KR20170018827A

KR20170018827A - 신장 세포암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20170018827A
Application number: KR1020167034366A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 케이드
Original assignee: 서텍스 메디컬 리미티드
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2015-05-07
Publication date: 2017-02-20
Also published as: EP3139967B1; CA2947310A1; JP2017519725A; IL248766B; AU2015255622A1; PH12016502150A1; SG11201608995UA; JP2020040961A; EP3139967A1; IL248766A0; AU2015255622B2; US20170151357A1; CN106659807A; CA2947310C; EP3139967A4; WO2015168726A1; KR20230079468A; CN116712572A

Abstract

따라서, 본 발명은 SIRT에 환자를 적용시킴으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

신장 세포암을 치료하는 방법{METHOD FOR TREATING RENAL CELL CARCINOMA}

본 발명은 선택적 내부 방사선 요법(selective internal radiation therapy: SIRT)을 사용하여 신장 세포암(renal cell carcinoma: RCC)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 RCC를 치료하기 위한, 임의의 형태일 수 있는 방사성 미립자(radioactive microparticle)의 조사량을 측정하는 방법에 관한 것이다.

RCC는 미국의 모든 암 중 약 3%를 차지하고, 2009년에 약 58,000건의 신규 사례와 13,000건의 사망 사례가 기록되었다. 지난 20년 동안, RCC의 발병률은 5배 증가하였고, 사망률은 2배 증가하였다. 진단 초음파 및 CT 영상의 광범위한 사용은 우연히 진단된 RCC 사례의 약 60%를 초래했다. 대부분의 진단(2/3)은 남성(중위 연령 65세)에서 시행된다.

개방적 보다는 복강경 근치적 신장절제술(laparoscopic radical nephrectomy)이 국부적 질환이 있고 정상적인 대측성 신장을 갖는 환자 치료의 중심이다. 그러나, 소규모 신장 괴상(<4cm)의 약 20%가 양성인 경우, 근치적 신장절제술과 비교하여 선택 사례에서 만성 신장 질환의 위험이 낮고 동등한 장기간 생존율로 인해 현재 소규모 신장 괴상에 대해 네프론 보존 수술(nephron sparing surgery)이 권장된다.

네프론 보존 수술의 추가의 징후는 독방 신장, 양측성 종양, 만성 신장 질환에 대한 중요한 위험 인자 및 유전적 신장 암 증후군을 갖는 환자를 포함한다. 여전히, 개방적 부분 신장절제술은 중앙에 위치된 종양 또는 독방 신장을 갖는 환자를 포함하는 보다 복잡한 사례를 치료하는 표준으로 남아 있다. 큰 종양의 경우, 부분 신장절제술은 높은 국소 재발 위험과 관련될 수 있지만, 결과에 대한 장기간 데이터는 현재 상대적으로 부족하다.

수술이 모든 사례에 적합하지는 않고, 적극적인 감시가 노인 환자 또는 심각한 합병증이 있는 환자의 소규모 신장 괴상에 사용될 수 있다. ??은 환자들과 비교하여, 이러한 병변은 약 0.3cm의 연간 증식률과 함께 조기 진행의 위험이 적다. 약 1cm 미만의 종양의 약 46% 및 3cm 내지 3.9cm로 측정되는 종양의 20%는 최종적으로 조직학적 검사에서 양성인 것으로 증명된다. 또한, 악성의 소규모 신장 괴상은 보다 큰 증후군 병변보다 낮은 등급인 경향이 있다. 선택된 환자에서 전체적인 진행은 전이가 발병할 위험 2%와 함께 약 34%이다.

전이성 질환은 RCC 환자의 30% 내지 40%에서 결정적인 치료 후 진단되거나 발병하는 것으로 밝혀진다. 이러한 종양의 대부분은 크고, 국소적으로 진행되고, 신장 정맥 또는 국소 림프절에 부착된다. 현재의 치료 전략은 종양 부하를 경감시키고, 전신 요법 동안 종양 합병증을 감소시키고, 결정적 조직학을 제공하고, 일시적 완화를 위해 세포감소성 신장절제술(cytoreductive nephrectomy)을 포함한다. 그러나, 사망률은 2% 내지 11% 범위이고, 이환율은 수술후 전신 요법에 적합하지 않은 환자의 약 38%로 높다. 또한, 혜택은, 세포감소성 수술과 후속적 전신 요법 대 전신 요법 단독 치료를 받은 환자에 대해 약 3개월 평균 생존율 이점과 함께 보통이다.

절제 기술, 주로 고주파 절제(radiofrequency ablation: RFA) 및 냉동 요법은 적극적인 감시하에 진행되거나 수술에 적합하지 않은 환자에서 소규모 신장 괴상의 수술적 절제를 대체할 수 있는 옵션을 제공한다. RFA 및 냉동 요법의 연구는 신장절제술에 비해 이환율이 감소되고, 삶의 질(QoL)이 증가되었음을 나타낸다. 두 옵션은 모두 종양의 크기, 위치 및 인접 기관에의 근접도에 따라 복강경 또는 경피적으로 시행될 수 있다. 신장절제술에 필적하는 5년 생존율이 선택된 사례에서 보고되었지만, 장기간 데이터가 부족하고, 국소 재발 위험은 증가되고, 종양 병기 결정을 위한 조직이 부족하다.

진행된 RCC가 불량한 예후를 동반함에 따라, 환자의 결과를 향상시키기 위한 시도에서 다수의 보조 치료 옵션이 조사되었다. 표준 화학요법 섭생은 지속적으로 임의의 이점을 생성하지는 못했다. 그러나, 신장 암 발병과 관련된 분자 및 유전 경로에 대한 이해를 높이는 결과로서 다수의 신규 표적화 요법이 개발되었다. 다중 표적화 티로신 키나제 억제제(TKI), 수니티닙 및 소라페닙 및 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제제, 템시롤리무스는 모두 전통적인 면역요법과 비교하여 무진행 생존율 및 반응률의 이점을 나타냈다. 이러한 신규 약물은 진행된 RCC의 치료에서 중요한 발전을 나타내지만, 그 이점은 보통으로 유지된다.

신장 암에 대한 신보조(neoadjuvant) 및 보조 방사선요법은 1960년대와 70년대에 조사되었다. 일부 초기 연구는 개선된 결과를 시사했지만, 후속적인 조사는 수술 단독에 대한 어떤 생존 이점도 나타내지 않았다. 또한, 종래의 외부 빔 방사선요법(external beam radiotherapy: EBRT)은 국소 재발 또는 전이성 질환의 발병에 대해 거의 영향을 미치지 않고, 간 및 장을 포함하는 인접 기관에 대한 부작용이 문제가 되었다. 결과적으로, 보조 방사선요법은 국소 재발이 수술 후 희귀했기 때문에 통상적인 의학적 관행에서 크게 포기되었다. 그러나, 정위 신체 방사선 요법을 포함하는 종양 유도 방사선요법 접근법에서의 보다 최근의 진보는 최근에 진행된 RCC의 치료를 위한 신규 뉴프런 보존 비침습성 접근법으로서 및 유일한 기능성 신장을 갖는 환자에서 유망한 결과를 생성했다.

외과적 기술 및 신규 표적화 약리학적 제제에서 다수의 개선에도 불구하고, 신장 종양은 가장 치명적인 비뇨기과 암 중 하나로 잔류한다. 보조 치료 옵션은 제한적이고, 이 분야에서 추가 연구 및 신규 치료 접근법이 분명하게 필요하다.

종양으로의 방사성 미립자의 동맥내 전달인 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)은 수술불가능한 원발성 및 전이성 간 종양의 관리에서 확립된 치료적 역할을 한다. 그러나, RCC의 관리를 위한 SIRT의 유용성은 동일한 혈관내 원리가 효율적으로 사용될 수 있는지의 여부와 더 적절하게는 어떤 조사량이 신장 외상의 경우에, 그리고 양성 및 악성 상태의 범위를 관리하는데 필요한 지에 비추어 대부분 조사되지 않고 공지되지 않은 채로 존재한다.

본 발명은 이러한 배경에 비추어 개발되었다.

본 발명자들은 본 발명의 방법이 신장 외상의 경우 및 양성 및 악성 신장 상태의 범위를 관리하는데 효과적인 치료를 제공할 수 있음을 밝혀냈다.

본 발명의 국면에 따라서, 대상체에서 신장 신생물 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 SIRT를 적용하는 단계를 포함하고, (i) 선택적 내부 방사선 요법에 사용되는 조사된 미립자의 소정의 활성이 0.02 내지 3.5GBq이고, (ii) 상기 요법이 신장의 치료 부위에 75 내지 800Gy를 전달하는, 방법이 제공된다. 바람직하게는, 치료 부위는 신생물에 제한된다.

본 발명의 제2 국면에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 신생물을 치료하는 방법으로서, 상기 신장 신생물에 100 내지 600Gy의 방사선량을 전달하는 미립자의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 미립자는 바람직하게는 선택적 내부 방사선 요법에 적합해야 한다. 이러한 입자는 이상적으로 약 0.02 내지 3.5GBq 사이인 방사능(radioactivity) 수준을 제공한다. 보다 바람직하게는, 제공된 방사능 수준은 최대 3GBq로 제한된다. 대안의 형태에서, SIRT에 사용된 미립자의 방사성은 종양 용적을 측정하고, 종양 용적과 관련하여 신장 신생물에 100 내지 600Gy의 방사선량이 되도록 방사성 미립자의 양을 조정함으로써 계산된다.

본 발명의 다른 국면 및 이점은 이의 다수의 비제한적인 구현예의 후속하는 설명을 검토함으로써 당업자에게 명백해질 것이다.

당업자는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것 이외의 변형 및 변경에 민감하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명이 이러한 변형 및 변경 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 지시된 단계, 특징, 조성물 및 화합물 모두 및 임의의 및 모든 조합 또는 단계 또는 특징의 임의의 둘 이상을 포함한다.

본원에 인용된 모든 공보의 전체 개시 내용(특허, 특허 출원, 학술 논문, 실험 메뉴얼, 서적 또는 다른 문서 포함)은 본원에 참조로 인용된다. 임의의 참조 문헌이 종래 기술을 구성하거나 본 발명이 관련된 분야의 숙련가의 통상적인 지식의 일부임을 인정하지 않는다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 다르게 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹을 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

본원에 사용된 선택된 용어에 대한 다른 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 발견될 수 있고, 전체에 적용할 수 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 과학적 및 기술적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 기재된 발명은 값(예; 크기, 변위 및 전계 강도 등)의 하나 이상의 범위를 포함할 수 있다. 값의 범위는 그 범위를 정의하는 값, 및 그 범위에 대한 경계를 정의하는 그 값에 바로 인접하는 값과 동일하거나 실질적으로 동일한 결과를 유도하는 범위에 인접하는 값을 포함하여 그 범위 내의 모든 값을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 당업자는 범위의 상한치 또는 하한치의 10% 변형은 전반적으로 적합할 수 있고 본 발명에 포함된다고 이해될 것이다. 보다 특히, 범위의 상한치 또는 하한치에서 변형은 5% 또는 당해 기술 분야에서 통상적으로 인정되는 것 중 큰 것일 것이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 상대적 언어, 예를 들면, 단어 '약' 및 '거의'가 사용된다. 이 언어는 특정 수 또는 범위에 대한 10% 가변성을 통합하고자 한다. 그 가변성은 구체화된 특정 수의 + 10% 또는 - 10%일 수 있다.

본 발명은 다음 특정 구현예에 의해 범위가 한정되지 않아야 한다. 본 설명은 단지 예시 목적으로만 의도된다. 기능적으로 등가의 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 발명의 범위 내이다.

본 발명의 특징은 이하 다음 비제한적인 설명 및 실시예를 참조하여 논의될 것이다.

따라서, 본 발명은 환자를 SIRT에 적용함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 국면에 따라서, 대상체에서 신장 신생물 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 SIRT를 적용하는 단계를 포함하고, (i) 선택적 내부 방사선 요법에 사용되는 조사된 미립자의 소정의 활성이 0.02 내지 3.5GBq이고, (ii) 상기 요법이 신장의 치료 부위에 75 내지 800Gy를 전달하는, 방법이 제공된다. 치료 부위는 신생물에 국한되는 편이 바람직하다.

본 발명의 제2 국면에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 신생물을 치료하는 방법으로서, 상기 신장 신생물에 100 내지 600Gy의 방사선량을 전달하는 미립자의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 상기 방법에 사용된 미립자는 바람직하게는 선택적 내부 방사선 요법에 적합해야 한다.

본 발명의 바람직한 형태에서, 미립자는 SIRT에 적합하다. 이상적으로, 미립자는 약 0.02 내지 3.5GBq 사이의 방사능 수준일 것이다. 가장 바람직하게는, 방사능은 최대 3GBq로 제한된다.

따라서, 본 발명의 구현예에서, SIRT에 사용된 미립자의 방사성은 종양 용적을 결정한 다음, 종양 용적과 관련하여 약 100 내지 600Gy의 방사선량을 신장 신생물에 전달하는 방사성 미립자의 양을 조정함으로써 계산된다.

본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 미립자는 3.0GBq(+/-10%)를 제공한다. 미립자는 바람직하게는 멸균 주사용수에 현탁된다. 3.0GBq의 각 바이알은 (미립자 및 물 함께) 5ml 용적이다. 이는 방사성뉴클레오티드의 필요한 활성이 용적으로서 조작되도록 한다.

바람직하게는, 미립자는 이트륨-90으로 조사된다.

본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "신생물"은 정상 세포의 증식을 유도하지 않거나 중단시킬 수 있는 조건하에 세포의 조절되지 않고 점진적인 증식을 의미한다. 신생물은 임의의 신규하고 비정상적인 증식, 특히 조직의 신규 증식을 의미하도록 본원에서 정의된 "신생물"의 형성을 유도하고, 여기서 증식은 조절되지 않고 점진적이다. 악성 신생물은 보다 큰 퇴화도 또는 세포의 분화 및 배향의 손실을 나타내고, 침윤 및 전이의 성질을 갖는다는 점에서 양성과 구별된다. 따라서, 신생물은 "암"을 포함하는데, 이는 본원에서 정상 조절의 손실의 독특한 특성을 가져서 조절되지 않는 증식, 분화의 부족, 국소 조직 침윤 및 전이를 초래하는 세포의 증식을 의미한다. 본 발명이 특히 유용한 신생물은, 제한 없이, 신장 세포암을 포함한다.

본원에 사용된 "치료"는 다음을 포함한다:

(i) 아직은 질환, 장애 및/또는 상태를 갖는 것으로 진단되지 않았지만 예비진단될 수 있는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 단계;

(ii) 상기 질환, 장애 또는 상태를 억제하는, 즉 이의 발달을 정지시키는 단계; 또는

(iii) 상기 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는, 즉 상기 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 단계.

본 발명의 방법에 따라서, 대상체는 바람직하게는 포유동물(예: 인간, 가축, 및 소, 개, 원숭이, 마우스, 돼지 및 랫트를 포함하는 상업적 동물)이고, 가장 바람직하게는 인간이다.

SIRT

방사선 요법은 일반적으로 외부 빔 기술을 통하거나 보다 최근에는 방사성 물질을 요법의 형태로서 암 환자에게 국소 투여함을 통한 치료에 의존한다. 이들 중 일부에서, 방사성 물질은 작은 입자, 씨드, 와이어 및 암에 직접 이식될 수 있는 유사한 관련 구성에 도입되었다. 방사성 입자가 표적 기관의 혈액 공급에 투여되는 경우, 기술은 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)으로 공지되었다. 일반적으로, SIRT의 주요 적용 형태는 간에서 암을 치료하기 위한 이의 사용이었다.

종래의 외부 빔 방사선 요법에 비해 SIRT의 다수의 잠재적 이점이 있다. 첫째로, 방사선은 표적 기관 내의 암에 우선적으로 전달된다. 둘째로, 방사선은 방사능 핵종이 붕괴됨에 따라 서서히 계속적으로 전달된다. 셋째로, 혈관활성 물질로 동맥 혈액 공급을 조작함으로써, 건강한 정상 조직과 대조적으로 기관의 암 부분으로 가는 방사성 입자의 퍼센트를 증강시킬 수 있다. 이는 정상 조직에 대한 방사선량을 낮은 수준으로 유지하면서 암에 대한 방사선량을 우선적으로 증가시키는 효과를 갖는다.

SIRT의 기술은 이미 보고되어 있다(참조: 예를 들면, Chamberlain M, et al (1983) Brit. J. Surg., 70: 596-598; Burton MA, et al (1989) Europ. J. Cancer Clin. Oncol., 25, 1487-1491; Fox RA, et al (1991) Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 21, 463-467; Ho S et al (1996) Europ J Nuclear Med. 23, 947-952; Yorke E, et al (1999) Clinical Cancer Res, 5 (Suppl), 3024-3030; Gray BN, et al. (1990) Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys, 18, 619-623). SIRT에 의한 치료는 신생물 증식를 갖는, 특히 결장직장 간 전이를 갖는 환자의 높은 반응율을 유도하는 것으로 나타났다(참조: Gray B.N. et al (1989) Surg. Oncol, 42, 192-196; Gray B, et al. (1992) Aust NZ J Surgery, 62, 105-110; Gray B N et al. (2000) Gl Cancer, 3(4), 249-257; Stubbs R, et al (1998) Hepato-gastroenterology Suppl II, LXXVII). 다른 연구는 SIRT 요법이 또한 1차 간세포 암 환자의 퇴행 및 생존 연장에 효과적일 수 있음을 보여주었다(참조: Lau W, et al (1994) Brit J Cancer 70, 994-999; Lau W, et al. (1998) Int J Rad Oncol Biol Phys. 40, 583-592). SIRT가 간 질환을 조절하는데 효과적이지만, 간외 효과를 갖는 것으로 간주되지 않는다.

또한 방사성-색전술 또는 미립자 근접 요법으로서 공지될 수 있는 SIRT는 두 가지 절차 구성 요소를 포함한다:

· 색전술: 치료 잔기의 전달 비히클로서 작용하는 영구적인 색전 미립자의 동맥 종양 공급 혈관에 주사, 및

· 조사: 종양 미세혈관 신경총 및 종양 세포 자체에 높은 조사량 조사를 전달하는 종양의 원위부 미세혈관계에서 미립자의 색전술.

관련되게, 순수한 색전술보다 조직 및 미세 혈관 상 파괴의 직접 조사가 SIRT 요법의 조직 파괴 효과의 원인이다.

광범위하게 말하자면, 방사성 미립자는 고전적인 의미에서 약력학을 나타내지는 않지만, 방사선을 방출함으로써 세포 손상을 유도한다. 일단 이식되면, 방사능 미립자는 종양의 혈관계 내에 잔류한다. 그들은 식균되지도 않고 이식 후에 용해되거나 분해되지도 않는다. 방사성 미립자로부터 방출된 높은 방사선은 바람직하게는 방사선의 범위 내의 세포에 대해 세포파괴성이다. 방사성 미립자가 붕괴된 후, 비방사성 미립자는 손상되지 않고 잔류하고, 신체로부터 제거되지 않는다.

SIRT의 개념에 내재된 것은 종양의 원위 미세혈관 공급에 방사성 미립자를 선택적으로 우선 배치하는 것이다. 이는 미립자의 직접 주사에 의해 또는 표적 기관 내외로의 혈류의 조작을 통해 달성될 수 있다.

따라서, 방사성 핵종 미립자의 투여는 임의의 적합한 수단에 의해, 바람직하게는, 관련 동맥에의 전달에 의해서일 수 있다. 예를 들면, RCC를 치료하는데 있어서, 투여는 바람직하게는 신장 동맥을 노출시키는 개복술에 의해서이다.

다른 제제의 사전 투여 또는 공동 투여는 미립자 물질, 예를 들면, 동맥 혈류를 종양으로 재지시하는 안지오텐션-2와 같은 혈관활성 물질의 수용을 위한 종양을 제조할 수 있다. 입상 물질의 전달은 목적하는 수준의 방사선이 도달할 때까지 단일 또는 다중 조사량에 의해서일 수 있다.

미립자

용어 미립자는 본 명세서에서 입상 물질의 예로서 사용되고, 당업자가 바람직하게는 환자 동맥을 손상시키거나 의도되지 않은 위치에서 포착할 수 있는 날카로운 가장자리 또는 포인트가 없는 입상 물질의 형상이 구에만 한정되지 않는다는 것을 이해함에 따라, 본 발명을 미립자로 제한하고자 하지 않는다. 용어 미립자는 구로 제한되어서는 안된다. 바람직하게는, 입상 물질은 실질적으로 구형이지만, 형상이 일정하거나 대칭일 필요는 없다.

미립자는 또한 미립자의 임의의 특정 형태 또는 유형으로 제한될 필요는 없다. 입자가, 예를 들면, 함침, 흡수, 코팅 또는 보다 일반적으로 입자를 함께 결합시킴을 통해 방사성 핵종을 수용할 수 있는 한, 임의의 미립자가 본 발명에 사용될 수 있다.

본 발명의 하나의 특별한 형태에서, 미립자는 중합체 입자로서 제조된다. 본 발명의 다른 형태에서, 미립자는 세라믹 입자(유리 포함)로서 제조된다.

미립자가 중합체 매트릭스로서 제조되는 경우, 이러한 입자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법의 범위가 존재한다. 예로써, 이들의 제조 및 제형화 방법 뿐만 아니라 이들의 사용 방법을 포함하는 이러한 입자의 설명은 내부의 이의 교시가 본원에 명백하게 참조로 인용된 공동 소유된 유럽 출원 번호 제20010978014호에 제공된다.

· 미립자가 세라믹 입자(유리 포함)인 경우, 선택된 입자는 일반적으로 다음 특성을 포함할 것이다:

· 입자는 일반적으로, 인산칼륨계 생물의학적 세라믹 또는 유리와 같은 생체 적합성일 것이다.

· 입자는 일반적으로 바람직하게는 효과적으로 암 세포를 죽이고 인접하는 정상 세포 또는 참석하는 의료인에 대한 손상을 최소화하기 위해 종양 조직 내에 전체 에너지 보충물을 방출시킬 수 있는 충분히 높은 에너지 및 적합한 투과 거리를 갖는 방사성 핵종을 포함할 것이다. 세라믹 또는 유리의 방사선 활성 수준은 관련된 특정 암 및 이의 진행 수준을 고려한 요법의 필요성에 따라 선택되고 고정될 것이다. 방사성 핵종의 이상적인 반감기는 수일 내지 수개월 사이이다. 한편, 반감기가 너무 짧은 방사성 핵종으로 종양을 치료하는 것은 비실용적이며, 이러한 특징은 치료 효율을 제한한다. 한편, 방사선 요법에서, 일반적으로 반감기가 긴 방사성 핵종을 추적하고 제어하는 것은 어렵다.

· 입자는 적당한 크기여야 한다. 치료를 위한 입자의 크기는 종양의 표면적, 모세혈관 투과성 및 종양 내로의 선택된 도입 방법(정맥내 대 외과적 수술에 의한 이식)과 같은 변수에 좌우된다.

· 일부 세라믹 공정은 목적하지 않는 방사성 핵종을 생성할 수 있는 오염물로서 외부 물질을 포함시킨다. 이들을 잘 처리해야, 입자의 크기가 이어서 과립화 및 맞물림(meshing)에 의해 조절될 수 있다.

작은 과립상 세라믹 또는 유리 입자를 생성하는 다수의 공정이 있다. 이들 중 하나는 고온 용융 영역을 통해 통과하는 소량의 세라믹 입자의 도입을 포함한다. 세라믹 소구체는 용융 동안 표면 장력에 의해 생성된다. 응고, 응축, 수집 및 선별 공정 후, 다양한 크기의 세라믹 소구체가 수득될 수 있다. 세라믹 회전 타원체의 입자 크기는 고온 용융 영역으로 도입된 과립의 질량에 의해 조절될 수 있거나 액체-침강 동안 침강 시간의 선택을 통해 다양한 크기의 회전 타원체를 수집함으로써 조절될 수 있다.

이러한 입자를 제조하기 위한 세라믹 또는 유리 재료는 상업적으로 또는 시판 제품이 이런저런 이유로 사양을 충족시키지 못하는 경우 초순수 세라믹 원료로부터 수득될 수 있다. 본 발명에서 방사선 노출을 위한 세라믹 또는 유리 입자는 당업자에게 익히 공지되어 있는 전통적인 세라믹 공정에 의해 생성될 수 있다. 고체상 반응, 화학적 공침전, 졸-겔, 열수 합성, 유리 용융, 과립화 및 분무 열분해와 같은 세라믹 공정이 특정 입자를 생성하기 위한 본 발명에 적용될 수 있다.

상업적으로 수득되거나 상기한 공정에 의해 생성된 적합한 크기의 세라믹 또는 유리 입자는 증류수로 2회 세척한다. 이어서, 3분 동안 침강 후 상청액을 경사 제거한다. 상기 두 단계를 3회 반복하여 입자 표면에 부착된 미세 과립을 제거한다. 이어서, 상기한 공정으로 제조된 세라믹 또는 유리 입자의 특정량은 석영 튜브에 도입한다. 밀봉시킨 후, 석영 튜브는 플라스틱 조사 트뷰 내부에 배치한 다음, 조사 튜브를 밀폐시킨다. 조사 튜브를 원자로의 수직 튜브에 넣고, 다중 튜브 조립체는 근사 노출 기간 동안(예: 약 24시간 내지 약 30시간 동안) 근사 중성자 선속을 조사한다. 노출 후, 조사 튜브는 냉각을 위해 원자로에서 꺼낸다. 이 방법에 따라서, 방사성 핵종을 동반하는 세라믹 또는 유리 입자가 생성될 수 있다.

중합체 또는 세라믹계인 본 발명의 미립자는 특정 용도에 바람직한 특정 크기 범위의 미립자 집단을 수득하기 위해 여과 또는 당해 분야에 공지된 다른 수단에 의해 분리될 수 있다. 미립자의 크기 및 형상은 조직에서의 분포 및 약물 전달의 인자이다.

미립자 또는 다른 작은 입자가 표적 기관의 동맥 혈액 공급에 투여되는 경우, 그들이 표적 기관 내에서 최적의 균일한 분포를 초래하는 크기, 형상 및 밀도를 갖는 것이 바람직하다. 미립자 또는 작은 입자가 균일하게, 절대 동맥 혈류의 기능으로 분포하지 않는 경우, 그들은 일부 영역에서 과도한 수로 축적될 수 있고, 과도한 방사선의 초점 영역을 야기할 수 있다.

혈류로 주입하기 위한 이상적인 입자는 표적 기관 내, 특히 신장 내 미립자의 균일한 분포를 보조하기 위해 5% 미만의 SD를 갖는 매우 협소한 크기 범위를 갖고, 5 내지 20 micron, 바람직하게는 15 내지 100 micron 바람직하게는 20 내지 6 micron, 가장 바람직하게는 30 내지 35 micron 범위의 크기일 것이다.

입자가 너무 조밀하거나 무거울 경우, 그들은 표적 기관에 균일하게 분포하지 않고 신생물 증식을 함유하지 않는 영역에서 과도한 농도로 축적될 것이다. 고체의 무거운 미립자가 간의 동맥 공급에 주입될 때 간의 실질 내에 불량하게 분포된다는 것을 나타내었다. 이는 또한 표적 기관 내의 신생물 증식에 도달하는 효과적인 방사선을 감소시키고, 이는 종양 세포를 죽이는 방사성 미립자의 능력을 감소시킨다. 대조적으로, 2.0 정도의 비중을 갖는 더 가벼운 미립자는 간 내에서 잘 분포한다. 입상 물질은 바람직하게는 저밀도, 보다 특히 3.0g/cc 미만, 더욱 더 바람직하게는 2.8g/cc, 2.5g/cc, 2.3g/cc, 2.2g/cc 또는 2.0g/cc 미만의 밀도이다.

방사성 입상 물질

신생물 증식 치료에 성공적으로 사용되는 방사성 입상 물질의 경우, 방출되는 방사선은 고에너지이고 짧은 범위여야 한다. 이는, 방출된 에너지가 방사선 치료의 표적이 아닌 조직으로가 아니라 입상 물질 바로 주위의 조직에 증착될 것임을 보장한다. 이 치료 방식에서, 고에너지이지만 짧은 침투 베타-방사선을 갖는 것이 바람직하며, 이는 방사선 효과를 입상 물질의 바로 근처로 제한한다. SIRT용으로 사용될 수 있는 미립자에 도입될 수 있는 다수의 방사성 핵종이 존재한다. 이러한 형태의 치료에 사용하기에 특히 적합한 것은 이트륨의 불안정한 동위원소(Y-90)이다. 이트륨-90은 1차 감마선 방출이 없는 고에너지 순수 베타 방출 동위원소이다. 베타 입자의 최대 에너지는 2.27MeV이고, 평균 0.93MeV이다. 최대 방출 범위는 11mm이고, 평균 2.5mm이다. 이트륨-90의 반감기는 64.1시간이다. 동위원소가 무한대로 붕괴될 필요가 있는 사용시, 방사선의 94%가 11일 내에 전달되어 치료 가치가 없는 배경 방사선만을 남긴다. 미립자 자체는 영구적인 이식체이고, 각 장치는 단일 환자용이다.

본 발명에 따라 미립자에 도입되는 방사성 핵종은 바람직하게는 이트륨-90이지만, 또한 용액 중에 침전될 수 있는 임의의 다른 적합한 방사성 핵종일 수 있고, 그 중 루테튬, 홀뮴, 사마륨, 요오드, 인, 이리듐 및 레늄의 동위원소가 일부 예이다.

바람직하게는, 방사성 핵종은 도입된 방사성 핵종이 환자에서 또는 저장시와 같은 생리학적 조건하에 입상 물질로부터 실질적으로 침출되지 않도록 입상 물질 또는 중합체 매트릭스에 안정하게 도입된다. 특정 물질로부터 방사성 핵종의 침출은 환자의 비특이적 방사선을 유발하고, 주위 조직을 손상시킬 수 있다. 바람직하게는, 침출량은 5% 미만, 더욱 바람직하게는 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만이다. 침출을 평가하는 하나의 방법은 샘플을 pH 7.0으로 조정하고, 37℃의 수욕에서 20분 동안 진탕시키는 것이다. 100μL 샘플은 가이거-뮐러 계수관(Geiger-Muller counter)에서 베타 방출을 위해 계수된다. 다른 대표적인 100μL 샘플은 0.22㎛ 필터를 통해 여과시키고, 여액은 가이거-뮐러 계수관에서 베타 방출을 위해 계수된다. 결합되지 않은 방사능 핵종의 퍼센트는 다음과 같이 계산된다:

바람직하게는, 방사성 핵종은 미립자에 안정하게 도입된다.

본 발명의 바람직한 형태에서, 미립자는 이온 교환 수지, 특히 양이온 교환 수지인 중합체 매트릭스를 포함하는 입상 물질로서 제조된다. 바람직하게는, 이온 교환 수지는 폴리스티렌을 포함하는 부분 가교결합된 지방족 중합체를 포함한다. 하나의 특히 바람직한 양이온 교환 수지는 상표명 아미넥스(Aminex) 50W-X4 (Biorad, Hercules, CA)로 시판되는 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 수지이다. 그러나, 다양한 가교결합도를 갖는 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 수지를 포함하여, 적합한 다수의 다른 시판 양이온 교환 수지가 존재한다.

현탁액이 9 미만의 pH를 갖도록 제조된 입상 물질을 갖는 것이 또한 바람직하다. pH가 9보다 크면, 이는 현탁액이 동맥 또는 표적 기관에 주입될 때 혈관의 자극을 초래할 수 있다. 바람직하게는, pH는 8.5 또는 8.0 미만, 더욱 바람직하게는 7.5 미만이다.

본 발명에 따라서, 당업자는 SIRT가 임의의 상이한 방법의 범위로 적용될 수 있고, 이의 일부는 미국 특허 제4789501호, 제5011677호, 제5302369호, 제6296831호, 제6379648호, 또는 WO 출원 제200045826호, 제200234298호 또는 제200234300호에 기재된다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 먼저 이트리아(산화이트륨)를 중성자 빔으로 조사하여 이트리아를 동위원소 이트륨-90으로 활성화시키기 위해 수행된다. 이어서, 이트륨-90 산화물을, 예를 들면, 이트륨-90 황산염 용액으로서 가용화시킨다. 이온 교환 수지는 바람직하게는 입자 크기 30 내지 35 micron을 갖는 이온 교환 수지의 미립자의 수성 슬러리 형태로 제공되고, 이트륨-90 황산염 용액은 슬러리에 첨가하여 이트륨-90을 이온 교환 수지 미립자로 흡수시킨다. 후속적으로, 이트륨-90은, 예를 들면, 인산삼나트륨 용액을 첨가하여 침전시켜 이트륨-90을 미립자에 안정하게 도입한다. 입상 물질은 방사성 핵종의 용액과 배합할 수 있거나 방사성 핵종의 염은 방사성 핵종을 가용화시키기에 적합한 용액에서 입상 물질과 배합할 수 있다.

이트륨-90의 다른 공급원이 이러한 미립자의 생산에 사용될 수 있다. 예를 들면, 이트륨-90의 매우 순수한 공급원은 이트륨-90을 부모 뉴클리드로부터 추출시키고, 이 추출된 이트륨-90을 이후 미립자의 중합체 매트릭스에 도입되는 가용성 이트륨 염의 공급원으로서 사용함으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 ⁹⁰SR/⁹⁰Y 발생기와 같은 발생기로부터 이트륨-90을 공급함으로써 수행된다.

환자에게 주입하기 위한 미립자를 함유하는 현탁액의 pH를 감소시키기 위해, 미립자를 세척하여 임의의 침전되지 않거나 느슨하게 부착된 방사성 핵종을 제거할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라서, 상기 방법에 사용된 미립자는 이트륨을 적어도 3배 과량의 인산염 이온을 함유하지만, 30배 과량의 인산염 이온을 초과하지 않는 농도에서 인산삼나트륨 용액으로 침전시킨 다음, 미립자를 탈이온수로 세척함으로써 필요한 pH에서 현탁액으로서 제조된다. 미립자 현탁액의 ph가 목적하는 범위내에 있음을 보장하는 다른 접근법은 수지를 목적하는 pH의 인산염 완충 용액으로 세척하는 것이다.

입상 물질의 방사능

본 방법에 사용되고 신생물 증식의 효과적인 치료를 제공하기 위해 필요한 미립자의 양은 실질적으로 미립자의 제조에 사용된 방사성 핵종에 좌우될 것이다.

예로써, SIRT로부터의 방사선이 일련의 불연속 점 공급원, 조사량으로 전달되기 때문에, RCC에 추정된 방사선량을 초래할 이트륨-90 활성의 양은 약 3.0GBq일 것이다.

본 발명자들은 신생물의 치료에서, 이트륨-90 미립자의 활성이 약 0.02 내지 3.5GBq일 때 치료가 가장 효과적이며, 이들 입자는 약 100 내지 800Gy의 방사선량을 전달한다는 것을 밝혀냈다.

바람직하게는, 미립자의 활성은 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.47, 0.48, 0.49, 0.50, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.59, 0.60, 0.61, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.76, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.84, 0.85, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.93, 0.94, 0.96, 0.97, 1.00, 1.01, 1.02, 1.03, 1.04, 1.05, 1.06, 1.08, 1.09, 1.1, 1.12, 1.13, 1.14, 1.17, 1.20, 1.2, 1.21, 1.22, 1.25, 1.28, 1.29, 1.3, 1.33, 1.34, 1.36, 1.37, 1.40, 1.4, 1.41, 1.44, 1.45, 1.46, 1.5, 1.52, 1.58, 1.6, 1.62, 1.64, 1.70, 1.7, 1.76, 1.78, 1.8, 1.82, 1.86, 1.88, 1.9, 1.94, 2.00, 2.0, 2.02, 2.06, 2.10, 2.1, 2.12, 2.18, 2.2, 2.26, 2.3, 2.34, 2.4, 2.42, 2.50, 2.5, 2.58, 2.6, 2.66, 2.7, 2.74, 2.8, 2.82, 2.90, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8 또는 3.9GBq이고, 신생물에 전달되는 방사선량은 약 100 내지 800Gy의 방사선량이다. 보다 구체적으로, 미립자의 활성은 신생물에 전달되는 방사선량이 약 100 내지 800Gy의 방사선량일 때 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3 또는 3.4GBq이다. 본 발명의 매우 바람직한 형태에 따라서, 최대 소정의 활성은 약 3.0GBq로 제한된다.

본 발명에 따라서, SIRT는 신장 중의 신생물에 약 100 내지 800Gy의 의도된 방사선량을 전달한다. 바람직하게는, 신장 중의 신생물에 전달된 의도된 방사선량은 약 300 내지 600Gy이다. 더욱 바람직하게는, 신장 중의 신생물에 전달되는 방사선량은 다음 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600Gy 및 그 사이의 모든 방사선량으로부터 선택된다.

SIRT에 사용된 미립자의 활성 및 신생물에 의도된 방사선량의 변화는 요법의 전달시 고려해야만 하는 변수 중의 두 가지이다. 이와 관련하여, 신생물에 전달되는 방사선량의 임의의 변화는 본 방법에 사용된 미립자의 활성에 대한 결과적인 변화를 일으킬 것이며, 그 반대도 마찬가지이다.

신장 중의 신생물에 대한 의도된 방사선량을 결정하는데 있어서, 다수의 다른 인자도 또한 고려되어야 한다. 이들 인자는 1) 신장-폐 단락 및 2) 신생물 용적을 포함한다.

신장 대 폐 단락은 미립자가 신장 중의 신생물에 체류하지 않음으로 인해 신장에서 폐로 통과하는 조사된 미립자의 상대적인 양이다. 신장-대-폐 단락률(shunt fraction)은 문헌에서 이용가능한 임의의 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 신장-대-폐 단락률은 본원에 기재된 바와 같이 기준선 Tc-99m 핵 의학 폐 단락 연구로부터 결정될 수 있다. 단락 퍼센트가 결정되면, 의도된 방사선량을 신장 신생물에 전달하는데 필요한 소정의 활성에서 미립자의 용적은 단락에서 입자의 손실 퍼센트를 고려하여 결정될 수 있다.

신장 신생물 용적은 바람직하게는 복부 및 골반의 기준선 MRI 기반 3-D 용적 재구성 스캔으로부터 결정된다. 이러한 재구성은 독일 브레멘의 메비스 디스턴트 서비스(MeVis Distant Services, Bremen, Germany)에 의해 수행된다. 종양 용적은 먼저 스크리닝(즉, 기준선) MRI로부터 측정되었다.

바람직하게는, 종양의 SIRT에 사용된 조사된 미립자의 소정의 활성은 다음에 의해 결정된다:

i. 환자의 신장-대-폐 단락률을 확인하는 단계;

ii. 기준선 MRI 기반 3-D 용적 재구성으로부터 결정되는 종양 용적(cc) 및

iii. 종양에 의도된 방사선량(Gy).

다음 3개의 표는 상이한 폐 단락률, 상이한 종양 용적 및 종양에 의도된 방사선량이 75 내지 400Gy인 경우 신장 동맥 또는 이의 분지로 주입된 조사된 미립자의 소정의 활성을 나열한다.

본 발명의 방법에 따라서, 각각의 전달은 교정 날에 3.0GBq (+/-10%)를 제공하기에 충분한 미립자로 구성된다. 미립자는 바람직하게는 멸균 수 또는 주사용 유사 생리학적 용액에 현탁된다. 3.0GBq의 각 바이알은 5ml의 용적(미립자와 물을 함께)으로 발송된다. 이는 방사성 핵종의 필요한 활성이 용적으로서 조작되도록 한다.

다른 세포독성제

바람직하게는, 미립자는 다른 세포독성제와 상호작용할 가능성이 있고, 전형적으로 전신 또는 국소 영역 화학 요법제, 예를 들면, 옥시플라틴, 5-플루오로우리실 또는 류코보린과 병용 투여된다. 이 상호작용은 종양 세포 살상률을 향상시킬 수 있는 종양 세포에 대한 부가적인 독성일 수 있다는 점에서 환자의 이익을 위해 이용될 수 있다. 이 상호작용은 또한 비종양 세포에 부가적인 독성을 유발할 수 있다.

확인된 화학요법제 및 방사성 핵종 미립자 이외에, 본 발명은 또한 요법의 일부로서 면역조절제의 효과 치료를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 예시적인 면역조절제는 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-3, 종양 괴사 인자. 과립구-매크로파지 콜로니 자극 인자 등이다.

본 발명은 또한 신생물 증식의 치료를 위한 SIRT에 사용하기에 적합한 방사능 핵종 도핑된 미립자의 양 및 항신생물제의 상승작용적 조합을 제공한다. 바람직하게는, 조합은 RCC 전이 환자를 치료하는데 사용하기 위해 제조된다.

본 발명은 또한 종양 증식의 치료를 위한 SIRT에 사용하기에 적합한 방사성 핵종 미립자의 양 및 유효한 항신생물제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 RCC 전이 환자를 치료하는데 사용하기 위해 제조된다.

본 발명은 또한 대상체에서 RCC를 죽이는 키트에 관한 것이다. 키트는 유효량의 신생물제 및 RCC 증식의 치료를 위한 SIRT에 사용하기 적합한 상기한 바와 같은 방사성 핵종 미립자의 양을 포함한다. 키트는 또한 설명서를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 특징은 다음 실시예에서 보다 완전히 기재된다. 그러나, 이러한 상세한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로만 포함되는 것으로 이해되어야 하고, 임의의 방식으로 상기 제시된 바와 같은 본 발명의 광범위한 설명에 대한 제한으로서 이해되어서는 안된다.

실시예

처음에, 돼지 신장의 선택적 내부 방사선 요법 - 방사선 색전술로서도 공지됨 -의 전임상 연구는 대규모 동물 신장 적용 내에서 SIR-구형 미립자를 전달하는 생체내 안정성 및 기술적 타당성을 시험하기 위해 수행되었다.

이 동물 연구의 목적은 돼지 신장에 SIR-구형 미립자의 초선택적 전달이 기술적으로 가능했는지의 여부를 결정하고, 대조군으로 기능하는 블랜드 수지 미립자와 비교하여 치료 표적 영역(상부 또는 하부 신장 극), 인접한 비표적화 신장 조직 및 SIR-구형 미립자의 투여 후 인접한 원위 기관에서 조직병리학적 변화를 평가하는 것이었다.

SIR-구형 미립자의 초선택적 전달은 하나의 신장에 대해 수행되었고, 동등한 수의 블랜드 미립자를 대조군으로서 반대쪽 신장의 상응하는 극에 투여하였다. 치료 목적은 신장 용적의 약 1/3과 동등한 표적 영역으로 소정(즉, 미리 결정된) 양의 이트륨-90 활성을 이식하는 것이었다. 6마리의 동물 각각에서 이식 활성의 점진적인 증가(0.15GBq와 0.35GBq 사이)로 인한 신장 및 인접한 원위 조직에 대한 거시적 및 현미경적 변화를 신장 병리학 전문 교육을 받은 병리학자에 의해 맹검 방식으로 등급화했다.

이 연구에서, SIR-구형 미립자의 초선택적 주사 후 6마리 동물 중 5마리에서 치료 표적 영역(상부 또는 하부 신장 극)에 등급 4 조직학적 변화가 기록되었고, 인접한 신장 조직에서 최저 활성으로 네프론 보존 효과가 입증된다. 0.3GBq를 초과하는 활성으로, 치료 표적 영역에서 미세혈관의 의도적으로 완전한 색전, 신장 동맥에서 전방 유동의 정체에 이어 인접 신장 조직으로 미립자의 "스필오버(spillover)"를 갖는 역행 흐름(즉, 환류)으로 인해 치료 표적 영역을 초월하는 인접 신장 조직에서 증가하는 손상이 관찰되었다. 중요하게는, 혈청 크레아티닌에 의해 측정된 신장 기능은 심지어 최고 이식 활성에서도 모든 동물에서 정상 범위내로 잔류했다. 또한, 인접한 또는 원위 기관에서 명백한 독성은 존재하지 않거나 전신적으로 급성 또는 지연성 부반응이 임의의 동물에서 발생되지 않았다.

RCC를 치료하기 위한 인간의 파일럿 연구

초기에 파일럿 연구가 종래의 수단에 의한 치유 요법에 적합하지 않은 신장 세포암 환자의 치료로서 SIR-구형 미립자를 사용하는 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)의 실현 가능성, 안전성, 독성 및 잠재적 유효성을 평가하기 위해 인간에서 수행되었다. 환자는 연속적으로 6개 조사량 증량 코호트로 모집되었다: 종양에 대한 의도된 방사선량 75Gy, 100Gy, 150Gy, 200Gy, 300Gy, 400Gy.

이 파일럿 연구는 종래의 수단에 의한 치유 요법에 적합하지 않은 신장 세포암 환자의 치료로서 SIR-구형 미립자를 사용하는 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)의 사용을 평가했다.

생체적합성 안전성 데이터

다음은 시르텍(Sirtex) 및 규제 당국의 파일에 있는 생체적합성 데이터를 다음과 같이 요약한다:

· PMA 990065 Vols. 5 & 6 중의 FDA,

· 인증서 CE 70318과 관련하여 Design Dossier에서 BSI에 의해 보유된 EU

· 화일 DV-2006-3529 중의 TGA.

의료 장치로서, SIR-구형 미립자의 생체적합성 프로파일은 비교적 양성이다. 이하의 시험은 장치의 안전성을 보장하기 위해 수행했다. 이러한 시험은, 관련성이 있는 경우, 표지된 방사성 미립자 및 비방사성 미립자 둘 다에서 수행했다. 비조사된 SIR-구형 미립자는 다음에 대해 동물 및 시험관내 둘 다에서 평가했다:

· 혈액적합성(시험관내)(ISO 10993-4에 따라 시험됨)

· 포유류 세포 세포발생성(시험관내)(차이니즈 햄스터 난소 세포)

· 세포독성(시험관내)(ISO 10993-5에 따라 시험됨)

· 박테리아 복귀 돌연변이 시험(시험관내)(OECD 471 & 472)

· 최대 감작 (기니 피그)(ISO 10993-10에 따라 시험됨)

· 피내 독성(반응성)(토끼)(ISO 10993-10에 따라 시험됨)

· 잠재적 침출 생성물 9의 전신 독성(마우스)(ISO 10993-11에 따라 시험됨).

요약하면, SIR-구형 미립자는 혈액적합성, 비세포독성, 비돌연변이성이고, 국소적으로 또는 전신적으로 무독성이며, 시험 조건하의 기니 피그에서 가벼운 증감제이다. 시험의 세부 사항은 이하 보다 상세히 제시된다. 모든 시험은 불활성 이트륨으로 표지된 미립자 상에서 수행되었다. 방사성 미립자는 세포파괴성이고, 따라서, 중합체 또는 이트륨 자체의 임의의 잠재적 독성은 차단된다.

독물학

모든 시험은 GLP(ISBN 9264-12367-9-1982)의 OECD 원칙에 따르는 GLP에 따라서 수행했다.

국소적 독성

국소적 독성은 토끼에서 피내 주사 시험으로 평가했다(ISO 10993-10, 1995년 3월). 이 시험은 표준 제시가 피내 침을 가로지르지 않으므로, 물 중의 미립자의 50% v/v 희석으로 수행했다. 3마리의 암컷 뉴질랜드 백색 토끼를 사용했고, 각각의 토끼는 등 중앙선의 한면에 5 x 0.2ml의 시험 장치를, 다른 면에 대조군으로서 5 x 0.2ml의 주사용수를 피내로 주사했다. 관찰 기간의 완료(72시간) 후, 1차 자극 스코어 및 1차 자극 지수는 ISO 10993-10에 따라 계산했다. 국소적으로 자극성 또는 독성이 아님을 나타내는 장치에 대한 무시할 만한 반응이 존재했다.

전신 독성

전신 독성은 마우스에서 전신 주사 시험으로 평가했다. 방법론은 문헌(참조: ISO 10993-11 biological evaluation of medical devices part 11: tests for systemic toxicity and also the United States Pharmacopoeia 23 1995 for assessment of biological reactivity, in-vivo, section 88, page 1699)으로부터 유래되었다. 이 시험은 정맥내 및 복강내 주사 후 미립자의 추출물에 대한 전신 반응을 평가하기 위해 수행되었다.

극성(주사용수) 및 비극성(면실유) 추출물을 제조하였다. 두 추출물의 블랭크도 또한 제조하였다. 원심분리된 미립자로부터 순수한 상청액인 제5 용액(용액 A)도 또한 사용하였다. 4개의 추출물 제제를 5마리 마우스에서 각각 시험하였고, 이들 모두는 단일 전신 주사만 받았다. 용액 A는 4마리 마우스에서 시험하였다. 모든 용량은 50ml/kg이었다. 동물은 독성의 징후에 대해 72시간 동안 관찰되었다. 블랭크와 추출물 사이에는 차이가 없었으며, 모든 그룹의 모든 동물은 전반적으로 체중 및 건강한 외관을 유지했다. 미립자가 공급되는 주사용수의 정맥내 투여는 명백한 독성 효과를 생성하지 못했다. 이 연구의 조건하에서, SIR-구형 미립자는 전신적으로 방출되는 임의의 독성 물질을 침출시키거나 생성하지 않는다.

변이원성

변이원성은 균주 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium) TA 1535, TA1537, TA 98 및 TA 100, 및 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) WP2 uvrA를 사용하는 박테리아 복귀 돌연변이 시험을 사용하여 평가하였다. 이 시험은 특정된 세균 균주를 영양 요구성 성장으로부터 원핵 생물로 반환시키는 이의 능력에 의해 물질의 변이원성을 평가한다. 이는 1983년 5월 26일에 채택된 시험 화학물질 OECD 471 및 472에 대한 OECD 규제 지침의 요건에 따라서 수행되었다.

양성 대조군은 직접 작용하는 변이원성 물질 및 대사 활성화를 필요로 하는 것들로 구성된다. 직접 변이원성 물질은 에스. 타이피뮤리움(S. typhimurium)에 대해 나트륨 아지드, 9-아미노아크리딘, 2-니트로플루오렌 및 쿠멘 하이드로퍼옥사이드, 및 이. 콜리(E. coli)에 대해 4-니트로퀴놀린-N-옥사이드였다. 대사적으로 활성화된 변이원성 물질은 두 박테리아 균주에 대해 2-아미노안트라센이었다. 랫트 시토크롬 P450 미토콘드리아 분획은 사용된 대사 활성화 시스템이었다. 이 방법론은 처음에 플레이트를 사용함을 포함한다. 이것이 양성인 경우, 두번 째 실험도 또한 플레이트를 사용하였지만, 음성인 경우에는 예비배양이 사용되었다. 각 실험에 대한 플레이트 계수의 평균 및 표준편차를 계산하고, 던넷 시험(Dunnett's test)을 사용하여 통계적으로 평가하였다. 양성 결과는 두 개의 개별 실험에서 기록된 복귀 돌연변이체의 수의 통계적으로 유의한 증가였다. 음성 결과는 어느 하나의 실험에서 임의의 균주에 대한 정상적인 변화로부터 기대될 수 있는 것보다 더 큰 복귀 돌연변이체의 증가가 없었다.

모든 양성 대조군은 사용된 균주가 변이원성 물질에 민감하였음을 나타내는 예상된 범위의 결과를 제공했다. SIR-구형 미립자로부터 복귀 돌연변이체의 통계적으로 유의한 증가가 없었고, 따라서 이 장치는 시험 조건하에서 변이원성이 아니었다.

변이원성은 또한 변이원성(존재하는 경우)이 구조적 염색체 손상에 기인하는지의 여부를 결정하는 시험관내 세포 유전학적 시험을 사용하여 평가하였다. 이는 포유동물 세포(차이니즈 햄스터 난소 세포)에서 수행되었다. 시험 물질의 대사 활성화 후 변이원성은 또한 랫트 시토크롬 P450 미토콘드리아 분획을 사용하여 평가하였다. 양성 대조군은 미토마이신 C(직접 변이원성 물질)이었고, 벤조(a)피렌 및 사이클로포스파미드는 대사적으로 활성화된 변이원성 물질이었다. 염색체 손상의 스코어링은 ISCN 분류에 의한 것이었다. 수차의 수의 임의의 증가는 피셔의 정확성 시험(Fisher's Exact test)을 사용하여 음성 대조군과 비교하였다. 양성 대조군은 기록된 수차에서 통계적으로 유의한 증가를 유도하여 시험 시스템의 감도를 나타낸다. 이 시험 조건하에, SIR-구형 미립자는 염색체변이원성은 아니었다.

세포독성

세포독성은 미립자에 침출가능한 내인성 또는 외부 물질의 잠재적인 세포독성을 평가한 시험관내 세포독성 시험으로 평가하였다. 사용된 세포주는 마우스 섬유아세포 L929(ATCC, CCL1, NCTC 클론 929)였다. 페놀은 양성 대조군이었고, 순수한 최소 필수 배지(MEM)는 음성이었다. 세포는 미립자로부터의 상청액(주사용수)의 희석액으로 배양 후 현미경으로 검사하였다. 사용된 상청액의 희석액은 0.5% 내지 2% v/v였다.

이 시험 조건하에, 미립자는 0.5, 1.0 및 5.0mg/ml의 농도에서 세포 형태를 변형시키거나 임의의 세포독성 효과를 유발하는 물질을 전혀 침출시키지 않았다.

혈액적합성

혈액적합성은 문헌(참조: ISO 10993-4 'Selection of Tests for Interactions with Blood')에 따라서 평가하였다. 양성 대조군은 탈이온수였고, 음성은 정상 식염수였다. 이러한 결과는 예상되는 범위내였다. 세포주는 인간 적혈구였다. 0.5mg/mL 내지 5.0mg/mL의 미립자의 용액 뿐만 아니라 미립자로부터의 상청액을 포함한 전혈 용액을 시험하였다. 배양 후, 시험 튜브를 원심분리하고, 545nm에서 분광광도적으로 평가하였다. 이 시험 조건하에, 5% 미만의 용혈은 비용혈성으로 간주되었다. 미립자로부터의 상청액도 미립자의 용액도 용혈성이 아니었다. 5.0mg/ml의 미립자의 용액은 정상 식염수와 거의 등삼투성이다.

이 시험의 조건하에, 미립자 중 또는 위의 임의의 잠재적으로 침출가능한 물질은 인간 적혈구에 대해 어떤 용혈 활성도 갖지 않았다.

감작 능력

감작 능력은 기니 피그에서 최대 감작 시험으로 평가하였다. 이 시험은 지연된 피부 과민증/유형 1V 면역 반응을 유발하는 장치의 가능성을 평가하였다. 이 시험은 문헌(참조: ISO 10993-10 Biological Evaluation of Medical Devices: Test for Irritation and Sensitisation of March 1995)의 방법론으로 수행하였다. 시험은 20마리의 시험 백변증 기니 피그 및 10마리의 대조군에 대해 수행하였다. 4마리의 동물에서 국소 범위 발견 연구는 미립자가 비자극성이었음을 나타냈다. 1차 자극성의 부족은 지연된 감도에 대한 평가를 가능하게 했다. 시험된 것들 중, 20마리 동물 중 3마리는 도전 후 24시간 또는 48시간에 양성 피부 반응(등급 1)을 나타냈다. 시험 또는 대조군 그룹 중 어떤 동물도 물에 대한 양성 반응을 나타내지 않았다. 시험 그룹에서 약한 양성 반응은 ISO 10993의 기준에 따라 지연된 피부 과민증을 나타냈다. 따라서, 장치는 이 시험 조건하에 약한 증감제로서 간주된다.

전임상 시험의 요약

이러한 시험 결과는 미립자 자체의 불활성 성질의 증거이다. 장치의 치료적 활성은 베타 방사선의 방출에 기인한다. 중합체도 이트륨 자체도 미립자의 이식으로부터 예상되는 세포사에 기여하지 않았다. 장치는, 일단 부패되면, 치료된 종양 내의 동일 반응계에 잔류될 때 독성을 일으키지 않았다. 인간에 대한 장치의 약한 감작 능력의 영향은 측정하기 어렵다. 지금까지의 임상 경험- 2009년 9월에 간 종양의 치료를 위해 인간에게 이식된 10,000개 초과의 SIR-구형 미립자 장치-은 SIR-구형 미립자에 대한 민감성 반응을 입증하지 않았다.

임상적 위험 분석

SIR-구형 미립자의 합병증

이 연구는 원발성 신장 세포암의 치료를 위한 SIR-구형 미립자의 최초 인간내 적용을 나타내었고, 이 특정 질환 설정에서 SIR-구형 미립자에 의한 치료로부터 합병증에 대한 이용가능한 인간 데이터는 없었다.

그러나, SIR-구형 미립자는 수술불가능한 간 종양의 치료용으로 승인된 시판되는 활성의 이식가능한 장치이기 때문에, 간 악성 종양의 치료에 사용될 때 SIR-구형 미립자의 합병증에 대한 광범위한 인간 데이터를 이용할 수 있고, 이는 이하 완전성을 위해 기재될 것이다.

간암 관리를 위해 SIR-구형 미립자를 사용하여 전세계적으로 10,000회 이상의 치료가 수행되었다. 전반적으로, 환자가 적절하게 선택되고 표적(즉, 간) 전달이 꼼꼼하게 수행되는 경우, 광범위한 임상 용도에서 SIR-구형 미립자 요법 후 합병증의 발병률은 낮다.

위장관 합병증은 치료된 사람의 10% 미만에서 발생하고, 대부분은 예방가능하다. 위 및 십이지장 궤양이 SIRT 이후 보고되었고, 간외 내장 동맥 분지를 통한 미립자의 부주의한 장내 침착과 관련된다. Tc-99m 표지된 MAA 및 제동 방사 방출 이미지에 대한 간외 활성의 부재하에서도 위장관 증상이 발병하는 것으로 보고되었다. 위장관 궤양의 위험은 SIR-구형 미립자의 주입 전에 간외 내장 동맥(예: 위-십이지장, 우위, 샘창자위 동맥)의 통상적인 코일 색전술을 통해 최소화될 수 있다.

담낭은 또한 환자 낭성 동맥을 통해 SIR-구형 미립자를 수용하여 방사선 담낭염을 일으킬 수 있다. 이 잠재적인 합병증을 피하기 위해, 낭성 동맥 원위부 주입이 가능할 수 있다. 그러나, 낭성 동맥의 근위부에 SIR-구형 미립자를 주입하더라도, 담낭절제술을 필요로 하는 방사선 담낭염의 위험은 낮다. 이 문제는 카테터 배치 및/또는 간 동맥 혈관계의 선택적 색전술/최적화를 통해 치료 중재 방사선 전문의에 의한 투여시 다루어진다.

중요한 간-대-폐 단락을 갖는 임의의 환자를 SIRT에 의한 치료로부터 제외함으로써 방사선 유도 폐 섬유증에 이차적인 생명위협적 합병증 진행성 폐 기능 부전은 피할 수 있다. Tc-99m 표지된 MAA를 사용하는 통상적인 전처리 폐 단락 정량화가 표준 관행이었기 때문에, 방사선 유도 폐 질환의 발병은 보고된 바 없다.

방사선 유발 간 질환(RILD)은 SIRT 치료의 드문 합병증이다. 이는 다양한 정도의 간 대상 부전을 유도하고, 간 정맥-폐색성 질환과 임상적으로 구별할 수 없다. RILD는 비황달성 복수의 발병으로 임상적으로 명백하다. 고용량의 코르티코스테로이드는 전형적으로 간내 염증을 감소시키기 위한 시도로 투여된다. 상태가 일부 환자에서 다양한 정도의 간 기능 부전으로 진행하기 때문에, 치료 결과는 다양하고, 거의 최소 이점을 갖는다.

최초 미립자 장치의 사용 후 이트륨-90의 침출로부터 골수 억제의 결과로서 범혈구 감소증이 보고되었다(참조: Mantravadi, 1982). 이트륨-90 미립자 장치는 후속적으로 복수의 개정을 경험하였고, 이 합병증은 그 시간 이후로 보고되지 않았다. SIR-구형 미립자는 밀봉된-공급원 장치로서 분류된다.

SIR-구형 미립자에 의한 전체 경험으로부터, 주요 합병증은 다음을 포함한다:

· 환자의 약 1/3에서, SIRT의 투여는 마약성 진통제를 필요로 하는 즉각적인 단기 복통을 유발하고, 전형적으로 자기 제한적이었다.

· SIRT 후 무기력 및 구토는 통상적 증상이었고, 최대 2주 지속될 수 있었으며, 때로는 의약을 필요로 한다.

· 대부분의 환자는 SIRT 투여 후 수일 동안 지속된 경증-중간 정도 발열을 발병시켰다. 이 열은 일반적으로 치료를 필요로 하지 않았다.

· 가장 일반적인 잠재적 중증 합병증은 다음 중 하나로부터 생성된다:

· 위염/십이지장염을 초래하는 SIR-구형 미립자의 위장관으로의 부주의 투여, 또는

· 정상적인 간 실질에의 방사선 과조사로부터 생성되는 방사선 유도 간 질환.

위염/십이지장염의 발병률은 SIR-구형 미립자가 위장관을 공급하는 다수의 작은 동맥으로 들어가는 최소한의 기회가 존재하였음을 보장하기 위해 투여 절차에 대한 세심한 주의로 감소되었다. 방사선 유발 간 질환은 기존 간 손상, 불량한 간 보유 또는 간 내 소용적 종양 괴상과 같은 방사선 손상을 일으킬 위험이 증가된 경우, 적합한 SIRT 조사량을 사용하고 조사량 감소를 허용함으로써 전체는 아니지만 대체로 예방할 수 있었다. 보고된 위염/십이지장염의 발병률은 10% 미만이었지만, 방사선 유발 간 질환의 보고된 비율은 2% 미만이었다.

보고된 희귀 합병증은 간 동맥에서 SIR-구형 미립자 환류 및 췌장에서의 체류로부터 생성되는 급성 췌장염, 및 괴사성 종양의 감염으로부터의 간 농양을 포함한다.

이전에 보고된 방사선 폐렴은 적합한 전처리 정밀검사 및 조사량 감소가 계속된 경우에는 관찰되지 않았다.

치료 관련 합병증의 비율은 2 내지 10%로 진행하는 것으로 나타났고, 결과는 중재 방사선 전문의 및 핵 의학 의사의 기술 및 경험과 관련된다.

SIR-구형 미립자에 대한 공지된 금기 사항

SIR-구형 미립자는 다음을 갖는 환자에서 금기된다(시르텍스 훈련 매뉴얼)는 것이 확립된다:

· 간에 대한 이전 외부 빔 방사선 요법을 받았다.

· 복수 또는 간 부전의 다른 임상 징후.

· 각각 혈청 알부민(3.0g/dL 초과여야 한다) 및 전체 빌리루빈(2.0mg/dL 미만이어야 한다)으로 결정된 비정상적인 합성 및 배설 간 기능 시험.

· 해면성 변형 없는 완전 주요 문정맥 혈전증.

· 산재성 간외 질환.

· 치료 목적으로 외과적 절제술 또는 절제를 시행할 수 있는 종양.

· 20% 초과의 폐 단락 (전처리 Tc-99m 표지된 MAA 핵 의학 폐 단락 연구로 결정됨).

· 위, 췌장 또는 장에서 중요한 교정불능 활성을 입증하는 사전 평가 혈관 조영술 및 MAA 핵 의학 스캔.

· 이전 8주 이내에 카페시타빈으로 치료되었거나 SIR-구형 미립자에 의한 치료 8주 이내에 카페시타빈으로 치료될 환자.

신장 세포암을 치료하기 위한 SIR-구형 미립자의 특정 위험의 확인

SIRT 요법으로부터의 상기한 합병증 또는 이의 대한 금기사항이 간암의 치료에 구체적으로 관련되는 반면, 신장 내에 SIRT의 사용으로부터 발생할 수 있는 주요 위험은 다음에 관련될 수 있다:

· 상기 기관에 의도치 않은 방사선 손상을 초래하는 SIR-구형 미립자의 신장의 내장 기관 외부로 비표적화 전달 및

· 방사선 폐렴을 초래하는 과도한 신장-대-폐 단락.

SIR-구형 미립자의 신장 외부 기관 또는 조직으로 의도치 않은(즉, 비표적화) 전달의 가능한 위험을 완화시키기 위해, 정상적인 돼지 신장 연구를 수행한 중재 방사선 전문의(7마리 동물: 수석 연구원 Dr. Simon Mackie; UNSW 동물 관리 및 윤리 위원회(ACEC) 번호 09/24B; 2009년 3월 2일)만 신장 SIRT 요법을 이 연구 프로토콜에 전달했다. 이 중재 방사선 전문의(Dr Suresh DeSilva)는 간암에 대해 SIR-구형 미립자를 사용하여 50명 이상의 환자 치료를 수행하고, 따라서 이 국소영역 요법에 대한 경험이 매우 풍부하다. 1) 내장 및 신장 혈관 조영술을 세심하게 수행하고, 존재할 수 있고 비신장 조직 또는 기관을 공급할 수 있는 임의의 비정상적인 신장 혈관을 확실하게 식별하고, 2) 이러한 비정상적인 혈관에 미립자 전달을 예방하기 위해 필요한 기술적 전문 지식, 즉, 색전술 또는 원위부 미립자 주사를 포함하기 위해 광범위한 중재 방사선 전문 지식이 필요하다. 시르텍은 필요에 따라 필요한 모든 시험 감독을 제공했다.

과도한 신장-대-폐 단락화를 방지하기 위해, 그리고 신장외 조직 또는 기관으로 비표적화 동맥 흐름의 존재를 확인하기 위한 추가의 조사로서, 연구에 참여한 각 환자는 SIR-구형 미립자의 전달 전에 신장-대-폐 단락 정량화를 경험했다.

신장-대-폐 단락화는 의도된 신장 동맥 영역으로 180 내지 220MBq의 테크네슘-99m 표지된 거대응집 알부민(Tc-99m-MAA)을 주사하면서 감마선 방출 신티그래피를 사용하여 검출되었다. 이어서, 신장-대-폐 단락률은 평면 신티그램에서 목적하는 영역 중 폐에서의 감마선 방출 계수 대 신장에서의 감마선 방출 계수의 비로서 계산되었다. 상기 비는 가장 가까운 전체 백분율 포인트로 반올림된 백분율로 계산되었다. 신장-대-폐 단락률이 25Gy 이상의 흡수된 방사선량에 폐 노출 가능성을 나타낸 환자는 SIRT를 사용한 치료로부터 제외되었다.

주(1): 이 층은 다른 치료, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제 등을 사용하는 동안 안정한 질환을 갖는 환자, 및 통상의 기술에 의한 치료를 거부한 환자를 포함했다.

환자 자격

환자는 임의의 아류형 신장의 신장 세포암을 조직학적으로 확인했다. 환자는 통상적인 기술로 치료할 수 없거나 연구 진입시 통상적인 기술로 즉각적인 치료를 필요로 하지 않는 (거부한) 환자로서 계층화되었다. 가능한 경우, 조직학적 시험편은 영향을 받는 신장의 초음파 유도 핵 생검을 통해 수득했다.

연구에 적격으로 고려되기 위해, 환자는 이하 명시된 포함 및 제외 기준을 충족해야 했다.

포함 기준

환자는 다음과 같아야 ??다:

· 사전 서면 동의서를 제공할 의지가 있고 능력 있고 정신적으로 유능하다.

· 신장의 조직학적, 방사선학적 또는 임상적으로 확인된 원발성 신장 세포암.

· 다음 중의 하나인 원발성 신장 세포암의 명확하고 측정가능한 MRI 증거:

· 외과적 절제술, 국소 절제술 또는 치유 목적을 갖는 다른 통상적인 기술에 의한 치료에 적합하지 않았고;

· 연구 진입시 외과적 절제술, 국소 절제술 또는 치유 목적을 갖는 다른 통상적인 기술에 의한 즉각적인 치료를 필요로 하지 않았다(또는 환자가 거부한 경우). 주: 이는 다른 치료, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제 등을 사용 동안 안정한 질환을 갖는 환자들이 포함했다.

· 주: 측정가능한 질환은 MRI를 사용하여 최장 직경 >10mm을 갖는 적어도 1차원으로 정확하게 측정될 수 있는 1차 RCC 병변으로서 정의되었다.

· 치료되지 않은 CNS 전이 이외의 전이성 질환이 허용되었다.

· 스크리닝 공정의 일부로서 사용된 모든 이미징 증거는 프로토콜 SIRT 요법의 전달시 45일령 미만이었다.

· 의학 종양학 및 외과적 비뇨기과 연구원 모두에 의해 결정된 프로토콜 요법에 적합하다.

· 방사선 요법 이외에, 원발성 신장 세포암의 이전 요법이 허용되었고, 단, 이러한 요법은 연구에 진입하기 적어도 45일 전에 투여되고 완료되었다.

· WHO 성능 상태 0 내지 2.

· 다음과 같은 적당한 혈액학적 및 신장 기능:

혈액학적 호중구 > 1.5 x 10⁹/L

혈소판 > 100 x 10⁹/L

신장 추산된 GFR > 40ml/분/1.73m²

또는

≥ 35ml/분/1.73m²

단, 추산된 GFR은 수화 후

≥ 40ml/분/1.73m²로 증가되었다

주: 이는 혈액 결과가 연구 진입시 45일령 미만이었다는 요건이었다.

추사된 GFR은 콕크로프트-가울트 식(Cockroft-Gault formula)을 사용하여 계산하였고 체표면적 1.73m²로 교정되었다.

· 18세 이상.

· 여성 환자는 폐경기, 외과적으로 멸균 상태일 필요가 있거나, 가임기 연령이고 성적으로 활동적이면, 허용되는 피임 방법을 사용할 필요가 있었다.

· 남성 환자는 외과적으로 멸균성일 필요가 있거나, 성적으로 활성이고 폐경전 여성 파트너가 있는 경우, 허용되는 피임 방법을 사용할 필요가 있다.

· 임의의 활성 치료 없이 적어도 3개월의 기대 수명.

· 내장 및 신장 혈관 조영술로 평가한 바와 같이, 신장 동맥 해부학은 SIR-구형 미립자의 이식에 적합하다.

제외 기준

환자는 이하의 상황에서 제외되었다:

· 이전 외부 빔 방사선 요법은 신장에 또는 5cm 한계 내에 전달되었다. 주: SIR-구형 미립자로 이미 치료받았던 환자는, 그들이 이전에 6개월 이상 SIR-구형 미립자를 투여받았고, DLT를 발병하지 않았고, 이전에 SIR-구형 미립자로의 치료로부터 이익을 얻은 경우(즉, 6개월 이상 동안 적어도 안정한 질환) 재치료에 적격이었다.

· 후속적 요법은 프로토콜 SIRT 요법의 전달 32일 내에 투여되도록 계획되었다.

· 20Gy 이상의 흡수된 방사선량에 대해 폐 노출 가능성을 나타낸 신장-대-폐 단락률.

· 추산된 GFR < 40ml/분/1.7m² 또는 수화후 ≥ 40ml/분/1.73m²로 증가하지 않은 추산된 GFR ≥ 35ml/분/1.73m²로 정의된 부적당한 신장 기능.

· 환자가 프로토콜에 따르는 치료에 적합하지 않게 하는 병발 질환.

· 신장 중의 불분명하거나 측정할 수 없거나 평가할 수 없는 원발성 신장 세포암.

· 임신 또는 모유 수유.

환자 스크리닝

본 연구에 참여할 가능성이 있는 모든 환자는 프로토콜 치료를 수용하기 위한 환자의 자격을 확인하기 위해 의학 종양학 및 외과 비뇨기과 연구원 둘 다에 의해 스크리닝되었다.

본 연구의 일부로서 프로토콜 치료를 받을 수 있는 환자의 자격이 확인되고 연구 진입(즉, 사전 동의 문서의 사인) 및 프로토콜 치료의 개시 사이의 기간으로서 정의된 스크리닝 기간은 45일을 초과하지 않았다. 환자는 단지 모든 자격 기준이 확인된 후 프로토콜 치료를 시작했다. 환자가 임의의 이유로 연구 진입 후, 그러나 프로토콜 치료의 개시 전에 철수한 경우, 환자는, 그들이 계속 모든 연구 자격 기준을 충족시켰다면, 후일 재스크리닝하였다.

임상적 평가

모든 환자는 프로토콜 치료를 받을 수 있는 환자의 자격을 결정하기 위해 의학 종양학 및 외과 비뇨기과 연구원 둘 다에 의해 임상적으로 평가되었다. 포괄적인 병력 및 체중을 포함하는 신체 검사가 포함된 임상적 평가는 연구 진입 45일 이내에 완료되어야 한다.

혈액학적 및 생화학적 연구

모든 환자는 프로토콜 치료를 받을 수 있는 자격을 결정하기 위해 다음 혈액학적 및 생화학적 조사를 받을 필요가 있었다. 이러한 조사는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다:

혈액학적 전혈 검사(FBE)

적혈구 침강 속도(ESR)

C-반응성 단백질(CRP)

신장 우레아, 전해질, 혈청 크레아티닌⁽¹⁾(UEC)

칼슘, 마그네슘, 인산염, 요산

간 간 기능 시험(LFT)

임신 검사 여성 환자의 혈청 또는 소변 임신 검사

소변 검사 단백질, 크레아티닌

주: (1) 혈청 크레아티닌이 기록되었고(환자 체중과 함께), 추산된 GFR은 콕크로프트-가울트 식을 사용하여 계산되었다.

방사선 및 핵 의학 조사

모든 환자는 프로토콜 치료를 받고 질환의 정도를 증명하는 자격을 결정하기 위해 다음과 같은 조사를 받을 필요가 있었다.

흉부의 비-콘트라스트 CT 스캔

흉부의 비-콘트라스트 나선형 CT 스캔을 사용하여 전이의 존재 및 정도를 결정하였다. CT 시리즈는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다.

복부 및 골반의 MRI 연구

복부 및 골반의 MRI 연구를 사용하여 신장 질환의 정도를 결정하고, 전이의 존재 및 정도를 결정하였다. 이 MRI 시리즈는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다.

신장의 초음파 연구

신장의 초음파 연구를 사용하여 신장 질환의 정도를 결정하고, 전이의 존재 및 정도를 결정하였다. 이 초음파 시리즈는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다.

사구체 여과율의 DTPA 클리어런스 연구

사구체 여과율(GFR)은 기준선 신장 기능을 정량화하기 위한 DTPA 클리어런스 연구에 의한 척도였다. DTPA 클리어런스 연구는 체표면적 1.73m²로 교정되었다. 이 DTPA 클리어런스 연구는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다.

선택적 내부 방사선 요법을 위한 환자 적합성의 평가

모든 환자는 프로토콜 SIRT 요법을 받을 자격을 결정하기 위해 평가하였다. 이 평가는 연구 진입 45일 이내에 완료되었다.

내장 및 신장 혈관 조영술

모든 환자는 신장의 혈관 해부학을 결정하고 핵 의학 신장-대-폐 단락 연구를 수행하기 위해 외래 환자 진단 내장 및 신장 혈관 조영술을 받았다.

신장 혈관 조영술은 SIR-구형 미립자의 최적 전달을 계획하기 위해 신장 및 종양의 동맥 공급의 로드맵을 제공했다. 신장 혈관 조영술은 폐 단락 연구와 함께 수행되었고, 이러한 두 평가 결과는 SIR-구형 미립자를 이식하기 전에 평가하였다.

진단 신장 혈관 조영술은 다음을 위해 수행하였다:

· 모든 관련 신장 동맥 혈관계를 완전히 확인하고 정의한다:

· 대동맥 조영술

· 우측 또는 좌측 신장 동맥

· 대체된 부속 및 이상 동맥

· 신장 동맥 혈관계를 선택적으로 카테터하는 능력을 확인한다.

· 신장 동맥에서 유동 특성을 평가한다.

· 종양(들), 즉 상부 극 분지(들), 하부 극 분지(들), 부속 신장 동맥, 다른 이상 동맥에 대한 신장 동맥 공급을 결정한다.

· 신장으로부터 카테터 기술(코일 색전술, 일시적 벌룬 폐색 장치의 배치 등)을 통해 교정될 수 없는 부신, 요관 또는 기타 복부 기관까지의 혈액 단락화의 부재를 확인한다. 신장 혈관 조영상이 임의의 의도치 않은 기관으로의 흐름의 교정불능 위험을 나타내는 경우, 프로토콜 SIRT 치료는 투여되지 않았다.

· 신장으로부터 폐 단락화의 존재 및 정도를 평가하기 위해 테크네튬-99m 거대응집 알부민(Tc-99m MAA) 폐 단락 연구를 수행한다.

Tc-99m MAA 폐 단락 연구

일부 원발성 신장 세포암 환자에서, 신장에 주입된 SIR-구형 미립자가 신장을 통해 통과하여 폐에 체류할 수 있도록 신장에 충분한 동맥-정맥 단락이 존재할 것임이 예상되었다. 폐에 대한 과도한 단락화는 폐에 방사선 손상을 유도할 수 있기 때문에, 신장-대-폐 단락화 정도를 정량화하기 위해 핵 의학 '진전(break-through)' 스캔이 모든 환자에서 수행되었다.

폐 단락 연구는 신장의 동맥 관류 및 신장을 통해 통과하여 폐에 체류하는 방사성 약제 추적자의 분획을 평가하기 위해 수행하였다. 연구에 따라서, 150MBq의 테크네튬-99m 표지된 거대응집 알부민(MAA)의 조사량을 다음 절차에 따라 환자에게 투여했다.

일시적인 트랜스-대퇴부 카테터는 미소구의 이식용으로 의도된 위치에서 환자의 신장 동맥 내에 배치한다. Tc-99m 표지된 MAA는 카테터를 통해 신장 동맥으로 주입된다. 환자는 감마선 카메라 하에 앙와위로 배치하고, 이미지를 기록한다. 복부 및 흉부의 전후방 이미지를 촬영한다. 약 700 내지 1000 카운트가 복부에 대해 측정되었고, 흉부와 등가 시간을 측정하였다.

그 데이터를 사용하여, G 평균을 신장 영역 및 폐 영역에 대해 계산하였다. 그 데이터로부터, 폐/신장 비율을 계산한 다음, SIR-구형 미소구의 소정의 활성을 결정하기 위해 부록 2 중의 적용가능한 표(표 1: 0 내지 10%, 표 2: 11 내지 15%, 표 3: 16 내지 20%)를 결정하기 위해 사용하였다.

신장을 통해 탈출하여 폐에 체류된 Tc-99m MAA의 퍼센트는 '폐 단락 퍼센트'로서 표현되었다. 통상적으로, 이는 10% 미만이어야 한다. SIR-구형 미립자에 의해 전달된 전체 폐 방사선량은 환자가 방사선 유도 폐 질환을 발병시키지 않았음을 보장하기 위해 25Gy 이하일 필요가 있었다.

표 4는 1) SIR-구형 미립자의 이식된 활성 및 2) 신장-대-폐 단락 퍼센트의 상이한 조합을 위해 전달된 대략적인 폐 방사선량을 나타낸다. 표는, 두 폐와 혈액의 질량이 1000g인 것으로 가정한다.

프로토콜 치료의 개시

환자가 스크리닝되고 연구에 참여할 자격이 있다고 판단되면, 프로토콜 치료가 개시된다.

치료

환자는 연구 진입 후 45일 이내에 가능한 한 빨리 연구 치료를 시작했다. 모든 환자는 12개월 동안 또는 사망할 때까지 추적 조사했다.

프로토콜 치료: SIR-구형 미립자

SIR-구형 미립자의 소정의 활성의 계산

환자들은 연속적으로 6개의 조사량 점증 코호트로 모집되었다:

· 코호트 1: 종양에 대한 의도된 방사선량 75Gy

· 코호트 2: 종양에 대한 의도된 방사선량 100Gy

· 코호트 3: 종양에 대한 의도된 방사선량 150Gy

· 코호트 4: 종양에 대한 의도된 방사선량 200Gy

· 코호트 5: 종양에 대한 의도된 방사선량 300Gy

· 코호트 6: 종양에 대한 의도된 방사선량 400Gy

종양의 공급 신장 동맥 순환으로 전달하기 위한 SIR-구형 미립자의 소정의 활성은 이하 표를 사용하여 계산하였고, 다음에 의해 결정되었다:

· 기준선 Tc-99m MAA 폐 단락 연구로부터 결정된 환자의 신장-대-폐 단락률(0 내지 10%, 11 내지 15%, 16 내지 20%)

· 독일 브레멘 소재의 메비스 디스턴트 서비스에 의해 수행된 기준선 MRI 기반 3-D 용적 재구성으로부터 결정된 종양 용적(cc)

· 환자가 모집된 코호트에 따라 결정된 종양에 대한 의도된 방사선량(Gy).

최대의 소정 활성이 3.0GBq로 제한되었음을 주의한다.

종양 용적은 먼저 복부 및 골반의 스크리닝(즉, 기준선) MRI 스캔으로부터 결정되었다 종양 용적은 1 영업일 턴어라운드 기준(1 working day turnaround basis)으로 독일 브레멘 소재의 메비스 디스턴트 서비스에 의해 독립적으로 결정되었다. DICOM 데이터 파일은 방사선 전문의 연구원에 의해 안전 웹 링크를 통해 메비스 연구소에 업로드되었다. 이어서, 메비스 연구소는 종양 용적 및 정상 신장 용적의 Adobe pdf 파일을 방사선 전문의 연구원에게 제공했다. 이 문서는 환자파일에 저장되었고, 신장 종양 공급 혈관(들)에 이식하기 위한 SIR-구형 미립자의 환자의 소정의 활성을 계산하기 위한 기초로서 사용되었다.

상기 표 1 내지 3은 신장 동맥 또는 이의 분지로 주입된 SIR-구형 미립자의 소정의 활성을 나열한다.

신장-대-폐 단락률은 기준선 Tc-99m 핵 의학 폐 단락 연구로부터 결정되었다. 종양 용적은 독일 브레멘의 메비스 디스턴트 서비스에 의해 수행된 기준선 MRI 기반 3-D 용적 재구성으로부터 결정되었다. 종양에 대한 의도된 방사선량은 환자가 모집된 코호트에 따라서 결정되었다. 최대의 소정 활성이 3.0GBq로 제한되었음을 주의한다.

SIR-구형 미립자의 투여

SIR-구형 미립자는 일시적 트랜스-대퇴부 신장 동맥 마이크로카테터를 통해 이식하였다. SIR-구형 미립자 소정의 및 실제 이식된 활성의 세부사항은 CRF에 기록하였다.

SIR-구형 미립자를 신장 동맥 순환에 투여하기 위한 소정의 종점은 다음 중의 하나였다:

· (부록 2의 표로부터 계산된) SIR-구형 미립자의 전체 소정 활성의 투여, 또는

· SIR-구형 미립자를 부진한 전방 신장 동맥 흐름의 시점에 투여하면, 그 시점에 SIR-구형 미립자의 추가의 주입은 종양 미세혈관 상의 완전 색전 폐쇄를 초래했다. 이 시점은 "임박한 정체"로서 칭명된다. SIR-구형 미립자를 주입하기 위한 정지점은 치료 중재 방사선 전문의의 재량이었다.

SIR-구형 미립자를 전달하기 위한 기술은 시르텍 의학 훈련 매뉴얼에 제공되었다..

SIRT 후 SPECT 연구

SIR-구형 미립자의 투여 후, 복부/골반의 같은 날 SIRT 후 단일 양자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 연구를 수행하였다. SPECT 연구는 이트륨-90으로부터 제동 방사 방사선을 검출하고, 신장에서 SIR-구형 미립자의 배치를 확인하고, SIR-구형 미립자의 신장외 위치로의 비표적화 전달을 배제하기 위해 수행하였다.

치료후 잔류 활성의 측정

SIR-구형 미립자를 신장 동맥 순환에 투여하기 위한 소정의 종점에 도달하면, 마이크로-카테터를 환자로부터 제거하고, SIR-구형 미립자 v-바이알 전달 튜빙 및 마이크로-카테터에 잔류하는 활성의 양은 환자에게 실제로 투여된 활성의 양을 결정하기 위해 검정하였다.

이는 "실제 이식된 활성"에 도달하기 위해 원래 소정의 활성으로부터 전달 장치에 잔류하는 잔류 활성을 뺌으로써 수행되었다. SIR-구형 미립자의 잔류 활성을 측정하는 방법은 핵 의학 연구원의 재량이었다.

잔류 활성은 다음 두 방법 중의 하나를 사용하여 측정하였다: 1) 처리 전 및 직후에 0°, 90°, 180°, 270°에서 v-바이알 주위의 4개 위치에서 취한 G-M 프로브를 사용하는 등거리 측정을 사용함; 및 2) 조사량 제조 동안 SIR-구형 미립자의 소정의 활성을 검정하기 위해 사용된 조사량 교정기(통상적으로, "Capintec 15R")에 v-바이알, 전달 튜빙 및 마이크로-카테터를 다시 배치함. 두 방법 중 하나는 이 연구 프로토콜에서 허용가능했다.

보조 치료

보조 치료는 환자의 상태에 따라 필요할 때 투여되었다. 이러한 보조 치료는 항구토제, 진통제, 코르티코스테로이드, 항생제 등을 포함하였지만, 이에 제한되지 않았다. 모든 보조 치료는 SIR-구형 미립자의 이식용으로 제공된 임의의 보조 치료를 포함하여 CRF 상에 기록되었다.

병용 의약

암 관리와 관련되지 않은 의약을 포함하여 환자가 복용한 모든 의약은 CRF에 기록되었다. 이들은 SIRT가 투여된 후 90일까지 사전 동의서 양식의 서명시에 진행하거나 사전 동의서 양식의 서명 후 임의의 시점에 개시된 장기간 뿐만 아니라 단기간 또는 급성 의약을 포함한다.

일상적인 의약이 적절한 단락에 나열되었고, 그들이 변하지 않는 한, CRF에 한번 만 기록하였다. 추가의 일상적 의약은 신규 의약의 개시시에 CRF 상에 기록되었다. 개시 및 중단 날짜, 투여량 및 투여 경로를 기록하였다

비-프로토콜 치료

프로토콜 치료(즉, SIRT)가 전달되면, 환자는 치료 연구원에 의해 결정된 바와 같이 최선의 이용가능한 치료를 받았다. 환자는 치료 연구원의 재량하에 SIRT 후 3개월에 개시하는 추가의 전신 화학 요법 또는 생물학적 요법을 받도록 허용되었다. 이러한 요법의 세부 사항은 CRF의 추적 검사 양식에 기록했다.

연속 연구 평가

기준선 평가

기준선 평가는 상기 상세하게 기재되었다. 이 연구에서 프로토콜 치료를 받을 수 있는 환자의 자격을 확인하기 위해 필요한 다수의 스크리닝 조사는 신장 세포암 환자를 위한 표준 치료로서 일상적으로 수행되었다. 결과는, 그들이 45일 스크리닝 기간 내에 취해진 경우, 기준선 평가에 허용가능했다. 기준선 평가는 다음을 포함했다:

· 병력 및 체중을 포함하는 신체 검사

· 혈액학적 및 생화학적 조사

· 전혈 검사(FBE)

· 적혈구 침강 속도(ESR)

· C-반응성 단백질(CRP)

· 우레아, 전해질, 크레아티닌(UEC)

· 칼슘, 마그네슘, 인산염, 요산

· 간 기능 시험(LFT)

· 여성 환자의 혈청 또는 소변 임신 검사

· 소변 검사

· 방사선 및 핵 의학 조사

· 흉부의 비-콘트라스트 CT 스캔

· 복부 및 골반의 MRI 연구

· 신장의 초음파 연구

· GFR 신장 기능의 DTPA 클리어런스 연구

동의한 환자는 신장-대-폐 단락화를 평가하기 위해 진단적 내장 및 신장 혈관 조영술을 시행하여 신장 및 종양에 대한 동맥혈 공급 및 Tc-99m MAA 스캔을 결정하였다.

추적 평가

모든 환자는 다음 연구 캘린더에 따라 그들의 추적 검사 평가를 받았다. 추가의 비-연구 평가는 치료 연구원의 재량하에 임상적으로 나타낸 바와 같이 수행하였다.

모든 환자는 12개월 동안 추적 관찰되었다. 질환이 진행되는 환자의 경우(신장 또는 다른 부위 중 하나 또는 둘 다에서) 환자는 연구를 계속하였고, 12개월까지 계속 추적 검사를 받았다.

표 14.2에 나열된 시점에서 허용되는 내성은 다음과 같았다:

· 0일째, 14개 평가는 +/- 2일일 수 있었다

· 30일째 평가는 +/- 5일일 수 있었다

· 3개월 마다 평가는 +/- 2주일 수 있었다

반응 평가

다음 기준은 치료에 대한 반응을 평가하고, 연구 종점의 평가용으로 사용되었다.

안전성 및 독성(1차 목적)

안전성 및 독성은 NCI 공통 용어 기준(NCI-CTC) 버젼 4.0 (참조: 부록 4)을 사용하여 평가하였다. 환자는 안전성 및 독성에 대해 사전 동의서를 제공한 시점으로부터 SIRT후 30일까지 추적되었다. 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)을 처리하는데 있어서의 정의 및 요건.

종양 반응(2차 목적)

반응은 고형 종양 (RECIST) 기준 중의 반응 평가 기준을 사용하여 계산하였다.

RECIST 지침

전체로 최대 10개의 병변을 갖는 기관당 5개의 병변의 최대치까지 모든 측정가능한 병변(MRI 또는 CT 스캔을 사용하여 최장 직경이 >10mm인 적어도 1차원으로 정확하게 측정될 수 있는 병변으로서 정의됨)은 모든 관련 기관을 대표하여, 표적 병변으로서 동정되었고, 기준선에서 기록되고 측정되었다.

모든 표적 병변에 대한 최장 직경의 합이 계산되었고, 기준선 합 최장 직경(LD)으로서 기록되었다. 기준선 합 LD는 객관적인 종양 반응을 특성화하기 위한 참조로서 사용되었다.

모든 다른 병변 (또는 질환 부위)는 비-표적 병변으로서 동정되었고, 기준선에서 기록되었다. 이러한 병변의 측정이 필요하였지만, 각각의 존재 또는 부재가 추적 관찰 전반에 걸쳐 주시되었다.

반응 기준

완전 반응(CR): 모든 비-표적 병변의 소실과 관련되는 모든 표적 병변의 소실. CR은 4주 이상 간격의 두 관찰에 의해 결정되는 경우 확인되었다.

부분 반응(PR): 기준선 합 최장 직경, 또는 비-표적 병변의 지속성과 관련된CR을 참조로서 고려하여 표적 병변의 최장 직경의 합에서 적어도 30% 감소.

진행성 질환(PD): 치료가 개시되거나 새로운 병변의 출현 이후 기록된 최장 직경의 최소 합을 참조로 고려하여 표적 병변의 최장 직경의 합에서 적어도 20% 증가.

안정한 질환(SD): 치료 개시 이후 최소 합 최장 직경을 참조로서 고려하여 부분 반응의 자격을 얻기 위한 충분한 수축도 진행성 질환의 자격을 얻기 위한 충분한 증가도 없다.

무진행 생존(2차 목적)

무진행 생존(PFS)은 연구 진입과 종양 진행 날짜 사이의 시간 간격으로서 정의되었다. 신장에서의 종양 진행은 일련의 MRI 스캔으로부터 결정되었다. 다른 부위에서 종양 진행은 CT 스캔, MRI 스캔 또는 초음파 스캔을 포함하는 임의의 결정적인 이미징 기술에 의해 측정되었다.

문서화된 재발 날짜는 재발을 확인한 날짜였다. 재발시, 연구원들은 종양 재발 부위(신장 또는 신장외)를 명확하게 나타낼 필요가 있었다.

전반적인 생존(2차 목적)

모든 환자는 SIRT 후 12개월 동안 추적 검사되었다. 전반적인 생존(OS)은 연구 진입 날짜와 사망 날짜 사이의 시간 간격으로서 정의되었다.

통계적 고려 사항 & 방법론

연구 설계 및 샘플 크기

이 연구는 통상적인 수단에 의한 치료 요법에 적합하지 않은 신장 세포암 환자의 치료로서 SIRT의 실현가능성, 안전성, 독성 및 잠재적인 유효성을 평가하기 위한 인간 연구의 최초였다.

이 연구는 각 코호트에서 관찰된 독성에 따라 3 내지 6명 환자의 순차적 방사선량 증량 코호트로 환자를 모집한 방사선량 증량 시험으로써 수행하였다. 처음 3회 조사량 수준에서 과도한 독성이 없었다는 것이 확립되면, 최소 15명의 환자가 필요했다.

방사선량 증량 계획

다음 표 6은 연속적인 환자 코호트에서 종양에 대한 방사선량이 어떻게 증가하는지를 기술한다:

전통적인 조사량 증량 연구 설계에서와 같이, 3명의 환자가 소정의 방사선량 수준에 진입하였다. 소정의 방사선량 수준에서 조사량 제한 독성(DLT) 증거가 없었음이 확립되면, 다음 3명의 환자가 다음 최고 방사선량 수준으로 진입하였다. 방사선량은 DLT에 도달될 때까지 각 코호트에 대해 계속 증량되었다.

조사량 제한 독성

이것은 SIRT 요법과 통상적으로 관련이 있었던 다음과 같은 부작용을 제외하고 SIRT 요법과 가능하게, 아마도 또는 확실히 관련되는 것으로 판단된 SIR-구형 미립자의 투여 후 처음 30일 동안 발생하는 임의의 ≥ 3등급으로서 정의되었고, 따라서, 이 연구가 중지되는 정당한 원인을 구성하지 않았다:

· 복통

· 메스꺼움

· 구토

· 발열

최대 허용 조사량/권장된 단계 II 조사량 수준

MTD는 < 1/3 또는 < 2/6 환자가 SIRT 요법의 최초 30일 이내에 DLT를 경험하는 최고 방사선량 수준으로서 정의되었다. 권장된 "단계 II 조사량 수준"(RPTD)은 MTD였거나, 조사량 증량이 코호트 4에 도달되는 경우, 이는 MTD를 공식적으로 정의하지 않은 RPTD였다.

Claims

치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 신생물을 치료하는 방법으로서, 상기 신장 신생물에 100 내지 600Gy의 방사선량을 전달하는 미립자의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체의 신장 신생물 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)을 적용하는 단계를 포함하고, (i) 상기 선택적 내부 방사선 요법에 사용되는 조사된 미립자의 소정의 활성이 0.02 내지 3.5GBq이고, (ii) 상기 요법이 신장의 치료 부위에 75 내지 800Gy를 전달하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미립자가 선택적 내부 방사선 요법에 적합한, 방법.
제1항에 있어서, 상기 미립자가 약 0.02 내지 3.5GBq인 방사능 수준을 갖는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 방사능이 최대 3GBq로 제한되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SIRT에 사용되는 상기 미립자의 방사능이, 종양 용적을 측정한 다음, 상기 방사성 미립자의 양을, 종양 용적과 관련하여, 100 내지 600Gy의 방사선량이 신장 신생물에 전달되도록 조정함으로써 계산되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미립자가 이트륨-90으로 조사되는, 방법.