JP4229699B2 - ポリマーベースの放射性核種含有粒子状材料 - Google Patents
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Description
[発明の分野]
本発明は、ポリマーを含む粒子状材料、特にはポリマーと放射性核種を含む粒子状材料に関し、その製造方法、およびその粒子状材料の使用方法に関する。
【0002】
特定の態様の一つでは、本発明は、ポリマーと、放射性イットリウムなどの放射性核種とを含むミクロスフィア、およびこれらのミクロスフィアの、ヒトおよびその他の哺乳動物の癌の治療のための使用に関する。
【0003】
本発明の粒子状材料は、治療される器官に供給される動脈血に投与するように設計されており、それによって標的器官の微小血管に取り込まれて、その器官に放射線が照射される。もう一つの投与形態は、治療される標的器官または固形腫瘍にポリマーベースの粒子状材料を直接注入することである。
【0004】
したがって、本発明の粒子状材料は、種々の形態の癌および腫瘍の治療に有用であり、肝臓および脳の原発性癌および続発性癌の治療に特に有用である。本発明の粒子状材料は放射性ミクロスフィアに限定されるのではなく、本明細書に記載の治療方法での使用に好適な他の放射性ポリマー粒子に拡張可能であることを理解されたい。
【0005】
[発明の背景]
治療の一形態として、癌に罹患した患者に放射性材料を局所的に投与する試みはこれまで多数行われてきた。これらの一部では、小型粒子、シード、ワイヤ、および癌に直接挿入可能な関連する同様の構造に放射性材料が組み込まれている。標的器官に供給される血液に放射性粒子を投与する場合、その技術は選択的内部照射治療(Selective Internal Radiation Therapy:SIRT)として知られるようになった。一般に、SIRTの主な用途は、肝臓の癌の治療への使用である。
【0006】
SIRTは、従来の外部ビーム放射線治療と比較して、多くの潜在的利点が存在する。第一に、標的器官の内部の癌に放射線が優先的に送達される。第二に、放射性核種が崩壊するにつれて、ゆっくりと、持続的に放射線が送達される。第3に、血管作用物質(アンギオテンシン−2など)で動脈血の供給を操作することによって、健康な正常組織と比較して、器官の癌部分に到達する放射性粒子の比率を増加させることが可能である。このため、癌への放射線量が優先的に増加し、正常組織ではより少ない放射線量に維持される(バートン(Burton),M.A.ら,「扁平上皮癌を移植したヒツジに対するアンギオテンシン−2の作用(Effect of Angiotensin−2 on blood flow in the transplanted sheep squamous cell carcinoma)」,Europ.J.Cancer Clin.Oncol.1988,24(8):1373−1376)。
【0007】
ミクロスフィアまたは他の小型粒子が、標的器官に供給される動脈血に投与される場合、粒子が、標的器官への均一な分布が最適化される粒径、形状、および密度を有することが望ましい。ミクロスフィアまたは小型粒子が均一に分散せず、絶対動脈血流の関数として分布しない場合、一部の領域で過剰な数のミクロスフィアまたは小型粒子が蓄積し、過剰な放射線による病巣領域が発生することがある。肝臓の動脈循環に投与される場合、直径が約25〜50μmのミクロスフィアで最良の分布特性が得られることが分かっている(マエデ(Meade),V.ら,「実験的肝腫瘍中の異なる大きさのミクロスフィアの分布(Distribution of different sized microspheres in experimental hepatic tumours)」,Europ.J.Cancer & Clin.Oncol.1987,23:23−41)。
【0008】
粒子の密度または重量が大きすぎる場合、これらは標的器官中に均一に分布せず、癌を含まない部分に過剰の濃度で蓄積する。肝臓への動脈血に注入する場合、中実の重いミクロスフィアは肝臓実質中に十分には分散しないことが分かっている。これによって、標的器官の癌に到達する有効放射線が減少し、腫瘍細胞を殺す放射性ミクロスフィアの能力が低下する。対照的に、比重が2.0程度より軽量のミクロスフィアは肝臓中に十分に分散する(バートン(Burton),M.A.ら,「選択的国際的放射線治療、肝臓中での放射線の分布(Selective International Radiation Therapy;Distribution of radiation in the liver)」,Europ.J.Cancer Clin.Oncol.1989,25:1487−1491)。
【0009】
癌の治療に有効に使用されるべき放射性粒子状材料に関して、ミクロスフィアから放出される放射線は高エネルギーであり短距離で作用するべきである。それによって、ミクロスフィアから放出されるエネルギーは、ミクロスフィア周囲のごく近くの組織に吸収され、放射線治療の標的ではない組織には吸収されない。この治療方法では、高エネルギーであるが透過距離は短いβ線を放出するミクロスフィアが望ましく、それによってミクロスフィアのごく近傍で照射効果が限定される。SIRTに使用可能なミクロスフィアに組み込むことができる放射性核種には多くの種類が存在する。この治療形態での使用に特に好適なものはイットリウムの不安定な同位体(イットリウム90)である。イットリウム90は半減期64時間で崩壊し、このとき高エネルギーの純粋なβ線を放出する。しかしイットリウム90の代わりに使用可能な他の放射性核種の例としては、ホルミウムの同位体、サマリウムの同位体、ヨウ素の同位体、イリジウムの同位体、リンの同位体、レニウムの同位体が挙げられる。
【0010】
放射性核種がコーティングされているセラミックス粒子や放射性核種を含有するセラミックス粒子が製造されている。しかし、ミクロスフィアが、標的組織の放射線治療に不要な他の放射性物質を含有する場合、望ましくない、有害な照射効果が発生しうる。したがって、一種類の所望の放射性核種のみを含有する組成物の粒子状材料が望ましい。
【0011】
イットリウム90を含有するミクロスフィアの最も初期の臨床使用において、ミクロスフィアが製造されるポリマーマトリックス中にイットリウムが組み込まれた。これらのミクロスフィアは、肝臓中で良好な分散特性を示すために適切な密度を有したが、ミクロスフィアからイットリウム90が浸出して、他の組織への不適切な放射線照射が生ずることがあった。樹脂またはポリマーベースの材料にホルミウムなどの他の放射性核種を組み込む試みでは放射性核種の浸出が発生し、このために、この製品で治療した患者に重篤な結果が起こった。
【0012】
浸出の問題を克服する試みの1つとして、ガラス全体に均一に分散したβ線放出性放射性同位体またはγ線放出性放射性同位体(イットリウム90など)を含有する生物学的に適合性のガラス材料を含む放射性ミクロスフィアが開発されている(国際特許公開第86/03124号)。これらのミクロスフィアは中実のガラスであり、ガラス成分としての元素イットリウム89を含有し、ミクロスフィアに中性子ビームを当てることによってこの元素を放射性核種イットリウム90に活性化させることができる。これらのガラスミクロスフィアは、所望よりも高い比重を有することや、中性子ビームが当たった場合に活性化されて望ましくない放射性核種となるアルミナやシリカなどの他の元素を含有するなどのいくつかの欠点を有する。
【0013】
もう1つの方法は、セラミックベース材料がイットリアなどからなるまたはイットリアなどを含む小型の中空またはカップ型のセラミック粒子またはミクロスフィアの使用に集中している(国際公開第95/19841号)。これらのミクロスフィアは、国際公開第86/03124号に記載の中実ガラスミクロスフィアに関連する高密度の問題を克服するために開発された。
【0014】
[発明の要約]
本発明の態様の一つでは、本発明は、ポリマーマトリックスと安定に組み込まれている放射性核種とを含み、粒径が5〜200μmの範囲内である粒子状材料を提供する。
【0015】
別の態様では、本発明は、放射性核種がマトリックス中に安定に組み込まれるのに十分な条件で、ある時間にわたって、ポリマーマトリックスを放射性核種と混合して、粒径が5〜200μmの範囲内にある粒子状材料を生成するステップを含む、粒径が5〜200μmの範囲内にある粒子状材料の製造方法を提供する。
【0016】
別の態様では、本発明は、ポリマーマトリックスと安定に組み込まれた放射性核種とを含み、粒径が5〜200μmの範囲内である粒子状材料を患者に投与するステップを含む、患者の放射線治療方法を提供する。
【0017】
本発明は、患者の放射線治療における、ポリマーマトリックスと安定に組み込まれた放射性核種とを含み粒径が5〜200μmの範囲内である粒子状材料の使用も提供する。
【0018】
[発明の詳細な説明]
本明細書で使用される場合、放射性核種が粒子状材料またはポリマーマトリックスに安定に組み込まれる(incorporated)という表現は、患者体内などの生理学的条件または保管中に粒子状材料から実質的に浸出したりしないような放射性核種の組み込みを意味するものと理解されたい。好ましい実施形態では、ポリマーマトリックス中で析出(precipitation)することによって放射性核種が組み込まれる。
【0019】
ポリマーマトリックスから放射性核種が浸出すると、患者への非特異的な放射線照射が起こって、周囲組織を損傷することがある。好ましくは、浸出量は5%未満であり、より好ましくは4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、または0.4%未満である。浸出の評価方法の1つは、試料をpH7.0に調整して、37℃の水浴中で20分間撹拌することで行われる。100μLの試料のβ放射をガイガー・ミュラー計数管で計数する。別の100μLの試料を0.22μmフィルターでろ過し、そのろ液のβ放射をガイガー・ミュラー計数管で計数する。%未結合放射性核種は、
【数1】
で計算される。
【0020】
放射性核種は、不溶性の塩として析出させることによって、ポリマーマトリックス中に安定に組み込むことができる。使用される放射性核種がイットリウム90である場合、イットリウムはリン酸塩として析出させることが好ましい。しかしながら、例えば炭酸塩や重炭酸塩などの他の不溶性の塩として放射性核種を析出させることも本発明に含まれる。本発明によるポリマーマトリックスに組み込まれる放射性核種は好ましくはイットリウム90であるが、溶液中で析出可能な任意の他の好適な放射線核種を使用することもでき、その例としては、ホルミウムの同位体、サマリウムの同位体、ヨウ素の同位体、イリジウムの同位体、リンの同位体およびレニウムの同位体が挙げられる。
【0021】
好ましい実施形態では、粒子状材料はミクロスフィアである。粒子状材料の例として本明細書ではミクロスフィアという用語を使用しているが、本発明がミクロスフィアに限定されることを意図するものではなく、患者の動脈を損傷したり意図せぬ場所にとどまったりする可能性がある鋭利な末端または鋭利な先端が存在しないことが好ましいが、粒子状材料の形状は球形に限定されないことは当業者であれば理解できるであろう。また、ミクロスフィアという用語が球に限定されるべきではない。好ましくは、粒子状材料は実質的に球形であるが、規則的な形状または対称の形状である必要はない。
【0022】
好ましい実施形態では、ポリマーマトリックスは部分的に架橋されている。好ましくは約1%〜約20%の架橋が存在し、好ましくは約2%〜10%の架橋が存在し、より好ましくは約4%の架橋が存在する。
【0023】
特に、本発明は、ポリマーマトリックスがイオン交換樹脂、特に陽イオン交換樹脂である上記粒子状材料を提供する。好ましくは、イオン交換樹脂は部分的に架橋されている脂肪族ポリマー(ポリスチレンを含む)を含む。特に好ましい陽イオン交換樹脂の一つは、商品名アミネックス(Aminex)50W−X4(バイオラド(Biorad)社,カリフォルニア州ハーキュリーズ(Hercules))で市販されているスチレン/ビニルベンゼンコポリマー樹脂である。しかしながら、好適な陽イオン交換樹脂は他に数多く市販されている。
【0024】
標的器官への動脈血に小型粒子が投与される場合、粒子が、標的器官への均一な分布が最適化される粒径、形状、および密度を有することが望ましい。小型粒子が均一に分散しない場合、一部の領域で過剰な数のミクロスフィアまたは小型粒子が蓄積し、過剰な放射線による病巣領域が発生することがある。粒子状材料は好ましくは低密度であり、特に3.0g/cc未満であり、さらにより好ましくは2.8g/cc未満、2.5g/cc未満、2.3g/cc未満、2.2g/cc未満、または2.0g/cc未満である。血流に注入するために理想的な粒子は、SDが5%未満の非常に狭い粒径範囲を有し、それによって標的器官(特に肝臓)中でのミクロスフィアのより均一な分布が促進されるものである。粒径は、5〜200μmの範囲内であり、好ましくは、15〜100μmの範囲内であり、さらに好ましくは20〜50μmの範囲内であり、最も好ましくは30〜35μmの範囲内である。
【0025】
さらに、懸濁溶液のpHが9未満になるように粒子状材料を製造することも望ましい。pHが9を超えると、動脈または標的器官に懸濁液を注入する場合に血管を刺激する場合がある。好ましくは、pHは8.5未満または8.0未満であり、より好ましくは7.5未満である。
【0026】
特に、本発明は、(i)粒径が20〜50μmの範囲内にあり比重が2.5未満であるイオン交換樹脂粒子状材料に放射性核種を吸収させるステップと、(ii)前記粒子状材料中に前記放射性核種を安定に組み込むために、前記放射性核種を不溶性塩として析出させるステップとにより特徴づけられる、前述のポリマーマトリックスを含む放射性粒子状材料の製造方法を提供する。
【0027】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、最初に中性子ビームをイットリア(酸化イットリウム)に照射して、イットリアを、その同位体であるイットリウム90に活性化させることによって実施される。続いて酸化イットリウム90は、硫酸イットリウム90溶液などとして可溶化される。イオン交換樹脂は、粒径が30〜35μmのイオン交換樹脂ミクロスフィアの水性スラリーの形態で提供されることが好ましく、イットリウム90をイオン交換樹脂ミクロスフィアに吸収させるために硫酸イットリウム90溶液がこのスラリーに加えられる。続いて、イットリウム90を、リン酸三ナトリウム溶液の添加などによってリン酸塩として析出させることによって、ミクロスフィア中にイットリウム90が安定に組み込まれる。粒子状材料は放射性核種の溶液と混合することができるし、または放射性核種の塩を、放射性核種の可溶化に好適な溶液中の粒子状物質と混合することもできる。
【0028】
これらのミクロスフィアの製造にイットリウム90の別の供給源を使用することもできる。例えば、親核種からイットリウム90を抽出することによって高純度のイットリウム90源を得ることができ、ミクロスフィアのポリマーマトリックスに組み込まれる溶解性イットリウム塩の供給源として、この抽出したイットリウム90を使用することができる。
【0029】
患者に注入するためのミクロスフィアを含有する懸濁液のpHを減少させるために、ミクロスフィアを洗浄して、析出していない放射性核種あるいは弱く付着した放射性核種を除去することができる。本発明は、少なくとも3倍過剰であるが30倍過剰は超えないリン酸イオンを含有する濃度のリン酸三ナトリウム溶液でイットリウムを析出させ、次に脱イオン水でミクロスフィアを洗浄するうことによって必要なpHの懸濁液を提供する。ミクロスフィア懸濁液のpHを所望の範囲にするもう1つの方法は、所望のpHのリン酸緩衝溶液で樹脂を洗浄することである
【0030】
本発明は、上記粒子状材料を患者に投与するステップを含む、ヒトまたは他の哺乳動物の患者の放射線治療方法も提供する。当業者であれば任意の好適な手段によって投与できることが理解できるであろう。好ましくは、関連する動脈に送達することによって投与されることが好ましい。例えば肝癌の治療の場合、投与は、肝動脈循環を露出させる開腹術か、あるいは大腿動脈または上腕動脈から肝動脈へのカテーテルの挿入によって行われることが好ましい。別の薬物の予備的な投与または同時投与を粒子状材料が送達される腫瘍に対して行うことができ、例えば、腫瘍に動脈血流を向けるために血管作用物質(アンギオテンシン−2など)を使用することができる。粒子状物質の送達は、所望の放射線量に到達するまで単回の投与または複数回の投与によって実施することができる。
【0031】
本明細書全体において、他の意味が必要な状況を除けば、用語「含む(comprise)」、および「含んでいる(comprising)」などの変形は、一定の整数もしくはステップ、または整数のの群もしくはステップの群を含むが、任意の他の整数もしくはs、または整数の群もしくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【0032】
以下の実施例によって本発明のさらなる特徴をより詳細に記載する。しかしながら、この詳細な説明は本発明の例示の目的でのみ記載されており、前述の本発明の広範な説明を制限するものでは決していないことを理解されたい。
【0033】
[実施例1]
イットリウム(90Y)で標識したミクロスフィアを、リン酸イットリウム(90Y)で標識した樹脂ビーズの、発熱性因子を含まない滅菌された懸濁液の形態で作製する。樹脂ビーズは、スチレンジビニルベンゼンコポリマー格子状構造に結合した硫酸基からなる。
【0034】
酸化イットリウムに放射線照射して、核反応、Y−89(n,γ)Y−90によりイットリウム90を生成する。イットリウム90の半減期は64時間である。次に、この酸化イットリウム(90Y)を穏やかに加熱し撹拌しながら0.1Mの硫酸に溶解すると、硫酸イットリウム(90Y)の無色透明溶液が得られる。
【0035】
粒径が約30〜35μmで、対称形ミクロスフィアのイオン交換樹脂(バイオラドより供給される(カタログ番号1474313)アミネックス50W−X4陽イオン交換樹脂)を水(注射用水BP(Water for Injections BP))に加えてスラリーを形成し、次に反応容器に移す。硫酸イットリウム(90Y)溶液をこの反応容器に加え、イットリウム(90Y)溶液を樹脂ベースのミクロスフィアに均一に吸収させるために十分な速度で混合物を撹拌した。次にリン酸三ナトリウム溶液(1.25%w/v)を反応容器に加え、さらに撹拌して、リン酸イットリウム(90Y)として放射性核種を析出させる。
【0036】
次に、洗浄溶液のpHが9未満、好ましくは8.5未満になるまで、ミクロスフィアをリン酸緩衝溶液で洗浄する。続いてミクロスフィアを水(注射用水BP)で洗浄し、ミクロスフィアを水(注射用水BP)に再懸濁し、希釈して(必要に応じて)、10%で3000MBqの活性を有する淡褐色懸濁液を得る。
【0037】
上記方法で作製した樹脂ベースのイットリウムミクロスフィアは、以下の浸出試験で試験した場合に未結合または未析出の90Yが0.01〜0.4%となる。
【0038】
5μLの試料を水で5mLまで希釈し、pH7.0に調整して、37℃の水浴中で20分間撹拌する。100μLの試料のβ放射をガイガー・ミュラー計数管で計数する。別の100μLの試料を0.22μmフィルターでろ過し、そのろ液のβ放射をガイガー・ミュラー計数管で計数する。%未結合90Yは
【数2】
で計算される。
【0039】
[実施例2]
ミクロスフィア懸濁液のpHに対する析出溶液中のリン酸濃度の影響、およびリン酸緩衝液による洗浄の影響を添付の図1に示す。図1には多数の実験結果を示す。
【0040】
[実施例3]
選択的内部照射治療(SIRT)については前述している。この方法は、肝動脈循環を露出させる開腹術か、あるいは大腿動脈、上腕動脈、またはその他の好適な動脈から肝動脈へのカテーテルの挿入のいずれかを含む。この後に、動脈血が正常な実質から離れて、肝臓の転移性腫瘍成分に向かって流れるようにするため、肝動脈にアンギオテンシン−2を注入してもよい。続いて、樹脂ベースのイットリウム90含有ミクロスフィア(実施例1により作製)は動脈循環で塞栓形成を生じ、それによって腫瘍の微小循環に留まる(lodged)。正常な肝臓実質中で所望の放射線量に到達するまでミクロスフィアの注入を繰り返す。例えば、正常な肝臓で推測される放射線量が約80Gyとなる量の有効イットリウム90を送達することができる。ばらばらの場所の一連の供給源としてSIRTからの放射線が送達されるので、80Gyの線量は平均線量であり、多くの正常肝臓実質細胞ではこれよりもはるかに少ない線量となる。
【0041】
腫瘍体積の減少、および血清癌胎児抗原(CEA)量の連続的測定などの目標パラメータによる腫瘍応答の測定は、腫瘍の生物学的挙動を変化させる治療能力の許容できる指標である。
Claims (30)
- 放射性核種を不溶性の塩として析出させることによりポリマーマトリックスに安定に組み込まれている放射性核種を含み、粒径が5〜200μmの範囲内である粒子を有する粒子状材料。
- 前記不溶性の放射性核種の塩が前記ポリマーマトリックス内に析出している請求項1に記載の粒子状材料。
- 前記放射性核種が、イットリウムの同位体、ホルミウムの同位体、サマリウムの同位体、イリジウムの同位体、またはレニウムの同位体である請求項2に記載の粒子状材料。
- 前記放射性核種がイットリウム90である請求項2に記載の粒子状材料。
- 前記塩が、リン酸塩である請求項1〜4のいずれかに記載の粒子状材料。
- 前記ポリマーマトリックスが部分的に架橋している請求項1〜5のいずれかに記載の粒子状材料。
- 前記ポリマーマトリックスが約1%〜約20%の架橋を含む請求項6に記載の粒子状材料。
- 前記ポリマーマトリックスが約4%の架橋を含む請求項7に記載の粒子状材料。
- 前記ポリマーマトリックスがイオン交換樹脂である請求項1〜8のいずれかに記載の粒子状材料。
- 前記ポリマーマトリックスが陽イオン交換樹脂である請求項9に記載の粒子状材料。
- 前記イオン交換樹脂が、部分的に架橋されている脂肪族ポリマーを含む請求項9に記載の粒子状材料。
- 前記イオン交換樹脂が、部分的に架橋されているポリスチレンを含む請求項9に記載の粒子状材料。
- 前記イオン交換樹脂が、ジビニルベンゼンで部分的に架橋されているポリスチレンを含む請求項12に記載の粒子状材料。
- スチレンとジビニルベンゼンとのコポリマーと、イットリウム90とを含み、粒径が30〜35μmの範囲にある粒子状材料であって、前記イットリウム90は放射性核種を不溶性の塩として析出させることにより前記マトリックス内に安定に組み込まれている粒子状材料。
- 放射性核種を不溶性の塩としてマトリックス中に析出させることにより、溶液中でポリマーマトリックスを放射性核種とをある時間にわたって混合するステップを含む、請求項1に記載の粒子状材料の製造方法。
- ポリマーマトリックスと放射性核種とを含む放射性粒子状材料の製造方法であって、
(i)粒径が20〜50μmの範囲内にあり比重が2.5未満であるイオン交換樹脂粒子状材料に、可溶化された放射性核種を吸収させるステップと、
(ii)前記放射性核種を、不溶性の塩として前記粒子状材料中に析出させるステップと
を含む方法。 - 前記放射性核種が、リン酸塩として析出している請求項15または16に記載の方法。
- 前記放射性核種がリン酸三ナトリウム溶液の添加によってリン酸塩として析出している請求項17に記載の方法。
- 前記放射性核種がイットリウム90である請求項15〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記粒子状材料を洗浄して、析出していない放射性核種または弱く付着した放射性核種を除去する請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記粒子状材料を患者に非経口投与するのに適したpHの緩衝溶液で洗浄し、再懸濁させる請求項20に記載の方法。
- 前記緩衝溶液はリン酸緩衝溶液である請求項21に記載の方法。
- 請求項16から20のいずれかに記載の方法により調製された粒子状材料。
- 請求項21または22に記載の方法により調製された粒子状材料懸濁液。
- 患者の放射線治療のための医薬の製造のための、請求項1〜14、もしくは23のいずれかに記載の粒子状材料、または請求項24に記載の粒子状材料懸濁液の使用。
- 前記放射性核種がイットリウム90である請求項25に記載の使用。
- 前記患者が肝癌を有する請求項25または26に記載の使用。
- 前記肝癌が原発性肝癌または続発性肝癌である請求項25、26、または27のいずれかに記載の使用。
- 患者の放射線治療における使用のための、請求項1〜14、もしくは23に記載の粒子状材料、または請求項24に記載の粒子状材料懸濁液。
- 肝癌の治療のための、請求項29に記載の粒子状材料。
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