CN112807439A - 一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法及应用 - Google Patents

一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体为：将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；利用NIPAm和AMPS自由基聚合制备聚阴离子PNAM；在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶。以壳聚糖为载体，其具有抑菌杀菌、消炎止血、促进伤口愈合等优势，通过聚电解质复合法制备的原位凝胶不仅具有温度敏感性，还具有pH敏感性，可实现药物的控制释放，大大减少了外科手术的创伤，降低了手术成本。

Description

一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料制备技术领域，具体涉及一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，还涉及该壳聚糖水凝胶的应用。
背景技术
心血管疾病是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一，其中心肌梗死患者数量庞大，死亡率高。心肌梗死的治疗多采用冠状动脉介入治疗即支架手术或冠状动脉搭桥手术这类大创伤手术，术后容易造成伤口感染，导致二次损伤。
可植入原位成型凝胶是组织工程支架的一种，其在室温下呈溶液的流动状态，可包裹治疗药物，当注射到指定位置后，依靠环境刺激(光、温度、pH值等)在注射部位发生相变形成凝胶，从而大大减小了外科手术带来的创伤，降低了手术成本，是一种操作方便的微创法，被广泛应用于药物递送和组织支架工程等生物医学领域。然而目前载体的安全性、在体内的滞留性等大大限制了可植入材料的发展。
壳聚糖作为一种生物相容性、可生物降解的阳离子多糖，具有杀菌、抑菌、消炎、止血和促进伤口愈合的能力，具有生物粘附性和生物活性，能有效地增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，在生物医用领域有广泛应用。以壳聚糖为载体构建一种新型可植入壳聚糖原位凝胶，比其它固体制剂的移植埋入安全性高、简单易行、无需手术、创伤小。
发明内容
本发明的目的是提供一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述壳聚糖水凝胶在药物控释中的应用。
本发明所采用的技术方案是，一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶。
本发明的特点还在于，
步骤1中，醋酸溶液的质量分数为1％；壳聚糖在醋酸溶液的浓度为15～30mg/mL。
步骤2中，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加时长为2-3h；滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM。
引发剂为偶氮二异庚腈，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7。
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
步骤3中，NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为3.0～6.0mg/mL；壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：1～5：5。
步骤3中，冰水浴的温度为0～4℃，凝胶化时间为60～500s，冷冻干燥时间为1～3天，冷冻干燥的温度为-46℃。
本发明的有益效果是，以壳聚糖为载体，其具有抑菌杀菌、消炎止血、促进伤口愈合等优势，通过聚电解质复合法制备的原位凝胶不仅具有温度敏感性，还具有pH敏感性，可实现药物的控制释放，方法简单可行，无毒安全。本发明的可植入原位成型凝胶在室温下呈溶液的流动状态，注射入组织或器官时在指定部位可形成凝胶，大大减少了外科手术的创伤，降低了手术成本。
附图说明
图1为本发明可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的成型过程示意图；
图2为本发明聚电解质复合法制备的壳聚糖水凝胶的红外光谱图；
图3为本发明聚电解质复合法制备的壳聚糖水凝胶的SEM图；
图4为本发明的壳聚糖水凝胶与细胞培养24h后倒置显微镜照；
图5为阳性对照苯酚与细胞培养24h后倒置显微镜照片；
图6为载阿司匹林壳聚糖水凝胶的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；
壳聚糖在醋酸溶液的浓度为15～30mg/mL；壳聚糖的粘度为中粘度壳聚糖(200～400mPa.s)或者高粘度壳聚糖(>400mPa.s)；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，将引发剂与单体混合液混合，然后在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至三口烧瓶中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为2-3h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为3.0～6.0mg/mL；
冰水浴的温度为0～4℃，凝胶化时间为60～500s，冷冻干燥时间为1～3天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：1～5：5。
本发明的方法，以壳聚糖为载体，通过与含有温敏单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)的功能聚合物之间的静电相互作用，采用聚电解质复合法构建可植入壳聚糖原位凝胶，可以实现定点注射、定点释放。
图1为可植入原位成型壳聚糖水凝胶形成过程示意图，临界温度为35～37℃，在临界温度以下，呈现可注射的流动溶液状态，达到临界温度后，一定时间内形成凝胶。
图2为聚电解质复合法制备壳聚糖水凝胶的红外光谱图，3440cm-1的吸收峰减弱，1601cm-1氨基振动吸收峰消失，而1650cm-1出现了酰胺基上的羰基振动吸收峰，1400cm-1是C-N伸缩振动吸收峰；1157cm-1、1074cm-1出现磺酸基上的S＝O的伸缩振动，514cm-1处出现C-S伸缩振动吸收峰。表明壳聚糖分子链上的氨基与聚合物之间发生相互作用，成功制备了聚合物交联的壳聚糖水凝胶。
图3为聚电解质复合法制备壳聚糖水凝胶的SEM图，表面呈现层状、多孔状，具有交联网络和多层蜂窝状结构。层状结构使其可以应用于支架材料，而多孔状更适宜于载药、吸附等性能。
图4和图5分别为以L929细胞作为细胞模型，采用MTT法来评价壳聚糖水凝胶以及阳性对照苯酚与细胞培养24h后倒置显微镜照片，阳性对照苯酚组细胞已经大部分死亡，壳聚糖水凝胶组细胞分布紧密，多呈梭形，胞体饱满，进一步说明了其具有良好的生物相容性，同时发现对细胞的增殖起到促进作用。
本发明的壳聚糖水凝胶在药物控释中的应用。称取壳聚糖溶解于1％醋酸溶液中(20mg/mL)，待完全溶解静置排除气泡后在冰浴条件下冷却至4℃，将0.01g阿司匹林(ASA)溶解于4.0mg/mL的PNAM水溶液与0.4M碳酸氢钠的混合溶液，在冰水浴用注射器边滴加边搅拌，直至pH为7.2左右，搅拌反应30min。将混合溶液用注射器取2mL注入直径为10mm的试管中，置于37℃恒温水浴锅中，凝胶化时间为150s。壳聚糖水凝胶的载药量为12.6％，包封率为62.8％。
将一定量载药水凝胶置于25mL pH为4、5.5、7.4的PBS缓冲溶液的离心管中并在恒温摇床中固定，设置摇床温度和转速分别为37℃和100rpm。每隔一段时间取出5mL释放液，同时补充5mL的PBS缓冲液。采用紫外－可见光谱仪对释放液进行测试，通过计算得出不同pH条件下的释药速率曲线，以在一定条件下实现缓慢释放及可控释放，提高药物疗效。
图6为载阿司匹林壳聚糖水凝胶的药物释放曲线，37℃下，不同释放介质(pH＝4、pH＝5.5、pH＝7.4)的缓冲溶液对阿司匹林控释性能的影响曲线。2h后实现了阿司匹林的缓释，pH＝4条件下药物释放速率最快，根据不同pH条件下释放速率的不同可以控制药物释放。
实施例1
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；壳聚糖在醋酸溶液的浓度为20mg/mL；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为2h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为3.0mg/mL；
冰水浴的温度为0℃，凝胶化时间为180s，冷冻干燥时间为1天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：2：5。
实施例2
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；
壳聚糖在醋酸溶液的浓度为15mg/mL；壳聚糖的粘度为中粘度壳聚糖；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为2h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为3.0mg/mL；
冰水浴的温度为1℃，凝胶化时间为340s，冷冻干燥时间为2天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：2：5；
实施例3
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；
壳聚糖在醋酸溶液的浓度为20mg/mL；壳聚糖为高粘度壳聚糖(>400mPa.s)；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为2h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为4.0mg/mL；
冰水浴的温度为1℃，凝胶化时间为120s，冷冻干燥时间为1天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：3：5；
实施例4
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；
壳聚糖在醋酸溶液的浓度为25mg/mL；壳聚糖为中粘度壳聚糖；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为2.5h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为5.0mg/mL；
冰水浴的温度为2℃，凝胶化时间为80s，冷冻干燥时间为1天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：3：5；
实施例5
本发明一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
醋酸溶液的质量分数为1％；
壳聚糖在醋酸溶液的浓度为15mg/mL；壳聚糖为高粘度壳聚糖(>400mPa.s)；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制备聚阴离子PNAM，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，然后将引发剂在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至混合溶剂中，滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM；
滴加时长为3h；引发剂为偶氮二异庚腈(AVBN)，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；
混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成；
其中，NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7，单体在混合溶剂中总浓度为0.5mol/L；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶；
NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为6.0mg/mL；
冰水浴的温度为4℃，凝胶化时间为450s，冷冻干燥时间为3天，冷冻干燥的温度为-46℃；
壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：4：5。

Claims (8)

1.一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，得到壳聚糖的醋酸溶液；
步骤2，利用N-异丙基丙烯酰胺NIPAm和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸AMPS自由基聚合制备聚阴离子PNAM；
步骤3，在冰水浴条件下，将PNAM水溶液与NaHCO3溶液加入壳聚糖的醋酸溶液中，搅拌30min，之后将样品放置于37℃恒温水浴锅中，进行凝胶化，最后冷冻干燥，得到壳聚糖水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，醋酸溶液的质量分数为1％；壳聚糖在醋酸溶液的浓度为15～30mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，具体为：
将单体NIPAm和单体AMPS溶解于混合溶剂中，将引发剂与单体混合液混合，然后在N2保护、60℃的恒温搅拌下滴加至三口烧瓶中，滴加时长为2-3h；滴加完毕后，密封体系反应24h，将反应液移至截留分子量为3500Da的透析袋中透析3天，将样品在-46℃下冷冻干燥，即可得聚阴离子PNAM。
4.根据权利要求3所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述引发剂为偶氮二异庚腈，引发剂的质量是单体NIPAm和单体AMPS总质量的1％；NIPAm与AMPS的摩尔比为3:7。
5.根据权利要求3所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂由体积比为4：1的蒸馏水和1,4-二氧六环混合而成。
6.根据权利要求1所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，NaHCO3溶液的浓度为0.4mol/L；聚阴离子PNAM水溶液的质量浓度为3.0～6.0mg/mL；壳聚糖的醋酸溶液、PNAM溶液与NaHCO3溶液的体积比为10：1～5：5。
7.根据权利要求1所述的一种可植入原位成型的壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，冰水浴的温度为0～4℃，凝胶化时间为60～500s，冷冻干燥时间为1～3天，冷冻干燥的温度为-46℃。
8.一种如权利要求1所述的可植入原位成型的壳聚糖水凝胶，其特征在于，该壳聚糖水凝胶在药物控释中的应用。
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