球，包括DC-Beads®、HepaSphere®（也称QuadraSpheres®）、Tandem®以及CalliSpheres®载药微球等，大多是由以PVA为主要原材料的不可降解材料制备，其在临床使用后不能够被人体代谢吸收，存在以下几方面的局限性：1.无法进行二次栓塞治疗，永久栓塞引起的大面积血管闭塞会妨碍后期基于导管插入的相关治疗；2.不可降解材料栓塞后，组织无法从缺血性损伤中恢复，会引发身体持续性的炎症反应，影响器官功能的恢复；3.栓塞后的缺血反应会增加体内的缺氧诱导因子（HIF-1α）、胰岛素样生长因子（IGF-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达，从而促进新血管生成，最终导致肿瘤的转移和复发。
可生物降解的栓塞微球可克服不可降解微球的上述缺点，并且可以实现药物的可控释放。随着微球降解后体积缩小，缓释化疗药物实现药泵作用，同时微球可进入更远端的血管进行堵塞，释放的化疗药物具有更广的覆盖面积，从而达到更好的治疗效果。在肿瘤细胞坏死前，使病变部位始终保持高浓度的化疗药物，微球最终完全降解实现100%的药物释放。当肿瘤细胞彻底坏死后，生物降解微球能够被周围组织逐渐吸收或代谢，不仅显著减轻了全身性给药引起的毒性反应，还可以避免栓塞剂残留所导致的炎症反应，能够显著降低肿瘤生长因子的过表达和肿瘤复发的风险。针对一些特殊的病例，如子宫肌瘤的栓塞，采用不可降解微球治疗会影响女性生育能力；而采用可降解微球进行治疗，随着材料降解，血管再通，组织可逐渐从缺血性损伤中恢复，不影响子宫的生育功能，可为患者子宫肌瘤的临床治疗提供更好的解决方案。因此，开发可降解载药微球产品对于肿瘤的临床治疗和提高患者的生活质量都具有重要意义。
然而，对于可生物降解的栓塞微球，国内尚无产品上市，国外仅有的几款可降解栓塞剂粒径规格单一，且无法载药实现栓塞、化疗联合治疗。目前研究比较成熟的可生物降解的栓塞微球主要有海藻酸钠、壳聚糖等材料，如：Weng等人在2013年提出利用氧化羧甲基纤维素和羧甲基壳聚糖为原料，两者通过席夫碱相互作用交联制备可降解载药微球（Acta Biomater., 2013, 9, 6823–6833）；Li等人在2019年提出利用相同原理，选择氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖制备可降解载药微球（Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater., 2019, 68, 844-849）。然而，采用Weng等人公开的方法制备得到的可降解载药微球在体内降解周期长（73天），在治疗时会伴随炎症反应发生；采用Li等人公开的方法制备得到的可降解载药微球的载药性能较差，对阿霉素的负载率不超过40%，药物利用率低。
为了提高可生物降解的栓塞微球的载药率，现有技术提出了改进方法，如：中国专利CN201610188793.3及中国专利CN202010352195.1公开了改性海藻酸钠微球，引入磺酸基后，海藻酸钠载药量提高，使药物释放时间延长；中国专利CN202011278211.3公开了将牛磺酸分子中的磺酸基团引入到羧甲基壳聚糖栓塞微球中，可以提高微球对带正电荷的抗癌药物盐酸阿霉素的载药率。但是，目前所制备得到的可生物降解的栓塞微球依然存在降解周期长或者降解周期不明确的问题；因此，还需要研究和开发出更多可用于肿瘤的栓塞治疗的可生物降解的栓塞微球以满足栓塞、化疗联合治疗的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用；本发明的栓塞微球不仅能实现生物降解，还可以通过静电相互作用负载药物，作为药物组合物用于肿瘤的栓塞治疗，实现栓塞、化疗联合治疗。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
第一方面，本发明提供了一种可生物降解的栓塞微球，所述栓塞微球的原料包括：
组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物；
组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂。
在本发明的一些实施方式中，所述组分a和组分b的摩尔比为1:(0.1～10)。
在本发明的一些实施方式中，所述栓塞微球中组分a通过醛基与组分b分子链的活性反应基团发生化学反应得到大分子交联网络结构。
在本发明的一些实施方式中，所述天然高分子的改性产物包括天然高分子的氧化物，包括但不限于氧化海藻酸（钠）、氧化透明质酸（钠）、氧化羧甲基纤维素（钠）、氧化葡聚糖等；组分a可选自氧化海藻酸（钠）、氧化透明质酸（钠）、氧化羧甲基纤维素（钠）、氧化葡聚糖等中任意一种或两种以上；优选为氧化海藻酸（钠）。
在本发明的一些实施方式中，所述天然高分子的氧化物的氧化程度为10%～100%，优选为20%～70%。
在本发明的一些实施方式中，所述天然高分子的氧化物可以由包括如下步骤的制备方法制备得到：
（1）将天然高分子配制成质量分数为0.5%～5%的溶液；
（2）往步骤（1）的溶液中加入氧化剂，混匀，反应4～24h，加入反应终止剂终止反应。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（2）中，所述氧化剂选自高碘酸（HIO4）、高碘酸钠（NaIO4）、高碘酸钾（KIO4）、四乙酸铅（Pb(OAc)4）等中任意一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（2）中，所述氧化剂先在水中溶解配制成溶液后再滴加到步骤（1）的溶液；优选地，所述氧化剂溶液的质量浓度为1%～15%。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（2）的反应，在200～600rpm搅拌下进行。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（2）的反应，在室温、避光条件下进行。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（2）中，所述终止剂选自乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇等中任意一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述氧化海藻酸钠可以由包括如下步骤的制备方法制备得到：
（S1）将海藻酸钠配制成质量分数为0.5%～5%的海藻酸钠水溶液；
（S2）往步骤（S1）的海藻酸钠水溶液中加入氧化剂，混匀，反应4～24h，加入反应终止剂终止反应。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（S2）中，所述氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾中任意一种或两种以上；更优选地，所述海藻酸钠与氧化剂的摩尔投料比为1:5～2:1。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（S2）中，所述终止剂选自乙二醇。
在本发明的一些实施方式中，所述组分b中，所述活性反应基团是能与醛基发生化学反应的基团，包括羟基和/或氨基等。
在本发明的一些实施方式中，分子链能够发生降解且含有至少两个羟基活性反应基团的大分子交联剂包括以含有至少两个羟基的物质作为引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合得到的聚酯。
在本发明的一些实施方式中，所述可聚合酯类单体为乙醇酸、D,L-乳酸、己内酯、丙交酯、乙交酯等中的任意一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述引发剂为聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、丁醇、二甘醇和季戊四醇等中的任意一种或两种以上。优选地，所述引发剂的分子量选自500～5000g/mol。
在本发明的一些实施方式中，所述引发剂与可聚合酯类单体的摩尔比在1:（1～100）之间。
在本发明的一些实施方式中，所述可聚合酯类单体的聚合在聚合催化剂存在下进行；优选地，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种以上；更优选地，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂；最优选地，所述聚合催化剂为辛酸亚锡。
在本发明的一些实施方式中，所述的聚酯的分子量为600～2000000Da，优选为600～1500000Da，更优选为600～1000000Da。
在本发明的一些实施方式中，所述聚酯由包括以下步骤的制备方法制备得到：
1）在60～150℃、惰性气体保护下，往预先装有干燥的引发剂的反应器中加入可聚合酯类单体；
2）待可聚合酯类单体完全融化之后，向反应器加入聚合催化剂，进行2～5次真空-惰性气体抽换气循环操作；将温度加热到80～180℃，在惰性气体保护下，搅拌反应4～24h，即得。
在本发明的一些实施方式中，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种以上；更优选地，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂；最优选地，所述聚合催化剂为辛酸亚锡。
在本发明的一些实施方式中，所述惰性气体选自氩气、氮气、氦气、氖气、氪气、氙气、氡气中任意一种，优选选自氩气、氮气中任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述的聚酯为HO-PLA-PEG-PLA-OH、HO-PGA-PEG-PGA-OH、HO-PLGA-PEG-PLGA-OH、HO-PCL-PEG-PCL-OH、HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH、HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH、HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PLA-PEG-PLA-OH具有如下式Ⅰ的结构式：
式Ⅰ
式Ⅰ中，x选自3～100，y选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PGA-PEG-PGA-OH具有如下式Ⅱ的结构式：
式Ⅱ
式Ⅱ中，x选自3～100，y选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PLGA-PEG-PLGA-OH具有如下式Ⅲ的结构式：
式Ⅲ
式Ⅲ中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PCL-PEG-PCL-OH具有如下式IV的结构式：
式IV
式IV中，x选自3～100，y选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH具有如下式V的结构式：
式V
式V中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH具有如下式VI的结构式：
式VI
式VI中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，所述HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH具有如下式VII的结构式：
式VII
式VI中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50，k选自1～50。
在本发明的一些实施方式中，分子链能够发生降解且含有至少两个氨基活性反应基团的大分子交联剂包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、羧甲基壳聚糖等。
在本发明的一些实施方式中，所述组分b包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、HO-PLA-PEG-PLA-OH、HO-PGA-PEG-PGA-OH、HO-PLGA-PEG-PLGA-OH、HO-PCL-PEG-PCL-OH、HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH、HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH、HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH等中任意一种或两种以上，进一步优选包括HO-PLA-PEG-PLA-OH、HO-PGA-PEG-PGA-OH、HO-PLGA-PEG-PLGA-OH、HO-PCL-PEG-PCL-OH、HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH、HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH、HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH中任意一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述大分子交联剂的分子量为600～2000000Da，优选为600～1500000Da，更优选为600～1000000Da。
在本发明的一些实施方式中，所述聚赖氨酸的分子量在5000～1000000Da之间；所述聚赖氨酸的主要活性成分具有如下式VIII的结构式：
式VIII。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙烯亚胺的分子量在5000～1000000Da之间；所述聚乙烯亚胺的主要活性成分具有如下式IX的结构式：
式IX。
在本发明的一些实施方式中，所述壳聚糖的粘度在50～600mPa·s之间，脱乙酰化程度≥65%；所述壳聚糖的主要活性成分具有如下式X的结构式：
式X。
在本发明的一些实施方式中，所述羧甲基壳聚糖的粘度在50～600mPa·s之间，脱乙酰化程度≥65%，取代度≥80%；所述羧甲基壳聚糖的主要活性成分具有如下式XI的结构式：
式XI。
在本发明的一些实施方式中，所述栓塞微球的原料还包括可溶性金属盐；优选地，所述可溶性金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铜盐、锌盐等中任意一种或两种以上；更优选地，所述可溶性金属盐选自金属的氯化盐。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的栓塞微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（ⅰ）在反应容器中加入油相和乳化剂，混合均匀；
（ⅱ）先将组分a的水溶液与组分b的水溶液混合在一起，超声除气后将混合溶液滴加到步骤（ⅰ）的混合液中，在0～50℃条件下，反应3～72h。
在本发明的一些实施方式中，所述组分a和组分b的摩尔比为1:(0.1～10)。
在本发明的一些实施方式中，所述油相选自液体石蜡、大豆油、矿物油、植物油、硅油以及与水不互溶的有机溶剂中的一种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述乳化剂选自聚乙烯醇、司盘85、司盘80、司盘60、吐温85、吐温80、吐温60中的一种以上。
在本发明的一些实施方式中，组分a的水溶液与组分b的水溶液的混合溶液与步骤（ⅰ）的混合液的体积比为1:(0.1～10)。
在本发明的一些实施方式中，当组分b选自分子链能够发生降解且仅含有羟基活性反应基团的大分子交联剂（如HO-PLA-PEG-PLA-OH、HO-PGA-PEG-PGA-OH、HO-PLGA-PEG-PLGA-OH、HO-PCL-PEG-PCL-OH、HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH、HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH、HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH中任意一种或两种以上）时，步骤（ⅱ）在进行超声除气前还包括步骤：调节pH在3～7之间；优选采用盐酸进行调节。
在本发明的一些实施方式中，在步骤（ⅱ）的反应过程中以100～800rpm的搅拌速度对反应液进行搅拌。
在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括步骤（ⅲ），将步骤（ⅱ）反应得到的微球中加入到可溶性金属盐溶液中，室温下搅拌反应2～30min。
在本发明的一些实施方式中，所述可溶性金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铜盐、锌盐等中任意一种或两种以上；更优选地，所述可溶性金属盐选自金属的氯化盐。
在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括步骤（ⅳ），使用活性染料对步骤（ⅱ）或步骤（ⅲ）得到的微球进行染色处理。
在本发明的一些实施方式中，所述活性染料包括活性蓝、活性黄等中任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤（ⅳ）染色处理包括：往活性染料的NaOH溶液中加入微球，调节溶液的pH为8～14，在0～60℃、100～500rpm搅拌条件下，对微球进行染色处理5～360min。
所述活性染料的NaOH溶液中活性染料的浓度为0.0005～0.5mol/L；优选地，是将活性染料加入到浓度为0.01～10mol/L的NaOH溶液中配制得到的。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括根据栓塞微球的降解周期需求，先以含有至少两个羟基的物质作为引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合得到能满足降解周期需求的聚酯，再使用该聚酯作为组分b，制备得到符合降解周期需求的栓塞微球。
第三方面，本发明提供了一种第一方面所述的栓塞微球或由第二方面所述的制备方法制备得到的栓塞微球在制备用于疾病的栓塞治疗尤其是肿瘤的栓塞治疗的医疗器械或药物组合物中的应用。
第四方面，本发明提供了一种含有药物以及第一方面所述的栓塞微球或由第二方面所述的制备方法制备得到的栓塞微球的药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物包括抗肿瘤类药物、抗血管生成类药物、抗炎药、止痛药中的一种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述抗血管生成类药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼等。
在本发明的一些实施方式中，所述抗肿瘤类药物为带正电荷的抗肿瘤药物；优选地，所述抗肿瘤类药物包括阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素（Epirubicin）、伊立替康（Irinotecan）、吡柔比星（Pirarubicin）、吉西他滨（Gemcitabine）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、舒尼替尼 (Sunitinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)等。
第五方面，本发明提供了一种如第四方面所述的药物组合物在制备用于疾病的栓塞治疗尤其是肿瘤的栓塞治疗的药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种以包括组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物，及组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂为原料，通过乳化交联法制备的可生物降解的栓塞微球。在本发明中，含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物通过其多个醛基与大分子交联剂的活性反应基团发生化学交联形成网络结构得到栓塞微球；而且，组分a含有多个负电荷基团，可通过静电相互作用加载带有相反电荷的药物分子；组分b的分子链能够发生水解和/或酶解，具有生物降解性。因此，所制备的微球同时具备载药能力与生物可降解性。使用本发明的栓塞微球制成医疗器械或者药物组合物用于疾病的栓塞治疗尤其是肿瘤的栓塞治疗，实现栓塞、化疗联合治疗，具有良好的发展前景。
本发明提出了以含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂用于可降解栓塞微球的制备。大分子交联剂的活性基团可以为羟基和/或氨基，对于含有羟基活性基团的大分子交联剂，提出了利用含有至少两个羟基的引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合得到的分子链能够发生降解的聚酯作为制备栓塞微球的大分子交联剂。该聚酯的酯键可以发生水解和/或酶解，从而发生断键，实现生物降解；将其作为大分子交联剂，与带有多个醛基的天然高分子氧化物之间发生化学反应得到大分子交联网络结构，所制备得到的栓塞微球可以通过聚酯的降解进而诱发栓塞微球交联网络结构的解体，最终赋予栓塞微球降解性能。另外，该聚酯制备方法简单，可以通过改变聚酯的分子结构，如引发剂的结构、可聚合酯类单体的种类及引发剂与可聚合酯类单体的摩尔投料比来控制聚酯的分子链长度和分子结构等，进一步调控其所制备得到的栓塞微球的交联密度及可水解位点数目，最终实现对栓塞微球体内降解周期的调控。对于含有氨基活性基团的大分子交联剂，提出了以聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、羧甲基壳聚糖等生物大分子材料作为制备栓塞微球的大分子交联剂；该大分子交联剂分子链中的氨基与天然高分子氧化物中的醛基之间通过席夫碱反应形成大分子交联网络结构。由于该类大分子交联剂具有可水解和/或酶解的特性，所制备得到的栓塞微球可通过交联剂的水解和/或酶解，进一步引发栓塞微球的降解；同时通过改变这类大分子交联剂的分子链长、分子构型、取代度、脱乙酰化程度等分子参数，可以实现对栓塞微球体内降解周期的调控。因此，利用本发明所提出的大分子交联剂可以制备得到满足临床需求的降解周期、而不影响靶向血管再通与组织功能恢复的可降解载药栓塞微球。
另外，本发明还提供了一种可生物降解的栓塞微球的制备方法，该制备方法通过W/O乳化交联法使制备得到的微球具有规则的球形形状，而且可以通过调整原料的配比及制备过程的工艺参数制备得到不同尺寸的微球；制备工艺简单、高效，有利于工业化生产。
附图说明
图1表示海藻酸钠（SA）及实施例1-4所制备得到的氧化海藻酸钠（OSA1、OSA2、OSA3、OSA4）的红外光谱图，图中，从上至下分别表示SA、OSA1、OSA2、OSA3、OSA4的图谱。
图2表示实施例5所制备得到的可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的核磁谱图。
图3表示实施例9所得到的栓塞微球（未经过筛分）的显微镜照片。
图4表示实施例10、15所得到的可降解载药微球与市售不可降解载药微球（微球粒径为100～300μm）对抗肿瘤药物阿霉素的载药曲线。
图5表示负载抗肿瘤药物阿霉素的可降解载药微球（由实施例10、15制备得到）与市售不可降解载药微球（微球粒径为100～300μm）的药物释放曲线。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明的技术。这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
在本发明的一些实施方式中，所述氧化海藻酸钠的制备方法包括如下步骤：
（S1）将海藻酸钠配制成质量分数为0.5%～5%的海藻酸钠水溶液；
（S2）往步骤（S1）的海藻酸钠水溶液中加入高碘酸钠溶液（质量浓度为1%～15%），混匀，避光反应4～24h，加入乙二醇终止反应。所述海藻酸钠与高碘酸钠的摩尔投料比为1:5～2:1。
在本发明的一些实施方式中，所述氧化透明质酸的制备方法包括如下步骤：
（S1）将透明质酸钠配制成质量分数为0.5%～5%的透明质酸钠水溶液；
（S2）往步骤（S1）的透明质酸钠水溶液中加入高碘酸钠溶液（质量浓度为1%～15%），混匀，避光反应4～24h，加入乙二醇终止反应。所述透明质酸钠与高碘酸钠的摩尔投料比为1:5～2:1。
在本发明的一些实施方式中，所述氧化羧甲基纤维素的制备方法包括如下步骤：
（S1）将羧甲基纤维素配制成质量分数为0.5%～5%的羧甲基纤维素水溶液；
（S2）往步骤（S1）的羧甲基纤维素水溶液中加入高碘酸钠溶液（质量浓度为1%～15%），混匀，避光反应4～24h，加入乙二醇终止反应。所述羧甲基纤维素与高碘酸钠的摩尔投料比为1:5～2:1。
在本发明的一些实施方式中，所述氧化葡聚糖的制备方法包括如下步骤：
（S1）将葡聚糖配制成质量分数为0.5%～5%的葡聚糖水溶液；
（S2）往步骤（S1）的葡聚糖水溶液中加入高碘酸钠溶液（质量浓度为1%～15%），混匀，避光反应4～24h，加入乙二醇终止反应。所述葡聚糖与高碘酸钠摩尔投料比为1:5～2:1。
在本发明的一些实施方式中，聚酯可以以聚乙二醇为引发剂，以乙醇酸（GA）、D,L-乳酸（D,L-LA）、己内酯（ε-CL）中任意一种或多种为单体，通过开环聚合方法制备得到。具体可由包括如下步骤的制备方法制备得到：
1）称取一定量聚乙二醇加到反应器中，然后在100～180℃、真空条件下不断搅拌干燥。将温度降低至60～150℃，在氩气保护下，往反应器加入单体（D,L-LA、GA、ε-CL中任意一种或多种）。
2）待单体完全融化之后，向反应器加入一定量辛酸亚锡催化剂，进行三次真空-氩气抽换气循环操作。将温度加热到80～180℃，在氩气保护条件下，搅拌反应4～24h，得到聚酯。
具体聚合过程可表示为：
在以上制备方法中，可以通过调整引发剂分子量、不同单体之间的比例、引发剂与单体的摩尔比，得到具有不同分子结构的聚酯。例如，引发剂的分子量可选自500～5000g/mol，优选选自500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500和5000g/mol；各部分单体（GA、D,L-LA、ε-CL）的摩尔百分比在0%～100%之间，引发剂与单体的摩尔比在1:（1～100）之间。
在本发明的一些实施方式中，使用活性染料对微球进行染色处理的具体步骤如下：
ⅰ）称取活性染料加入到浓度为0.01～10mol/L的氢氧化钠溶液中，0～40℃下搅拌5～60min，制备得到pH为8～14、活性染料浓度为0.0005～0.5mol/L的染料溶液。
ⅱ）将待染色的微球放入到步骤ⅱ）制备得到的染料溶液中，在0～60℃、100～500rpm搅拌条件下，对微球进行染色处理，搅拌反应5～360min后，利用筛网收集微球，并用生理盐水反复清洗染色微球3～5次，再用洗涤剂洗涤去除微球表面未反应的染料；随后将得到的微球进行干燥，即得到染色后的可生物降解的栓塞微球。
如果微球在染色前是干燥的微球，在对微球进行染色前，需要先将干燥的微球加入到生理盐水中溶胀平衡10-120min，再将其放入到染料溶液中进行染色。
实施例1-4中化学滴定法测量氧化海藻酸钠氧化程度的方法如下：
在乙二醇终止剂加入之前，取上清液 5 mL于锥形瓶中，加入10mL所配制的饱和碳酸氢钠水溶液(调节体系的pH至弱碱性(pH=8)；随后加入2mL质量分数为20%的碘化钾溶液，避光15min后，使未反应的 IO4 -与 KI 反应；加入0.1mol/L标定后的硫代硫酸钠溶液至溶液为浅黄色，以10g/L的淀粉指示颜色的变化分界点，记录下相应的体积。根据以下反应方程式及氧化度计算公式计算氧化海藻酸钠的氧化度：
反应过程中所涉及的化学反应如下：
。
氧化度计算公式：DO(100%)=198.11*(nIO4 --4nS2O3 2-)/mSA，
其中nIO4 -表示实验所加入的高碘酸钠（IO4 -）的物质的量，nS2O3 2-表示实验所加入的硫代硫酸钠（S2O3 2-）的物质的量，mSA表示SA的质量，198.11 表示SA单体单元的分子量。
实施例1
制备氧化度为11.8%的氧化海藻酸钠（OSA1）
称取1g海藻酸钠溶解在99mL纯化水中，得到海藻酸钠溶液。再称取0.2728g高碘酸钠，溶解在2.5mL纯化水中，得到高碘酸钠溶液。在避光条件下，将高碘酸钠溶液滴加到海藻酸钠溶液中（高碘酸钠和海藻酸钠的摩尔投料比为1.3:5.1）。滴加完成后，在室温、避光条件下，400rpm搅拌反应24h。反应结束后，加入0.2mL乙二醇，搅拌30min终止反应。随后将反应溶液用300mL无水乙醇进行沉淀。将得到的沉淀用纯化水溶解，溶解后，将溶液滴加到200mL无水乙醇中进行沉淀，反复溶解和沉淀三次，将最终得到的沉淀进行干燥后得到氧化海藻酸钠（OSA1）。氧化产物通过红外光谱及化学滴定法进行表征分析；其中，红外光谱图见图1，根据化学滴定法测得OSA1的氧化度为11.8%。
实施例2
制备氧化度为24.6%的氧化海藻酸钠（OSA2）
称取1g海藻酸钠溶解在99mL纯化水中，得到海藻酸钠溶液。再称取0.5455g高碘酸钠，溶解在5mL纯化水中，得到高碘酸钠溶液。在避光条件下，将高碘酸钠溶液滴加到海藻酸钠溶液中（高碘酸钠和海藻酸钠的摩尔投料比为2.6:5.1）。滴加完成后，在室温、避光条件下，400rpm搅拌反应24h。反应结束后，加入0.4mL乙二醇，搅拌30min终止反应。随后将反应溶液用300mL无水乙醇进行沉淀。将得到的沉淀用纯化水溶解，溶解后，将溶液滴加到200mL无水乙醇中进行沉淀，反复溶解和沉淀三次，将最终得到的沉淀进行干燥后得到氧化海藻酸钠（OSA2）。氧化产物通过红外光谱及化学滴定法进行表征分析；其中，红外光谱图见图1，根据化学滴定法测得OSA2的氧化度为24.6%。
实施例3
制备氧化度为47.2%的氧化海藻酸钠（OSA3）
称取1g海藻酸钠溶解在99mL纯化水中，得到海藻酸钠溶液。称取1.091 g高碘酸钠，溶解在10mL纯化水中，得到高碘酸钠溶液。在避光条件下，将高碘酸钠溶液滴加到海藻酸钠溶液中（高碘酸钠和海藻酸钠的摩尔投料比为5.1:5.1）。滴加完成后，在室温、避光条件下，400rpm搅拌反应24h。反应结束后，加入0.8mL乙二醇，搅拌30min终止反应。随后将反应溶液用300mL无水乙醇进行沉淀。将得到的沉淀用纯化水溶解，溶解后，将溶液滴加到200mL无水乙醇中进行沉淀，反复溶解和沉淀三次，将最终得到的沉淀进行干燥后得到氧化海藻酸钠（OSA3）。氧化产物通过红外光谱及化学滴定法进行表征分析；其中，红外光谱图见图1，根据化学滴定法测得OSA3的氧化度为47.2%。
实施例4
制备氧化度为56.5%的氧化海藻酸钠（OSA4）
称取1g海藻酸钠溶解在99mL纯化水中，得到海藻酸钠溶液。称取2.182g高碘酸钠，溶解在20mL纯化水中，得到高碘酸钠溶液。在避光条件下，将高碘酸钠溶液滴加到海藻酸钠溶液中（高碘酸钠和海藻酸钠的摩尔投料比为10.2:5.1）。滴加完成后，在室温、避光条件下，400rpm搅拌反应24h。反应结束后，加入1.6mL乙二醇，搅拌30min终止反应。随后将反应溶液用300mL无水乙醇进行沉淀。将得到的沉淀用纯化水溶解，溶解后，将溶液滴加到200mL无水乙醇中进行沉淀，反复溶解和沉淀三次，将最终得到的沉淀进行干燥后得到氧化海藻酸钠（OSA4）。氧化产物通过红外光谱及化学滴定法进行表征分析；其中，红外光谱图见图1，根据化学滴定法测得OSA1的氧化度为56.5%。
实施例1-4制备氧化海藻酸钠的反应物投料及滴定得到的实际氧化度汇总如下表1所示：
表1 实施例1-4反应物投料及滴定得到的实际氧化度
实施例5
可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1（x为22，y为3，z为3）的制备
1）称取聚乙二醇（Mw=1000，10.00g，10.0mmol）加入到反应器中，然后在120℃、真空条件下不断搅拌干燥4h。将温度降低至80℃，在氩气保护下，往反应器加入D,L-LA（8.64g，60.0mmol）和GA（6.96g，60.0mmol）单体（此时，单体D,L-LA和GA的总和与引发剂HO-PEG-OH的摩尔比为12:1，搅拌反应。待单体完全融化后，向反应器中加入辛酸亚锡催化剂（128mg，0.3mmol），进行三次真空-氩气抽换气循环操作。将温度加热到150℃，在氩气保护条件下，搅拌反应20h。反应结束后，抽真空去除未反应的单体。
2）将步骤1）得到的粗产物溶解在冷水（4～8℃）中，待粗产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，收集沉淀产物。
3）将步骤2）分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。再将分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。最后将分离出来的产物冷冻干燥，得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1。可生物降解的聚酯保存在-20℃待用。
对得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1进行核磁分析，1H NMR (CDCl3)d (ppm): 5.06–5.35 (m, CH, LA), 4.56–4.93 (m, CH2, GA), 4.2–4.45 (m, CO–O–CH2of PEG, CH or CH2of the last LA or GA units), 3.36–3.81 (m, CH2of PEG),1.37–1.71 (m, CH3, LA)；核磁谱图如图2所示。根据核磁谱图中乙交酯CH2对应的峰面积及丙交酯中CH3对应的峰面积与PEG中CH2的峰面积的比值计算丙交酯和乙交酯单元的聚合度。可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的分子结构式如下式ⅰ所示。
式ⅰ。
实施例6
可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2（x为22，y为2，z为2）的制备
1）称取聚乙二醇（Mw=1000，10.00g，10.0mmol）加入到反应器中，然后在120℃、真空条件下不断搅拌干燥4h。将温度降低至80℃，在氩气保护下，往反应器加入D,L-LA（5.76g，40.0mmol）和GA（4.62g，40.0mmol）单体（此时，单体D,L-LA和GA的总和与引发剂HO-PEG-OH的摩尔比为8:1），搅拌反应。待单体完全融化后，向反应器中加入辛酸亚锡催化剂（128mg，0.3mmol），进行三次真空-氩气抽换气循环操作。将温度加热到150℃，在氩气保护条件下，搅拌反应20h。反应结束后，抽真空去除未反应的单体。
2）将步骤1）得到的粗产物溶解在冷水（4～8℃）中，待粗产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，收集沉淀产物。
3）将步骤2）分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。再将分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。最后将分离出来的产物冷冻干燥，得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2。可生物降解的聚酯保存在-20℃待用。
对得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2进行核磁分析，1H NMR (CDCl3)d (ppm): 5.03–5.40 (m, CH, LA), 4.57–4.95 (m, CH2, GA), 4.22–4.46 (m, CO–O–CH2of PEG, CH or CH2of the last LA or GA units), 3.40–3.86 (m, CH2of PEG),1.33–1.78 (m, CH3, LA)。根据核磁谱图中乙交酯CH2对应的峰面积及丙交酯中CH3对应的峰面积与PEG中CH2的峰面积的比值计算丙交酯和乙交酯单元的聚合度。可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2的分子结构式如式ⅱ所示。
式ⅱ。
实施例7
可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3（x为11，y为2，z为2）的制备
1）称取聚乙二醇（Mw=500，5.00g，10.0mmol）加到反应器中，然后在120℃、真空条件下不断搅拌干燥4h。将温度降低至80℃，在氩气保护下，往反应器加入D,L-LA（5.76g，40.0mmol）和GA（4.62g，40.0mmol）单体（此时，单体D,L-LA和GA的总和与引发剂HO-PEG-OH的摩尔比为8:1），搅拌反应。待单体完全融化后，向反应器中加入辛酸亚锡催化剂（128mg，0.3mmol），进行三次真空-氩气抽换气循环操作。将温度加热到150℃，在氩气保护条件下，搅拌反应20h。反应结束后，抽真空去除未反应的单体。
2）将步骤1）得到的粗产物溶解在冷水（4～8℃）中，待粗产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，收集沉淀产物。
3）将步骤2）分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。再将分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。最后将分离出来的产物冷冻干燥，得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3。可生物降解的聚酯保存在-20℃待用。
对得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3进行核磁分析，1H NMR (CDCl3)d (ppm): 5.09–5.45 (m, CH, LA), 4.54–4.92 (m, CH2, GA), 4.22–4.46 (m, CO–O–CH2of PEG, CH or CH2of the last LA or GA units), 3.46–3.88 (m, CH2of PEG),1.35–1.75 (m, CH3, LA)。根据核磁谱图中乙交酯CH2对应的峰面积及丙交酯中CH3对应的峰面积与PEG中CH2的峰面积的比值计算丙交酯和乙交酯单元的聚合度。可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3的分子结构式如式ⅲ所示。
式ⅲ。
实施例8
可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4（x为34，y为4，z为4）的制备
1）称取聚乙二醇（Mw=1500，15.00g，10.0mmol）加到反应器中，然后在120℃、真空条件下不断搅拌干燥4h。将温度降低至80℃，在氩气保护下，往反应器加入D,L-LA（11.52g，80.0mmol）和GA（9.24g，80.0mmol）单体（此时，单体D,L-LA和GA的总和与引发剂HO-PEG-OH的摩尔比为16:1），搅拌反应。待单体完全融化后，向反应器中加入辛酸亚锡催化剂（128mg，0.3mmol），进行三次真空-氩气抽换气循环操作。将温度加热到150℃，在氩气保护条件下，搅拌反应20h。反应结束后，抽真空去除未反应的单体。
2）将步骤1）得到的粗产物溶解在冷水（4～8℃）中，待粗产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，收集沉淀产物。
3）将步骤2）分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。再将分离出来的产物重新溶解在冷水（4～8℃）中，待产物完全溶解后，将溶液加热到80℃，然后将沉淀出来的产物分离出来。最后将分离出来的产物冷冻干燥，得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4。可生物降解的聚酯保存在-20℃待用。
对得到可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4进行核磁分析，1H NMR (CDCl3)d (ppm): 5.06–5.47 (m, CH, LA), 4.52–4.93 (m, CH2, GA), 4.21–4.45 (m, CO–O–CH2of PEG, CH or CH2of the last LA or GA units), 3.43–3.90(m, CH2of PEG),1.33–1.76 (m, CH3, LA)。根据核磁谱图中乙交酯CH2对应的峰面积及丙交酯中CH3对应的峰面积与PEG中CH2的峰面积的比值计算丙交酯和乙交酯单元的聚合度。可生物降解的聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4的分子结构式如式ⅳ所示。
式ⅳ。
实施例9
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA1），加入10mL纯化水溶解，得到OSA1溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液加入到OSA1溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为350rpm、水浴温度为50℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。其中，未经过筛分的可生物降解的栓塞微球的显微镜照片如图3所示。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例10
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA2），加入10mL纯化水溶解，得到OSA2溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2的水溶液加入到OSA2溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为300rpm、水浴温度为40℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例11
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA3），加入10mL纯化水溶解，得到OSA3溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液加入到OSA3溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为400rpm、水浴温度为40℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩形变率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例12
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为400rpm、水浴温度为35℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例13
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA3），加入10mL纯化水溶解，得到OSA3溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-3的水溶液加入到OSA3溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为400rpm、水浴温度为40℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩形变率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例14
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA3），加入10mL纯化水溶解，得到OSA3溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-4的水溶液加入到OSA3溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为350rpm、水浴温度为40℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例15
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-2的水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为350rpm、水浴温度为40℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例16
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在50℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g聚赖氨酸（分子量为4130～5776Da），加入10mL纯化水溶解，得到聚赖氨酸的水溶液。将聚赖氨酸的水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为300rpm、水浴温度为50℃条件下，反应72h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例17
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在50℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g聚乙烯亚胺（分子量为5000Da），加入10mL纯化水溶解，得到聚乙烯亚胺的水溶液。将聚乙烯亚胺的水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为300rpm、水浴温度为50℃条件下，反应72h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例18
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在50℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g壳聚糖（黏度为200～400mpa.s，脱乙酰程度为95%），加入10mL纯化水溶解，得到壳聚糖水溶液。将壳聚糖水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为300rpm、水浴温度为50℃条件下，反应72h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例19
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在50℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA4），加入10mL纯化水溶解，得到OSA4溶液。随后称取1g羧甲基壳聚糖（黏度为200～400mpa.s，脱乙酰程度为95%，取代度为1.05），加入10mL纯化水溶解，得到羧甲基壳聚糖水溶液。将羧甲基壳聚糖水溶液加入到OSA4溶液中，搅拌混合均匀。再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为300rpm、水浴温度为50℃条件下，反应72h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。清洗后的微球利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例20
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA1），加入10mL纯化水溶解，得到OSA1溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液加入到OSA1溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为350rpm、水浴温度为50℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。
（ⅳ）将步骤（ⅲ）清洗后得到的微球加入到浓度为5%（m/v）的氯化钙溶液中，在室温下，磁力搅拌16min，收集微球，并用生理盐水清洗4次；利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球，最后经过冷冻干燥得到可生物降解的栓塞微球。
以上所得到的可生物降解的栓塞微球可在水中快速溶胀（<30min），溶胀后呈现凝胶圆球状，表面光滑，粒径恢复至冻干前尺寸。可生物降解的栓塞微球具有较好的弹性，压缩变形率>50%，去除压力后，可快速恢复原状，通过显微镜观察微球表面无破损，方便基于导管的栓塞治疗。
实施例21
可生物降解的栓塞微球的制备
（ⅰ）水浴温度保持在40℃，分别称取68g液体石蜡和0.8g司盘80，加入到反应容器中，搅拌混合均匀。
（ⅱ）称取1g氧化海藻酸钠（OSA1），加入10mL纯化水溶解，得到OSA1溶液。随后称取1g聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1，加入10mL纯化水溶解，得到聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液。将聚酯HO-PLGA-PEG-PLGA-OH-1的水溶液加入到OSA1溶液中，搅拌混合均匀。用盐酸调节溶液的pH为4，再将得到的混合溶液超声除气10min。
（ⅲ）将步骤（ⅱ）的溶液缓慢滴加到步骤（ⅰ）的反应容器中，在搅拌速度为350rpm、水浴温度为50℃条件下，反应24h。将反应体系冷却至室温，静置后除去上层油相，收集下层产物。下层微球依次用丙酮和纯化水清洗。
（ⅳ）称取活性蓝4染料加入到浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液中，20℃下搅拌30min，制备得到pH为11、活性蓝4染料浓度为0.05mol/L的染料溶液。
（ⅴ）将步骤（ⅲ）得到的微球取出放入到步骤（ⅳ）制备得到的染料溶液中，在30℃、300rpm搅拌条件下，对微球进行染色处理，搅拌反应210min后，利用筛网收集微球，并用大量的生理盐水反复清洗染色微球4次，再用洗涤剂洗涤去除微球表面未反应的染料，从而得到染色后的微球。
（ⅵ）将步骤（ⅵ）得到的染色后的微球转移至3.5倍体积的PBS缓冲液中，加热煮沸，并保持50min，结束后过滤，再依次用生理盐水和丙酮冲洗微球4次，真空抽滤。
（ⅶ）利用不同孔径的筛网筛分得到粒径分布在50～100、100～300、300～500、500～700、700～900和900～1200μm之间的微球；将微球放入50℃真空干燥箱中干燥7.5h，得到染色后的可生物降解的栓塞微球。
实施例22
微球的弹性测试
对以上实施例9、10、15、20、21制备得到的粒径分布在500～700μm之间的可生物降解的栓塞微球进行回弹性分析：采用SMS/TA. XT Plus C物性测试仪，压缩模式，测试感应力1～20g，速度1～10mm/s，压缩量30％～70％并保持5～20s，自动返回并收集数据。而后采用VCSS视频拍摄系统观察记录微球的外观随外力变化过程与探头撤回后微球形变恢复过程。对每个实施例制备得到的粒径分布在500～700μm之间的微球平行测试3组，结果如下表2所示：
表2 可生物降解栓塞微球的回弹性分析结果
通过物性分析仪测得的微球压缩变形率与屈服应力如表2所示，由表2数据可知，微球具有良好的弹性（压缩变形率均可达到90%以上）。在调整微球配方后，微球的弹性也会发生改变。对比实施例9和实施例20，在微球形成后引入额外的金属离子交联，可以增加微球的硬度（屈服应力显著增大）；另外，对比实施例9和实施例21，染色前后微球的压缩变形率和屈服应力没有太大差异，说明染色处理不会影响微球的弹性。
实施例23
本发明栓塞微球对盐酸多柔比星的载药性能
分别取前述实施例10、15制备的栓塞微球与市售微球（DC beads®和CalliSphere®）1mL（微球粒径为100～300μm）于10mL玻璃瓶中，并向微球中加入1.5mL浓度为20mg/mL的阿霉素溶液（2204E1，深圳万乐），混合均匀，前半小时内，每间隔5min摇匀混合一次，于不同载药时间：5min、10min、20min、30min、60min和120min取上清液10或20μL，用水稀释后用高效液相色谱仪（HPLC，Agilent 1260 Infinity II）测试上清液中的药物浓度。流动相参照《药典2020版》：以十二烷基硫酸钠溶液（取十二烷基硫酸钠1.44g和磷酸0.68mL，加水500mL使溶解）-乙腈-甲醇（500∶500∶60）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μL。
并根据上清液中的药物浓度计算载药量和包封率：
载药量=药物加入总量-上清液剩余量；
包封率=载药量/药物加入总量×100%。
得到的载药性能曲线如图4所示，通过图4可以看出，在药物加入总量为37.5mg时，本发明通过实施例10 和实施例15所制备的栓塞微球在浸泡于药液5min后，包封率即可达到80%以上，10min后可达到90%以上，浸泡120min后可达到99%以上，载药能力与市售不可降解载药微球DC beads®相当，从而证实了本发明的栓塞微球具有很好的载药性能。相较于已经上市的不可降解载药微球CalliSphere®（5min时包封率为67.1%，10min时包封率为78.4%，最终包封率为97.0%），本发明的栓塞微球载药速度更快，且最终包封率更高，表现出更优的载药性能。
实施例24
本发明的栓塞微球的释药性能
对实施例23中已经完成载药的栓塞微球（实施例10、15）与市售微球（DC beads®和CalliSphere®），将上清液弃去，并用纯化水清洗微球2～3次，并将清洗后的微球填充到溶出仪的流通池中，设定程序，分别在10min、20min、40min、60min、120min、360min、720min和1440min进行取样，稀释后，利用HPLC测试释放液中药物浓度，并计算药物在不同时间的释放率，绘制药物随时间释放曲线。
得到的结果如图5所示，所有微球的药物溶出率都随着溶出时间的延长，呈现逐渐增加的趋势，在24h内，相较于已经上市的不可降解载药微球DC beads®和 CalliSphere®微球，使用本发明的栓塞微球制备得到的可降解载药微球药物溶出速率更慢，表现出更好的药物缓释效果。
实施例25
本发明的栓塞微球的体外降解性能
称取质量为m0、微球粒径为100～300μm的冻干可降解栓塞微球（实施例9、10、13-15、21）加入模拟人体液环境的缓冲盐溶液中，放置到恒温摇床中，在37℃条件下轻轻震荡培养，在不同时间间隔3小时（h）、6h、12h、24h、3天(d)、7d、14d、21d和30d，用纯化水清洗微球3～4次，将清洗后的微球冻干，称重（mt），计算降解率，显微镜观察微球形貌变化，探究微球的降解性能。
微球的失重率（DR，%）通过下式进行计算：DR（%）=（m0-mt）/m0×100%。
表3可生物降解栓塞微球的体外降解性能
得到的结果如表3所示，根据表3结果，可生物降解的栓塞微球的降解周期在24小时到60天内可调节，可以满足临床上对不同病种及不同部位栓塞时，对不同降解周期的需求。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (27)
1.一种可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的原料包括：
组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物；
组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂；
所述组分a和组分b的摩尔比为1:(0.1～10)；
所述天然高分子的改性产物包括天然高分子的氧化物；所述天然高分子的氧化物包括氧化海藻酸或其钠盐、氧化透明质酸或其钠盐、氧化羧甲基纤维素或其钠盐、氧化葡聚糖中任意一种或两种以上；
所述组分b选自分子链能够发生降解且含有至少两个羟基活性反应基团的大分子交联剂、分子链能够发生降解且含有至少两个氨基活性反应基团的大分子交联剂；其中：
分子链能够发生降解且含有至少两个羟基活性反应基团的大分子交联剂包括以含有至少两个羟基的物质作为引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合得到的聚酯；
分子链能够发生降解且含有至少两个氨基活性反应基团的大分子交联剂包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺；
所述可聚合酯类单体为乙醇酸、D,L-乳酸、己内酯、丙交酯、乙交酯中的任意一种或两种以上；
所述引发剂为聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、二甘醇和季戊四醇中的任意一种或两种以上；
所述引发剂与可聚合酯类单体的摩尔比在1:（1～100）之间。
2.根据权利要求1所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述天然高分子的氧化物的氧化程度为10%～100%或20%～70%；
和/或，所述天然高分子的氧化物由包括如下步骤的制备方法制备得到：
（1）将天然高分子配制成质量分数为0.5%～5%的溶液；
（2）往步骤（1）的溶液中加入氧化剂，混匀，反应4～24h，加入反应终止剂终止反应。
3.根据权利要求2所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述步骤（2）中，所述氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾、四乙酸铅中任意一种或两种以上；
和/或，所述步骤（2）中，所述终止剂选自乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇中任意一种或两种以上。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯的分子量为600～2000000Da或600～1500000Da或600～1000000Da。
5.根据权利要求4所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯由包括以下步骤的制备方法制备得到：
1）在60～150℃、惰性气体保护下，往预先装有干燥的引发剂的反应器中加入可聚合酯类单体；
2）待可聚合酯类单体完全融化之后，向反应器加入聚合催化剂，进行2～5次真空-惰性气体抽换气循环操作；将温度加热到80～180℃，在惰性气体保护下，搅拌反应4～24h，即得。
6.根据权利要求5所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述引发剂的分子量选自500～5000g/mol；
和/或，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种以上。
7.根据权利要求5所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂或辛酸亚锡。
8.根据权利要求1-3、5-7中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯为HO-PLA-PEG-PLA-OH、HO-PGA-PEG-PGA-OH、HO-PLGA-PEG-PLGA-OH、HO-PCL-PEG-PCL-OH、HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH、HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH、HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH。
9.根据权利要求8所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述HO-PLA-PEG-PLA-OH具有如下式Ⅰ的结构式：
式Ⅰ
式Ⅰ中，x选自3～100，y选自1～50；
和/或，所述HO-PGA-PEG-PGA-OH具有如下式Ⅱ的结构式：
式Ⅱ
式Ⅱ中，x选自3～100，y选自1～50；
和/或，所述HO-PLGA-PEG-PLGA-OH具有如下式Ⅲ的结构式：
式Ⅲ
式Ⅲ中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50；
和/或，所述HO-PCL-PEG-PCL-OH具有如下式IV的结构式：
式IV
式IV中，x选自3～100，y选自1～50；
和/或，所述HO-PCL-PLA-PEG-PLA-PCL-OH具有如下式V的结构式：
式V
式V中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50；
和/或，所述HO-PCL-PGA-PEG-PGA-PCL-OH具有如下式VI的结构式：
式VI
式VI中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50；
和/或，所述HO-PCL-PLGA-PEG-PLGA-PCL-OH具有如下式VII的结构式：
式VII
式VII中，x选自3～100，y选自1～50，z选自1～50，k选自1～50。
10.根据权利要求1-3、5-7、9中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述分子链能够发生降解且含有至少两个氨基活性反应基团的大分子交联剂的分子量为600～2000000Da或600～1500000Da或600～1000000Da。
11.根据权利要求10所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚赖氨酸的分子量在5000～1000000Da之间；
和/或，所述聚乙烯亚胺的分子量在5000～1000000Da之间。
12.根据权利要求1-3、5-7、9、11中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的原料还包括可溶性金属盐。
13.根据权利要求12所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述可溶性金属盐包括钙盐、镁盐、钡盐、铜盐、锌盐中任意一种或两种以上。
14.权利要求1-13中任一项所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（ⅰ）在反应容器中加入油相和乳化剂，混合均匀；
（ⅱ）先将组分a的水溶液与组分b的水溶液混合在一起，超声除气后将混合溶液滴加到步骤（ⅰ）的混合液中，在0～50℃条件下，反应3～72h。
15.根据权利要求14所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述油相选自液体石蜡、大豆油、矿物油、植物油、硅油以及与水不互溶的有机溶剂中的一种以上；
和/或，所述乳化剂选自聚乙烯醇、司盘85、司盘80、司盘60、吐温85、吐温80、吐温60中的一种以上。
16.根据权利要求14所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤（ⅳ），使用活性染料对步骤（ⅱ）得到的微球进行染色处理。
17.根据权利要求14或15所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤（ⅲ），将步骤（ⅱ）反应得到的微球加入到可溶性金属盐溶液中，室温下搅拌反应2～30min。
18.根据权利要求17所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤（ⅳ），使用活性染料对步骤（ⅲ）得到的微球进行染色处理。
19.根据权利要求16或18所述的可生物降解的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述活性染料包括活性蓝、活性黄中任意一种。
20.权利要求1-13中任一项所述的可生物降解的栓塞微球或由权利要求14-19中任一项所述的制备方法制备得到的可生物降解的栓塞微球在制备用于疾病的栓塞治疗的医疗器械或药物组合物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述应用是在制备用于肿瘤的栓塞治疗的医疗器械或药物组合物中的应用。
22.一种含有药物同时含有权利要求1-13中任一项所述的可生物降解的栓塞微球或由权利要求14-19中任一项所述的制备方法制备得到的可生物降解的栓塞微球的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述药物包括抗肿瘤类药物、抗血管生成类药物、抗炎药、止痛药中的一种以上。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述抗血管生成类药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼，或所述抗肿瘤类药物为带正电荷的抗肿瘤药物。
25.根据权利要求23或24所述的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤类药物包括阿霉素、表阿霉素、伊立替康、吡柔比星、吉西他滨、奥沙利铂、舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼、瓦他拉尼。
26.权利要求22-25中任一项所述的药物组合物在制备用于疾病的栓塞治疗的药物中的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述应用是在制备用于肿瘤的栓塞治疗的药物中的应用。
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