CN116712572A - 用于治疗肾细胞癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的发明名称为用于治疗肾细胞癌的方法。因此，本发明提供一种通过使患者经受SIRT来治疗需要治疗的受试者中的肾瘤变的方法。

Description

用于治疗肾细胞癌的方法
本申请为国际申请号为PCT/AU2015/000268、国际申请日为2015年05月07日、发明名称为“用于治疗肾细胞癌的方法”的PCT申请于2016年12月29日进入中国国家阶段后申请号为201580035601.9的中国国家阶段专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及使用选择性内放疗(SIRT)治疗肾细胞癌(RCC)的方法。具体地讲，本发明涉及测定放射性微粒治疗RCC的剂量的方法，所述放射性微粒可以是任何形式。
背景技术
RCC在美国占所有癌症的约3％，在2009年记录有大约58,000例新病例和13,000例死亡。在过去20年间，RCC的发病率升高了五倍，且死亡率升高了两倍。诊断超声和CT成像的广泛使用附带性地诊断出了大约60％的RCC病例。大多数诊断(三分之二)见于男性(中值年龄65岁)。
腹腔镜而非开放式根治性肾切除术是具有局部性疾病且具有正常对侧肾的患者的主要治疗措施。然而，约20％的肾脏小团块(<4cm)是良性的，保留肾单位手术与根治性肾切除术相比在选定的病例中因较低的慢性肾病风险和等效的长期存活而目前被推荐用于肾脏小团块。
保留肾单位手术的其它适应症包括具有孤立肾、双侧肿瘤、慢性肾病高风险因子和遗传性肾癌综合征的患者。另外，开放性部分肾切除术仍然是更复杂的病例(包括具有居中定位的肿瘤或孤立肾的患者)的照护标准。对于更大的肿瘤，部分肾切除术可与更高的局部复发风险相关，然而，目前相对缺乏关于结果的长期数据。
手术并非在所有的病例中都是适合的，并且对于老年患者中或具有严重合并症的那些患者中的肾脏小团块可以采取主动监测。与更年轻的患者相比，这些病变具有更低的早期进展风险，年生长率为约0.3cm。约46％的<1cm的肿瘤和20％的尺寸为3cm-3.9cm的肿瘤在组织学检查时最终被证实为良性的。此外，恶性肾脏小团块往往比更大的有症状的病变具有更低的等级。在所选患者中的总体进展为约34％，2％有发生转移的风险。
转移性疾病在诊断时被发现，或在确定性治疗后在30％-40％的RCC患者中发生。这些肿瘤中的大部分为大的、局部晚期的并附着到肾静脉或局部淋巴结。当前的治疗策略涉及减瘤性肾切除术以便降低肿瘤负荷、减少全身疗法期间的肿瘤并发症、提供确定性组织学结果以及缓解痛苦。然而，死亡率在2％至11％的范围内，且发病率较高，约38％的患者不宜在术后经受全身疗法。此外，与单独的全身疗法相比，对于经受减瘤术和后续全身疗法的患者而言，益处适中，其中值生存期大约为3个月。
消融技术主要是射频消融(RFA)和冷冻疗法为已发生进展同时处于积极监测下或不宜手术的患者中的肾脏小团块的手术切除提供了替代选择。对RFA和冷冻疗法的研究显示出与肾切除术相比降低的发病率和提高的生活质量(QoL)。两种选择可根据肿瘤大小、位置和与邻近器官的接近程度而经腹腔镜或经皮进行。在所选的病例中已报道了与肾切除术相当的五年生存率，但是缺乏长期数据、局部复发风险升高以及缺乏用于肿瘤分期的组织。
由于晚期RCC预后不良，因此已研究了许多辅助性治疗选择，以尝试改善患者结果。标准化疗方案未能一致地产生任何益处。然而，作为对肾脏致癌作用中涉及的分子和遗传途径的深入认识的结果，已开发了若干新型靶向疗法。多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼和索拉非尼以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司与传统的免疫疗法相比均已在无进展生存期和反应率方面显示出益处。这些新型药物代表了晚期RCC治疗中的重要进展，但是益处仍然适度。
在20世纪60和70年代研究了肾癌的新辅助放疗和辅助放疗。一些初步研究表明改善的结果，但是后续研究表明与单独的手术相比并无生存优势。此外，传统的外照射放疗(EBRT)似乎对局部复发或转移性疾病的发生以及对相邻器官(包括肝和肠)的不良反应几乎没有什么效果。因此，辅助放疗在很大程度上在常规医疗实践中被放弃，因为术后局部复发罕见。然而，最近在肿瘤定向放疗方法(包括立体定向体部放疗)中的进展已产生了有希望的结果，有望作为新型保留肾单位的非侵入性方法，以用于治疗晚期RCC以及用于仅有一只肾在发挥功能的患者。
尽管在手术技术和新型靶向药剂方面存在许多提高，但是肾肿瘤仍然是最致命的泌尿道肿瘤之一。辅助治疗选择是有限的，且本领域存在对进一步的研究和新型治疗方法的明确需要。
向肿瘤经动脉内递送放射性微粒的选择性内放疗(SIRT)在控制不宜手术的原发性和转移性肝肿瘤中具有明确的治疗作用。然而，将SIRT用于控制RCC的用途在以下方面仍未得到广泛研究且仍然未知：是否可以采用相同的血管内原理，和更相关地在肾外伤的情况下以及在控制一系列良性和恶性疾患中需要什么剂量。
针对该背景，产生了本发明。
发明内容
本发明人已揭露本发明的方法可在肾外伤的情况下以及在控制一系列良性和恶性肾疾患中提供有效的治疗。
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗受试者中的肾瘤变疾患的方法，该方法包括使受试者经受SIRT，其中(i)用于选择性内放疗的经辐照的微粒的限定活性为0.02至3.5GBq并且(ii)放疗向肾中的治疗部位递送75至800Gy。优选地，治疗部位限于瘤变。
在本发明的第二方面，提供了一种用于治疗需要治疗的受试者中的肾瘤变的方法，该方法包括以下步骤：向肾瘤变施用递送100至600Gy的放射剂量的量的微粒。用于该方法的微粒应优选地适于选择性内放疗。那些粒子理想地将以约0.02至3.5GBq的放射性水平存在。更优选地，所存在的放射水平的端值最大为3GBq。在一种替代形式中，用于SIRT的微粒的放射性通过以下方式计算：测定肿瘤体积，然后考虑到肿瘤体积调整放射性微粒的量，以向肾瘤变递送100至600Gy的放射剂量。
通过查看接下来对本发明的若干非限制性实施方案的描述，本发明的其它方面和优点对本领域的技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
本领域的技术人员将会知道本文所述的发明除了具体描述的那些外是容易作出改变和修改的。应当理解的是本发明包括所有此类改变和修改。本发明还包括在本说明书中逐个地或共同地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或其中的任何两个或更多个。
本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊论文、实验室手册、书籍或其它文档)的全部公开内容据此以引用方式并入。并不承认任何这些参考文献构成现有技术，或为本发明相关领域的技术人员所熟知的公知技术的一部分。
在此整个说明书中，除非上下文相反地要求，否则词语“包括”或变型形式例如“包含”或“含有”将理解为意味着包括指定的整数或整数集，但不排除任何其它整数或整数集。
本文所用的选定术语的其它定义可在本发明的详细说明中找到，且适用于全文。除非另外定义，否则本文所用的所有其它科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文所述的发明可包括值(例如，大小、位移和场强等)的一个或多个范围。值的范围将理解为包括该范围内的所有值，包括定义该范围的值，以及产生与紧邻定义该范围边界的值相同或基本上相同结果的邻近该范围的值。例如，本领域的技术人员将理解的是：范围上下限10％的波动可以是完全合适的，并由本发明所涵盖。更具体地讲，范围上下限的波动将为5％或如本领域通常认识的那样，以较大者为准。
在此整个说明书中，使用相对性的语言，诸如词语“约”和“大约”。该语言力求包括指定数值或范围的10％的变动。该变动可以是指定的具体数值加10％或减10％。
本发明的范围不受限于以下具体实施方案。该描述旨在仅用于举例说明的目的。功能上等同的产物、组合物和方法在如本文所述的发明范围内。
现在将参考以下非限制性描述和实例来论述本发明的特征。
因此，本发明提供一种通过使患者经受SIRT来治疗需要治疗的受试者中的肾瘤变的方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种治疗受试者中的肾瘤变疾患的方法，该方法包括使受试者经受SIRT，其中(i)用于选择性内放疗的经辐照的微粒的限定活性为0.02至3.5GBq并且(ii)放疗向肾中的治疗部位递送75至800Gy。优选地，治疗部位限于瘤变。
在本发明的第二方面，提供了一种用于治疗需要治疗的受试者中的肾瘤变的方法，该方法包括以下步骤：向肾瘤变施用递送100至600Gy的放射剂量的量的微粒。用于该方法的微粒应优选地适于选择性内放疗。
在本发明的优选形式中，微粒适于SIRT。理想的是，微粒将具有约0.02至3.5GBq的放射性水平。最优选的是，放射性的端值为最大3GBq。
因此，在本发明的一个实施方案中，用于SIRT的微粒的放射性通过以下方式计算：测定肿瘤体积，然后考虑到肿瘤体积调整放射性微粒的量，以向肾瘤变递送约100至600Gy的放射剂量。
在本发明的高度优选的形式中，微粒提供3.0GBq(+/-10％)。微粒优选地悬浮在无菌注射用水中。每只3.0GBq的小瓶的体积为5ml(微粒和水一起)。这使得可以将放射性同位素的所需活性作为体积来操纵。
优选地，将微粒用钇-90辐照。
本发明提供治疗需要治疗的受试者中的瘤变的方法。如本文所用，"瘤变"是指在不会引起正常细胞倍增或将引起正常细胞倍增停止的条件下细胞不受控制且进行性的倍增。瘤变导致形成“瘤”，其在本文定义为意指任何新的和异常的生长，尤其是新的组织生长，其中该生长是不受控制且进行性的。恶性瘤与良性的区别之处在于前者显示出更大程度的间变，或细胞分化和取向的丧失，并具有侵袭和转移性。因此，瘤变包括“癌”，其在本文是指具有独特特性的细胞丧失正常控制的增殖，从而导致不受调节的生长、缺乏分化、局部组织侵袭和转移。本发明尤其可用于的瘤变包括但不限于肾细胞癌。
如本文所用，“治疗”包括：
(i)预防疾病、病症或疾患在可能易患该疾病、病症和/或疾患但尚未诊断为已患有的受试者中出现；
(ii)抑制疾病、病症或疾患，即，阻止其发展；或
(iii)缓解疾病、病症或疾患，即，导致疾病、病症和/或疾患消退。
根据本发明的方法，受试者优选地为哺乳动物(例如，人类、家畜和经济动物，包括牛、狗、猴、小鼠、猪和大鼠)，并且最优选地为人。
SIRT
放疗通常依赖于通过外照射技术或更近以来通过向癌症患者局部施用放射性物质作为一种形式的疗法而进行的治疗。在这些治疗的一些中，已将放射性物质并入可直接植入癌症中的小粒子、种子状物、线材和类似的相关构造中。当将放射性物质施用进靶器官的供血中时，该技术已变得称为选择性内放疗(SIRT)。一般来讲，SIRT的主要应用形式是用于治疗肝脏中的癌症。
SIRT相比于常规的外照射放疗具有许多潜在的优点。第一，放射优先地递送到靶器官内的癌。第二，放射随着放射性核素的衰变缓慢且持续地递送。第三，通过用血管活性物质操纵动脉供血，可能与健康的正常组织相比提高转向器官癌变部分的放射性粒子的百分比。这具有优先地增加对癌症的放射剂量同时将对正常组织的放射剂量维持在较低水平的作用。
SIRT技术之前已有报道(参见例如Chamberlain M等人(1983)Brit. J. Surg.,70:596-598；Burton MA等人(1989)Europ. J. Cancer Clin.Oncol.,25,1487-1491；FoxRA,等人(1991)Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.21,463-467；Ho S等人(1996)Europ J Nuclear Med.23,947-952；Yorke E等人(1999)Clinical Cancer Res.5(增刊),3024-3030；Gray BN等人(1990)Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.18,619-623)。已证实，用SIRT进行治疗对于具有肿瘤性生长尤其是具有结直肠癌肝转移的患者产生高反应率(Gray B.N.等人1989)Surg.Oncol,42,192-196；Gray B等人(1992)Aust NZ J Surgery,62,105-110；Gray B N等人(2000)Gl Cancer,3(4),249-257；Stubbs R等人(1998)Hepato- gastroenterology增刊II,LXXVII)。其它研究已证实SIRT疗法在使具有原发性肝细胞癌的患者的肿瘤消退和生存期延长方面也有效(Lau W等人(1994)Brit J Cancer 70,994-999；Lau W等人(1998)Int J Rad Oncol Biol Phys.40,583-592)。虽然SIRT在控制肝病方面有效，但是不认为其具有肝外作用。
也可称为放射性栓塞或微粒短程疗法的SIRT涉及两个组成步骤：
·栓塞：将充当治疗性部分的递送载体的永久性栓塞微粒注射进动脉荷瘤血管，以及
·辐照：微粒在肿瘤的远侧微脉管系统中的栓塞向肿瘤微血管丛以及向肿瘤细胞本身递送高剂量的辐照。
相关地，组织的直接辐照和微血管床的破坏而非单纯的栓塞是SIRT疗法的组织破坏效应的原因。
一般来说，放射性微粒在传统意义上来说不表现出药效，而是通过发出放射来引起细胞损伤。一旦植入后，放射性微粒就保持在肿瘤的脉管系统内。它们在植入后既不被吞噬，也不溶解或降解。放射性微粒发出的高放射优选地在该放射范围内为杀细胞的。在放射性微粒已衰变后，非放射性的微粒保持完整，且不从体内移除。
SIRT概念的固有特征是优先地将放射性微粒选择性置入肿瘤的远侧微血管供应中。这可通过直接注射微粒或通过操纵血流进出靶器官而实现。
因此，施用放射性核素微粒可以通过任何合适的方式，但优选地通过递送到相关动脉而进行。例如，在治疗RCC中，施用优选地通过剖腹手术进行以暴露出肾动脉。
提前或共同施用另一种药剂可准备肿瘤以接纳颗粒物(例如，血管活性物质)，诸如血管紧张素-2以将动脉血流转向肿瘤。颗粒物的递送可以通过单次或多次给药，直到达到所需的放射水平。
微粒
术语微粒在本说明书中用作颗粒物的实例，但无意将本发明限于微粒，因为本领域的技术人员将认识到，颗粒物的形状虽然优选地不具有可能对患者动脉造成损伤或卡在非预期位置的尖锐边缘或尖点，但也不限于球体。术语微粒不应限于球体。优选地，颗粒物为基本上球形的，但无需在形状上为规则的或对称的。
微粒也无需限于任何特定的微粒形式或类型。可用于本发明以提供粒子的任何微粒能够接纳放射性核素，诸如通过浸渍、吸收、涂布或更一般地说将粒子粘结在一起。
在本发明的一种特定形式中，微粒制备成聚合物粒子。在本发明的另一种形式中，微粒制备成陶瓷粒子(包括玻璃)。
在将微粒制备成聚合物基体的情况下，有多种多样可用于制备此类粒子的方法。以举例的方式，对此类粒子(包括其制备和配制方法及其用途)的描述在共同拥有的欧洲专利申请号20010978014中给出，其中的教导明确地以引用方式并入本文。
·在微粒为陶瓷粒子(包括玻璃)的情况下，所选的粒子通常将具有以下性质：
·该粒子通常将为可生物相容的，诸如基于磷酸钙的生物医学陶瓷或玻璃。
·该粒子通常将包含优选地具有足够高的能量和适当的穿透距离的放射性核素，其能够在肿瘤组织内释放其整个能量以有效地杀灭癌细胞并最大程度降低对相邻正常细胞或对主治医疗人员的损害。陶瓷或玻璃的放射活性水平将考虑到所涉及的特定癌症及其进展水平而基于治疗需要来选择和固定。放射性核素的理想半衰期在数天与数月之间。在一个方面，用具有过短半衰期的放射性核素来治疗肿瘤是不切实际的，因为这一特性会限制疗效。在另一方面，在放疗中，通常难以追踪和控制具有长半衰期的放射性核素。
·粒子必须具有合适的大小。用于治疗的粒子的大小取决于诸如肿瘤表面积、毛细血管通透性和所选的引入肿瘤中的方法(静脉注射相比于通过手术植入)等变量。
·一些陶瓷方法涉及作为污染物的外来物质的纳入，该外来物质可产生不期望的放射性核素。如果仔细注意这些问题，那么粒子的大小可通过造粒和过筛加以控制。
有许多产生小的颗粒状陶瓷或玻璃粒子的方法。其中一种涉及将少量的陶瓷粒子引入通过高温熔融区。通过熔融期间的表面张力产生陶瓷小球。在固化、冷凝、收集和分选过程之后，可得到各种大小的陶瓷小球。陶瓷球状体的粒度可通过引入高温熔融区的颗粒的质量进行控制或可通过选择液体沉降期间的沉降时间而收集各种大小的球状体来控制。
用于制备那些粒子的陶瓷或玻璃材料可从商业渠道获得或者如果商业产品因一种原因或另一种原因不符合规范则可得自超纯原料。在本发明中用于放射暴露的陶瓷或玻璃粒子可通过传统陶瓷方法获得，这些方法是本领域技术人员熟知的。诸如固态反应、化学共沉淀、溶胶-凝胶、水热合成、玻璃熔融、造粒和喷雾热解的陶瓷方法可应用于本发明以制备特定的粒子。
将可从商业渠道获得或通过上述方法产生的合适大小的陶瓷或玻璃粒子用蒸馏水洗涤两次。然后，在沉降3分钟后滗出上清液。重复以上两个步骤3次，以除去粘附在粒子表面上的微颗粒。然后，将从上述方法制得的一定量的陶瓷或玻璃粒子引入石英管中。在密封后，将石英管置于塑料辐照管内，然后闭上辐照管。将辐照管放入核反应器的垂直管中，并将该多根管的组合件用估计的中子流辐照估计的暴露期(例如，约24至约30小时)。在暴露后，将辐照管从核反应器取出以进行冷却。根据该方法，可以产生携带放射性核素的陶瓷或玻璃粒子。
本发明的微粒无论是基于聚合物的还是基于陶瓷的，均可通过过滤或本领域已知的其它方式进行分离，以得到特定用途优选的特定大小范围的一组微粒。微粒的大小和形状是组织中的分布和药物递送的因素。
当将微粒或其它小粒子施用到靶器官的动脉供血中时，期望它们的大小、形状和密度在靶器官内产生最佳的均匀分布。如果微粒或小粒子不均匀分布，并根据绝对动脉血流，那么它们可能在某些区域中过度蓄积并导致过度放射的局部区域。
注射到血流中的理想粒子具有非常窄的大小范围，其SD小于5％，以便有助于微粒在靶器官内的均匀分布，特别是在肾脏内的均匀分布，并且大小将在5-200微米，优选地15-100微米，优选地20-60微米以及最优选地30-35微米的范围内。
如果粒子过于致密或过重，那么它们将不会在靶器官中均匀分布并将在不含瘤变生长的区域中以过高的浓度蓄积。已证实，实心的、重的微粒在注射进肝脏的动脉供血中时在肝实质中分布不良。这继而降低到达靶器官中的瘤变生长的有效放射，从而降低放射性微粒杀灭肿瘤细胞的能力。相比之下，比重为约2.0的更轻的微粒在肝脏内良好分散。颗粒物优选地具有低密度，更具体地讲低于3.0g/cc，甚至更优选地低于2.8g/cc、2.5g/cc、2.3g/cc、2.2g/cc或2.0g/cc的密度。
放射性颗粒物
对于将成功用于治疗瘤变生长的放射性颗粒物而言，发出的放射应具有高能量和短范围。这确保发出的能量将沉积到紧紧围绕颗粒物的组织中，而不进入不是放射治疗靶标的组织中。在该治疗模式中，期望具有高能量但为短穿透的β-放射，其将放射作用局限在颗粒物的紧邻区域内。有许多种可并入可用于SIRT的微粒中的放射性核素。尤其适用于该治疗形式的是钇的不稳定同位素(Y-90)。钇-90是一种高能量的纯的发射β射线的同位素，不存在主要的γ发射。β粒子的最大能量为2.27MeV，平均为0.93MeV。在组织中的最大发射范围为11mm，平均为2.5mm。钇-90的半衰期为64.1小时。在使用中，需要同位素无限衰变，在11天内递送94％的放射，仅留下无治疗价值的背景放射。微粒本身为永久性植入物，并且各装置供单个患者使用。
并入根据本发明的微粒中的放射性核素优选地为钇-90，但也可以为任何其它合适的可在溶液中沉淀的放射性核素，其中镥、钬、钐、碘、磷、铱和铼的同位素是一些实例。
优选地，放射性核素稳定地并入颗粒物或聚合物基体中，以使得所并入的放射性核素不在生理条件下诸如在患者中或在储存中从颗粒物实质性渗出。放射性核素从颗粒物渗出可导致患者的非特异性放射并损害周围组织。优选地，渗出的量低于5％，更优选地低于4％、3％、2％、1％或0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。一种评估渗出的方法是通过将样品调至pH 7.0然后在37℃的水浴中搅拌20分钟。在盖革-弥勒计数器(Geiger-Muller counter)中对100μL样品的β发射计数。将另一代表性的100μL样品通过0.22μm过滤器过滤，并在盖革-弥勒计数器中对滤液的β发射计数。未结合的放射性核素的百分比通过下式计算：
有利地，放射性核素稳定并入微粒中。
在本发明的优选形式中，将微粒制备成包含聚合物基体的颗粒物，聚合物基体是离子交换树脂，具体地讲阳离子交换树脂。优选地，离子交换树脂包含部分交联的脂族聚合物，包括聚苯乙烯。一种尤其优选的阳离子交换树脂是可以商品名Aminex 50W-X4(Biorad,Hercules,CA)商购获得的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物树脂。然而，有许多其它合适的可商购获得的阳离子交换树脂，包括具有不同交联程度的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
还希望制得的颗粒物使得悬浮溶液的pH小于9。如果pH大于9，那么这可在将悬浮液注射进动脉或靶器官中时导致血管刺激。优选地，该pH小于8.5或8.0，更优选地小于7.5。
根据本发明，本领域的技术人员将认识到，SIRT可通过一系列的不同方法而应用，其中一些在美国专利4789501、5011677、5302369、6296831、6379648或WO申请200045826、200234298或200234300中有所描述。
在一个实施方案中，本发明的方法通过以下方式进行：首先在中子束中辐照氧化钇以将氧化钇活化成同位素钇-90。然后溶解氧化钇-90，例如，作为硫酸钇-90溶液。优选地以粒度为30至35微米的离子交换树脂微粒的含水浆液的形式提供离子交换树脂，然后将硫酸钇-90溶液加入该浆液中以将钇-90吸收到离子交换树脂微粒中。随后，沉淀钇-90，例如通过添加磷酸三钠溶液，以将钇-90稳定地并入微粒中。颗粒物可与放射性核素的溶液合并，或放射性核素的盐可在适于溶解放射性核素的溶液中与颗粒物合并。
钇-90的替代性来源可用于制备这些微粒。例如，钇-90的高纯来源可通过以下方式获得：从母体核素提取钇-90，并使用该提取的钇-90作为然后并入微粒的聚合物基体中的可溶性钇盐的来源。例如，本发明的方法通过从诸如90SR/90Y发生器的发生器获取钇-90来源而进行。
为了降低用于注射进患者体内的包含微粒的悬浮液的pH，可对微粒进行洗涤，以移除任何未沉淀的或松散粘附的放射性核素。根据本发明的方法，通过以下方式将用于该方法的微粒制备成处于所需pH的悬浮液：在含有至少三倍过量的磷酸根离子但不超过30倍过量的磷酸根离子的浓度下，用磷酸三钠沉淀钇，然后用去离子水洗涤微粒。另一种确保微粒悬浮液的pH在所需范围内的方法是将树脂用所需pH的磷酸盐缓冲溶液洗涤。
颗粒物的放射性
用于所述方法且为提供有效的瘤变生长治疗所需的微粒量将基本上取决于用于制备微粒的放射性核素。
以举例的方式，将导致对RCC的推断放射剂量的钇-90活性量将为约3.0GBq，因为来自SIRT的放射作为一系列离散的点来源递送。
本发明人已揭露：在瘤变的治疗中，当钇-90微粒的活性为约0.02至3.5GBq且那些粒子递送约100至800Gy的放射剂量时，治疗最有效。
优选地，微粒的活性为0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.59、0.60、0.61、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.76、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.84、0.85、0.88、0.89、0.90、0.91、0.93、0.94、0.96、0.97、1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.08、1.09、1.1、1.12、1.13、1.14、1.17、1.20、1.2、1.21、1.22、1.25、1.28、1.29、1.3、1.33、1.34、1.36、1.37、1.40、1.4、1.41、1.44、1.45、1.46、1.5、1.52、1.58、1.6、1.62、1.64、1.70、1.7、1.76、1.78、1.8、1.82、1.86、1.88、1.9、1.94、2.00、2.0、2.02、2.06、2.10、2.1、2.12、2.18、2.2、2.26、2.3、2.34、2.4、2.42、2.50、2.5、2.58、2.6、2.66、2.7、2.74、2.8、2.82、2.90、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或3.9GBq，并且递送给瘤变的放射剂量为约100至800Gy的放射剂量。更具体地讲，当递送给瘤变的放射剂量为约100至800Gy的放射剂量时，微粒的活性为2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3或3.4GBq。根据本发明的高度优选的形式，最大限定活性的端值为约3.0GBq。
根据本发明，SIRT向肾脏中的瘤变递送约100至800Gy的预期放射剂量。优选地，向肾脏中的瘤变递送的预期放射剂量约300至600Gy。更优选地，向肾脏中的瘤递送的预期放射剂量选自300、350、400、450、500、550、600Gy和其间的所有放射剂量。
用于SIRT的微粒的活性的变化以及对瘤变的预期放射剂量是在进行治疗时必须考虑的两个变量。相关地，递送给瘤变的放射剂量的任何变化将导致用于该方法的微粒的活性随之变化，反之亦然。
在确定对肾脏中的瘤变的预期放射剂量时，还必须考虑许多其它因素。这些因素包括1)肾-至-肺分流，和2)瘤体积。
肾-至-肺分流是经辐照的微粒因为微粒未能在肾脏的瘤中留下而从肾进入肺的相对量。肾-至-肺分流率可使用文献中可查到的任何合适的方法测定。例如，肾-至-肺分流率可通过如本文所述的基线Tc-99m核医学肺分流研究来测定。一旦确定了分流百分比，就可以通过考虑到因分流而导致的粒子损失百分比来确定在向肾瘤变递送预期放射剂量所需的限定活性下微粒的体积。
肾瘤变体积优选地通过腹腔和骨盆的基线MRI基3-D体积重建扫描来确定。这样的重建在MeVis Distant Services,Bremen,Germany进行。肿瘤体积首先通过筛查(即，基线MRI)来确定。
优选地，用于肿瘤SIRT的经辐照的微粒的限定活性通过确定以下方面而计算：
i.确定患者的肾-至-肺分流率；
ii.肿瘤体积(cc)，其通过基线MRI基3-D体积重建而确定；以及
iii.对肿瘤的预期放射剂量(Gy)。
以下三张表格列出了在不同的肺分流率、不同的肿瘤体积且其中对肿瘤的预期放射剂量为75至400Gy的情况下注射进肾动脉或其分支的经辐照的微粒的限定活性。
表1：用于肾-至-肺分流率为0％-10％的患者的SIR-Spheres微粒的限定活性。
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表2：用于肾-至-肺分流率为11％-15％的患者的SIR-Spheres微粒的限定活性。
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表3：用于肾-至-肺分流率为16-20％的患者的SIR-Spheres微粒的限定活性。
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根据本发明的方法，每次递送由足够的微粒组成以在校准当天提供3.0GBq(+/-10％)。微粒优选地悬浮在无菌注射用水中或类似的注射用生理溶液中。每只3.0GBq的小瓶以5ml(微粒和水一起)的体积派送。这使得可以将放射性同位素的所需活性作为体积来操纵。
其它细胞毒性剂
有利地，微粒具有与其它细胞毒性剂相互作用的潜力，并通常与全身或局部化疗剂诸如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶或亚叶酸相伴施用。可对这种相互作用对患者的益处进行研究，因为可能存在对肿瘤细胞的相加毒性，这可增强肿瘤细胞杀灭率。这种相互作用还可导致对非肿瘤细胞的相加毒性。
除了所确定的化疗剂和放射性核素微粒外，本发明还可包括免疫调节剂的效应治疗作为疗法的一部分。适用于本发明的示例性免疫调节剂为α干扰素、β干扰素、γ干扰素、白介素-2、白介素-3、肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。
本发明还提供抗肿瘤剂与一定量的适用于SIRT以治疗瘤变生长的放射性核素掺杂的微粒的协同组合。优选地，该组合经制备用于治疗具有RCC转移的患者。
本发明还涉及包含有效的抗肿瘤剂与一定量的适用于SIRT以治疗瘤变生长的放射性核素微粒的药物组合物。优选地，该药物租户经制备用于治疗具有RCC转移的患者。
本发明还涉及用于杀灭受试者中的RCC的试剂盒。该试剂盒包含有效量的抗肿瘤剂与一定量的适用于SIRT以治疗RCC生长的如上所述的放射性核素微粒。该试剂盒还可以包括说明性材料。
本发明的另外特征在以下实施例中更全面地描述。然而，应当理解的是，包括该详细描述只是为了举例说明本发明，而不应以任何方式理解为将本发明的广泛描述限制为上文所述的那些。
实施例
最初，进行了猪肾的选择性内放疗(也称为放射性栓塞)的临床前研究以检查在大型动物肾应用中递送SIR-Spheres微粒的技术可行性和体内安全性。
该动物研究的目的是确定SIR-Spheres微粒向猪肾的超选择性递送是否在技术上可行，并在施用SIR-Spheres微粒后与用作对照的无刺激性树脂微粒相比评价治疗靶区(肾上极或肾下极)、相邻非靶向肾组织和相邻及远处器官中的组织病理学变化。
将SIR-Spheres微粒超选择性递送到一只肾，并将等同数量的无刺激性微粒施用给对侧肾的相应极作为对照。治疗目标是将处方(即，预定)量的钇-90活性植入约等于肾体积三分之一的靶区。由在肾病理学进行了专门培训的病理学家以盲测的方式对6只动物每一只中因植入活性(0.15GBq至0.35GBq)的递增变化而对肾和相邻及远处组织产生的宏观和微观变化进行分级。
在该研究中，在超选择性注射SIR-Spheres微粒后，在6只动物的5只中在治疗靶区(肾上极或肾下极)记录到了第4级组织学变化，在最低的活性下在相邻肾组织中存在肾单位保留效应的证据。当活性超过0.3GBq时，在超过治疗靶区的相邻肾组织中观察到了增加的损害，原因是在治疗靶区中对微脉管系统的故意完全栓塞、肾动脉中前向血流的淤积、接着是反向血流(即，回流)，而微粒则“溢出”到相邻的肾组织中。重要的是，由血清肌酐测量的肾功能在所有动物中均保持在正常范围内，甚至在最高的植入活性下也是如此。此外，在相邻或远处器官或全身中无明显的毒性，且在任何动物中均未发生急性或迟发性不良反应。
在人类中治疗RCC的初步研究
最初，在人类中使用SIR-Spheres微粒作为不适于通过常规方式进行治愈性治疗的肾细胞癌患者的治疗进行了初步研究以评价选择性内放疗(SIRT)的可行性、安全性、毒性和潜在效果。将患者按顺序招募进六个剂量递增组群：75Gy、100Gy、150Gy、200Gy、300Gy、400Gy向肿瘤的预期放射剂量。
该初步研究使用SIR-Spheres微粒作为不适于通过常规方式进行治愈性治疗的肾细胞癌患者的治疗评价了选择性内放疗(SIRT)的用途。
生物相容性安全性数据
下文总结生物相容性数据在Sirtex的文件，且监管机构如下：
·FDA，在PMA 990065第5&6卷中，
·BSI举办的EU，在与证书CE 70318相关的设计档案(Design Dossier)中。
·TGA，在文件DV-2006-3529中。
作为医疗装置，SIR-Spheres微粒的生物相容性曲线是相对良性的。进行了以下测试以确保该装置的安全性。这些测试在相关时均对经标记的和非放射性的微粒进行。在动物中以及在体外对未经辐照的SIR-Spheres微粒评估了以下方面：
·血液相容性(体外)(根据ISO 10993-4进行测试)
·哺乳动物细胞细胞遗传性(体外)(中国仓鼠卵巢细胞)
·细胞毒性(体外)(根据ISO 10993-5进行测试)
·细菌回复突变测试(体外)(OECD 471&472)
·最大致敏(豚鼠)(根据ISO 10993-10进行测试)
·皮内毒性(反应性)(兔)(根据ISO 10993-10进行测试)
·潜在渗出产物的全身毒性(小鼠)9根据ISO 10993-11进行测试)。
概括地说，SIR-Spheres微粒在测试条件下在豚鼠中是血液相容的、无细胞毒性、不致突变、无局部或全身毒性且为温和的致敏物。测试的细节在下文更详细地展示。所有测试均对用惰性钇标记的微粒进行。放射性微粒为杀细胞的，因而掩蔽了聚合物或钇本身的任何潜在的毒性。
毒理学
所有测试均根据GLP按照OECD GLP原则(ISBN 9264-12367-9-1982)进行。
局部毒性
在兔中通过皮内注射测试评估了局部毒性(ISO 10993-10，1995年3月)。该测试通过将微粒在水中按50％v/v稀释而进行，因为标准形式不能穿过皮内针。使用三只雌性新西兰白兔，且每只兔在背部中线的一侧皮内注射5×0.2ml测试装置，并在另一侧注射5×0.2ml注射用水作为对照。在观察期(72小时)结束时，按照ISO 10993-10计算主要刺激评分和主要刺激指数。对装置的反应可以忽略，表明无局部刺激性或毒性。
全身毒性
在小鼠中通过全身注射测试评估了全身毒性。方法源自ISO 10993-11医疗装置生物学评价第11部分：全身毒性测试(ISO 10993-11biological evaluation of medicaldevices part 11:tests for systemic toxicity)并且还源自美国药典第23版1995年，体内生物反应性评估，第88章，第1699页(United States Pharmacopoeia 23 1995forassessment of biological reactivity,in-vivo,section 88,page 1699)。进行该测试以评价在静脉内和腹腔内注射后对微粒提取物的全身反应。
制备了极性(注射用水)和非极性(棉籽油)提取物。还制备了两种提取物的空白。还使用了第五种溶液(溶液A)，其为得自经离心的微粒的单纯上清液。四种提取制备物各自在五只小鼠中测试，所有小鼠均仅接受单次全身注射。溶液A在四只小鼠中测试。所有剂量均为50ml/kg。经72小时的时间观察动物的毒性迹象。在空白与提取物之间无差异，且所有组中的所有动物均在整个过程中维持了体重和健康外观。静脉内施用向其中提供了微粒的注射用水未产生明显的毒性作用。在该研究条件下，SIR-Spheres微粒未渗出或产生全身性释放的任何毒性物质。
致突变性
利用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA 1535、TA1537、TA 98和TA100以及大肠埃希氏菌(Escherichia coli)WP2 uvrA菌株使用细菌回复突变测试评估了致突变性。该测试评估某物质通过其使指定的细菌菌株从营养缺陷型生长回复到原养型的能力的致突变性。该测试根据OECD对用于测试化学品的监管指南—1983年5月26日采用的OECD 471和472的要求进行。
阳性对照由直接作用的诱变剂和需要代谢活化的那些组成。直接诱变剂为用于鼠伤寒沙门氏菌的叠氮化钠、9-氨基吖啶、2-硝基芴和过氧化氢异丙苯以及用于大肠埃希氏菌的4-硝基喹啉-N-氧化物。代谢活化的诱变剂为用于这两种细菌菌株的2-氨基蒽。大鼠细胞色素P450线粒体级分是所用的代谢活化体系。该方法涉及最初使用平板。如果该过程为阳性，则第二实验也用平板，但如果为阴性，则使用预孵育。计算每个实验的平板计数的平均值和标准偏差，并使用邓尼特检验(Dunnett’s test)进行统计学评估。阳性结果是在两项单独的实验中评分的回复体的数量在统计上显著的增加。阴性结果是在任一实验中对于任何菌株可从正常变异预期的回复体无更大的增加。
所有阳性对照均得到预期范围内的结果，表明所用的菌株对诱变剂敏感。在得自SIR-Spheres微粒的回复体中无统计显著性增加，因而该装置在测试条件下无致突变性。
还在体外细胞遗传学测试中评估了致突变性，该测试确定致突变性(如果存在的话)是否是由于结构性染色体损伤导致。这项测试在哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)中进行。还使用大鼠染色体P450线粒体级分评估了在供试物质的代谢活化后的致突变性。阳性对照为丝裂霉素C(直接诱变剂)和苯并(a)芘，而环磷酰胺为代谢活化的诱变剂。对染色体损伤的评分通过ISCN分类进行。使用费希尔精确检验(Fisher’s Exact test)将畸变数的任何增加与阴性对照进行比较。阳性对照导致所评分的畸变在统计上显著的增加，表明测试系统的灵敏性。在该测试条件下，SIR-Spheres微粒不致染色体断裂。
细胞毒性
通过体外细胞毒性测试评估了细胞毒性，该测试评估微粒上的可渗出的内源性或外来物质的潜在细胞毒性。所用的细胞系为小鼠成纤维细胞L929(ATCC、CCL1、NCTC克隆929)。苯酚为阳性对照，而纯最低必需培养基(MEM)为阴性对照。在用得自微粒的上清液(注射用水)的稀释液孵育后，通过显微镜检查细胞。所用的上清液的稀释度为0.5％-2％v/v。
在该测试条件下，在0.5、1.0和5.0mg/ml的浓度下，微粒未渗出改变细胞形态或导致任何细胞毒性作用的物质。
血液相容性
根据ISO 10993-4‘与血液相互作用的测试选择(Selection of Tests forInteractions with Blood)’测试评估了血液相容性。阳性对照为去离子水，而阴性对照为生理盐水。这些结果在预期的范围内。细胞系为人红细胞。测试了全血与得自微粒的上清液的溶液以及0.5mg/mL至5.0mg/mL的微粒溶液。在孵育后，对试管离心，并在545nm处进行分光光度计评估。在该测试条件下，低于5％的溶血被视为非溶血的。得自微粒的上清液或微粒的溶液均不是溶血的。5.0mg/ml的微粒溶液大约与生理盐水等渗。
在该测试条件下，任何潜在的可在微粒中或微粒上渗出的物质均对人红细胞无溶血活性。
致敏能力
在豚鼠中通过最大致敏测试评估了致敏能力。该测试评价了装置导致迟发性皮肤超敏/1V型免疫反应的可能性。该测试根据1995年3月的ISO 10993-10医疗装置生物学评价：刺激和致敏测试(Biological Evaluation of Medical Devices:Test forIrritation and Sensitisation)的方法进行。该测试对20只测试雌性白化豚鼠和10只对照进行。在四只动物中的局部范围发现研究表明微粒无刺激性。缺乏最初的刺激性允许对迟发性过敏反应进行评估。在测试的那些之中，20只动物中有三只在激发后24或48小时产生了阳性皮肤反应(1级)。测试组或对照组中无动物表现出对水的阳性反应。测试组中的弱阳性反应根据ISO 10993中的标准表明迟发性皮肤超敏。该装置因此被视为在该测试条件下为温和的致敏物。
临床前测试概述
这些测试结果是微粒本身具有惰性性质的证据。装置的治疗活性是由于β放射的发射导致的。聚合物和钇本身均不造成因微粒的植入而预期的细胞死亡。装置一旦衰变后当原位留在经治疗的肿瘤内时不会导致毒性。装置对人的温和致敏能力的牵连是难以确定的。迄今为止的临床经验—截至2009年9月，已将超过10,000个SIR-Spheres微粒装置植入人体中以治疗肝脏肿瘤—未显示出对SIR-Spheres微粒的过敏反应。
临床风险分析
SIR-Spheres微粒的并发症
该研究代表了SIR-Spheres微粒首次在人类中应用于治疗原发性肾细胞癌，关于在此特定疾病情形中用SIR-Spheres微粒进行治疗所产生的并发症尚无人类数据可用。
然而，因为SIR-Spheres微粒是经批准用于治疗不宜手术的肝脏肿瘤的已上市的活性可植入装置，当用于治疗肝脏恶性肿瘤时，关于SIR-Spheres微粒的并发症有大量的人类数据可用，这将在下文完整描述。
在全球已用SIR-Spheres微粒进行了超过10,000例治疗，以控制肝癌。总体而言，如果适当地选择患者并仔细地进行靶(即，肝脏)递送，则在更广泛的临床施用中应用SIR-Spheres微粒疗法后的并发症发生率较低。
胃肠道并发症在不到10％的所治疗的患者中发生，并且在很大程度上可以预防。胃和十二指肠溃疡在SIRT后已有报道，并与微粒经由肝外内脏动脉分支发生的无意肠沉积相关。甚至在Tc-99m标记的MAA和韧致发射(Bremsstrahlung emission)图像上不存在肝外活性的情况下，也已报道出现了胃肠道症状。胃肠道溃疡的风险可在输注SIR-Spheres微粒前经由肝外内脏动脉(例如，胃-十二指肠动脉、胃右动脉、十二指肠上动脉)的常规线圈栓塞而最小化。
胆囊也可能通过患者胆囊动脉接受SIR-Spheres微粒，从而导致放射性胆囊炎。为了避免这一潜在并发症，在胆囊动脉的远侧输注可为可能的。然而，甚至在胆囊动脉的近侧输注SIR-Spheres微粒时，需要胆囊切除术的放射性胆囊炎的风险也较低。该问题通过治疗介入放射科医生在施用时经由导管放置和/或选择性栓塞/优化肝动脉血管而解决。
致命的并发症(继发于放射诱导的肺纤维化的进行性肺机能不全)可通过将任何具有明显肝-至-肺分流的患者排除在SIRT治疗之外而避免。尚未报道放射诱导的肺病的发生，因为使用Tc-99m标记的MAA进行的常规治疗前肺分流量化已成为标准惯例。
放射诱导的肝病(RILD)是SIRT治疗的罕见并发症。其导致各种程度的肝代偿不全并且在临床上不能与肝静脉阻塞症区分。RILD在临床上表现为出现无黄疸的腹水。通常施用高剂量的皮质类固醇以试图减轻肝内炎症。治疗结果是多变的并且大部分受益极少，因为疾患将在一些患者中发展成各种程度的肝功能不全。
在使用最早的微粒装置(Mantravadi,1982)后，报道了因钇-90渗出而产生的骨髓抑制所导致的全血细胞减少症。钇-90微粒装置随后经历了多个修订，并且该并发症从那时起未再报道。SIR-Spheres微粒被归类为密封放射源装置。
根据对SIR-Spheres微粒的全部经验，主要的并发症包括：
·在大约三分之一的患者中，施用SIRT导致了需要麻醉镇痛的即时短期腹痛，并且通常为自限性的。
·SIRT后的嗜睡和恶心是常见症状，并且可持续长达两周且有时需要用药。
·大多数患者在SIRT施用后出现了持续数天的轻中度发热。该发热通常不需要治疗。
·最常见的潜在严重并发症由以下方面导致：
·无意中将SIR-Spheres微粒施用至胃肠道中，导致胃炎/十二指肠炎，或
·因超剂量放射对正常肝实质造成的放射诱导的肝病。
胃炎/十二指肠炎的发病率通过严格注意施用程序以确保SIR-Spheres微粒进入供养胃肠道的许多小动脉的机会最低而降低。放射诱导的肝病在很大程度上但不是完全能通过以下方式预防：使用适当的SIRT剂量并在把当存在升高的导致放射损伤(诸如在预先存在的肝损伤、肝储备不良或肝脏中存在小体积肿瘤块)风险时的降低剂量考虑进去。所报道的胃炎/十二指肠炎的发病率<10％，而报道的放射诱导的肝病率<2％。
所报道的罕见并发症包括因SIR-Spheres微粒在肝动脉中回流并在胰腺中滞留而导致的急性胰腺炎，以及因坏死肿瘤的感染而导致的肝脓肿。
之前报道的放射性肺炎在采取适当的治疗前后处理和剂量降低时未观察到。
治疗相关的并发症的比率据显示在2-10％下，结果与介入放射科医生和核医学医师的技术和经验有关。
SIR-Spheres微粒的已知禁忌症
已确立SIR-Spheres微粒在具有以下情况的患者中禁用(Sirtex培训手册)：
·之前肝脏接受过外照射放疗。
·腹水或其它肝衰竭临床征兆。
·异常合成和分泌肝功能测试，如分别通过血清白蛋白(必须>3.0g/dL)和总胆红素(必须<2.0mg/dL)确定。
·无海绵样变性的完全门静脉主干血栓形成。
·散播性肝外疾病。
·适于为了治愈而进行手术切除或消融的肿瘤。
·大于20％的肺分流(如通过治疗前Tc-99m标记的MAA核医学肺分流研究测定)。
·预评估血管造影和MAA核医学扫描表明胃、胰腺或肠中存在明显的且无法修正的活动。
·在前8周内用卡培他滨治疗，或在用SIR-Spheres微粒治疗8周内用卡培他滨治疗。
鉴定SIR-Spheres微粒治疗肾细胞癌的具体风险
虽然SIRT疗法的上述并发症和禁忌症专属于肝癌的治疗，但是可因SIRT在肾脏内的使用而引起的主要风险可涉及：
·SIR-Spheres微粒非靶向递送到肾脏之外的内脏器官，从而导致对此类器官的非故意性放射损伤，以及
·过度的肾-至-肺分流导致放射性肺炎。
为了降低SIR-Spheres微粒无意中(即，非靶向)递送到肾脏之外的器官或组织的可能风险，在本研究方案中仅由进行正常猪肾研究(七只动物，首席研究者Simon Mackie博士；UNSW Animal Care and Ethics Committee(ACEC)编号09/24B；日期02/03/2009)的介入放射科医生来递送肾SIRT疗法。该介入放射科医生(Suresh DeSilva博士)已进行了超过50例将SIR-Spheres微粒用于肝癌的患者治疗，并因此在该局部治疗中经验丰富。需要丰富的介入放射学专长以便1)仔细进行内脏和肾脏血管造影并可靠地鉴定可能存在并且可能供养非肾脏组织或器官的任何异常的肾血管，以及2)具有必要的技术专长以避免将微粒递送到这些异常血管，也就是说，栓塞或远侧微粒注射。Sirtex在需要时提供任何必要的监督。
为了防止过度的肾-至-肺分流，并作为另外一项研究以鉴定向肾外组织或器官的非靶向动脉血流的存在，每名患者在递送SIR-Spheres微粒前进入经受肾-至-肺分流定量的研究。将180-220MBq的锝-99m标记的大团聚集的白蛋白(Tc-99m-MAA)注射进预期的肾动脉区内，使用γ放射闪烁扫描术来检测肾-至-肺分流。然后将肾-至-肺分流率计算为平面闪烁图的目标区域中肺中的γ放射计数与肾中的γ放射计数的比率。该比率被计算为四舍五入成最接近的整数百分点的百分率。肾-至-肺分流率表明肺可能暴露于超过25Gy的吸收放射剂量的患者被排除在SIRT治疗之外。
注(1)：该分层包括具有稳定疾病而在接受其它治疗(例如，酪氨酸激酶抑制剂等)的患者和拒绝通过常规技术进行治疗的患者。
患者资格
患者具有组织学上所确认的任何亚型的肾脏肾细胞癌。患者被分为不适于通过常规技术治疗，或在进入研究时不需要(已拒绝)通过常规技术立即治疗的患者。在可行时，经由对受影响肾脏的超声引导的组织芯活检获得组织学样本。
为了视为符合研究资格，患者必须满足下文规定的纳入和排除标准。
纳入标准
患者必须：
·愿意、能够且智力健全以提供书面知情同意书。
·经组织学、放射学或临床上确认的肾脏原发性肾细胞癌。
·明确且可测量的原发性肾细胞癌MRI证据，该肾细胞癌：
·不适于通过手术切除、局部消融或其它治愈性目的的常规技术来治疗；
·在进入研究时不需要(或其中患者已拒绝)通过手术切除、局部消融或其它治愈性目的的常规技术来立即治疗。注：这包括具有稳定疾病而在接受其它治疗(例如，酪氨酸激酶抑制剂等)的那些患者。
·注：可测量的疾病被定义为可使用MRI在至少一个维度上准确测量的最长直径>10mm的原发性RCC病变。
·允许除未治疗的CNS转移之外的转移性疾病。
·所有用作筛选程序的一部分的成像证据在递送方案SIRT疗法时少于45天。
·如通过内科肿瘤学和泌尿外科研究者确定适于方案疗法。
·除放疗外，针对原发性肾细胞癌的既往疗法是允许的，前提条件是这样的疗法在进入研究前至少45天施用并完成。
·WHO体力状态0-2。
·如下的充分的血液学功能和肾功能：
注：要求血液结果在进入研究时少于45天。
GFR估计值使用Cockroft-Gault式计算并校正到1.73m2的体表面积。
·年龄为18岁或以上。
·女性患者要求为绝经后的、经手术不育的或者如果为育龄期且性活跃者，则使用可接受的避孕方法。
·男性患者要求为经手术不育的或者如果为性活跃者并具有绝经前女性伴侣，则必须使用可接受的避孕方法。
·无任何积极治疗的情况下预期寿命为至少3个月。
·肾动脉解剖结构适于植入SIR-Spheres微粒，如通过内脏和肾脏血管造影所评估。
排除标准
在以下情况中，将患者排除在外。
·递送至肾或5cm边缘内的之前的外照射放疗。注：之前已用SIR-Spheres微粒治疗的患者仍符合再次治疗的资格，前提是他/她们之前接受SIR-Spheres微粒超过6个月并且未出现DLT，且之前受益于SIR-Spheres微粒治疗(即，至少在6个月内病情稳定或更好)。
·在递送方案SIRT疗法后的32天内计划施用后续疗法。
·肾-至-肺分流率表明肺可能暴露于大于20Gy的吸收放射剂量。
·肾功能不足，如通过GFR估计值<40ml/min/1.7m2或水合后不增至≥40ml/min/1.73m2的GFR估计值≥35ml/min/1.73m2所定义。
·并发疾病将使患者不适于根据该方案的治疗。
·肾中存在可疑的、不可测量的或不可评估的原发性肾细胞癌。
·怀孕或母乳喂养。
患者筛选
归诸于可能参与本研究的所有患者由内科肿瘤学和泌尿外科研究者进行筛选以确认患者可合格接受方案治疗。
确认患者可合格接受方案治疗作为本研究的一部分并定义为研究进入(即，签署知情同意书文档)与开始方案治疗之间的时间段的筛选期不超过45天。仅当所有合格标准都得到确认后患者才能开始方案治疗。当患者在进入研究后但在开始方案治疗前出于任何原因而退出时，该患者可在随后的日期再次筛选，前提是他/她们仍然符合所有研究合格标准。
临床评估
所有患者由内科肿瘤学和泌尿外科研究者进行临床评估以确定患者可合格接受方案治疗。临床评估包括全面的病史，并在进入研究45天内需要体检，包括体重。
血液学和生物化学研究
所有患者要求经受以下血液学和生物化学研究以便确定他/她们可合格接受方案治疗。这些研究在进入研究45天内完成：
注：(1)记录血清肌酐(与患者体重一起)，并使用Cockcroft-Gault式计算GFR估计值。
放射学和核医学研究
所有患者要求经受以下研究以便测定他/她们可合格接受方案治疗并表明疾病程度。
胸腔无造影剂CT扫描
使用胸腔无造影剂螺旋CT扫描确定转移的存在和程度。CT系列在进入研究45天内 完成。
腹腔和骨盆MRI研究
使用腹腔和骨盆MRI研究来确定肾病程度并确定转移的存在和程度。该MRI系列在进入研究45天内完成。
肾超声研究
使用肾超声研究来确定肾病程度并确定转移的存在和程度。该超声系列在进入研 究45天内完成。
肾小球滤过率的DTPA清除率研究
通过DTPA清除率研究来测量肾小球滤过率(GFR)以对基线肾功能进行量化。将DTPA清除率研究校正到1.73m2的体表面积。该DTPA清除率研究在进入研究45天内完成。
选择性内放疗的患者适宜性评估
对所有患者进行评估以确定他/她们可合格接受方案SIRT疗法。该评估在进入研 究45天内完成。
内脏和肾脏血管造影
所有患者经受了门诊诊断性内脏和肾脏血管造影，以确定肾脏的血管解剖结构和进行核医学肾-至-肺分流研究。
肾脏血管造影提供了肾脏和肿瘤的动脉供血的线路图，以便计划SIR-Spheres微粒的最佳递送。肾脏血管造影与肺分流研究一起进行，并且这两项评估的结果在植入SIR-Spheres微粒之前加以评估。
进行诊断性肾脏血管造影以便：
·完全识别和限定所有相关的肾动脉血管：
·主动脉造影
·右或左侧肾动脉
·替代动脉、副动脉和异常动脉。
·确认能够选择性将导管植入肾动脉血管。
·评估肾动脉中的流动特性。
·确定向肿瘤的肾动脉供血，即上极分支、下极分支、肾副动脉、其它异常动脉。
·确认不存在无法经由导管技术(线圈栓塞、放置暂时性球囊闭塞装置等)纠正的从肾脏到肾上腺、输尿管或其它腹部器官的血液分流。如果肾脏血管造影表明存在无法纠正的流向任何非预期器官的风险，则不施用方案SIRT治疗。
·进行锝-99m大团聚集的白蛋白(Tc-99m MAA)肺分流研究以评估从肾脏的肺分流的存在和程度。
Tc-99m MAA肺分流研究
预计在一些患有原发性肾细胞癌的患者中，在肾脏中将存在足够的动静脉分流而允许注射进肾脏的SIR-Spheres微粒经过肾脏并滞留在肺中。由于向肺的过度分流可能导致对肺的放射损伤，因此在所有患者中进行核医学“穿透”(break-through)扫描，以对肾-至-肺分流程度进行量化。
进行肺分流研究以评估肾的动脉灌注和放射性药物示踪剂将经过肾脏并滞留在肺中的比率。根据该研究，按照以下程序将150MBq剂量的锝-99m标记的大团聚集的白蛋白(MAA)施用给患者。
将暂时性经股动脉导管在旨在植入微球的位置放入患者的肾动脉中。将Tc-99m标记的MAA通过导管注射进肾动脉中。患者仰卧定位在γ照相机下并记录图像。获取腹部和胸部的前后图像。对于腹部测量了大约700-1000次计数，而对于胸部次数相同。
使用该数据，计算了肾区和肺区的G平均值。从该数据计算肺/肾比率，然后将其用于确定附录2中的适用表格(表1：0-10％，表2：11-15％，表3：16-20％)以确定SIR-Spheres微粒的限定活性。
通过肾逃逸并滞留在肺中的Tc-99m MAA的百分比表示为“肾分流百分比”。通常，该百分比应低于10％。由SIR-Spheres微粒递送的总肺放射剂量需要≤25Gy以便确保患者 不出现放射诱导的肺病。
表4显示了对于1)SIR-Spheres微粒的植入活性和2)肾-至-肺分流百分比的不同组合所递送的大致肺放射剂量。该表假定双肺加上血液的质量为1000g。
表4肺放射剂量计算(递送至肺的Gy)
开始方案治疗
一旦对患者进行了筛选并视为可合格参与本研究，则开始方案治疗。
处理
患者尽可能快地开始研究治疗，但不晚于进入研究后45天。所有患者的随访期为12个月或直至死亡。
方案治疗：SIR-Spheres微粒
计算SIR-Spheres微粒的限定活性
患者按顺序招募进六个剂量递增群组：
·群组1：75Gy的对肿瘤的预期放射剂量
·群组2：100Gy的对肿瘤的预期放射剂量
·群组3：150Gy的对肿瘤的预期放射剂量
·群组4：200Gy的对肿瘤的预期放射剂量
·群组5：300Gy的对肿瘤的预期放射剂量
·群组6：400Gy的对肿瘤的预期放射剂量
递送进肿瘤的供养肾动脉循环的SIR-Spheres微粒的限定活性使用下表计算并通过以下确定：
·通过基线Tc-99m MAA肺分流研究确定的患者的肾-至-肺分流率(0-10％、11-15％、16-20％)
·通过由MeVis Distant Services,Bremen,Germany进行的基线MRI基3-D体积重建确定的肿瘤体积(cc)
·根据患者被招募到的群组确定的对肿瘤的预期放射剂量(Gy)。
注意，最大限定活性的端值为3.0GBq。
首先从腹腔和骨盆的筛选(即，基线)MRI扫描测定肿瘤体积。肿瘤体积基于1个工作日的周转时间由MeVis Distant Services,Bremen,Germany独立测定。DICOM数据文件经由安全的网页链接由放射学研究者上传到MeVis Lab。MeVis Lab然后提供肿瘤体积和正常肾脏体积的Adobe pdf文件给放射学研究者。该文档存储在患者文件中，并用作计算SIR-Spheres微粒将植入肾肿瘤供养血管中的患者限定活性的基础。
上表1至3列出了注射进肾动脉或其分支的SIR-Spheres微粒的限定活性。
通过基线Tc-99m核医学肺分流研究测定肾-至-肺分流率。通过由MeVis DistantServices,Bremen,Germany进行的基线MRI基3-D体积重建确定肿瘤体积。根据患者被招募到的群组测定对肿瘤的预期放射剂量。注意，最大限定活性的端值为3.0GBq。
SIR-Spheres微粒的施用
SIR-Spheres微粒经由暂时性经股动脉肾动脉微导管植入。SIR-Spheres微粒的限 定活性和实际植入活性的细节记录在CRF中。
将SIR-Spheres微粒施用至肾动脉循环中的预定终点为：
·施用SIR-Spheres微粒的整个限定活性(如从附录2的表格计算)，或
·将SIR-Spheres微粒施用到缓慢的前向肾动脉流的某点，在此点进一步输注SIR-Spheres微粒导致肿瘤微血管床的完全栓塞性阻塞。该点称为“即将停滞”。SIR-Spheres微粒的输注终止点由进行治疗的介入放射科医生决定。
用于递送SIR-Spheres微粒的技术在Sirtex医学培训手册中提供。
SIRT后SPECT研究
在施用SIR-Spheres微粒后，在当天进行腹腔/骨盆的SIRT后单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究。SPECT研究检测来自钇-90的轫致放射，并进行该研究以便确认将SIR-Spheres微粒置于肾中且排除SIR-Spheres微粒向肾外位置的非靶向递送。
治疗后残余活性的测量
一旦达到将SIR-Spheres微粒施用进肾动脉循环中的预定终点后，就将微导管从患者移除并测定留在SIR-Spheres微粒v形小瓶(v-vial)、递送管和微导管中的活性量，以便确定实际施用给患者的活性量。
这通过从原始限定活性减去留在递送设备中的残余活性而获得，以得到“实际的植入活性”。测量SIR-Spheres微粒的残余活性的方法由核医学研究者决定。
残余活性通过使用以下两种方法中的任一种测量：1)使用在治疗前和紧接治疗后在以0°、90°、180°、270°围绕v形小瓶的四个位置用G-M探头获取的等距测量值；以及2)将v形小瓶、递送管和微导管放回剂量校准器(通常为“Capintec 15R”)，该校准器用于测定SIR-Spheres微粒在剂量准备期间的限定活性。任一方法在本研究方案中均是可接受的。
支持性治疗
当根据患者的情况需要时，施用支持性治疗。此类支持性治疗包括但不限于：止吐剂、镇痛剂、皮质类固醇、抗生素等。所有支持性治疗均记录在CRF上，包括为植入SIR-Spheres微粒所提供的任何支持性治疗。
伴随用药
患者服用的所有药物(包括与其癌症控制不相关的药物)均记录在CRF中。这些药物包括在签署知情同意书时正在进行的或在签署知情同意书后任何时间开始直至施用SIRT后90天内的长期以及短期或急性用药。
常规用药列在适当的章节中，并且仅在CRF上记录一次，除非它们发生改变。另外的常规用药在开始使用新药时记录在CRF上。记录开始和停止日期、剂量和施用途径。
非方案治疗
一旦递送方案治疗(即，SIRT)后，患者即接受由进行治疗的研究者所确定的最佳可用护理。根据进行治疗的研究者的决定，允许患者接受开始日期不早于SIRT后3个月的另外的全身性化疗或生物疗法。此类疗法的细节记录在CRF的随访记录表上。
系列研究评估
基线评估
基线评估在上文进行了详细描述。许多在本研究中需要确认患者可合格接受方案治疗的筛选调查作为肾细胞癌患者的标准护理常规进行。如果它们在45天的筛选期内获取，则结果对于基线评估而言是可接受的。基线评估包括：
·病史和体检(包括体重)
·血液学和生物化学研究
·全血检测(FBE)
·红细胞沉降率(ESR)
·C反应蛋白(CRP)
·脲、电解质、肌酐(UEC)
·钙、镁、磷酸盐、尿酸
·肝功能测试(LFT)
·女性患者血清或尿妊娠测试
·尿液分析
·放射学和核医学研究
·胸腔无造影剂CT扫描
·腹腔和骨盆MRI研究
·肾超声研究
·GFR肾功能的DTPA清除率研究
同意患者经受诊断性内脏和肾脏血管造影以确定向肾和肿瘤的动脉血液供应，以及Tc-99m MAA扫描以便评估肾-至-肺分流。
随访评估
所有患者根据以下研究日程接受其随访评估。根据进行治疗的研究者的决定，如临床上所指示，进行另外的非研究评估。
所有患者的随访期为12个月。如果患者出现疾病进展(在肾脏中或在其它部位，或两者皆有)，则患者留在研究中并继续经受随访直至12个月。
表5研究日程
在表14.2中列出的时间点的可接受容限为：
·第0、14天的评估可为+/-2天
·第30天的评估可为+/-5天
·每3个月的评估可为+/-2周。
反应评估
将以下标准用于评估对治疗的反应和研究终点的评价。
安全性和毒性(主要目标)
使用NCI通用术语标准(NCI-CTC)4.0版(参见附录4)来评估安全性和毒性。从提供知情同意之时起到SIRT后第30天，跟进患者的安全性和毒性。在处理不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)中的定义和要求。
肿瘤反应(次要目标)
使用实体瘤(RECIST)标准中的反应评价标准来计算反应。
RECIST指导原则
将每个器官多达最多五个病变且总共(表示所有涉及到的器官)最多10个病变的所有可测量病变(定义为可使用MRI或CT扫描在至少一个维度上准确测量的最长直径>10mm的病变)确定为靶病变，并在基线处记录和测量。
计算所有靶病变的最长直径的总和，并报告为基线总直径(LD)。基线总LD用作表征靶肿瘤反应的基准。
将所有其它病变(或疾病部位)确定为非靶病变并在基线处记录。需要对这些病变进行测量，但是在整个随访期中注意每个病变的存在与否。
反应标准
完全反应(CR)：与所有非靶病变的消失相关的所有靶病变的消失。如果在相隔不到4周内通过两次观察所确定，则确认CR。
部分反应(PR)：靶病变的最长直径的总和减小至少30％(将基线总最长直径作为参考)，或与非靶病变的持续存在相关的CR。
进行性疾病(PD)：靶病变的最长直径的总和增加至少20％，将从开始治疗或出现新病变起所记录的最长直径的最小总和作为参考。
稳定疾病(SD)：既未充分收缩以符合部分反应的标准也未充分增大以符合进行性疾病的标准，将从开始治疗起的最长直径的最小总和作为参考。
无进展生存期(次要目标)
无进展生存期(PFS)定义为进入研究与肿瘤进展日期之间的时间间隔。肾中的肿瘤进展通过系列MRI扫描确定。其它部位的肿瘤进展通过任何确定性成像技术(包括CT扫描、MRI扫描或超声扫描)测量。
所记录的复发日期为确认复发的日期。在复发时，需要研究者明确指明肿瘤复发部位(肾或肾外)。
总生存期(次要目标)
所有患者在SIRT后12个月的时间随访。总生存期(OS)定义为进入研究的日期与死亡日期之间的时间间隔。
统计考量&方法
研究设计与样本大小
本研究是首次在人体中进行的评价SIRT作为不适于通过常规手段进行治愈性治疗的肾细胞癌患者的治疗措施的可行性、安全性、毒性和潜在效果的研究。
本研究作为放射剂量递增试验而进行，该试验根据在每个群组中观察到的毒性将患者招募进3-6名患者的顺序放射剂量递增群组。一旦确立在前三个剂量水平内不存在不适当的毒性，就需要最少15名患者。
放射剂量递增计划
下表6描述在连续的患者群组中对肿瘤的放射剂量如何递增：
如在传统的剂量递增研究设计中那样，在给定的放射剂量水平下，3名患者入组。一旦确立在给定的放射剂量水平下无明显的剂量限制性毒性(DLT)，则在下一最高放射剂量水平下，另3名患者入组。对于每个群组，放射剂量继续递增，直到达到DLT。
剂量限制性毒性
这定义为在施用SIR-Spheres微粒后前30天中发生的任何≥3级的毒性，该毒性经判断为可能、也许或肯定与SIRT疗法有关，排除以下通常与SIRT疗法相关的不良事件并因此不构成停止本研究的正当理由：
·腹痛
·恶心
·呕吐
·发热
最大耐受剂量/推荐的II期剂量水平
MTD定义为<1/3或<2/6的患者在SIRT疗法的前30天内经历DLT所处的最高放射剂量水平。推荐的“II期剂量水平”(RPTD)为MTD，或者如果剂量递增达到群组4，则该剂量为不正式定义MTD的RPTD。

Claims (7)

1.一种用于治疗需要治疗的受试者中的肾瘤变的方法，所述方法包括以下步骤：向所述肾瘤变施用递送100至600Gy的放射剂量的量的微粒。
2.一种治疗受试者中的肾瘤变疾患的方法，所述方法包括使所述受试者经受SIRT，其中(i)用于选择性内放疗的经辐照的微粒的限定活性为0.02至3.5GBq并且(ii)所述疗法向所述肾中的治疗部位递送75至800Gy。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述微粒适于所述选择性内放疗。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述微粒具有约0.02至3.5GBq的放射性水平。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述放射性的端值最大是3GBq。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中用于所述SIRT中的所述微粒的放射性通过以下方式计算：测定肿瘤体积，然后考虑到肿瘤体积调整所述放射性微粒的量，以向所述肾瘤变递送100至600Gy的放射剂量。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将所述微粒用钇-90辐照。
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