CN116496475B - 用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方法和药物组合物，可降解交联剂的制备方法包括：在含有活性反应基团的引发剂引发的条件下，可聚合酯类单体经过聚合，得到中间体；对得到的中间体进行后修饰处理；其中，活性反应基团为能够引发可聚合酯类单体聚合的活性反应基团；聚合过程和/或后修饰过程中引入至少两个双键结构。可降解栓塞微球的制备方法包括：选择含有不饱和双键的第一单体，和/或同时含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体；将第一单体和/或第二单体与可降解交联剂聚合，生成可降解栓塞微球。本发明能够改善不可降解栓塞剂所引起的慢性炎症、肿瘤复发等问题，为肿瘤的重复治疗提供新的方向。

Description

用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方 法和药物组合物
技术领域
本发明涉及介入栓塞技术领域，具体地，涉及用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方法和药物组合物。
背景技术
栓塞治疗是在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械引入人体，人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替代疗法。对于一些恶性肿瘤，如肝癌、肾癌、肺癌等，患者一旦出现症状，其病程大多已进入中晚期，失去了手术治疗的机会。临床研究表明，介入栓塞治疗已成为此类中晚期恶性肿瘤的最佳治疗方案。
经动脉化疗栓塞（TACE）进一步将栓塞疗法和化疗法相结合，在阻断血供的同时，又可缓慢释放化疗药物，起到局部化疗作用，尤其是通过载药微球进行的化疗栓塞（d-TACE）可以减少全身化疗的不良反应，在临床上实现物理栓塞+局部化疗—1+1>2的治疗效果。相比于传统的手术切除及放化疗的方法，介入栓塞治疗的方法具有微创、靶向、疗效好、全身毒副作用小等优势。国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》推荐的TACE肝癌治疗适应证从Ⅰb期一直到Ⅲb期，TACE成为了中晚期肝癌的首选一线治疗方法，是无法接受手术治疗的肝癌患者的主要治疗方法。临床上通过载药微球进行的d-TACE广泛用于原发性肝癌的治疗，同时栓塞微球在乳腺癌、肺癌、子宫肌瘤等实体性脏器肿瘤以及出血、动静脉畸形、甲状腺功能亢进、脾功能亢进、前列腺增生等非肿瘤领域的介入治疗应用也有望提升。
目前，临床上应用于肿瘤治疗的载药微球，包括DC-Beads®、HepaSphere®（也称QuadraSpheres®）、Tandem®以及CalliSpheres®载药微球等，大多是由以PVA为主要原材料的不可降解材料制备。目前，很多研究也是以不可降解载药微球作为主要研究方向，例如，授权公告号为CN 102512692 B的专利公布了一种肿瘤靶向栓塞治疗组合物及其制备方法，该栓塞组合物是由含有不饱和双键的单体和/或含有不饱和双键和阴离子基团的单体与小分子交联剂交联聚合而成，所生成的聚合物不具备可降解性能，临床作为栓塞剂使用后永久留存体内。
而此类不可降解材料的载药微球，在临床使用后不能够被人体代谢吸收，存在以下几方面的局限性：1.无法进行二次栓塞治疗，永久栓塞引起的大面积血管闭塞会妨碍后期基于导管插入的相关治疗；2.不可降解材料栓塞后，组织无法从缺血性损伤中恢复，会引发身体持续性的炎症反应，影响器官功能的恢复；3.栓塞后的缺血反应会增加体内的缺氧诱导因子（HIF-1α）、胰岛素样生长因子（IGF-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达，从而促进新血管生成，最终导致肿瘤的转移和复发。
可降解栓塞微球可克服不可降解微球的上述缺点，并且可以实现药物的可控释放。随着微球降解后体积缩小，缓释化疗药物实现药泵作用，同时微球可进入更远端的血管进行堵塞，释放的化疗药物具有更广的覆盖面积，从而达到更好的治疗效果。在肿瘤细胞坏死前，使病变部位始终保持高浓度的化疗药物，最终完全降解实现100%的药物释放。当肿瘤细胞彻底坏死后，生物降解微球能够被周围组织逐渐吸收或代谢，不仅显著减轻了全身性给药引起的毒性反应，还可以避免栓塞剂残留所导致的炎症反应，能够显著降低肿瘤生长因子的过表达和肿瘤复发的风险。针对一些特殊的病例，如子宫肌瘤的栓塞，采用不可降解微球治疗会影响女性生育能力。采用可降解材料进行治疗，随着材料降解，血管再通，组织可逐渐从缺血性损伤中恢复，不影响子宫的生育功能，可为患者子宫肌瘤的临床治疗提供更好的解决方案。因此，开发可降解载药微球产品对于癌症的临床治疗和提高患者的生活质量都具有重要意义。
对于可降解栓塞微球，目前国外只有极少几款产品上市，且多数是无法载药的产品。在实际应用中，目前这些上市的可降解微球产品均存在诸多局限性。由PharmaCept公司上市的淀粉微球产品（EmboCept®），以混悬液的形式进行售卖，成品中包含可降解淀粉微球、阿米美啶、氯化钠、注射用水和氢氧化钠，主要用于无法手术切除的肝肿瘤和肺肿瘤动脉血管内治疗的辅助剂，与抑制细胞生长的药物结合使用，旨在优化肿瘤内的药物浓度。淀粉微球容易发生快速沉降，所以每次操作之前都必须摇动悬浮液，并在使用过程中多次摇动。此类微球降解速度快，对血管栓塞时间短（降解半衰期30-40min），可能无法使肿瘤坏死。同时粒径选择单一（产品目前只有50μm± 7μm一种粒径规格），无法满足对多种部位不同直径血管的栓塞治疗。由Teleflex公司研发上市的明胶可降解微球产品（Gel-Bead™）包括100-300μm、300-500μm、500-700μm以及700-1000μm几种粒径尺寸，可以满足大部分临床使用需求。然而其在体内的降解性能受到诸多因素影响（如类型、均匀性、酶、局部炎症反应等），难以进行标准计量。IMBiotechnologies有限公司上市的可降解微球—Occlusin500®（也称Ekobi®），其主要成分是D，L-乳酸和乙醇酸的共聚物（PLGA），外面包覆一层I型牛原纤维胶原。对于Occlusin500®，其在体内降解仍需几个月以上的时间，根据ISO10993-1标准，栓塞持续时间超过一个月，即可判定为永久性栓塞剂，在治疗过程中伴随炎症反应。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的在于提供一种降解时间可调控的可降解载药微球和药物组合物，以改善不可降解栓塞剂所引起的慢性炎症、肿瘤复发等问题，为肿瘤的重复治疗提供新的方向。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种用于栓塞微球的可降解交联剂的制备方法，所述制备方法包括：
S100、在含有活性反应基团的引发剂引发的条件下，可聚合酯类单体经过聚合，得到中间体；
S200、对步骤S100中得到的中间体进行后修饰处理，得到可降解交联剂；
其中，所述活性反应基团为能够引发可聚合酯类单体聚合的活性反应基团；
在步骤S100中的聚合过程和/或步骤S200中的后修饰过程中引入至少两个双键结构。
优选地，所述可聚合酯类单体选自乳酸、乙醇酸，以及结构如式（I）-式（XV）所示的单体中的一种或多种；
式（XV）中，n为1或5。
优选地，所述活性反应基团为羟基和/或双键。
优选地，所述引发剂为含有羟基和烯键的第一引发剂，和/或，含有至少两个羟基的第二引发剂。
优选地，所述第一引发剂选自甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种；
和/或，所述第二引发剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、丁醇、二甘醇和季戊四醇中的一种或几种。
优选地，步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2011、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中，经过加热除水后，向其中加入羟基偶联试剂和催化剂，于25-100℃的条件下反应，而后纯化并干燥处理，得到可降解交联剂；
和/或，步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2021、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中并降低反应体系的温度后，向其中加入含有双键的酸酐和/或酰氯，以及碱性催化剂，得到待反应混合物；
S2022、在惰性气体氛围下，步骤S2021中得到的待反应混合物于温度不高于10℃的条件下反应0.5-2h，而后升温至50-150℃，再反应1-24h，而后纯化并干燥处理，得到可降解交联剂；
和/或，步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2031、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中，而后向其中加入羟基活化试剂，反应5-24h，得到活化后的粗产物；
S2032、将步骤S2031中得到的活化后的粗产物经萃取和干燥后，去除沉淀和溶剂，得到端羟基活化后的中间体；
S2033、将步骤S2032中得到的端羟基活化后的中间体加入预制液中溶解后，向其中加入预制催化剂催化反应，而后纯化并冻干处理，得到可降解交联剂；其中，
步骤S2033中的预制液选自含有多羟基的糖类化合物，以及聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或多种。
优选地，步骤S2011中，所述羟基偶联试剂选自二羧酸、醛和二酰氯中的一种或多种。
例如，所述羟基偶联试剂选自重金属取代的二羧酸、重金属取代的醛和重金属取代的二酰氯中的一种或多种。采用这样的羟基偶联试剂制备的可降解交联剂可以赋予制备的微球不透射线的性质。
优选地，步骤S2033中，所述含有多羟基的糖类化合物选自葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或者多种。
优选地，步骤S2033中，所述聚乙二醇为端基为羟基的多臂聚乙二醇。
优选地，步骤S2033中，所述聚乙烯醇为端基为羟基的聚乙烯醇。
优选地，步骤S100中，所述引发剂与所述可聚合酯类单体的物质的量之比为1:1-100。
优选地，步骤S100中的聚合过程为在溶剂氛围下，且聚合催化剂存在的条件下进行，所述聚合催化剂的加入量为所述可聚合酯类单体加入量的0.1-10wt%。
优选地，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种或几种。
优选地，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂。
优选地，所述聚合催化剂选自辛酸亚锡。
本发明还提供了一种用于栓塞微球的可降解交联剂，采用根据上述所述的制备方法制得，所述可降解交联剂为具有至少两个双键结构的聚酯类高分子材料。
优选地，所述双键结构为能够发生自由基聚合的双键结构。
优选地，所述可降解交联剂的两端各自具有所述双键结构。
优选地，所述可降解交联剂为水溶性交联剂或油溶性交联剂。
第二方面，本发明还提供了一种可降解栓塞微球的制备方法，所述制备方法包括：选择含有不饱和双键的第一单体，和/或同时含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体；将所述第一单体和/或所述第二单体与根据上述所述的可降解交联剂通过聚合反应，生成可降解栓塞微球。
优选地，所述制备方法还包括可选择地在聚合反应过程中加入链转移剂，和/或能够提高制得的可降解栓塞微球性能的其它单体，和/或降解产物的分子链调节剂。
本发明对链转移剂、其它单体和/或分子链调节剂没有特殊限制，可以采用本领域中任何已知的链转移剂、其它单体和/或分子链调节剂。需要进一步解释的是，通过能够提高可降解栓塞微球性能的其它单体的选择性的加入，能够进一步基于实际使用中的需要，而针对性地通过功能性单体的引入，提高可降解栓塞微球的特定性能。这里的其它单体的类型无特殊限制，只要其能参与聚合，且为本领域技术人员能够使用或是尝试使用的合适的任意合适的功能性单体类型，在此均可以针对性引入使用。
优选地，当所述可降解交联剂为水溶性交联剂时，采用反向悬浮聚合法制备；
当所述可降解交联剂为油溶性交联剂时，采用悬浮聚合法制备。
优选地，所述第一单体选自聚(乙二醇)丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
优选地，所述第二单体选自丙烯酸、丙烯酸盐、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠，以及它们的衍生物中的一种或多种。
优选地，在所述第一单体和/或所述第二单体与所述可降解交联剂的聚合反应过程中，还包括加入第三引发剂，所述第三引发剂选自偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种。
优选地，表面活性剂选自聚乙烯醇类，司盘类，以及司盘类与吐温类的混合物中的一种或多种。
优选地，油相选自矿物油、植物油、硅油，以及与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种。
这里的表面活性剂和油相主要是在反向悬浮聚合法和悬浮聚合法的过程中需要采用的试剂，具体实施例中对于反向悬浮聚合法和悬浮聚合法的操作步骤，及各试剂的具体使用进行了详细的说明，在此不多作赘述。
第三方面，本发明还提供了一种根据上述所述的制备方法制得的可降解栓塞微球。
第四方面，本发明还提供了一种药物组合物，包括根据上述所述的可降解栓塞微球，以及药物分子。
优选地，所述药物分子通过静电相互作用结合到所述可降解栓塞微球的阴离子基团上。
优选地，所述药物分子选自抗肿瘤类药物、抗血管生成类药物、抗炎药和止痛药中的一种或多种。
通过上述技术方案，本发明所制备的交联剂为大分子可降解交联剂，在赋予聚合物及微球降解性能的同时，避免使用有毒有害的小分子交联剂，如甲醛、戊二醛等；同时，本发明的交联剂基于聚合反应获得，具有更好的可调节性，能够通过调节交联剂的分子结构参数（如各组分的比例、分子链长等），可以实现对交联剂亲疏水性、交联活性的调控，进而实现对微球的弹性、降解性能的综合调控；也可根据需要在聚合体系中引入分子链调节剂，对降解产物分子量进行调控，使降解产物更易被人体代谢吸收。
基于此，本发明中制得的栓塞微球可以通过电荷作用负载带有相反电荷的药物分子，实现对肿瘤供血血管栓塞治疗的同时，实现局部化疗。进一步地，本发明的栓塞微球在生理环境下能够发生降解，在栓塞治疗结束后，微球逐渐降解，降解小分子被组织吸收代谢，不会引发组织炎症反应。微球降解后血管再通，避免了长期缺血引起的组织受损与器官功能恢复受阻，为肿瘤部位的重复栓塞治疗提供了机会，同时降低了肿瘤复发风险。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明提供的可聚合酯类单体的结构图；
图2是本发明提供的制备可降解交联剂的过程示意图；
图3是本发明制备例11中制得的中间体A11的核磁谱图；
图4是本发明实施例11中制备的可降解交联剂B11的核磁谱图；
图5是本发明实施例27中制备的可降解微球C10的光学显微镜照片；
图6是本发明应用例1中微球的载药性能测试曲线图；
图7是本发明应用例2中微球的释放性能测试曲线图；
图8是本发明应用例3中微球的体外降解测试曲线图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种用于栓塞微球的可降解交联剂的制备方法。本发明制得的可降解交联剂是含有至少两个双键结构的聚酯类可降解高分子材料，其是由含有活性反应基团（能够引发可聚合酯类单体发生聚合的活性反应基团，例如，可以为羟基和/或双键，当然，本发明并不局限于此，任意合适的本领域技术人员能够理解和使用的可以引发可聚合酯类单体发生聚合的活性反应基团在此均可采用。同时，需要说明的是，活性反应基团中的双键与前述可降解交联剂中双键结构指代不同，这里的双键是引发剂自身结构中含有的双键，其参与中间体制备过程中的聚合反应；而双键结构则为制得的可降解交联剂中含有的双键，其参与微球制备过程中的聚合）的引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合，得到大分子交联剂中间体，然后经过后修饰反应得到。这里的引发剂和可聚合酯类单体可以含有双键，也可以不含有双键，例如：
第一种情况下，单体不含双键，引发剂含有双键，具体如制备例1-9所示，单体是GA和/或LA，HEMA是引发剂（包含双键），通过引发剂引入了双键结构；
第二种情况下，单体和引发剂都不含有双键，双键是通过可降解主体构建完成后，再经修饰引入，如制备例10-17中的单体和引发剂都不含有双键，双键是通过实施例10-17的后修饰过程引入。
需要说明的是，双键结构为在聚合过程，和/或后修饰过程中引入。即，经过聚合过程和后修饰过程后，一共需要引入至少两个双键结构。双键结构的可选类型不限，只要其能够在微球制备的过程中，与参与微球制备过程中的含有不饱和双键的第一单体，和/或含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体发生自由基聚合反应即可。
用于制备该可降解交联剂的可聚合酯类单体的结构如前述的式（I）-式（XV）所示，或者如图1所示。这里需要说明的是，结构如式（I）所示的可聚合酯类单体为经过环化处理的LA（乳酸），结构如式（II）所示的可聚合酯类单体为经过环化处理的GA（乙醇酸），在实际操作过程中，本发明的技术方案可以并不局限于将LA和GA经环化处理才可使用，也可以直接使用市售未经环化处理的LA和GA，通过对其直接进行熔融聚合也可基于聚合反应得到步骤S100需要的中间体。
根据含有活性反应基团的引发剂的类型，以及单体的结构不同，本发明提供的可降解交联剂的制备具体包括三种制备方式，以下结合图2所示的三种制备方式的过程示意图，以具体的乙醇酸（GA）、乳酸（D,L-LA）、己内酯（ε-CL）作为聚合酯类单体，并以此为例，对三种制备方式进行详细的说明。当然，需要进一步阐述的是，本发明在具体实施例中提供了下述三种具体的路线制备可降解交联剂。然而，本发明并不局限于下述三种制备方式具体制得的可降解交联剂，采用其他路径获得的满足如下条件的可降解交联剂，也可以实现本发明的技术方案，具体条件为：A、含有至少两个用于发生自由基聚合的双键结构；B、主体材料是可降解的聚酯类材料。
方法一：
如图2中的路线1所示，为第一种具体的制备方式，其用于制备两端含有双键的聚酯可降解交联剂，具体制备方法如下：
1、含有双键的大分子交联剂中间体构建：以辛酸亚锡Sn(Oct)2作为催化剂，利用含羟基、烯键的引发剂，在20-180℃条件下，引发己内酯（ε-CL）、乙醇酸（GA）、乳酸（D,L-LA）或者上述两种或多种物质的混合物进行开环聚合，制备含有PCL、PLA、PGA、PLGA、PCL-PLA、PCL-PGA、PCL-PLGA及类似结构的大分子双键交联剂中间体。
2、两端含有双键的聚酯可降解交联剂制备：将上步骤中得到的含有双键的大分子交联剂中间体溶解在有机溶剂中（如甲苯），经过加热除水后，向反应体系中加入羟基偶联试剂（如对苯二甲酰氯）和催化剂（如三乙胺），在25-100℃条件下反应一段时间，随后用乙醚沉淀产物，再用有机溶剂溶解，再沉淀，重复三次后，进行真空干燥处理，得到两端含有双键的聚酯可降解交联剂。
其中，根据需要，步骤2中的羟基偶联试剂可以选择含有碘、钡等重金属取代的二羧酸、醛、二酰氯等，如碘取代的对苯二甲酸，从而赋予微球不透射线的性质，在植入体内后可以通过CT的方式对微球进行显影。
含有羟基活性反应基团和烯键的小引发剂（即步骤1中表述的含羟基、烯烃的引发剂）选自：甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种。
方法二：
如图2中的路线2所示，为第二种具体的制备方式，其用于制备两端含有双键的聚酯可降解交联剂，具体制备方法如下：
1、含有聚酯结构的大分子交联剂中间体构建：以辛酸亚锡Sn(Oct)2作为催化剂，利用至少含有两个羟基的引发剂，在20-180℃条件下，引发己内酯、乙醇酸、乳酸或者上述两种或多种物质的混合物进行开环聚合，制备含有PCL、PLA、PGA、PLGA、PCL-PLA、PCL-PGA、PCL-PLGA及类似结构的大分子交联剂中间体。
2、可降解交联剂的制备：将上步骤得到的大分子交联剂中间体溶解在有机溶液中（如乙酸乙酯），降低反应体系的温度，然后向体系中加入含有双键的酸酐或者酰氯（如甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯）和催化剂量的碱（如三乙胺），在惰性气体保护下，先在低温下反应若干时间，再将反应温度升高至50-150℃，继续反应1-24h，产物用沉淀剂（如石油醚）进行沉淀，再用良溶剂溶解，沉淀剂沉淀，重复三次，真空干燥后，得到两端含有双键的聚酯可降解交联剂。
其中，步骤1中所述的至少含有两个羟基的引发剂选自：聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、丁醇、二甘醇、季戊四醇中的一种或几种。
方法三：
如图2中的路线3所示，为第三种具体的制备方式，其用于制备含有天然高分子材料的可降解交联剂，具体制备方法如下：
1、含有双键的大分子交联剂中间体构建：以辛酸亚锡Sn(Oct)2作为催化剂，利用含羟基、烯键的引发剂，在20-180℃条件下，引发己内酯、乙醇酸、乳酸或者上述两种或多种物质的混合物进行开环聚合，制备含有PCL、PLA、PGA、PLGA、PCL-PLA、PCL-PGA、PCL-PLGA及类似结构的大分子双键交联剂中间体。
2、交联剂中间体端羟基活化：将上述步骤1中得到的交联剂中间体溶解到有机溶剂中，随后向溶液中加入羟基活化试剂，如N、N’-羰基二咪唑，在室温条件下搅拌反应5-24h，得到活化后产物。将粗产物中加入少量水，通过萃取分液去除其中未反应的活化剂、交联剂中间体及反应生成的杂质，随后利用干燥剂对溶液进行干燥，过滤去除沉淀，减压去除溶剂，得到端羟基活化后的交联剂中间体。
3、可降解交联剂制备：将上述步骤2中得到的活化后的交联剂中间体和含有多羟基的化合物（包括但不限于含有多羟基的糖类化合物、或聚乙二醇、或聚乙烯醇等）溶解，加入少量4-二甲氨基吡啶催化剂，在室温条件下反应一段时间，期间加入浓盐酸来中和4-二甲氨基吡啶和咪唑，随后，将产物转移至透析袋中，利用纯化水进行透析处理，冻干得到可降解交联剂产物。
其中，含有羟基活性反应基团和烯键的小引发剂（即步骤1中表述的含羟基、烯烃的引发剂）选自：甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种。
含有多羟基的化合物包括糖类，选自：葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素中的一种或者多种，优选为葡聚糖。多羟基化合物还包括端基为羟基的多臂聚乙二醇、聚乙烯醇。
本发明还进一步提供了一种可降解栓塞微球的制备方法，根据可降解交联剂的溶解特性，可降解栓塞微球的制备步骤包括以下两种：
一、当可降解交联剂为水溶性时：采用反相悬浮聚合法，向含有表面活性剂的油相中通入惰性气体，然后将溶有含有不饱和双键的第一单体，和/或含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体，以及可降解交联剂、引发剂，以及进一步可选择性含有的分子链调节剂和链转移剂（即，这里的整个反应体系包括如下三个部分：一、第一单体和/或第二单体；二、可降解交联剂和引发剂；三、分子链调节剂和/或链转移剂；其中，第三部分为可选择性地含有，而非必需含有）的溶液加到20～100℃的水相中，充分混合后加入催化剂，反应1-24h小时后，静置，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球并冻干保存。采用辐照灭菌方式对微球进行灭菌处理。
二、当可降解交联剂为油溶性时：采用悬浮聚合法，向含有表面活性剂的水相中通入惰性气体，然后将溶有含有不饱和双键的第一单体，和/或含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体，以及可降解交联剂、引发剂，以及进一步可选择性含有的分子链调节剂和链转移剂（具体的试剂选择也是以三个部分进行划分，参照方法一中的相关阐述）的溶液加到20～100℃的油相中，充分混合后加入催化剂，反应1-24h小时后，静置，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球并冻干保存。采用辐照灭菌方式对微球进行灭菌处理。
需要说明的是，在常规的制备过程中，一般都需要含有第二单体，而第一单体则可以根据需要制备的微球特性，针对性地引入，以用于对制备的微球的性能的进一步调节。
其中，上述引发剂和表面活性剂的选用类型是一致的，具体地：
所述引发剂，选自：偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种，反相悬浮聚合引发剂优选为过硫酸钾，悬浮聚合引发剂优选为偶氮二异丁腈；
所述表面活性剂，选自：聚乙烯醇类、司盘类和司盘类与吐温类的混合物中的一种或多种；
所述油相，选自：矿物油、植物油、硅油和与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种。
在反向悬浮聚合法和悬浮聚合法中采用的催化剂可以为本领域技术人员采用此方法所常规使用的催化剂类型。即，本领域技术人员可以根据该方法，结合实际操作情况，进行常规选择和采用，在此不多作赘述。
所述含有不饱和双键的单体选自聚(乙二醇)丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体包括但不限于丙烯酸、丙烯酸盐、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠及其衍生物。
本发明对链转移剂、其它单体和/或分子链调节剂没有特殊限制，任意本领域已知且适宜使用的分子链调节剂和链转移剂在此均可以使用。
其中的阴离子基团主要是为了基于其电荷作用从而实现药物分子的加载，进而使得最终形成的微球具有载药性能，其类型可以选择本领域技术人员能够选择和使用的类型，例如，可以选自羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、硫酸根阴离子、膦酸根阴离子、硝酸根阴离子、碳酸根阴离子和磷酸根阴离子中的一种或多种，优选为羧酸根阴离子或磺酸根阴离子。
本发明还进一步提供了一种药物组合物及其制备方法，其具体实现步骤如下：
称取适量药物分子溶解在水溶中，配置成10-150mg/mL的药物溶液，将可降解栓塞微球浸泡到上述药物溶液中，停留10-120min，载药完成后，保留微球，并利用纯化水清洗微球2~3次，以去除表面未结合药物，即可得到用于治疗的药物组合物。
这里的药物分子除抗肿瘤类药物（如阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素（Epirubicin）、伊立替康（Irinotecan）、吡柔比星（Pirarubicin）、吉西他滨（Gemcitabine）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、舒尼替尼 (Sunitinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)等）外，还可以包含抗血管生成类药物（如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼等）、抗炎药、止痛药中的一种或几种。在实际临床应用中，基于本发明的药物组合物能够用于良性（例如子宫肌瘤、良性前列腺炎）、恶性富血管肿瘤（例如肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、肺癌、乳腺恶性肿瘤等）、以及出血（例如肾脏、子宫、脾脏、肺、肝脏出血等）等疾病的治疗。
得到的药物组合物包括以下组分：1）含有不饱和双键的单体，和/或含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及可降解交联剂通过聚合反应生成的可降解栓塞微球；2）药物分子。其中，药物分子可通过静电相互作用结合到生成的聚合物微球（即可降解栓塞微球）的阴离子基团上，在介入栓塞治疗后，随着微球的降解，组合物在目标血管中持续稳定地向肿瘤组织释放药物，实现局部化疗，降低全身毒性反应。上述药物组合物还可以包括成像剂，例如造影剂，以方便医生在治疗过程中准确定位目标栓塞位点。本发明中的聚合物微球具有生物降解性能，在栓塞治疗结束后，微球逐渐降解，降解产物被组织吸收代谢，不会引发组织炎症反应；微球降解后栓塞血管再通，为栓塞部位的重复栓塞治疗提供了机会，同时避免了组织的缺血性损伤与持续性的炎症反应，有利于器官功能的恢复；栓塞血管的及时再通也避免了体内的缺氧诱导因子（HIF-1α）、胰岛素样生长因子（IGF-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达，降低了肿瘤复发风险。
以下通过具体的实施例对本发明的技术方案进行进一步的说明。
制备例1、可降解交联剂中间体A1的制备
将乙醇酸（GA，4.32g；30mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到GA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（40.5mg，相对于GA为0.94wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（20mL）中，并滴加到冰水中（180mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（40mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A1。
得到的中间体A1的核磁氢谱数据如下：1H-NMR (CDCl3): δ 6.11 (s, 1H,H a’),5.59 (s, 1H,H a’), 5.12-5.24 (m,H e), 4.47-4.26 (m, 5H,H c,H d,H g) 3.86 (m,H d-残留的HEMA), 2.80 (broad-s, OH), 1.94(s, 3H,H b), 1.39-1.59 (m,H fandH h), 0.90 (m,Sn(Oct)2。
制备例2、可降解交联剂中间体A2的制备
将GA（8.64g；60mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到GA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（81.0mg，相对于GA为0.94wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（40mL）中，并滴加到冰水中（160mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（50mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A2。
制备例3、可降解交联剂中间体A3的制备
将GA（12.96g；90mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到GA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（121.5mg，相对于GA为0.94wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（60mL）中，并滴加到冰水中（240mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（50mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A3。
制备例4、可降解交联剂中间体A4的制备
将D,L-乳酸（D,L-LA，3.46，30.0mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到D,L-LA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（40.5mg，相对于D,L-LA为1.2wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（20mL）中，并滴加到冰水中（180mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（40mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A4。
制备例5、可降解交联剂中间体A5的制备
将D,L-LA（6.92，60.0mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到D,L-LA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（81.0mg，相对于D,L-LA为1.2wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（40mL）中，并滴加到冰水中（160mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（50mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A5。
制备例6、可降解交联剂中间体A6的制备
将D,L-LA（10.38，90.0mmol）和HEMA（3.90g；30mmol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到D,L-LA熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（121.5mg，相对于D,L-LA为1.2wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（60mL）中，并滴加到冰水中（240mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（50mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A6。
制备例7、可降解交联剂中间体A7的制备
将GA（2.16g，15.0mmol）和D,L-LA（1.73，15.0mmol）和HEMA（3.90g；30mol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到单体熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（40.5mg，相对于GA和D,L-LA为1.0wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（40mL）中，并滴加到冰水中（160mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（40mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A7。
制备例8、可降解交联剂中间体A8的制备
将GA（4.32g，30.0mmol）和D,L-LA（3.46，30.0mmol）和HEMA（3.90g；30mol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到单体熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（81.0mg，相对于GA和D,L-LA为1.0wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（40mL）中，并滴加到冰水中（160mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（40mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A8。
制备例9、可降解交联剂中间体A9的制备
将GA（6.48g，45.0mmol）和D,L-LA（5.19，45.0mmol）和HEMA（3.90g；30mol）的混合物在110°C的氮气气氛中搅拌，直到单体熔融。随后，加入溶解在约0.5mL甲苯中的催化量的Sn(Oct)2（121.5mg，相对于GA和D,L-LA为1.0wt%）。将所得混合物搅拌1小时，并使其冷却至室温。将反应混合物溶于THF（60mL）中，并滴加到冰水中（240mL）。通过离心收集形成的沉淀物，将其溶解在乙酸乙酯（40mL）中，并离心以除去剩余的固体。上清液经MgSO4过滤干燥，并在减压下浓缩，得到粘性油状物，即中间体A9。
制备例10、可降解交联剂中间体A10的制备
称取10.0mmol的PEG500加到三口烧瓶中，然后在120℃、真空条件下不断搅拌干燥4h。将温度降低至80℃，在氩气保护下，加入D,L-LA（11.08g）和GA（8.92g）单体，搅拌至单体完全融化后，向上述反应装置中加入辛酸亚锡引发剂（121.5mg，相对于GA和D,L-LA为0.61wt%），进行三次真空-氩气抽换气循环操作。反应加热到150℃，在氩气保护条件下，搅拌反应20h。反应结束后，抽真空去除未反应的单体。将得到的粗产物溶解在冷水（4-8℃）中，产物完全溶解后，将聚合物溶液加热到80℃，聚合物产物会沉淀出来，水溶性的低聚物和未反应的单体会溶解在水中，将沉淀出的产物分离出来。重复上面步骤两次，将提纯后的产物冷冻干燥。得到可降解交联剂中间体A10，产物保存在-20℃。
制备例11、可降解交联剂中间体A11的制备
按照制备例10的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG1000替代PEG500，制得中间体A11。得到的中间体A11的核磁谱图如图3所示。
制备例12、可降解交联剂中间体A12的制备
按照制备例10的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG1500替代PEG500，制得中间体A12。
制备例13、可降解交联剂中间体A13的制备
按照制备例10的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG2000替代PEG500，制得中间体A13。
制备例14、可降解交联剂中间体A14的制备
称取10.0mmol的PEG500溶解在80mL无水甲苯溶液中，加热回流去除体系中的水。向反应体系中加入ε-CL单体（20.0g）和辛酸亚锡（121.5mg，相对于ε-CL为0.61wt%），在120℃搅拌反应24h。反应加热到150℃，用乙醚沉淀产物。将收集的产物用30mL二氯甲烷溶解，加入过量乙醚沉淀，收集沉淀真空干燥，得到可降解交联剂中间体A14。
制备例15、可降解交联剂中间体A15的制备
按照制备例14的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG1000替代PEG500，制得中间体A15。
制备例16、可降解交联剂中间体A16的制备
按照制备例14的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG1500替代PEG500，制得中间体A16。
制备例17、可降解交联剂中间体A17的制备
按照制备例14的制备方法进行制备，不同的是，采用PEG2000替代PEG500，制得中间体A17。
制备例18、中间体A1的端羟基活化
在40°C的氮气气氛中，将CDI（10.8mmol）溶解在100mlTHF中并添加到上述合成的交联剂中间体A1中（10.8mmol）。将澄清溶液在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，得到粘性油状物，即活化后的中间体A1。
得到的活化后的中间体A1的核磁氢谱数据如下：1H-NMR (CDCl3): δ 9.56(broad-s, lH, NH), 8.16 (m, lH,H i), 7.68 (m, lH,H m), 7.44 (m, lH,H 1), 7.10 (s,2H,H pandH q), 7.07 (m, lH,H k), 6.08 (m, lH,H a’), 5.58 (m, lH,H a’), 5.36 (m, lH,H g), 5.23-5.12 (m,H e), 4.64 (dd, CH2-O-CI—残余HEMA-CI), 4.48-4.32 (m, 4H,H candH d), 1.91(m, 3H,H b), 1.73-1.49 (m,H fandH h,), 0.92 (m, Sn(Oct)2)。
制备例19、中间体A2的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A2，得到活化后的中间体A2。
制备例20、中间体A3的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A3，得到活化后的中间体A3。
制备例21、中间体A4的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A4，得到活化后的中间体A4。
制备例22、中间体A5的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A5，得到活化后的中间体A5。
制备例23、中间体A6的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A6，得到活化后的中间体A6。
制备例24、中间体A7的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A7，得到活化后的中间体A7。
制备例25、中间体A8的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A8，得到活化后的中间体A8。
制备例26、中间体A9的端羟基活化
按照制备例18的制备方法进行制备，不同的是，采用中间体A9，得到活化后的中间体A9。
实施例1、可降解交联剂B1的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入11.3g制备例18中的活化后的交联剂中间体A1。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B1，储存在-20°C待用。
实施例2、可降解交联剂B2的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入15.4g的制备例19中的活化后的交联剂中间体A2。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B2，储存在-20°C待用。
实施例3、可降解交联剂B3的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入19.5g的制备例20中的活化后的交联剂中间体A3。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B3，储存在-20°C待用。
实施例4、可降解交联剂B4的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入10.7g的制备例21中的活化后的交联剂中间体A4。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B4，储存在-20°C待用。
实施例5、可降解交联剂B5的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入13.9g的制备例22中的活化后的交联剂中间体A5。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B5，储存在-20°C待用。
实施例6、可降解交联剂B6的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入17.2g的制备例23中的活化后的交联剂中间体A6。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B6，储存在-20°C待用。
实施例7、可降解交联剂B7的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入11.1g的制备例24中的活化后的交联剂中间体A7。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B7，储存在-20°C待用。
实施例8、可降解交联剂B8的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入14.7g的制备例25中的活化后的交联剂中间体A8。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B8，储存在-20°C待用。
实施例9、可降解交联剂B9的制备
在氮气保护下，将葡聚糖（10.0g）溶于二甲基亚砜（90mL）中。随后加入DMAP（2.0g），待其溶解后，加入18.4g制备例26中的活化后的交联剂中间体A9。将溶液在室温下搅拌1-5天，之后加入2mL浓HCl以中和DMAP和咪唑来停止反应。将反应混合物转移到透析管中，并在4°C下用纯化水透析2-3天。将上述溶液冻干，得到白色蓬松的可降解交联剂B9，储存在-20°C待用。
实施例10、可降解交联剂B10的制备
将制备例10中制得的交联剂中间体A10（10.0g）溶解在100mL脱气无水乙酸乙酯溶液中，将温度降低至0℃，搅拌10min后，向反应体系中加入5摩尔当量的甲基丙烯酸酐和5摩尔当量的三乙胺，在0℃搅拌反应1h后，将温度升高至80℃，继续反应7h，产物用石油醚进行沉淀，真空干燥，得到可降解交联剂B10。
实施例11、可降解交联剂B11的制备
按照实施例10的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例11中制得的交联剂中间体A11，得到可降解交联剂B11。得到的可降解交联剂B11的核磁谱图如图4所示。
实施例12、可降解交联剂B12的制备
按照实施例10的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例12中制得的交联剂中间体A12，得到可降解交联剂B12。
实施例13、可降解交联剂B13的制备
按照实施例10的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例13中制得的交联剂中间体A13，得到可降解交联剂B13。
实施例14、可降解交联剂B14的制备
将制备例14中制得的交联剂中间体A14（10.0g）溶解在100mL的无水甲苯溶液中，回流去除溶剂中的水，向反应体系中加入等当量的对苯二甲酰氯和三当量的三乙胺，在60℃搅拌反应24h，然后用乙醚沉淀，将得到的产物用二氯甲烷溶解，过滤，溶液用乙醚沉淀、干燥，得到可降解交联剂B14。
实施例15、可降解交联剂B15的制备
按照实施例14的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例15中制得的交联剂中间体A15，得到可降解交联剂B15。
实施例16、可降解交联剂B16的制备
按照实施例14的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例16中制得的交联剂中间体A16，得到可降解交联剂B16。
实施例17、可降解交联剂B17的制备
按照实施例14的制备方法进行制备，不同的是，采用制备例17中制得的交联剂中间体A17，得到可降解交联剂B17。
实施例18、可降解栓塞微球C1的制备
采用反相悬浮聚合法，在三口烧瓶中加入10份液体石蜡和适量Span80，通氮气，然后将溶有1份丙烯酸，0.02份可降解交联剂B1，0.02份过硫酸钾(第三引发剂)的溶液逐滴加入至55℃的油相中，预交联10min后，再加入0.14份四甲基乙二胺(催化剂)，500rpm的搅拌下反应4h后，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C1。
实施例19、可降解栓塞微球C2的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B2，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C2。
实施例20、可降解栓塞微球C3的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B3，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C3。
实施例21、可降解栓塞微球C4的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B4，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C4。
实施例22、可降解栓塞微球C5的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B5，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C5。
实施例23、可降解栓塞微球C6的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B6，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C6。
实施例24、可降解栓塞微球C7的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B7，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C7。
实施例25、可降解栓塞微球C8的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B8，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C8。
实施例26、可降解栓塞微球C9的制备
按照实施例18的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B9，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C9。
实施例27、可降解栓塞微球C10的制备
采用反相悬浮聚合法，在三口烧瓶中加入12份液体石蜡和适量Span85，通氮气，然后将溶有1份丙烯酸，0.04份可降解交联剂B10，0.04份过硫酸钾(第三引发剂)的溶液逐滴加入至65℃的油相中，预交联10min后，再加入0.14份四甲基乙二胺(催化剂)，400rpm的搅拌下反应4h后，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C10。得到的微球C10的电镜图如图5所示。
实施例28、可降解栓塞微球C11的制备
按照实施例27的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B11，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C11。
实施例29、可降解栓塞微球C12的制备
按照实施例27的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B12，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C12。
实施例30、可降解栓塞微球C13的制备
按照实施例27的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B13，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C13。
实施例31、可降解栓塞微球C14的制备
采用反相悬浮聚合法，在三口烧瓶中加入10份液体石蜡和适量Span85，通氮气，然后将溶有1份2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸，0.02份可降解交联剂B14，0.02份过硫酸钾(第三引发剂)的溶液逐滴加入至55℃的油相中，预交联10min后，再加入0.14份四甲基乙二胺(催化剂)，500rpm的搅拌下反应4h后，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C14。
实施例32、可降解栓塞微球C15的制备
按照实施例31的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B15，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C15。
实施例33、可降解栓塞微球C16的制备
按照实施例31的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B16，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C16。
实施例34、可降解栓塞微球C17的制备
按照实施例31的制备方法进行制备，不同的是，采用可降解交联剂B17，对应收集50~100μm、100~300μm、300~500μm、500~700μm、700-900μm和900~1200μm粒径范围的微球C17。
上述实施例中获得的微球中含有大量的羧酸基团，可以通过电荷相互作用负载带正电荷的化疗药物，包括盐酸多柔比星（阿霉素）、吡柔比星、吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂、表阿霉素等。本发明中，选择盐酸多柔比星（阿霉素）作为模型药物，其分子中大量带正电荷的氨基可以与微球中的羧基通过静电相互作用结合，从而实现对其高效负载。以下进一步通过应用例对获得的可降解栓塞微球进行具体的验证。
应用例1、微球对盐酸表柔比星的载药性能
分别取可降解载药栓塞微球（对应前述实施例中的编号为：C8、C11、C15）与市售微球（CalliSphere®）1mL于10mL玻璃瓶中，并向微球中加入4mL浓度为20mg/mL的阿霉素溶液（2204E1，深圳万乐），混合均匀，前半小时内，每间隔5分钟摇匀混合一次，于不同载药时间：5min、10min、20min、30min、60min和120min取上清液10或20微升，用水稀释后用高效液相色谱仪（HPLC，Agilent 1260 Infinity II）测试上清液中的药物浓度。流动相参照《药典2020版》：以十二烷基硫酸钠溶液（取十二烷基硫酸钠1.44g和磷酸0.68mL，加水500mL使溶解）-乙腈-甲醇（500∶500∶60）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μL。
并根据上清液中的药物浓度计算载药量和包封率：
载药量=药物加入总量-上清液剩余量；
包封率=载药量/药物加入总量×100%。
得到的载药性能曲线如图6所示，通过图6可以看出，在药物加入量为80mg时，本发明所制备的可降解栓塞微球的包封率在浸泡于药液5min后，即可达到50%以上，60min后可达到85%以上，浸泡120min后可达到90%以上，从而证实了本发明的可降解栓塞微球具有很好的载药性能。相较于已经上市的不可降解载药微球CalliSphere®（最终包封率只有68.1%），本发明提出的可降解微球载药速度更快，且最终包封率更高，表现出更优的载药性能。
应用例2、微球的释药性能
对应用例1中的微球可降解载药栓塞微球（对应前述实施例中的编号为：C8、C11、C15）与市售微球（CalliSphere®）各自完成载药后，将上清液弃去，并用纯化水清洗微球2~3次，并将清洗后的微球填充到溶出仪的流通池中，设定程序，分别在10min、20min、40min、60min、120min、360min、720min和1440min进行取样，稀释后，利用HPLC测试释放液中药物浓度，并计算药物在不同时间的释放率，绘制药物随时间释放曲线。
得到的结果如图7所示，所有微球的药物溶出率都随着溶出时间的延长，呈现逐渐增加的趋势，在24h内，相较于已经上市的不可降解载药微球CalliSphere®微球，本发明所提出的可降解微球溶出速率更慢，表现出药物缓释效果。
应用例3、微球的体外降解性能
将可降解栓塞微球（对应前述实施例中的编号为：C5、C7、C8、C2、C12、C17）加入模拟人体液环境的缓冲盐溶液中，放置到恒温摇床中，在37℃条件下轻轻震荡培养，在不同时间间隔3h、6h、12h、24h、3天，7天、14天、21天、30天和60天，用纯化水清洗微球3-4次，将清洗后的微球冻干，称重，计算降解率，显微镜观察微球形貌变化，探究微球的降解性能。
得到的结果如图8所示，通过图8可以看出，通过对可降解交联剂的结构参数进行调节，可以获得降解周期在几小时到几十天可调节的可降解栓塞微球，可以满足临床上对不同病种及不同部位栓塞时，对不同降解周期的需求。
通过上述技术方案，本发明相较于现有技术而言，至少具有以下优点：
1、生物安全性提高：当前体系中，基于生物相容性好的多糖、聚乙二醇或聚乙烯醇的大分子可降解交联剂，不仅赋予微球降解性能，同时可以避免有毒小分子交联剂的使用，生物安全性更高。
2、治疗效果更佳：本发明所述栓塞微球具有生物可降解性，降解后，血管再通，可以对病灶部位进行重复栓塞治疗。除此之外，可以减轻由不可降解栓塞剂治疗所带来的炎症反应，避免调血管内皮因子的过表达，降低肿瘤复发风险。
3、降解周期更加贴合临床需求：本发明所述栓塞微球的降解性能可以通过调控微球的交联密度等进行调节，使其降解周期在几小时到几个月范围内可调节，医生可根据不同栓塞部位对降解周期的实际需求来选择不同降解周期的微球。而需要达到这一选择的具体要求，只需要对制备参数进行调控，即可得到具有良好导管推注性能、降解周期可调、降解产物易于代谢的可降解载药栓塞微球。
4、缓释效果提高：本发明针对多种栓塞治疗中使用的聚合物载体进行了大量的筛选，筛选结果表明当前体系所述微球对常见化疗药物的缓释效果更佳。在释放初期，微球表面有大量药物分子，药物可以较好地维持在一定水平；随着材料的降解与微球内部药物浓度的降低相抵消，呈现持续且稳定的药物释放；最终，随着聚合物完全降解，药物实现100%释放。
5、易于工业化生产：本发明在现有微球制备工艺上的基础上，提供了一种新的交联剂，使得微球制备工艺清晰、成熟，适合大规模的工业化生产，有利于产品的临床推广应用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (22)

1.一种用于栓塞微球的可降解交联剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
S100、在含有活性反应基团的引发剂引发的条件下，可聚合酯类单体经过聚合，得到中间体；
S200、对步骤S100中得到的中间体进行后修饰处理，得到可降解交联剂；
其中，所述活性反应基团为能够引发可聚合酯类单体聚合的活性反应基团；
在步骤S100中的聚合过程和/或步骤S200中的后修饰过程中引入至少两个双键结构；且，
步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2011、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中，经过加热除水后，向其中加入羟基偶联试剂和催化剂，于25-100℃的条件下反应，而后纯化并干燥处理，得到可降解交联剂；
或，步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2021、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中并降低反应体系的温度后，向其中加入含有双键的酸酐和/或酰氯，以及碱性催化剂，得到待反应混合物；
S2022、在惰性气体氛围下，步骤S2021中得到的待反应混合物于温度不高于10℃的条件下反应0.5-2h，而后升温至50-150℃，再反应1-24h，而后纯化并干燥处理，得到可降解交联剂；
或，步骤S200中的后修饰过程具体包括：
S2031、将步骤S100中得到的中间体溶解于有机溶剂中，而后向其中加入羟基活化试剂，反应5-24h，得到活化后的粗产物；
S2032、将步骤S2031中得到的活化后的粗产物经萃取和干燥后，去除沉淀和溶剂，得到端羟基活化后的中间体；
S2033、将步骤S2032中得到的端羟基活化后的中间体加入预制液中溶解后，向其中加入预制催化剂催化反应，而后纯化并冻干处理，得到可降解交联剂；其中，
步骤S2033中的预制液选自含有多羟基的糖类化合物，以及聚乙二醇和聚乙烯醇中的一种或多种；
所述引发剂为含有羟基和烯键的第一引发剂，和/或，含有至少两个羟基的第二引发剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可聚合酯类单体选自乳酸、乙醇酸，以及结构如式（I）-式（XV）所示的一种或多种；
式（XV）中，n为1或5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述第一引发剂选自甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟丙酯中的一种或多种；
和/或，所述第二引发剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、丁醇、二甘醇和季戊四醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2011中，所述羟基偶联试剂选自二羧酸、醛和二酰氯中的一种或多种；
和/或，步骤S2033中，所述含有多羟基的糖类化合物选自葡聚糖、透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉和纤维素中的一种或者多种；
和/或，步骤S2033中，所述聚乙二醇为端基为羟基的多臂聚乙二醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述羟基偶联试剂选自重金属取代的二羧酸、重金属取代的醛和重金属取代的二酰氯中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤S100中，所述引发剂与所述可聚合酯类单体的物质的量之比为1:1-100；
和/或，步骤S100中的聚合过程为在溶剂氛围下，且聚合催化剂存在的条件下进行，所述聚合催化剂的加入量为所述可聚合酯类单体加入量的0.1-10wt%。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚合催化剂为辛酸亚锡。
10.一种用于栓塞微球的可降解交联剂，其特征在于，采用权利要求1-9中任意一项所述的制备方法制得，所述可降解交联剂为具有至少两个双键结构的聚酯类高分子材料。
11.根据权利要求10所述的可降解交联剂，其特征在于，所述双键结构为能够发生自由基聚合的双键结构。
12.根据权利要求10或11所述的可降解交联剂，其特征在于，所述可降解交联剂的两端各自具有所述双键结构；
和/或，所述可降解交联剂为水溶性交联剂或油溶性交联剂。
13.一种可降解栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：选择含有不饱和双键的第一单体，和/或同时含有不饱和双键和阴离子基团的第二单体；将所述第一单体和/或所述第二单体，与根据权利要求10-12中任意一项所述的可降解交联剂通过聚合反应，生成可降解栓塞微球。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括在聚合反应过程中加入链转移剂，和/或能够提高制得的可降解栓塞微球性能的其它单体，和/或降解产物的分子链调节剂。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，当所述可降解交联剂为水溶性交联剂时，采用反向悬浮聚合法制备；
当所述可降解交联剂为油溶性交联剂时，采用悬浮聚合法制备。
16.根据权利要求13-15中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一单体选自聚(乙二醇)丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基-聚(乙二醇)-甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述第二单体选自丙烯酸、丙烯酸盐、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠，以及它们的衍生物中的一种或多种。
18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在所述第一单体和/或所述第二单体与所述可降解交联剂的聚合反应过程中，还包括加入第三引发剂和/或表面活性剂和/或油相，所述第三引发剂选自偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种；
所述表面活性剂选自聚乙烯醇类，司盘类，以及司盘类与吐温类的混合物中的一种或多种；
所述油相选自矿物油、植物油、硅油，以及与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种。
19.根据权利要求13-18中任意一项所述的制备方法制得的可降解栓塞微球。
20.一种药物组合物，其特征在于，包括根据权利要求19所述的可降解栓塞微球，以及药物分子。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述药物分子通过静电相互作用结合到所述可降解栓塞微球的阴离子基团上。
22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其特征在于，所述药物分子选自抗肿瘤类药物、抗血管生成类药物、抗炎药和止痛药中的一种或多种。
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