CN113018463B - 一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种医用天然高分子微球，它是中空且具有多孔结构的席夫碱基天然高分子微球，孔隙率为32.5‑46.2％、比表面积在16.3m2·g‑1以上、直径为20‑200μm。本发明还提供含镥‑177等放射性核素的医用天然高分子微球。本发明还提供制备含放射性核素的医用天然高分子微球的方法，包括将带羟基的线型长链天然高分子氧化成醛基化的天然高分子，再与带有氨基的天然高分子均匀混合作为分散相，采用微流控技术制备微球液滴，再经超低温冷冻和席夫碱反应得到中空多孔结构的席夫碱基天然高分子微球，所得微球吸附放射性核素后得到含放射性核素的医用天然高分子微球。本发明方法制备的含放射性核素的医用天然高分子微球单分散性好，尺寸大小均一，具有可注射性和可压缩性，核素吸附动力学快、释放率低，可用于肿瘤放射治疗和放射显像诊断。

Description

一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及高分子材料领域和一种肿瘤放射治疗和肿瘤放射显像诊断药物及其制备工艺，特别涉及一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途。
背景技术
我国每年新发肝癌占全球55％，5年生存率仅为10％左右，因为缺乏有效的治疗手段，每年我国仅因乙肝导致肝硬化、肝癌而死亡的患者约26万人。其治疗仍然以早期发现、外科手术切除为首选，但复发率高达45.2％～60％，且70％以上发生肺部转移。加之肝癌早期多无临床症状，绝大部分发现时已经属于中晚期，丧失了手术时机。因此，经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)成为目前首选的有效治疗方法。TACE是通过微导管将栓塞材料选择性地注入肿瘤血管及肿瘤供血动脉中，切断肿瘤供血，同时释放携带的化疗药物，以达到治疗肿瘤的目的。然而传统的TACE是通过碘化油与阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药，存在增加全身性不良反应、降低局部治疗效果等不足之处。
经导管动脉栓塞放疗术(transcatheter arterial radioembolization,TARE)作为一种新兴的介入疗法，具有很好的临床应用前景。其中，放射性微球治疗肝脏恶性肿瘤具有安全、有效的优势，与传统TACE相比，其术后患者不良反应率更低、生活质量更好。放射性微球因具有内放射和血管栓塞的双重效应使得治疗效果相较其它栓塞方式更为突出。目前，已经有两种可以供商用的TheraSphere玻璃微球(BTG International Ltd.英国伦敦)和SIR-Spheres树脂微球(SIRTEX Medical Limited,澳大利亚悉尼)产品在加拿大、美国、日本等国家被用于治疗肝癌患者。90Y TheraSphere玻璃微球于1999年首次被美国FDA批准用于不可切除的肝癌的治疗，90Y SIR-Spheres树脂微球于2002年由美国FDA批准投入市场用以联合化疗治疗不可切除结直肠癌肝转移的病例。但是90Y放射性栓塞微球不能进行SPECT/CT显像，导致无法实时跟踪诊断，且90Y放射性栓塞微球载体生物相容性差，不可降解吸收(非生物降解性)，由于90Y放射性栓塞微球没有特异性配体，放射性核素90Y释放率高，从而导致在复杂的肿瘤环境中容易扩散代谢到全身，损伤正常组织。177Lu的半衰期为6.7天，发射三种能量的β-粒子，能量分别为498keV(79.3％)、380keV(9.1％)和176keV(12.2％)，其粒子能量相对较低，穿透距离为1至数毫米，对周边正常组织辐射效应小，是一种非常适合于治疗的放射性核素。177Lu同时还发射γ射线[113keV(6.4％)、208keV(11％)]，适合体内定位显像。
目前，微球的制备方法一般是乳化交联法、离子交联法、乳化-溶剂蒸发法等，但这些方法制备得到的微球液滴结构不均一、粒径分布较宽且具有初始爆发突释等不足。在我国，放射性微球还没有实现国产化，阻挡了国内对于放射性微球的研究与应用，使得TARE治疗难以进一步推广和应用。
发明内容
为了解决现有的放射性微球存在的技术问题，本发明旨在提供一种含放射性核素的医用天然高分子微球及其制备方法和用途。
第一方面，本发明提供一种医用天然高分子微球，它是中空且具有多孔结构的席夫碱基天然高分子微球；所述的微球孔隙率为32.5-46.2％、比表面积在16.3m2·g-1以上、直径为20-200μm。
本发明的所述方案中，所述的席夫碱基天然高分子微球由醛基化的天然高分子与带氨基的天然高分子经席夫碱反应得到；所述的醛基化的天然高分子由带羟基的线型长链天然高分子经羟基氧化得到；所述的带羟基的线型长链天然高分子优选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羧甲基卡拉胶、海藻酸钠、透明质酸钠、瓜尔胶或果胶中的任意一种或两种以上的组合物；所述的带氨基的天然高分子优选自壳聚糖、甲基丙烯酰胺基明胶、透明质酸钠或甲壳素中的任意一种或两种以上的组合物；所述的带氨基的天然高分子更优选结构中进一步带有双键的高分子化合物，最优选甲基丙烯酰胺基明胶。
第二方面，本发明提供一种含放射性核素的医用天然高分子微球，它是由本发明所述的医用天然高分子微球经吸附放射性核素后得到的微球。
本发明优选的方案中，所述的放射性核素选自177Lu、90Y或64Cu；最优选177Lu。
第三方面，本发明提供制备所述含放射性核素的医用天然高分子微球的方法，包括如下步骤：
S1，将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物氧化处理，使其结构中的羟基被氧化成醛基，得到醛基化的天然高分子或其衍生物；
S2，将S1制得的醛基化的天然高分子或其衍生物与带有氨基的天然高分子或其衍生物均匀混合作为分散相，油性原料与表面活性剂均匀混合作为连续相，采用微流控技术制备提供分散相的微球液滴；
S3，将S2所提供的微球液滴进行低于-60℃的超低温冷冻至少5分钟，得到冷冻微球，然后将冷冻微球在常温下解冻至少6分钟，解冻过程中完成席夫碱反应，然后去除油相、冷冻干燥，得到具有中空多孔结构的席夫碱基天然高分子或其衍生物微球；
S4，将S3得到的席夫碱基天然高分子或其衍生物微球与含有放射性核素的溶液混合，得到放射性核素医用天然高分子微球。
本发明优选的方案中，S1所述的带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羧甲基卡拉胶、海藻酸钠、透明质酸钠、瓜尔胶或果胶中的任意一种或两种。
本发明优选的方案中，S1所述的氧化处理是将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物与NaIO4或KIO4反应；进一步优选将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物在加热或者室温条件下与水混合均匀，随后加入NaIO4或KIO4混合进行避光氧化反应至少3小时，加入乙二醇终止氧化反应；更优选将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物在超声和加热条件下与水混合均匀，随后加入NaIO4或KIO4混合进行避光氧化反应，加入乙二醇终止氧化反应。
本发明优选的方案中，S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物选自壳聚糖、甲基丙烯酰胺基明胶、透明质酸钠或甲壳素中的任意一种或两种以上的组合物；进一步优选的方案中，所述的带氨基的天然高分子更优选结构中进一步带有双键的高分子化合物，最优选甲基丙烯酰胺基明胶。
本发明优选的方案中，S2所述所述的油性原料为正辛烷、液体石蜡、菜籽油、罂粟油、碘油中的一种或两种的混合物；所述的表面活性剂为司班-80、司班-60、司班-20、吐温-80中的一种或两种的混合物。
本发明优选的方案中，所述步骤S2中的微流控技术是利用具有两个微通道入口的流动聚集型微芯片，利用油包水(O/W)的乳化法制备提供分散相的微球液滴；其中，分散相和连续相的流速比为1:10-80，优选为1:20-60。
本发明优选的方案中，S3所述的超低温冷冻温度低于-80℃。
本发明优选的方案中，所述步骤S3中的去除油相通过使用乙醇、丙酮、水、甲醇中的一种或两种的混合物洗涤实现；所述的冷冻干燥时间为1-5天。
本发明优选的方案中，S4所述的含有放射性核素的溶液为177LuCl3溶液。
本发明的方案中，包含醛基化的天然高分子或其衍生物和带氨基的天然高分子或其衍生物的微球液滴，经超低温冷冻后在解冻过程中可发生席夫碱反应，形成具有中空多孔结构的席夫碱基天然高分子微球。所得的天然高分子微球因具有席夫碱基而可以实现针对镥-177等放射性核素的特异性螯合吸附。如果微球液滴中的带氨基的天然高分子或其衍生物进一步含有双键结构，则可以通过让所述双键结构也发生交联反应，进一步增强微球的机械强度。
因此，本发明优选的一种实施方式中，S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物结构中进一步含有双键，且S2所述分散相中进一步含有光引发剂；S3所述的解冻过程中还采用UV光(365nm,30mW/cm2)引发交联。所述的光引发剂可以选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或丙酮酸乙酯中的任意一种。
本发明优选的另一种实施方式中，S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物结构中进一步含有双键；S3所述的解冻过程中还采用辐照处理引发交联。所述辐照的辐照源为电子束或钴源，辐照的吸收剂量为2-100kGy，优选为3-80kGy。
本发明优选的一种实施方式中，所述步骤S2中的分散相由溶剂和溶质组成，按照体积质量浓度计，每10mL溶剂中溶有0.1-0.8g溶质，优选的，每10mL溶剂中溶有0.3-0.6g溶质；所述溶质为醛基化天然高分子或其衍生物、甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)及光引发剂。
第四方面，本发明还提供一种用于介入治疗的药物，所述药物中含有本发明所述的医用天然高分子微球。
本发明优选的所述药物，是用于经导管动脉化疗栓塞术的药物，由本发明所述的医用天然高分子微球与化疗药物混合得到；所述的化疗药物包括阿霉素、顺铂或其他化疗药物。
本发明优选的所述药物，是用于肝动脉栓塞术的栓塞剂，由本发明所述的医用天然高分子微球组成。
第五方面，本发明还提供所述医用天然高分子微球在制备肝癌介入治疗用药物中的应用。
优选的所述应用中，所述的肝癌介入治疗用药物是经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的药物或肝动脉栓塞术(TAE)的栓塞剂。
第六方面，本发明还提供所述的含放射性核素的医用天然高分子微球在制备治疗患有肿瘤的哺乳动物的药物中的用途。
优选的应用中，所述的含放射性核素的医用天然高分子微球是吸附177Lu的医用天然高分子微球。
进一步优选的应用中，所述的吸附177Lu的医用天然高分子微球是采用动脉介入导管、注射器或体内植入方式给予的。
更优选的应用中，所述的采用动脉介入导管方式给予是经导管动脉化疗栓塞术(TACE)或肝动脉栓塞术(TAE)。
与现有技术相比，本发明所制备的医用天然高分子微球具有中空且多孔的结构，并且结构中含有丰富的席夫碱基，使得其对放射性核素的亲和力高且吸附速度快。同时，由于微球经交联得到的结构非常稳定，能够耐组织液pH环境及肿瘤微酸环境，所以吸附核素后的微球具有很低的核素释放率，非常适合用于经血管或淋巴的肿瘤介入治疗。经实验发现，本发明的医用天然高分子微球对177Lu核素的吸附效率可高于99.5％，吸附177Lu核素后的微球在体外模拟组织液中177Lu核素的释放率低于0.02％。另外，本发明的天然高分子微球及其放射性核素微球可在体内生物降解，生物相容性好，粒径尺寸均一可控；不同粒径的医用天然高分子微球可用于TARE治疗肝肿瘤等含血管丰富的肿瘤，或可用于淋巴肿瘤和淋巴转移肿瘤的治疗。而且，本发明的医用天然高分子微球及其放射性核素微球制备方法简单，杂质引入少，产品纯度高，生产成本低，疗效好，具有良好的临床转化可行性。
附图说明
图1为实施例1-10制备医用天然高分子微球的微流控芯片结构示意图。
图2为实施例10得到的席夫碱基天然高分子微球的FT-IR谱图。
图3为实施例10得到的席夫碱基天然高分子微球的高分辨N1S、C 1S谱图。
图4为实施例10得到的席夫碱基天然高分子微球的宏观及微观形貌图。
图5为实施例10得到的席夫碱基天然高分子微球负载Hep G2细胞的细胞毒性检测结果。
图6为实验例2中经TAE注射医用177Lu席夫碱基天然高分子微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠0.5-120h后的SPECT/CT图像。
图7为实验例2中各组的磁共振图像，其中上排三幅是经TAE注射核素177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠第0、5和14天后的磁共振图像(Experimental)；下排为未治疗肝癌大鼠模型第0、14天后的磁共振图像(Blank)。
图8体现了实验例2中实验组及空白组14天后的大鼠肝肿瘤外观。
具体实施方式
下面给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。
实施例1.制备医用天然高分子微球
S1，称取5g壳聚糖溶于100mL去离子水中，在超声和加热条件下混合均匀，用0.1M的HCl调节pH至3，随后向反应装置内加入10wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应3h，反应结束后，加入10mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化壳聚糖；
S2，称取1g醛基化壳聚糖、0.5g GelMA以及0.05g苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm过滤头进行过滤得到分散相；随后量取40mL正辛烷溶液以及2mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:30)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；所述的微流控装置属于现有市售产品。
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用UV光(365nm,30mW/cm2)照射3分钟，随后用乙醇清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥2天，得到席夫碱基壳聚糖微球；
S4，将0.05g席夫碱基壳聚糖微球与1mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合20分钟，得到直径为140μm的医用177Lu席夫碱基壳聚糖微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基壳聚糖微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例2
S1，称取3g海藻酸钠溶于装有60mL去离子水的三口棕色烧瓶中，在超声和加热条件下混合均匀，用0.1M的HCl调节pH至3，随后向反应装置内加入20wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应4h，结束反应后，加入6mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1.5h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化海藻酸钠；
S2，称取1.5g醛基化海藻酸钠、0.8g GelMA在40℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取50mL液体石蜡以及3mL司班-60作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:40)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用电子束辐照，辐照吸收剂量为5kGy，随后采用丙酮和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基海藻酸钠微球；
S4，将0.03g席夫碱基海藻酸钠微球与0.6mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合10分钟，得到直径为120μm的医用177Lu席夫碱基海藻酸钠微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基海藻酸钠微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例3
S1，称取6g淀粉溶于装有100mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节pH至2，随后向反应装置内加入10wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应4h，结束反应后，加入10mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应2h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化淀粉；
S2，称取2g醛基化淀粉、1g GelMA在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取60mL菜籽油以及4mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:20)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用电子束辐照，辐照吸收剂量为10kGy,随后采用甲醇和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥2天，得到席夫碱基淀粉微球；
S4，将0.06g席夫碱基淀粉微球与1.2mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液进行超声震荡混合30分钟，得到直径为190μm的医用177Lu席夫碱基淀粉微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基淀粉微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例4
S1，称取4g羧甲基纤维素钠溶于装有90mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节Ph至2，随后向反应装置内加入10wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应4h，结束反应后，加入10mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化羧甲基纤维素钠；
S2，称取1g醛基化羧甲基纤维素钠、0.8g GelMA以及0.06g苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取40mL液体石蜡溶液以及2mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:30)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-60℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用UV光(365nm,30mW/cm2)照射10分钟，随后采用丙酮和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥2天，得到席夫碱基羧甲基纤维素钠微球；
S4，将0.05g席夫碱基羧甲基纤维素钠微球与1mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合20分钟，得到直径为140μm的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例5
S1，称取7g透明质酸钠溶于装有120mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节Ph至2，随后向反应装置内加入10wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应3h，结束反应后，加入12mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化透明质酸钠；
S2，称取1g醛基化透明质酸钠、0.8g GelMA以及0.05g 2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取60mL碘油溶液以及4mL司班-20作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:50)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用UV光(365nm,30mW/cm2)照射20分钟，最后进行冷冻干燥4天，得到席夫碱基透明质酸钠微球；
S4，将0.05g席夫碱基透明质酸钠微球与1mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合20分钟，得到直径为80μm的医用177Lu席夫碱基透明质酸钠微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基透明质酸钠微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例6
S1，称取3g卡拉胶溶于装有60mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节Ph至2，随后向反应装置内加入15wt％NaIO4，在35℃的条件下氧化反应3h，结束反应后，加入6mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析6天，最后冷冻干燥得到醛基化卡拉胶；
S2，称取0.5g醛基化卡拉胶、0.5g GelMA以及0.05g丙酮酸乙酯在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取40mL液体石蜡溶液以及2mL吐温-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:60)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用UV光(365nm,30mW/cm2)照射15分钟，随后采用丙酮和乙醇清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基卡拉胶微球；
S4，将0.03g席夫碱基卡拉胶微球与0.6mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为50μm的医用177Lu席夫碱基卡拉胶微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基卡拉胶微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例7
S1，称取6g瓜尔胶溶于装有100mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节Ph至2，随后向反应装置内加入20wt％NaIO4，在35℃的条件下氧化反应3h，结束反应后，加入10mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析5天，最后冷冻干燥得到醛基化瓜尔胶；
S2，称取0.5g醛基化瓜尔胶、0.5g GelMA以及0.05g苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取50mL罂粟油以及3mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:50)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-60℃超低温冷冻10分钟后，在常温下解冻并同时采用UV光(365nm,30mW/cm2)照射15分钟，随后采用丙酮和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基瓜尔胶微球；
S4，将0.02g席夫碱基瓜尔胶微球与0.5mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合10分钟，得到直径为60μm的医用177Lu席夫碱基瓜尔胶微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基瓜尔胶微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例8
S1，称取3g羧甲基卡拉胶溶于装有50mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节pH至2，随后向反应装置内加入15wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应2h，结束反应后，加入5mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应2h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化羧甲基卡拉胶；
S2，称取1g醛基化羧甲基卡拉胶、0.8g GelMA在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取40mL菜籽油以及3mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:30)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-60℃超低温冷冻8分钟后，在常温下解冻并同时采用钴源γ射线辐照，辐照吸收剂量为20kGy，随后采用乙醇和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基羧甲基卡拉胶微球；
S4，将0.01g席夫碱基羧甲基卡拉胶微球与0.4mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合20分钟，得到直径为190μm的医用177Lu席夫碱基羧甲基卡拉胶微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基羧甲基卡拉胶微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例9
S1，称取2g果胶溶于装有40mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节pH至2，随后向反应装置内加入10wt％NaIO4，在40℃的条件下氧化反应3h，结束反应后，加入4mL0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应2h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化果胶；
S2，称取0.5g醛基化果胶、0.6g GelMA在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取50mL菜籽油以及4mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:40)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻并同时采用钴源γ射线辐照，辐照吸收剂量为5kGy，随后采用乙醇和水清洗三次除去油相，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基果胶微球；
S4，将0.02g席夫碱基果胶微球与0.6mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合10分钟，得到直径为80μm的医用177Lu席夫碱基果胶微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基果胶微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实施例10
S1，称取6g羧甲基纤维素钠溶于装有120mL去离子水的三口棕色烧瓶中，用0.1M的HCl调节pH至2，随后向反应装置内加入20wt％NaIO4，在45℃的条件下氧化反应3h，结束反应后，加入12mL 0.1M的乙二醇溶液终止氧化反应1h，将反应溶液装入截留分子量为8000-14000的透析袋，放置在去离子水中透析3天，最后冷冻干燥得到醛基化羧甲基纤维素钠；
S2，称取1.5g醛基化羧甲基纤维素钠、1.5g GelMA在50℃下与磷酸缓冲溶液均匀混合，趁热用0.45μm的滤头进行过滤得到分散相；随后量取60mL碘油以及5mL司班-80作为连续相，采用如图1所示的微流控装置(分散相和连续相的流速比为1:20)制备微球液滴，得到提供分散相的微球液滴；
S3，将提供分散相的微球液滴进行-80℃超低温冷冻5分钟后，在常温下解冻10分钟，并同时采用电子束辐照，辐照吸收剂量为5kGy，最后进行冷冻干燥3天，得到席夫碱基羧甲基纤维素钠微球；其FT-IR谱图和高分辨N1S、C 1S谱图见图2、图3，在1800-1950cm-1出现三个新特征峰归属于席夫碱基团，且-C＝N振动在1650cm-1处，表明席夫碱基医用微球制备成功；其宏观及微观形貌图如图4所示。
S4，将0.02g席夫碱基羧甲基纤维素钠微球与0.6mL浓度为1mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合10分钟，得到直径为200μm的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球。
本发明制备的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球可采用动脉介入导管、注射器进行原位给药。
实验例1.席夫碱基天然高分子微球负载Hep G2细胞的细胞毒性检测实验
配制不同浓度的实施例10得到的席夫碱基羧甲基纤维素钠微球，检测其对Hep G2细胞有无毒性。使用事先灭菌制备好的不同浓度的席夫碱基羧甲基纤维素钠微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)在96孔板上培养Hep G2细胞(5000细胞/孔)，培养1天后，使用CCK-8(Cell Counting Kit-8)检测细胞的活力。具体实验过程为：用Hep G2细胞铺96孔板，每孔5000个细胞。在培养箱中培养24小时使其贴壁。培养24小时后，将培养基换成含有相应浓度微球的培养基，再培养24小时。往96孔板里加入CCK8溶液，每100微升培养基加10微升CCK-8溶液。在37℃培养箱中孵育1～2小时。用酶标仪测每个孔的A450值，计算相应的细胞存活率。结果如图5所示，与对照组(PBS)相比，不同浓度的席夫碱基羧甲基纤维素钠微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)培养的Hep G2细胞增殖正常，结果表明席夫碱基羧甲基纤维素钠微球生物相容性良好，无细胞毒性。
实验例2.体内动物实验
大鼠原位肝癌模型：用DMEM高糖培养基(10％胎牛血清，双抗)培养N1S1细胞。待细胞扩增至合适浓度，离心收集细胞，用PBS洗涤2～3次，最后用PBS悬浮细胞，细胞浓度大约10^6个/mL。将麻醉好的SD大鼠，左下方肝脏部位脱毛，仰卧位固定，常规消毒铺巾，靠近腹中线开腹(减少出血量)，依次切开腹肌、腹膜，可使用消毒碘伏棉签将肝左叶从切口暴露，使用一次性使用无菌胰岛素注射器将100-200μL N1S1细胞悬液缓慢注射入肝脏组织内(肝左叶，正中靠下的位置)，待肝脏出血渐止缓慢移出注射针头，最后消毒棉签止血，明胶海绵固定，并依次缝合，碘伏消毒切口。约1周左右进行磁共振扫描，明确种瘤是否成功。
将实施例10得到的177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球作为实验组栓塞微球行TARE术，空白组未经TARE治疗。实验组具体给药过程为：剖开原位肝癌大鼠胸腹处，找到并挑出肝动脉，将1mL注射器插入肿瘤供血动脉，注入177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球(浓度为1mg/mL)，速度0.2mL/min，当肿瘤血管完全栓塞或者出现返流时，栓塞停止，结扎伤口，半小时对实验组及空白组肝肿瘤大鼠进行电子发射计算机断层显像-电子计算机X射线断层扫描技术(SPECT/CT)成像，观察核素177Lu的生物分布情况。
SPECT/CT图像如图6所示，表明核素177Lu经席夫碱基羧甲基纤维素钠微球鳌合吸附之后可以稳定存在于大鼠肝肿瘤病灶区，TARE原位放疗、栓塞120h后，核素177Lu几乎未经代谢扩散到大鼠全身。结果表明大鼠原位肝肿瘤实行TARE治疗后，可实现有效的栓塞、放疗联合治疗不可切除肝癌。
对实验组及空白组肝肿瘤大鼠分别在治疗0天、5天、14天时进行磁共振(MRI)扫描，MRI图像如图7所示，表明经TAE注射实施例10得到的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠14天后可发现肝肿瘤缩小并坏死，实现了有效的栓塞、放疗联合治疗大鼠肝癌模型；空白组未经TARE治疗的大鼠肝癌模型在14天后相比于0天(与实验组同一批原位肝癌大鼠模型)肿瘤明显增大，可排除肿瘤自愈的可能性。
如图8所示，TARE治疗14天后，实验组大鼠肝肿瘤消失(左图)；未治疗空白组大鼠肝肿瘤(白色肉)明显存在且增大(右图)。
结合SPECT/CT和MRI图像结果，表明本发明的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球经TARE治疗大鼠肝癌模型时可实现有效的栓塞、放疗联合治疗。本发明的医用177Lu席夫碱基羧甲基纤维素钠微球可用于肝肿瘤放射治疗和放射显像诊断。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。

Claims (29)

1.一种医用天然高分子微球，它是中空且具有多孔结构的席夫碱基天然高分子微球；所述的微球孔隙率为32.5-46.2%、比表面积在16.3 m2·g-1以上、直径为20-200 μm；所述的席夫碱基天然高分子微球由醛基化的天然高分子与带氨基的天然高分子发生席夫碱反应得到；所述的醛基化的天然高分子由带羟基的线型长链天然高分子经羟基氧化得到。
2.权利要求1所述的微球，其特征在于：所述的带羟基的线型长链天然高分子选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羧甲基卡拉胶、海藻酸钠、透明质酸钠、瓜尔胶或果胶中的任意一种或两种以上的组合物。
3.权利要求1所述的微球，其特征在于：所述的带氨基的天然高分子选自壳聚糖、甲基丙烯酰胺基明胶、透明质酸钠或甲壳素中的任意一种或两种以上的组合物。
4.权利要求1所述的微球，其特征在于：所述的带氨基的天然高分子选自结构中进一步带有双键的高分子化合物。
5.权利要求1所述的微球，其特征在于：所述的带氨基的天然高分子为甲基丙烯酰胺基明胶。
6.一种含放射性核素的医用天然高分子微球，它是由权利要求1所述的医用天然高分子微球经吸附放射性核素后得到的微球。
7.权利要求6所述的含放射性核素的医用天然高分子微球，其特征在于：所述的放射性核素选自177Lu、90Y或64Cu。
8.权利要求6所述的含放射性核素的医用天然高分子微球，其特征在于：所述的放射性核素为177Lu。
9.制备含放射性核素的医用天然高分子微球的方法，包括如下步骤：
S1，将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物氧化处理，使其结构中的羟基被氧化成醛基，得到醛基化的天然高分子或其衍生物；
S2，将S1制得的醛基化的天然高分子或其衍生物与带有氨基的天然高分子或其衍生物均匀混合作为分散相，以油性原料与表面活性剂均匀混合作为连续相，采用微流控技术制备提供分散相的微球液滴；
S3，将S2所提供的微球液滴在低于-60℃的温度下超低温冷冻至少5分钟，得到冷冻微球，然后将冷冻微球在常温下解冻至少6分钟，解冻过程中完成席夫碱反应，然后去除油相、冷冻干燥，得到具有中空多孔结构的席夫碱基天然高分子或其衍生物微球；
S4，将S3得到的席夫碱基天然高分子或其衍生物微球与含有放射性核素的溶液混合，得到含放射性核素的医用天然高分子微球。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于；S1所述的带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羧甲基卡拉胶、海藻酸钠、透明质酸钠、瓜尔胶或果胶中的任意一种或两种。
11.权利要求9所述的方法，其特征在于；S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物选自壳聚糖、甲基丙烯酰胺基明胶、透明质酸钠或甲壳素中的任意一种或两种以上的组合物。
12.权利要求9所述的方法，其特征在于；S2所述的带氨基的天然高分子是结构中进一步带有双键的高分子化合物。
13.权利要求9所述的方法，其特征在于；S2所述的带氨基的天然高分子是甲基丙烯酰胺基明胶。
14.权利要求9所述的方法，其特征在于；S2所述的微流控技术提供分散相的微球液滴是利用具有两个微通道入口的流动聚集型微芯片，利用油包水的乳化法制备提供分散相的微球液滴；其中，分散相和连续相的流速比为1: 10-80。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于；所述的分散相和连续相的流速比为1: 20-60。
16.权利要求9所述的方法，其特征在于；S3所述的超低温冷冻温度低于-80℃。
17.权利要求9所述的方法，其特征在于；S4所述的含有放射性核素的溶液为177LuCl3溶液。
18.权利要求9所述的方法，其特征在于：S1所述的氧化处理是将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物与NaIO4或KIO4反应。
19.权利要求9所述的方法，其特征在于：S1所述的氧化处理是将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物在加热或者室温条件下与水混合均匀，随后加入NaIO4或KIO4混合进行避光氧化反应，加入乙二醇终止氧化反应。
20.权利要求9所述的方法，其特征在于：S1所述的氧化处理是将带羟基的线型长链天然高分子或其衍生物在超声和加热条件下与水混合均匀，随后加入NaIO4或KIO4混合进行避光氧化反应至少3小时，加入乙二醇终止氧化反应。
21.权利要求9所述的方法，其特征在于：S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物结构中进一步含有双键，且S2所述分散相中进一步含有光引发剂；同时，S3所述的解冻过程中还采用UV光引发交联，所述的UV光参数为365 nm、30 mW/cm2。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于：所述的光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或丙酮酸乙酯中的任意一种。
23.权利要求9所述的方法，其特征在于：S2所述的带有氨基的天然高分子或其衍生物结构中进一步含有双键，且S3所述的解冻过程中还采用辐照处理引发交联。
24.权利要求23所述的方法，其特征在于：所述辐照的辐照源为电子束或钴源，所述辐照的吸收剂量为2-100 kGy。
25.权利要求24所述的方法，其特征在于：所述辐照的吸收剂量为3-80 kGy。
26.权利要求9-25任意一项所述的方法，其特征在于：S2中的分散相由溶剂和溶质组成，按照体积质量浓度计，每10 mL溶剂中溶有0.1-0.8 g溶质；所述溶质为醛基化天然高分子或其衍生物、甲基丙烯酰胺基明胶（GelMA）及光引发剂。
27.权利要求26所述的方法，其特征在于：S2中的分散相由溶剂和溶质组成，按照体积质量浓度计，每10 mL溶剂中溶有0.3-0.6 g溶质。
28.一种用于介入治疗的药物，所述药物中含有权利要求1所述的医用天然高分子微球。
29.权利要求1所述的医用天然高分子微球或权利要求6所述的含放射性核素的医用天然高分子微球在制备哺乳动物肿瘤治疗药物中的用途。
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