CN115141319B - 工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途，官能化聚合物微球包括以下步骤：将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中，通入氮气或者氦气，搅拌；随后加热升温，加入引发剂，在恒温条件下持续搅拌反应；分别使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体，得到所述官能化聚合物微球。所述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成工程化放射性聚合物微球。工程化放射性聚合物微球疗效好、稳定性好、能均匀分布、安全性好、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术
血管内注射放射性微球的近距离内照射治疗是将载有放射性核素的微球经导管介入递送到肿瘤供血血管内，使治疗核素滞留于肿瘤组织内达到足够的剂量进行近距离内照射放疗杀死肿瘤细胞的治疗方式。该治疗方式已越来越多地用于不可切除或失去肝脏移植手术机会的原发性肝癌的诊疗。目前，市面上已经有一些放射性微球。其中，波士顿科学公司(Boston Scientific Corporation)开发的90Y玻璃微球(TheraSphere)被FDA批准适用于失去手术切除机会的原发性肝癌治疗；思泰公司(Sirtex Medical)开发的90Y树脂微球(SIRSpheres)可用于不能手术切除的原发性结直肠癌肝转移局部放射治疗，90Y树脂微球也于2021年3月获得美国FDA批准用于治疗原发性肝癌，开展原发性肝癌临床试验并于2021年5月完成首例患者给药；Quirem Medical公司开发的可用于SPECT成像166Ho聚乳酸微球也已经被ConformitéEuropéenne(CE)认证通过，用于不可手术切除的原发性和继发性肝癌的治疗。
这些商业化放射性微球虽然有一定临床疗效，但都存在着一些缺点。例如，90Y玻璃微球和166Ho聚乳酸微球是通过中子活化生产的，这不仅需要核反应堆的参与，导致成本高，同时还产生了其他不需要的长半衰期放射性同位素(玻璃微球含有氧化铝和二氧化硅等杂质)，而且玻璃微球的密度远大于血液密度，容易在肿瘤近端血管沉积、导致可注射性较差，不利于微球在肿瘤病灶区内均匀分布。虽然90Y树脂微球在制备过程中不存在上述问题，但放射标记稳定性较差，放射性核素从微球中容易释放出来，因此，前期只能将微球分散在去离子水中使用，但是这会导致病人出现疼痛、血管痉挛、血管内皮细胞损伤以及过早动脉淤滞等不良反应，虽然后期改用5％的葡萄糖和造影剂对该微球进行经导管介入递送，但是体内的组织液中存在的离子也可以置换出90Y导致其流失进而分布全身主要脏器，更可能导致骨髓抑制及放射性肺炎并发症等不良反应。
因此，急需开发一种疗效好、稳定性好、能均匀分布、安全性好、成本低的放射性微球。
发明内容
本发明提供了工程化放射性聚合物微球及其制备方法和用途，可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的：
一种官能化聚合物微球的制备方法，包括以下步骤：将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中，通入氮气或者氦气，搅拌；随后加热升温，加入引发剂，在恒温条件下持续搅拌反应；分别使用乙醇和水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体，得到所述官能化聚合物微球。
作为进一步改进的，所述交联剂选自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一种或多种；所述介质选自去离子水、乙醇或者甲醇中的一种或多种。
作为进一步改进的，所述的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或者过氧化环己酮中的一种或多种。
作为进一步改进的，所述功能性单体优选为乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一种或多种。
一种上述的方法制备的官能化聚合物微球。
一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，由上述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成。
作为进一步改进的，所述放射性核素选自166Ho、188Re、177Lu、90Y或64Cu。
一种权上述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物，包括上述的工程化放射性聚合物微球。
一种上述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明所制备的官能化聚合物微球，对放射性核素具有特异性配位络合作用的官能化聚合物微球，直径为10-300μm，比重为1.05-1.25g/mL，接近血液比重(1.05g/mL)，使得其在血液中的分布更加均匀。
本发明中，由于乳液-悬浮聚合技术结合辐射引发接枝聚合技术得到的官能化聚合物微球具有较好的物理化学结构稳定性，能够耐组织液pH环境及肿瘤微酸环境，所以吸附核素后的微球只有较低的核素释放率，非常适合用于血管内的肿瘤介入放射治疗。
本发明的官能化聚合物微球对177Lu或者166Ho核素的吸附效率都达到95.8％以上，吸附177Lu或者166Ho核素后的官能化聚合物微球在体外模拟组织液中177Lu或者166Ho核素的释放率远低于0.01％。
本发明的官能化聚合物微球及工程化放射性聚合物微球的生物相容性好，安全无毒；不同粒径的放射性聚合物微球可用于TARE联合免疫治疗肝肿瘤等其他血管丰富的肿瘤，或可用于淋巴肿瘤和淋巴转移肿瘤的治疗。
本发明的官能化聚合物微球及工程化放射性聚合物微球制备工艺简单易行、制备成本低，易于工程化放大生产，有较广阔的应用前景及经济效益，具有良好的临床转化可行性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1-10制备官能化聚合物微球的示意图。
图2为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中释放率的结果图。
图3为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球负载LO2细胞的细胞毒性检测结果图。
图4为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球标记荧光染料FITC后在脱细胞化大鼠正常肝脏血管中的分布图。
图5为本发明实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在脱细胞化大鼠正常肝脏血管中均匀分布的SEM图。
图6为本发明实验例3中经TAE注射工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠后各组的磁共振MRI图像。其中上排为未治疗肝癌大鼠模型第0、3、7、14天后的磁共振图像(Ctrl)，中间四幅是经TAE注射羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位栓塞治疗肝癌大鼠第0、3、7和14天后的磁共振图像(空白聚合物微球组)，下排四幅是经TAE注射工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠第0、3、7和14天后的磁共振图像(Experimental)。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例提供一种官能化聚合物微球的制备方法，包括以下步骤：将苯乙烯单体、分散剂和/或交联剂加入介质中，通入氮气或者氦气，搅拌；随后加热升温，加入引发剂，在恒温条件下持续搅拌反应；分别使用乙醇和水清洗，优选为60℃的水清洗，真空干燥，得到聚合物微球；将所得聚合物微球进行预辐照，再将预辐照过的聚合物微球和一种或多种功能性单体混合进行接枝聚合，得到所述官能化聚合物微球。采用乳液-悬浮聚合技术结合辐射引发接枝聚合技术得到的官能化聚合物微球具有较好的物理化学结构稳定性。
作为进一步改进的，所述交联剂选自乙烯基甲苯、二乙烯基苯或者三乙烯苯中的一种或多种；所述介质选自去离子水、乙醇或者甲醇中的一种或多种。
作为进一步改进的，所述分散剂为十二烷基硫酸钠。
作为进一步改进的，所述的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或者过氧化环己酮中的一种或多种。
作为进一步改进的，所述功能性单体优选为乙烯基吡咯烷酮、乙烯基磷酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、衣康酸、乙烯基苯磺酸、苯乙烯磺酸乙酯中的一种或多种。
作为进一步改进的，所述搅拌反应的温度为40-90℃，时间为5.5-6.5h。
作为进一步改进的，所述对所得聚合物微球进行辐照引发接枝聚合一种或多种功能性单体得到所述官能化聚合物微球具体为：对聚合物微球进行预辐照，得到预辐照的聚合物微球，将一种或多种功能性单体与水混合得到辐照单体水溶液，将预辐照聚合物微球加入辐照单体水溶液中反应得到所述官能化聚合物微球；或者，将一种或多种功能性单体与水混合得到辐照单体水溶液，将聚合物微球加入辐照单体水溶液中，进行共辐照接枝聚合反应得到所述官能化聚合物微球。
作为进一步改进的，所述辐照，当辐照源为电子束加速器时，通过电子束进行辐照处理，辐照剂量优选为50kGy-500kGy；当辐照源为钴源时，布置于钴源内进行辐照处理，辐照剂量优选为80kGy-600kGy。
本发明实施例提供一种上述的方法制备的官能化聚合物微球。所述官能化聚合物微球的直径为10-300μm。
本发明实施例提供一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，由上述的官能化聚合物微球吸附放射性核素而制成。官能化聚合物微球与放射性核素的溶液混合一段时间，既可实现官能化聚合物微球对放射性核素的吸附。
作为进一步改进的，所述放射性核素选自166Ho、188Re、177Lu、90Y或64Cu。更进一步优选的，所述放射性核素选自177Lu或166Ho。177Lu发射三种能量的β-粒子，其粒子能量相对较低，组织穿透距离为1至数毫米，对周边正常组织辐射效应较小，半衰期为6.7天(临床使用前所需初始比活度远低于90Y和188Re等短半衰期核素，有利于辐射防护及维护公共卫生安全)。177Lu同时还发射γ射线[113keV(6.4％)、208keV(11％)]，适合体内定位显像，可实现肿瘤诊疗一体化。166Ho发射的β-粒子的最大能量为1.85MeV(50.0％)和1.77MeV(48.7％)，组织穿透平均距离为2.5mm，最大可达8.7mm。此外，与177Lu一样，166Ho会发射低能γ射线(81KeV)，它的半衰期为26.8小时，在介入给药后的4天内可释放超过90％的比活度。
作为进一步改进的，所述放射性核素的溶液优选自177LuCl3或166H℃l3溶液。
本发明实施例提供一种上述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
本发明实施例提供一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物，包括上述的工程化放射性聚合物微球。其中的177Lu或者166Ho的放射性活度为0.74GBq-3.70GBq(20mCi-100mCi)。
本发明实施例提供一种上述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。所述的癌症介入治疗用药物是经导管动脉放疗栓塞术(TARE)的药物或肝动脉栓塞术(TAE)的栓塞剂。
以下通过具体实施例进行说明，但作为对本发明保护范围的限定。
实施例1
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取10g苯乙烯单体和1g十二烷基硫酸钠加入20mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌2h；随后加热升温至50℃，加入2g过氧化二苯甲酰，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取3g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为100kGy；随后在三角烧瓶中加入60mL去离子水，10mL乙烯基磷酸，搅拌1h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀，向其中加入3g预辐照过的聚合物微球，通氮气20min除氧，密封。体系在55℃水浴中反应3h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磷酸基聚合物微球。
S3，将0.5g磷酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为40μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例2
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取20g苯乙烯单体和3g十二烷基硫酸钠加入50mL乙醇中，通入氦气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至60℃，加入0.5g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌4小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取5g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照，辐照吸收剂量为300kGy；随后在三角烧瓶中加入50mL去离子水、10mL乙烯基吡咯烷酮和15mL 4-氨基苯乙烯，搅拌2h使乙烯基吡咯烷酮和4-氨基苯乙烯与去离子水混合均匀，向其中加入4g预辐照过的聚合物微球，通氮气40min除氧，密封。体系在65℃水浴中反应6h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到氨基聚合物微球。
S3，将2.0g氨基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为80μm的工程化177Lu氨基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu氨基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例3
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取12g苯乙烯单体和4g十二烷基硫酸钠加入80mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至50℃，加入1.2g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌3小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取4g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照，辐照吸收剂量为200kGy；在三角烧瓶中加入50mL去离子水、10mL丙烯酸和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌2h使丙烯酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入2g预辐照过的聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。体系在60℃水浴中反应5h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3，将1.2g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与2mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例4
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取13g苯乙烯单体、5g十二烷基硫酸钠和2g二乙烯基苯加入65mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5h；随后加热升温至70℃，加入过氧化环己酮，在恒温条件下持续搅拌4小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，在三角烧瓶中加入30mL去离子水、5mL丙烯酸和3g乙烯基苯磺酸，搅拌1h使丙烯酸、乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀，向其中加入4g聚合物微球，通氮气40min除氧，密封。置于钴源中辐照，辐照吸收剂量为300kGy。体系在60℃水浴中反应6h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到羧基协同磺酸基聚合物微球。
S3，将1.0g羧基协同磺酸基聚合物微球与0.5mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为100μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例5
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取8g苯乙烯单体、3g十二烷基硫酸钠和1g乙烯基甲苯加入60mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5h；随后加热升温至50℃，加入偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，在三角烧瓶中加入50mL去离子水、5mL衣康酸和10g苯乙烯磺酸乙酯，搅拌1h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀，向其中加入2g聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。置于电子束中辐照，辐照吸收剂量为280kGy。体系在80℃水浴中反应6h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到羧基协同磺酸基聚合物微球。
S3，将2.0g羧基协同磺酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例6
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取15g苯乙烯单体、2g十二烷基硫酸钠和5g乙烯基甲苯加入80mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5h；随后加热升温至70℃，加入偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，在三角烧瓶中加入100mL去离子水、10mL衣康酸和15g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌1h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀，向其中加入4g聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。置于钴源中辐照，辐照吸收剂量为500kGy。体系在80℃水浴中反应6h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3，将3.0g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例7
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取11g苯乙烯单体和5g十二烷基硫酸钠加入120mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至70℃，加入1.5g过氧化二苯甲酰，在恒温条件下持续搅拌10小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取5g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为300kGy；在三角烧瓶中加入60mL去离子水、12mL苯乙烯磺酸乙酯和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌3h使苯乙烯磺酸乙酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入2g预辐照过的聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。体系在60℃水浴中反应5h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球。
S3，将1.5g磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球与2mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例8
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取7g苯乙烯单体和2g十二烷基硫酸钠加入50mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至80℃，加入1.0g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌7小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取2g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为200kGy；在三角烧瓶中加入60mL去离子水和10g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌1h使2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入1.2g预辐照过的聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。体系在60℃水浴中反应4h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磷酸胆碱基聚合物微球。
S3，将0.5g磷酸胆碱基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例9
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取8g苯乙烯单体和1g十二烷基硫酸钠加入80mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至70℃，加入1.0g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取3g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为500kGy；在三角烧瓶中加入60mL去离子水和20g乙烯基苯磺酸，搅拌1h使乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀，向其中加入1.2g预辐照过的聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。体系在60℃水浴中反应4h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磺酸基聚合物微球。
S3，将0.5g磺酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磺酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
实施例10
制备工程化放射性聚合物微球
S1，称取12g苯乙烯单体和3g十二烷基硫酸钠加入100mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1h；随后加热升温至60℃，加入2.0g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球。
S2，称取6g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为200kGy；在三角烧瓶中加入80mL去离子水和20g乙烯基磷酸，搅拌1h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀，向其中加入4g预辐照过的聚合物微球，通氮气30min除氧，密封。体系在60℃水浴中反应6h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磷酸基聚合物微球。
S3，将1.5g磷酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
本发明制备的工程化177Lu磷酸基聚合物微球可采用动脉介入导管、注射器进行主动靶向肿瘤病灶区给药。
经测试，实施例1至10制备的工程化放射性聚合物微球的直径为10-300μm(用激光粒度仪测量，Malvern Mastersizer 3000)，比重为1.05-1.25g/mL，接近血液比重(1.05g/mL)。其中，比重的测试方法为气体置换法:1、先测试空管的体积，2、用氦气作介质，气体置换压力平衡测出装有微球样品后的自由体积，前后体积之差为微球的体积，3、再根据微球质量/微球体积可以计算出微球的真实密度，即微球的比重。
实验例1
磷酸胆碱基聚合物微球核素释放率测试
将实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中测试Lu释放率，实验结果如图2所示。由图2客户自，工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物在生理盐水、模拟组织液PBS以及胎牛血清中具有较低的Lu释放率，远低于0.01％。
实验例2
磷酸胆碱基聚合物微球核素的吸附效率测试
配制浓度为10mg/mL的实施例3制备的羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球，分别与含1mCi的177Lu和166Ho溶液超声混合20min，离心纯化，随后以1M的柠檬酸钠作为展开剂，取快速硅胶纸点板通过薄层色谱测试分析得到吸附效率。测试结果显示羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球对177Lu和166Ho的吸附效率均达95.8％以上。
实验例3
磷酸胆碱基聚合物微球负载LO2细胞的细胞毒性检测实验
配制不同浓度的实施例3得到的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球，检测其对LO2细胞有无毒性。使用事先灭菌制备好不同浓度的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)在96孔板上培养LO2细胞，培养1和2天后，使用CCK-8(Cell Counting Kit-8)检测细胞的活力。具体实验过程为：用LO2细胞铺96孔板，每孔5000个细胞。在培养箱中培养24小时使其贴壁。培养24小时后，将培养基换成含有相应浓度微球的培养基，再培养24小时。往96孔板里加入CCK8溶液，每100微升培养基加10微升CCK-8溶液。在37℃培养箱中孵育1～2小时。用酶标仪测每个孔的A450值，计算相应的细胞存活率。结果如图3所示。由图3可知，与对照组(PBS)相比，不同浓度的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(20、40、60、80、100、150、200μg/mL)培养的LO2细胞增殖正常，结果表明工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球生物相容性良好，无细胞毒性。
实验例4
磷酸胆碱基聚合物微球在脱细胞肝脏血管内的分布实验
制备脱细胞肝脏模型：Wistar大鼠的正常肝脏和肝脏N1S1肿瘤完全切除后，使用蠕动泵(速度：4mL/min)用准备好的0.5％-1％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液清洗大鼠肝脏的门静脉和下腔静脉12小时，直到肝脏呈半透明状态，然后用生理盐水冲洗，以去除残留的SDS。随后，用1mL注射器将0.6mL不同粒径的异硫氰酸荧光素(FITC)标记的磷酸胆碱基聚合物微球(10mg/mL)缓慢注入肝脏的下腔静脉，并立即用荧光显微镜捕捉图像。使用Image J软件对捕捉到的图像进行了分析(图4)。结果表明,当FITC标记的磷酸胆碱基聚合物微球注入脱细胞肝脏血管中，微球可以很好的栓塞住远端末梢血管，且微球分布均匀，有利于肿瘤供血动脉血管床内的放射性治疗。
实验例5
将实验例4中含有FITC标记的磷酸胆碱基聚合物微球的脱细胞肝脏进行冷冻干燥后，进行液氮脆断微球栓塞部位，选择目标组织进行喷金，然后拍扫描电子显微镜(SEM)，得到图5。结果表明微球经注射、冷冻干燥后在脱细胞肝脏的血管内仍保持规则的球形形态，表明微球具有较强的稳定性和抗压性。
实验例6
体内动物实验
大鼠原位肝癌模型：用DMEM高糖培养基(10％胎牛血清，双抗)培养N1S1细胞。待细胞扩增至合适浓度，离心收集细胞，用PBS洗涤2～3次，最后用PBS悬浮细胞，细胞浓度大约10^6个/mL。将麻醉好的SD大鼠，左下方肝脏部位脱毛，仰卧位固定，常规消毒铺巾，靠近腹中线开腹(减少出血量)，依次切开腹肌、腹膜，可使用消毒碘伏棉签将肝左叶从切口暴露，使用一次性使用无菌胰岛素注射器将100-200μL N1S1细胞悬液缓慢注射入肝脏组织内(肝左叶，正中靠下的位置)，待肝脏出血渐止缓慢移出注射针头，最后消毒棉签止血，明胶海绵固定，并依次缝合，碘伏消毒切口。约1周左右进行磁共振扫描，确定大鼠原位肝癌模型是否建立成功。
将栓塞微球即实施例3得到的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球作为实验组行TARE术，空白组未经TARE治疗。实验组具体给药过程为：剖开原位肝癌大鼠胸腹处，找到并挑出肝动脉，将1mL注射器插入肿瘤供血动脉，注入300μCi的177Lu磷酸胆碱基聚合物微球(浓度为1mg/mL)，注射速度0.2mL/min，当肿瘤血管完全栓塞或者出现返流时，栓塞停止，结扎伤口。
对实验组及空白组肝肿瘤大鼠分别在治疗0天、3天、7天、14天时进行磁共振(MRI)扫描，MRI图像如图6所示。由图6可知，表明经TAE注射实施例3得到的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球进行原位靶向治疗肝癌大鼠14天后可发现肝肿瘤缩小并坏死，实现了有效的栓塞、放疗联合治疗大鼠原位肝癌模型；空白组未经TARE治疗的大鼠肝癌模型在14天后相比于0天(与实验组同一批原位肝癌大鼠模型)肿瘤明显增大。
本发明实施例的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球经TARE治疗大鼠肝癌模型时可实现有效的栓塞、放疗联合治疗。核素177Lu磷酸胆碱基聚合物微球可用于肝肿瘤放射治疗和放射显像诊断。
综上所述，本发明实施例制备的工程化放射性聚合物微球满足理想的血管内近距离内照射治疗用放射性微球的性质：1.高机械强度，能在毛细血管中运送而不被分解；2.高化学稳定性，放射性核素不易脱落，不被巨噬细胞吞噬，不被辐射分解；3.密度合适容易配制均匀的悬浮液；4.标记核素能有效治疗肿瘤，能用于核医学显像诊断，半衰期适当；5.生物相容性好，无毒性，能够安全进入人体；6.制备工艺简单易行，绿色环保无污染，可实现量化生产，成本低。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取10 g苯乙烯单体和1 g十二烷基硫酸钠加入20 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌2 h；随后加热升温至50 ℃，加入2 g过氧化二苯甲酰，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取3 g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为100 kGy；随后在三角烧瓶中加入60 mL去离子水，10 mL 乙烯基磷酸，搅拌1 h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀，向其中加入3 g预辐照过的聚合物微球，通氮气20 min除氧，密封；体系在55℃水浴中反应3 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到磷酸基聚合物微球；
S3，将0.5 g磷酸基聚合物微球与1 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟， 得到直径为40μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
2.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取20 g苯乙烯单体和3 g十二烷基硫酸钠加入50 mL乙醇中，通入氦气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至60 ℃，加入0.5 g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌4小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取5 g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照，辐照吸收剂量为300 kGy；随后在三角烧瓶中加入50 mL去离子水、10 mL 乙烯基吡咯烷酮和15 mL 4-氨基苯乙烯，搅拌2 h使乙烯基吡咯烷酮和4-氨基苯乙烯与去离子水混合均匀，向其中加入4g预辐照过的聚合物微球，通氮气40 min除氧，密封；体系在65℃水浴中反应6 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到氨基聚合物微球；
S3，将2.0 g氨基聚合物微球与1mL浓度为0.5mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为80μm的工程化177Lu氨基聚合物微球。
3.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取12 g苯乙烯单体和4 g十二烷基硫酸钠加入80 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至50 ℃，加入1.2 g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌3小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取4 g聚合物微球在室温及空气条件下置入电子束中进行预辐照，辐照吸收剂量为200 kGy；在三角烧瓶中加入50 mL去离子水、10 mL 丙烯酸和10 g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌2 h使丙烯酸、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入2 g预辐照过的聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；体系在60℃水浴中反应5 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球；
S3，将1.2 g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与2 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
4.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取13 g苯乙烯单体、5 g十二烷基硫酸钠和2 g二乙烯基苯加入65 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5 h；随后加热升温至70 ℃，加入过氧化环己酮，在恒温条件下持续搅拌4小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，在三角烧瓶中加入30 mL去离子水、5 mL 丙烯酸和3 g乙烯基苯磺酸，搅拌1 h使丙烯酸、乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀，向其中加入4 g聚合物微球，通氮气40 min除氧，密封；置于钴源中辐照，辐照吸收剂量为300 kGy；体系在60℃水浴中反应6 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到羧基协同磺酸基聚合物微球；
S3，将1.0 g羧基协同磺酸基聚合物微球与0.5 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为100μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
5.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取8 g苯乙烯单体、3 g十二烷基硫酸钠和1 g乙烯基甲苯加入60 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5 h；随后加热升温至50 ℃，加入偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，在三角烧瓶中加入50 mL去离子水、5 mL 衣康酸和10 g苯乙烯磺酸乙酯，搅拌1 h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀，向其中加入2 g聚合物微球，通氮气30min除氧，密封；置于电子束中辐照，辐照吸收剂量为280 kGy；体系在80 ℃水浴中反应6 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到羧基协同磺酸基聚合物微球；
S3，将2.0 g羧基协同磺酸基聚合物微球与1 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磺酸基聚合物微球。
6.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取15 g苯乙烯单体、2 g十二烷基硫酸钠和5 g乙烯基甲苯加入80 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌0.5 h；随后加热升温至70 ℃，加入偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，在三角烧瓶中加入100 mL去离子水、10 mL 衣康酸和15 g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌1 h使衣康酸、苯乙烯磺酸乙酯与去离子水混合均匀，向其中加入4 g聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；置于钴源中辐照，辐照吸收剂量为500 kGy；体系在80 ℃水浴中反应6 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球；
S3，将3.0 g羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球与1 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为120μm的工程化177Lu羧基协同磷酸胆碱基聚合物微球。
7.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取11 g苯乙烯单体和5 g十二烷基硫酸钠加入120 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至70 ℃，加入1.5 g过氧化二苯甲酰，在恒温条件下持续搅拌10小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取5 g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为300 kGy；在三角烧瓶中加入60 mL去离子水、12 mL 苯乙烯磺酸乙酯和10 g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌3 h使苯乙烯磺酸乙酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入2 g预辐照过的聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；体系在60℃水浴中反应5 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24h，得到磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球；
S3，将1.5 g磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球与2 mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸协同磷酸胆碱基聚合物微球。
8.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取7 g苯乙烯单体和2 g十二烷基硫酸钠加入50 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至80 ℃，加入1.0 g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌7小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取2 g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为200 kGy；在三角烧瓶中加入60 mL去离子水和10 g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，搅拌1h使2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与去离子水混合均匀，向其中加入1.2 g预辐照过的聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；体系在60℃水浴中反应4 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到磷酸胆碱基聚合物微球；
S3，将0.5 g磷酸胆碱基聚合物微球与1mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟，得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸胆碱基聚合物微球。
9.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取8 g苯乙烯单体和1 g十二烷基硫酸钠加入80 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至70 ℃，加入1.0 g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取3 g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为500 kGy；在三角烧瓶中加入60 mL去离子水和20 g 乙烯基苯磺酸，搅拌1 h使乙烯基苯磺酸与去离子水混合均匀，向其中加入1.2 g预辐照过的聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；体系在60℃水浴中反应4 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到磺酸基聚合物微球；
S3，将0.5 g磺酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟， 得到直径为60μm的工程化177Lu磺酸基聚合物微球。
10.一种工程化放射性聚合物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，称取12 g苯乙烯单体和3 g十二烷基硫酸钠加入100 mL去离子水中，通入氮气，在室温条件下进行搅拌1 h；随后加热升温至60 ℃，加入2.0 g偶氮二异丁腈，在恒温条件下持续搅拌6小时；分别使用乙醇和60℃的水清洗聚合物微球，最后进行真空干燥得到聚合物微球；
S2，称取6 g聚合物微球在室温及空气条件下置入钴源中进行预辐照，辐照吸收剂量为200 kGy；在三角烧瓶中加入80 mL去离子水和20 g乙烯基磷酸，搅拌1 h使乙烯基磷酸与去离子水混合均匀，向其中加入4 g预辐照过的聚合物微球，通氮气30 min除氧，密封；体系在60℃水浴中反应6 h，抽滤分离出接枝后的聚合物微球后，用去离子水洗涤后放入真空烘箱内烘24 h，得到磷酸基聚合物微球；
S3，将1.5 g磷酸基聚合物微球与1mL浓度为0.5 mCi/μL的177LuCl3溶液在室温下进行超声震荡混合30分钟， 得到直径为60μm的工程化177Lu磷酸基聚合物微球。
11.一种权利要求1至10任一项所述的方法制备的工程化放射性聚合物微球。
12.一种血管内近距离放射治疗肿瘤的药物，其特征在于，包括权利要求11所述的工程化放射性聚合物微球。
13.权利要求11所述的工程化放射性聚合物微球在制备癌症介入放射治疗用药物中的应用。
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