WO2013039111A1 - 病変部位の内照射治療用ナノ粒子及び治療システム - Google Patents

病変部位の内照射治療用ナノ粒子及び治療システム Download PDF

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lactosome
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恵理 竹内
功 原
亮 山原
英一 小関
木村 俊作
研輔 栗原
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株式会社 島津製作所
国立大学法人京都大学
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    • A61N2005/1092Details
    • A61N2005/1098Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Definitions

  • the present invention relates to nanoparticles for internal irradiation treatment of a lesion site.
  • the present invention relates to a treatment system for a lesion site in which many new blood vessels such as cancer are generated, which is a combination of percutaneous local therapy and internal radiation therapy using nanoparticles.
  • Non-Patent Document 1 50th Meeting of the Japanese Society of Nuclear Medicine Annual Meeting Abstracts, 2010, P.316-321 as described, the internal radiation therapy with radioactive iodine 131 (131 I), over 65 years It is now an indispensable treatment for thyroid cancer and Graves' disease. Among them, a method for treating thyroid cancer that destroys only metastatic cells having the ability to metabolize iodine is a model for targeted medicine.
  • IMIBG Metal-iodobenzylguanitidine
  • This method is used for the treatment of malignant menstrual endocrine tumors such as pheochromocytoma, paraganglioma, carcinoid, medullary thyroid cancer, and menstrual blastoma, and when surgery is not possible It is used for the purpose of alleviating various symptoms such as hypertension and palpitations that occur and clinical symptoms such as pain caused by bone metastasis and tumor shrinkage.
  • radioimmunotherapy with 90 Y-labeled anti-CD20 antibody ibritumomab
  • Patent Document 1 discloses nanoparticles (lactosomes) composed of an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block having a sarcosine unit and a hydrophobic block having a lactic acid unit. It is disclosed.
  • Cancer treatment methods such as chemotherapy, surgery, local therapy, and radiation therapy are proceeding in the direction of reducing the burden on patients within the narrowest possible treatment range. Therefore, local therapy is also frequently used.
  • tumor cells that are not effective for treatment remain in the marginal part of the treated tumor site, which easily causes recurrence or metastasis.
  • the current internal radiation therapy is a targeted therapy limited to thyroid and malignant lymphoma, and there is a problem that it cannot be applied to the treatment of other lesions (particularly solid cancer).
  • radioimmunotherapy has a problem of drug price due to the use of antibodies.
  • lactosome 131 I-Lactsome encapsulating radioactive iodine 131-labeled polylactic acid (the lactosome is a particle formed by self-assembly with an amphiphile having a polylactic acid block as a component) was prepared.
  • the present inventors have confirmed that the tumor can be treated by internal radiation therapy using 131 I-Lactsome as an internal radiation therapeutic agent.
  • 131 I-Lactsome as an internal radiation therapeutic agent.
  • lactosomes have a high retention in blood, adverse effects on normal tissues due to retention of lactosomes having a large amount of radioactivity administered in blood can also increase. As a result, bone marrow suppression and weight loss can occur as side effects due to radiation.
  • the object of the present invention can be widely applied to all solid cancers, can achieve both reduction of side effects in cancer treatment and suppression of recurrence and metastasis of cancer, and is expensive such as antibodies. It is to provide a treatment system that does not require a special drug. Moreover, the objective of this invention is providing the nanoparticle for internal irradiation treatment used for the said treatment system.
  • the object of the present invention is achieved by a treatment system capable of performing internal radiation therapy using a lactosome encapsulating a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance after performing percutaneous local therapy in advance. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a nanoparticle for treatment of internal irradiation of a lesion site comprising an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block having a sarcosine unit and a hydrophobic block having a lactic acid unit, and a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the said amphiphilic block polymer is a nanoparticle as described in said (1) or (2) which has a hydrophilic block which has a 20 or more sarcosine unit, and a hydrophobic block which has a 10 or more lactic acid unit.
  • nanoparticle according to any one of the above (1) to (3), wherein the nanoparticle has a particle size of 10 to 200 nm.
  • An apparatus comprising: means for acquiring image data indicating the position of a lesion site; and means for aligning a puncture position of a needle to be punctured into the lesion site with the lesion site based on the image data;
  • An internal irradiation treatment system for a lesion site comprising a hydrophilic block having a sarcosine unit, an amphiphilic block polymer having a hydrophobic block having a lactic acid unit, and nanoparticles containing a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the needle is used for percutaneous topical treatment, and the nanoparticles are used as an internal radiation therapeutic agent.
  • the needle is selected from the group consisting of an injection needle to be supplied with ethanol, an injection needle to be supplied with gas, a radio frequency electrode needle, and a microwave electrode needle.
  • the injection needle to be supplied with ethanol is used for percutaneous ethanol injection therapy
  • the injection needle to be supplied with gas is used for cryotherapy
  • the radiofrequency electrode needle is used for radiofrequency coagulation therapy.
  • the microwave electrode needle is used for microwave coagulation therapy.
  • ⁇ -ray emitting nuclide is selected from the group consisting of iodine 131, yttrium 90, and lutetium 177.
  • the nanoparticles can be prepared so as to have a radioactivity value of 10 MBq / kg to 600 MBq / kg as the amount of use per system for a mouse.
  • amphiphilic block polymer according to any one of (6) to (8), wherein the amphiphilic block polymer has a hydrophilic block having 20 or more sarcosine units and a hydrophobic block having 10 or more lactic acid units. system.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance can be polylactic acid labeled with a ⁇ -ray emitting nuclide.
  • the amphiphilic block polymer may have a hydrophilic block having 20 or more sarcosine units and a hydrophobic block having 10 or more lactic acid units.
  • the present invention can be widely applied to all solid cancers, can reduce both side effects in cancer treatment and suppress cancer recurrence and metastasis, and requires expensive drugs such as antibodies. Therefore, it is possible to provide an inexpensive treatment system and nanoparticles for internal irradiation treatment.
  • a tumor is necrotized to a tumor by percutaneous local therapy (puncture local therapy) and angiogenesis is induced.
  • Residual tumor tissue such as the tumor margin, that has not undergone local treatment, can be treated with internal radiation therapy.
  • the EPR effect that exerts the accumulation property of nanoparticles can be utilized to the maximum extent.
  • the radioactivity of 131 iodine compound-containing lactosomes, which are internal radiation therapy agents can be suppressed. , Side effects due to radiation can be suppressed.
  • 2 is an HPLC chart at the time of [ 131 I] -SIB purification in Experimental Example 1.
  • 6 is an HPLC chart during purification of 131 I-BzPLLA 30 in Experimental Example 4. It is a fluorescence imaging image which shows the confirmation result of the lactosome accumulation in Experimental example 8. In Experimental example 8, it is the graph which showed the result of the change of the fluorescence intensity analyzed from the fluorescence imaging image.
  • 12 is a graph showing the measurement results of 131 I-lactosome in vivo distribution in Experimental Example 9.
  • 10 is a graph showing the results of anticancer activity test of 131 I-lactosome in Experimental Example 10.
  • 2 is a graph showing changes in relative tumor volume by the mouse anti-tumor test in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in body weight by the mouse antitumor test in Example 1.
  • FIG. It is the graph which showed the change of the relative tumor volume by the mouse
  • 4 is a graph showing changes in body weight by the mouse antitumor test (5 MBq / body) in Reference Example 1. It is the graph which showed the change of the relative tumor volume by the mouse
  • the treatment system of the present invention includes a device for performing percutaneous local therapy and nanoparticles as an internal radiation therapeutic agent.
  • the nanoparticle as an internal irradiation therapeutic agent in the present invention has a property of accumulating in a surrounding tissue through a new blood vessel by an EPR (enhanced permeability and retention) effect.
  • EPR enhanced permeability and retention
  • in vivo tissues in which many new blood vessels are present are generally referred to as vascular lesions. That is, the lesion site to which the treatment system of the present invention is applied is a vascular lesion site.
  • vascular lesions include tumors, inflammation, arteriosclerosis, and the like.
  • the tumor is preferably a malignant tumor, ie a cancer.
  • cancer is generally solid cancer (meaning excluding hematopoietic cancer).
  • breast cancer, subcutaneous cancer, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, brain tumor, colon cancer and the like can be mentioned.
  • the living body causing the vascular lesion is not particularly limited, and may be human and non-human animals.
  • Non-human animals are not particularly limited, but mammals other than humans, more specifically, primates, rodents (mouse, rats, etc.), rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, horses, etc. Can be mentioned.
  • An apparatus for performing percutaneous local therapy has molecular imaging means and puncture control means.
  • the molecular imaging means is means for acquiring image data indicating the position of the vascular lesion site.
  • the puncture control means is means for matching the puncture position of the needle to be punctured to the vascular lesion site with the vascular lesion site based on the image data.
  • molecular imaging means that is, means for acquiring image data indicating the position of a vascular lesion site, visual or automatic image processing is performed on a three-dimensional shape or a two-dimensional shape derived from image data on a tissue including a vascular lesion site.
  • any means can be used as long as it can identify the vascular lesion site by the localization of the contrast agent.
  • a morphological diagnostic apparatus such as an ultrasonic diagnostic imaging apparatus, a nuclear magnetic resonance imaging apparatus (Magnetic magnetic resonance imaging (MRI), a computed tomography apparatus (Computational Tomography) (CT), or a single unit
  • MRI Magnetic magnetic resonance imaging
  • CT computed tomography
  • SPECT single-photon emission tomography
  • PET positron emission tomography
  • image data may be acquired before the local therapy is applied to the vascular lesion site, or the image data is acquired after the local therapy and before the internal radiation therapy. Also good.
  • the above means is preferably a scintigram device.
  • the nanoparticles as the molecular imaging probe preferably have the same configuration as the nanoparticles as the internal irradiation therapeutic agent, except that the radioisotopes used are different.
  • such nanoparticles can be used as a carrier agent, the same carrier agent as the nano-radiation therapeutic agent, and as a carrier agent inclusion, as a radioisotope for molecular imaging (specifically gamma-ray emission). And a substance labeled with a nuclide).
  • gamma-ray emitting nuclides are single photon emitting nuclides in the case of single photon emission tomography probes and positron emitting nuclides in the case of positron tomography probes.
  • Specific examples of the single photon emission nuclide include iodine 123, iodine 125, iodine 131, gallium 67, technetium 99m, indium 111, and lutetium 177.
  • Specific examples of the positron emitting nuclide include iodine 124, carbon 11, nitrogen 13, oxygen 15, fluorine 18, gallium 68, and copper 64.
  • the above-mentioned molecular imaging probe uses the same carrier agent as the nano-particle as an internal irradiation therapeutic agent, it has the characteristic of being specifically accumulated in a vascular lesion site in the same manner as the nano-particle as an internal irradiation therapeutic agent. Have.
  • the accumulation at the vascular lesion site can be confirmed 3 to 48 hours, preferably 6 to 24 hours after administration of the nanoparticles as a molecular imaging probe. Below the above range, it tends to be difficult to clearly separate the lesion site from other sites. Moreover, when it exceeds the above range, the molecular imaging probe tends to be excreted from the lesion site.
  • the range of the vascular lesion site to be subjected to local therapy and its outer edge should be determined more accurately by molecular imaging means. Enable.
  • image data after performing local therapy and before performing internal radiation therapy it is possible to predict the accumulation of nanoparticles as an internal radiation therapeutic drug in advance, It is possible to obtain a guide for the dosage and the timing of administration.
  • Puncture control means that is, means for adjusting the puncture position of the needle to be punctured to the vascular lesion site based on the image data may be any means generally used in percutaneous local therapy.
  • Percutaneous topical therapy can necrotize at least a portion of the vascular lesion site to be treated, preferably the majority, and the therapeutically necrotic portion is inflamed.
  • percutaneous local therapy is to induce new blood vessels due to inflammation in a vascular lesion site having many new blood vessels.
  • the nanoparticle as an internal irradiation therapeutic agent in the present invention has an effect of specifically accumulating in a neovascular site.
  • pre-percutaneous local therapy on a vascular lesion site not only reduces the size of the vascular lesion site, but also a nanoparticle blood vessel as an internal irradiation therapeutic agent to be administered later, compared to the case where it is not applied. It is possible to further increase the accumulation at the lesion site and reduce the radioactivity value by administration of the internal radiation therapeutic agent.
  • Percutaneous topical therapy in the present invention includes percutaneous ethanol injection therapy (PEIT), cryotherapy, radiocoagulation therapy (RFA), and microwave coagulation therapy (MCT). ) And the like. Therefore, the needle to puncture the vascular lesion site may be hollow or solid, the injection needle to be supplied with ethanol (used for PEIT), the injection needle to be supplied with gas (used for cryotherapy) ), Radio frequency electrode needles (used for RFA) and microwave electrode needles (used for MCT).
  • PEIT is preferably used when treating small animals
  • RFA is preferably used when treating large animals.
  • the means for aligning the needle with the lesion site may include an image acquisition device for monitoring the operating state of the needle in percutaneous local therapy in addition to the above-described needle.
  • the image acquisition device may be any device that can acquire an image of a needle and a tissue punctured with the needle in a predetermined time unit.
  • the means for acquiring the image data indicating the position of the vascular lesion site as described above preferably an ultrasonic diagnostic imaging apparatus or MRI can be used.
  • the image for monitoring the operation state of the needle it is possible to confirm the puncture position and puncture direction of the needle. Thereby, for example, the presence or absence of a deviation of the needle tip position can be confirmed, and the site where puncture should be avoided can also be confirmed.
  • the means for aligning the needle with the lesion site may further include a puncture control device for controlling the operation of the needle.
  • the puncture control device controls the operation of the needle so that the needle can reliably reach the vascular lesion site. For example, the tip of the needle inserted by the operator advances in a direction different from the desired vascular lesion site. In this case, it can be corrected in an appropriate direction.
  • determination of the course of the needle that is, determination of which direction the needle is moved
  • determination of the progress of the needle that is, determination of how much the needle is moved
  • These determinations are performed by combining, for example, visual information acquired by the above-described image acquisition device from force information acquired by force sensing means that can be provided for detecting external force acting on the needle, as necessary. This can be done by deriving force information suitable for. Specific means for that purpose are appropriately embodied by those skilled in the art.
  • general information about the tissue for example, the size, shape, elastic modulus, friction coefficient, shear coefficient, Poisson's ratio, etc. of human tissue
  • the force information acquired by the force sensing means is compared with the general information by the correcting means to derive force information suitable for the operation of the needle; the force information is obtained by the drive instructing means.
  • a drive command progress command, stop designation, resistance load command for progress, etc.
  • a predetermined percutaneous local therapy can be applied to the vascular lesion site through the needle. That is, in the case of PEIT, ethanol can be injected, in the case of cryotherapy, liquefied gas or the like can be injected, in the case of RFA, radio waves can be irradiated, and in the case of MCT, microwaves can be irradiated.
  • PEIT ethanol can be injected
  • cryotherapy liquefied gas or the like
  • radio waves can be irradiated
  • MCT microwaves can be irradiated.
  • a person skilled in the art can appropriately determine the injection and injection amount of ethanol and gas, and the irradiation amount of radio waves and microwaves.
  • the nanoparticle as an internal irradiation therapeutic agent in the present invention is a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance using a molecular assembly (lactosome) formed by aggregation of at least an amphiphilic block polymer or self-assembled orientation association as a carrier agent. It is a structure which has.
  • One of the specific embodiments of the nanoparticles in the present invention is one in which the amphiphilic block polymer forms a molecular assembly together with the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the molecular assembly in the present invention constitutes a micelle.
  • the hydrophobic block chain forms the core by self-assembly.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance can be located in the hydrophobic core part.
  • amphiphilic block polymer The amphiphilic block polymer of the present invention has the following hydrophilic block and hydrophobic block.
  • An amphiphilic block polymer is a basic element of a molecular assembly that becomes a carrier agent for nanoparticles.
  • the amphiphilic block polymer can be used in combination of one or more of the following.
  • amino acid is used in a concept including natural amino acids, unnatural amino acids, and derivatives obtained by modification and / or chemical change thereof.
  • amino acids include ⁇ -, ⁇ -, and ⁇ -amino acids. Preferably, it is ⁇ amino acid.
  • the specific degree of the physical property “hydrophilicity” of the hydrophilic block chain is not particularly limited, but at least the hydrophilic block chain is a specific hydrophobic block chain described later. On the other hand, it is a relatively strong hydrophilic region, and the hydrophilic block chain forms a copolymer with the hydrophobic block chain, so that the copolymer molecule as a whole can realize amphiphilicity. What is necessary is just to have hydrophilicity. Alternatively, it is sufficient that the amphiphilic block polymer has hydrophilicity to such an extent that it can self-assemble in a solvent to form a self-assembly, preferably a particulate self-assembly.
  • the hydrophilic block chain is a hydrophilic molecular chain containing a unit derived from sarcosine as a hydrophilic essential constituent unit and having, for example, 20 or more hydrophilic essential constituent units.
  • the hydrophilic molecular chain includes a hydrophilic polypeptide chain having 20 sarcosine units, preferably 30 or more.
  • Sarcosine is N-methylglycine.
  • a structural unit other than a sarcosine unit such a structural unit is not particularly limited, and examples thereof include amino acid units (including hydrophilic amino acids and other amino acids) units and alkylene oxide units other than sarcosine units.
  • An example of such an amino acid unit is preferably an ⁇ amino acid.
  • serine, threonine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the alkylene oxide unit include an ethylene oxide unit (polyethylene glycol unit) and a propylene oxide unit (propylene glycol). In the alkylene oxide unit, hydrogen may be substituted.
  • hydrophilic block chain the type and ratio of the structural units constituting the chain are appropriately determined by those skilled in the art so that the entire block chain is hydrophilic as described above.
  • the hydrophilic block chain can be designed with an upper limit of, for example, about 500 structural units.
  • hydrophilic block chains having a number of structural units of about 30 to 300, more preferably about 50 to 200 can be synthesized.
  • the number of structural units exceeds about 500, when a molecular assembly is formed, the formed molecular assembly tends to lack stability.
  • the number of structural units is less than 30, it tends to be difficult to form a molecular assembly itself.
  • hydrophilic block chain all of the same structural units may be continuous or discontinuous.
  • the hydrophilic block chain includes other structural units other than the specific unit described above, the types and ratios of the other structural units are appropriately determined by those skilled in the art so that the entire block chain is hydrophilic as described above. Is done. In that case, it is preferable to design the molecule so as not to impair the basic characteristics described later.
  • Sarcosine i.e. N- methyl glycine
  • has high water-solubility also polymers of sarcosine cis than ordinary amide group because of their N-substituted amide - are possible trans isomerization, addition, C alpha carbon around Since there is little steric hindrance, it has high flexibility.
  • Use of such a polypeptide as a constituent block chain is very useful in that the block chain has a basic property of having both high hydrophilicity and high flexibility.
  • the specific level of the physical property of “hydrophobic” possessed by the hydrophobic block chain is not particularly limited, but at least the hydrophobic block chain is more than the hydrophilic block chain described above. If the region has a relatively strong hydrophobicity and has a hydrophobicity of a degree that makes it possible to realize amphiphilicity as a whole copolymer molecule by forming a copolymer with the hydrophilic block chain. good. Alternatively, it is sufficient that the amphiphilic block polymer is hydrophobic enough to allow self-assembly in a solvent to form a self-assembly, preferably a particulate self-assembly.
  • the hydrophobic block chain has, for example, 10 or more lactic acid units (in this specification, this hydrophobic block chain having a lactic acid unit as a basic unit is simply referred to as polylactic acid. There is).
  • the hydrophobic block chain has 20 or more lactic acid units.
  • all of the lactic acid units may be continuous or discontinuous.
  • the types and ratios of the structural units other than the lactic acid unit are appropriately determined by those skilled in the art so that the entire block chain is hydrophobic as described above.
  • the type and ratio of such a structural unit is not particularly limited as long as the entire block chain is hydrophobic as described above. However, it is preferable that the molecule is designed so as to have various characteristics described later.
  • hydrophobic block chain has structural units other than lactic acid units
  • such structural units can be selected from the group consisting of hydroxyl acids and amino acids (including hydrophobic amino acids and other amino acids) other than lactic acid.
  • hydroxyl acids including hydrophobic amino acids and other amino acids
  • hydrophobic amino acids include hydrophobic amino acids and other amino acids
  • hydroxyl acid Glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, etc.
  • Many of the hydrophobic amino acids have an aliphatic side chain, an aromatic side chain, and the like.
  • Natural amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, and tryptophan.
  • Non-natural amino acids include, but are not limited to, amino acid derivatives such as glutamic acid methyl ester, glutamic acid benzyl ester, aspartic acid methyl ester, aspartic acid ethyl ester, and aspartic acid benzyl ester.
  • the upper limit of the number of structural units of the hydrophobic block chain is not particularly limited, but is about 100.
  • a hydrophobic block chain having a number of structural units of about 10 to 80, preferably about 20 to 50 can be synthesized.
  • the number of structural units exceeds about 100, when a molecular assembly is formed, the formed molecular assembly tends to lack stability.
  • the number of structural units is less than 10, the formation of the molecular aggregate tends to be difficult.
  • Polylactic acid has excellent biocompatibility and stability. For this reason, a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block is very useful in terms of applicability to a living body, particularly a human body. In addition, polylactic acid is rapidly metabolized because it has excellent biodegradability and has low accumulation in tissues other than vascular lesion sites in vivo. For this reason, a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block is very useful in terms of specific accumulation at a vascular lesion site.
  • polylactic acid is excellent in solubility in a low-boiling solvent
  • a harmful high-boiling solvent is used. It is possible to avoid use. For this reason, such a molecular assembly is very useful in terms of safety to living bodies.
  • adjusting the chain length of polylactic acid is preferable in that it contributes as a factor in shape control and size control of a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block. For this reason, the use of such a building block is very useful in that it is excellent in the applicability of the resulting molecular assembly shape. Even when the hydrophobic block chain has a structural unit other than the lactic acid unit, it is preferable to design the molecule so as to have these excellent properties.
  • the hydrophobic block chain can further have the following variations from the viewpoint of optical purity.
  • the lactic acid unit in the hydrophobic block chain may be composed only of L-lactic acid units, may be composed only of D-lactic acid units, or both L-lactic acid units and D-lactic acid units. May be configured.
  • the hydrophobic block chain one type selected from the above examples may be used alone, or a plurality of types may be used in combination.
  • the polymerization order of the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit is not limited.
  • One or two L-lactic acid units and two D-lactic acid units may be alternately polymerized, may be polymerized randomly, or may be block polymerized.
  • the content of each lactic acid unit is not particularly limited. That is, the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be contained in different amounts, or the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be contained in the same amount. In the latter case, the 10 or more lactic acid units may be a racemate having an optical purity of 0% as a whole.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance may be selected from the group consisting of iodine 131 labeling substance, yttrium 90 labeling substance and lutetium 177 labeling substance.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance may be an element included in the carrier agent or an element constituting a part of the carrier agent.
  • a ⁇ -ray emitting nuclide-containing group is bound to a polymer ( ⁇ -ray emitting nuclide labeled polymer), and hydrophobic Selected from those having a mode in which a ⁇ -ray emitting nuclide-containing group is bound to a functional compound ( ⁇ -ray emitting nuclide labeled compound).
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance is an element constituting a part of the carrier agent, specifically, the ⁇ -emitting nuclide-containing group is bound to the above-mentioned amphiphilic block polymer. Good. Although it does not specifically limit as a coupling
  • the ⁇ -ray emitting nuclide in the ⁇ -ray emitting nuclide-containing group is a ⁇ -ray source for internal irradiation treatment in the nanoparticles of the present invention.
  • ⁇ -ray emitting nuclides have a biological effect of destroying cells and tissues.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide-bearing group is a molecule that prevents the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance from exceeding the category of “hydrophobicity” defined above as a whole when the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance is an element included in the carrier agent.
  • the group may be any group that is chemically or biochemically acceptable in design, and is not particularly limited.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance when it constitutes a part of the carrier agent, it should be a group that is chemically or biochemically acceptable in terms of molecular design so as not to interfere with the self-assembly property of the amphiphilic block polymer.
  • the specific structure of the ⁇ -ray emitting nuclide-containing group is appropriately determined by those skilled in the art.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeled polymer is preferably ⁇ -ray emitting nuclide labeled polylactic acid.
  • the polylactic acid group in the ⁇ -ray emitting nuclide-labeled polylactic acid is a group having a lactic acid unit as a main constituent component. All of the lactic acid units may be continuous or discontinuous. Basically, the structure and chain length of the polylactic acid group can be determined from the same viewpoint as in the molecular design of the hydrophobic block chain constituting the amphiphilic block polymer described above. By doing in this way, in nanoparticle, the effect that it is excellent in the affinity of beta ray emission nuclide labeled polylactic acid and the hydrophobic block chain of an amphiphilic block polymer is acquired.
  • the number of lactic acid units in the polylactic acid group is 5 to 50, preferably 15 to 35.
  • the molecular design is such that the total length of the polylactic acid-bonded cyanine compound does not exceed the length of the above-mentioned amphiphilic block polymer.
  • the molecular design is such that it does not exceed twice the length of the hydrophobic block in the amphiphilic block polymer.
  • the polylactic acid group can further have the following variations from the viewpoint of optical purity.
  • the lactic acid unit in the polylactic acid group may be composed only of the L-lactic acid unit, may be composed only of the D-lactic acid unit, or may be composed of both the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit. May be.
  • the polylactic acid group one selected from those exemplified above may be used alone, or a plurality of types may be used in combination.
  • the polymerization order of the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit is not limited.
  • One or two L-lactic acid units and two D-lactic acid units may be alternately polymerized, may be polymerized randomly, or may be block polymerized.
  • the content of each lactic acid unit is not particularly limited. That is, the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be contained in different amounts, or the L-lactic acid unit and the D-lactic acid unit may be contained in the same amount. In the latter case, the 10 or more lactic acid units may be a racemate having an optical purity of 0% as a whole.
  • iodine 131-labeled polylactic acid represented by the following formula
  • an iodine 131-containing group is introduced into polylactic acid via an amide bond.
  • R 1 represents a divalent organic group.
  • the divalent organic group R 1 can be selected from the group consisting of a divalent hydrocarbon group and an amide group.
  • the divalent hydrocarbon can be selected from the group consisting of an optionally substituted alkylene group having 3 to 20 carbon atoms and an optionally substituted arylene group.
  • the divalent organic group R 1 can be a group in which an alkylene group and an arylene group are linked by an amide group.
  • the arylene group is preferably a phenylene group.
  • n represents an integer of 5 to 50, preferably 15 to 35.
  • the iodine 131-labeled polylactic acid can be synthesized by reacting an active ester having an iodine 131-containing group with polylactic acid having one end aminated.
  • the active ester having an iodine 131-containing group is obtained by subjecting a tin-containing carboxylic acid to a tin-iodine exchange reaction with an iodination reagent such as Na 131 I and labeling with iodine 131, and further by active esterification with an active esterifying agent.
  • an iodination reagent such as Na 131 I and labeling with iodine 131
  • the divalent organic group R 1 is represented by —R 1 ′ CONH—C 2 H 4 —.
  • R 1 ′ represents an organic group.
  • the divalent organic group R 1 ′ can be a divalent hydrocarbon group.
  • the divalent hydrocarbon can be selected from the group consisting of an optionally substituted alkylene group having 3 to 20 carbon atoms and an optionally substituted arylene group.
  • the arylene group is preferably a phenylene group.
  • n represents an integer of 5 to 50, preferably 15 to 35.
  • R 2 represents an organic group.
  • the organic group R 2 can be a hydrocarbon having 1 to 18 carbon atoms. Preferably, it can be selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl group having 3 to 6 carbon atoms and an optionally substituted aryl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • n represents an integer of 5 to 50, preferably 15 to 35.
  • the iodine 131-labeled polylactic acid described above is obtained by converting the other end of polylactic acid having one end protected with R 2 into a sulfonate ester (for example, trifluoromethanesulfonate ester or paratoluenesulfonate ester), and Na It can be synthesized by performing a 131 iodination reaction with an iodination reagent such as 131 I.
  • a sulfonate ester for example, trifluoromethanesulfonate ester or paratoluenesulfonate ester
  • Na It can be synthesized by performing a 131 iodination reaction with an iodination reagent such as 131 I.
  • nanoparticles (nanoparticles having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance) in the system of the present invention are prepared in a mixture with nanoparticles not having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the amount of nanoparticles (nanoparticles having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance) in the present invention is very small compared to the amount of nanoparticles not having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the molar ratio of iodine-131 labeled polylactic acid and the amphoteric block polymer is approximately 1:10, 000.
  • One nanoparticle is usually composed of about 200 molecules of both amphiphilic block polymers, and one nanoparticle usually contains one molecule of ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance. Accordingly, one nanoparticle (a nanoparticle having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance) in the present invention may be present for approximately 50 nanoparticles not having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • the size of the nanoparticles in the present invention is, for example, a particle diameter of 10 to 500 nm, preferably 20 to 200 nm.
  • the “particle diameter” means a particle diameter having the highest frequency of appearance in the particle distribution, that is, a central particle diameter.
  • the particle size is smaller than 10 nm, preparation tends to be difficult or accumulation at a vascular lesion site tends to be low.
  • the particle size is larger than 500 nm, it may not be preferable as an injection when administered by injection into a living body.
  • the method for measuring the size of the nanoparticles in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • an observation method using a transmission electron microscope (TEM) or an atomic force microscope (AFM), a dynamic light scattering (DLS) method, and the like can be given.
  • TEM transmission electron microscope
  • AFM atomic force microscope
  • DLS dynamic light scattering
  • An example of a method for controlling the size of the nanoparticles is a method of adjusting the length of the amphiphilic block polymer.
  • the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance is a ⁇ -ray emitting nuclide labeled polymer
  • the method for producing the nanoparticles is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art according to the desired size, characteristics, type, nature, content, etc. of the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance to be included. . If necessary, after forming the nanoparticles as described below, the obtained nanoparticles may be subjected to surface modification by a known method. Note that confirmation of the formation of particles may be performed by observation with an electron microscope.
  • the film method is a method used for preparing liposomes. Since the amphiphilic block polymer in the present invention has solubility in a low-boiling solvent, it is possible to prepare nanoparticles using this method.
  • the film method includes the following steps.
  • a step of preparing a solution containing an amphiphilic block polymer and a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance in an organic solvent in a container for example, a glass container
  • removing the organic solvent from the solution A step of obtaining a film containing an amphiphilic block polymer and a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance; and adding water or an aqueous solution to the container to perform ultrasonic treatment, heating treatment, or both treatments, Converting a film-like substance into a molecular assembly having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance to obtain a dispersion of nanoparticles.
  • the film method may include a step of subjecting the nanoparticle dispersion to a freeze-drying treatment.
  • the amphiphilic block polymer is stocked in advance in the form of a film. It may be prepared by adding a solution containing to dissolve the film.
  • a low boiling point solvent is preferably used as the organic solvent used in the film method.
  • the low boiling point solvent in the present invention means a solvent having a boiling point at 1 atm of 100 ° C. or less, preferably 90 ° C. or less. Specific examples include chloroform, diethyl ether, acetonitrile, methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and the like.
  • the method for removing the solvent is not particularly limited, and may be appropriately determined by those skilled in the art according to the boiling point of the organic solvent to be used.
  • the solvent may be removed under reduced pressure, or the solvent may be removed by natural drying.
  • a film containing an amphiphilic block polymer and a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance is formed on the inner wall of the container.
  • Water or an aqueous solution is added to the container to which the film is attached.
  • the water or aqueous solution is not particularly limited, and those skilled in the art may appropriately select a biochemically and pharmaceutically acceptable one. Examples thereof include distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution.
  • a molecular assembly is formed in the process of peeling the film from the inner wall of the container by heating.
  • the heating treatment can be performed, for example, under conditions of 70 to 100 ° C. and 2 to 60 minutes.
  • a dispersion liquid in which molecular aggregates (nanoparticles) encapsulating the ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance are dispersed in the water or aqueous solution is prepared in the container.
  • the obtained dispersion can be directly administered to a living body. That is, it does not have to be stored in the state of solventless nanoparticles themselves.
  • the obtained dispersion may be freeze-dried.
  • a known method can be used as the freeze-drying method without any particular limitation.
  • the nanoparticle dispersion obtained as described above can be frozen with liquid nitrogen and sublimated under reduced pressure. Thereby, a freeze-dried product of nanoparticles can be obtained. That is, the nanoparticles can be stored as a lyophilized product.
  • the nanoparticles can be used for use by adding water or an aqueous solution to the lyophilizate to obtain a dispersion of nanoparticles.
  • the water or aqueous solution is not particularly limited, and those skilled in the art may appropriately select a biochemically and pharmaceutically acceptable one. Examples thereof include distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution.
  • the injection method is not limited to the nanoparticle of the present invention, and is a method used for preparing many other nanoparticles.
  • an amphiphilic block polymer and a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance are dissolved in an organic solvent such as trifluoroethanol, methanol, ethanol, hexafluoroisopropanol, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and the resulting solution.
  • aqueous solvent such as distilled water for injection, physiological saline, and buffer solution
  • purification treatment such as gel filtration chromatography, filtering, ultracentrifugation, etc.
  • the organic solvent is removed to remove the nano solvent.
  • Particles can be prepared. When the nanoparticles obtained in this way are administered into a living body and an organic solvent harmful to the living body is used, it is necessary to strictly remove the organic solvent.
  • the method of administering the nanoparticles into the living body is not particularly limited, and can be appropriately determined by those skilled in the art. Therefore, the administration method may be systemic administration or local administration. That is, the administration of the nanoparticles can be performed by any method of injection (needle-type, needle-free), drip, internal use, or external use.
  • the timing of administration of the nanoparticles as the internal radiation therapeutic agent is preferably after the neovascularization is sufficiently induced by percutaneous local therapy, for example, 1 to 168 hours after the end of percutaneous local therapy, or It can be 12 to 72 hours, for example 24 hours.
  • the dose of nanoparticles as an internal irradiation therapeutic agent can be determined as appropriate by those skilled in the art after confirming the accumulation of nanoparticles in a lesion to be subjected to internal irradiation treatment using a molecular imaging probe.
  • the molecular imaging probe preferably used for confirming the accumulation property of the nanoparticle includes, as the carrier agent, the same carrier agent as the nanoparticle as the internal irradiation therapeutic agent, and the inclusion of the carrier agent As a nanoparticle containing a substance labeled with a radioisotope for molecular imaging.
  • the accumulation property may be regarded as the same.
  • nanoparticles as an internal irradiation therapeutic agent are sufficient to destroy cells and tissues in a lesion depending on the individual species to be administered, and the individual species has an acceptable radiation concentration.
  • the nanoparticle in the present invention has a dose equivalent to, for example, a therapeutic agent containing radioactive iodine 131 used for the treatment of conventional thyroid cancer or Graves' disease, or an yttrium 90-labeled anti-CD20 antibody used for the treatment of conventional malignant lymphoma. It can be.
  • the nanoparticles in the present invention are considered to have a tumor growth inhibitory effect by accumulating about 0.25 MBq at the lesion site.
  • the dose exceeds 15 MBq per mouse (25 g)
  • side effects due to radiation increase and the mouse may die.
  • nanoparticles can be prepared so that a single use amount has a radioactivity value of 10 MBq / kg to 600 MBq / kg.
  • Nanoparticles in the present invention are administered in a pharmaceutically acceptable buffer solution such as sterilized water for injection (BWFI), phosphate buffered saline, Ringer's solution and dextrose solution.
  • BWFI sterilized water for injection
  • phosphate buffered saline phosphate buffered saline
  • Ringer's solution phosphate buffered saline
  • dextrose solution can be prepared as In the injection solution
  • the nanoparticles in the present invention can be contained in a ratio of approximately 1 to about 50 nanoparticles not having a ⁇ -ray emitting nuclide labeling substance.
  • FIG. Fig. 1 (a) shows a radioisotope (ie 131 I) elution chart (horizontal axis: elution time (min), vertical axis: detection intensity (mV)), and Fig. 1 (b) shows a wavelength of 254 nm.
  • An elution chart (horizontal axis: elution time (min), vertical axis: detection intensity (mV)) of a substance (ie, SIB) is shown.
  • the substance eluted from 10.0 to 13.5 minutes (shaded area) and from 9.5 to 12.5 minutes in (b) was 131 I-SIB, and the eluate during this period was collected.
  • the recovered solution was diluted 10 times or more with water, supplied to Sep-Pak C18, and eluted to about 300 ⁇ L of acetonitrile solution for solid phase extraction.
  • the dose of 131 I-SIB recovered was 163.5 MBq, or the yield was 46.2%.
  • N-carbobenzoxy-1,2-diaminoethane hydrochloride (compound 2) (310 mg, 1.60 mmol) and tin octoate (6.91 mg) diffused in toluene (1.0 mL) was added.
  • L-lactide (compound 1) (3.45 g, 24 mol) was added, and a polymerization reaction was carried out at 120 ° C. in an Ar atmosphere. After 12 hours, the reaction vessel was air-cooled to room temperature. The obtained yellowish white solid was dissolved in a small amount of chloroform (about 10 mL). Chloroform was added dropwise to cold methanol (100 mL) to obtain a white precipitate. The resulting white precipitate was collected by centrifugation and dried under reduced pressure.
  • DMF Dimethylformamide
  • glycolic acid 72 mg, 0.95 mmol
  • O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid Salt HATU
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • FIG. 2 shows a RI signal chart (horizontal axis: elution time (minutes), vertical axis: detection intensity (mV)).
  • elution time minutes
  • vertical axis detection intensity (mV)
  • a large elution peak that can be attributed to 131 I-BzPLLA 30 appeared in the region of 7.5 to 11.5 minutes (shaded area), and the eluate in this region was recovered.
  • the dose of 131 I-BzPLLA 30 obtained was 107.7 MBq, that is, the yield was 30.4%.
  • Example 5 Particleization of 131 I-lactosome
  • 131 I-BzPLLA 30 obtained in Experimental Example 4 were mixed to the polymer film using 9 mg of Psar 70 -PLLA 30, dried by blowing air while heating to 80 ° C., 131 I- A film containing BzPLLA 30 and PSar 70 -PLLA 30 was prepared. Saline was added to the resulting film, and sonicated for 2 minutes at 85 ° C., to obtain a dispersion of 131 I-labeled Lactosome (131 I-lactosome).
  • ICG-labeled polylactic acid Aminated poly L-lactic acid (a-PLA) was labeled with a fluorescent dye ICG to obtain ICG-labeled poly L-lactic acid (ICG-PLLA 30 ). Specifically, a DMF solution containing 1 mg (1.3 eq) of indocyanine green derivative (ICG-sulfo-OSu) is added to a DMF solution containing 1.9 mg (1.0 eq) of a-PLA and stirred at room temperature for about 20 hours. did. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and purification was performed with an LH20 column to obtain a compound ICG-PLLA 30 .
  • ICG-PLA indocyanine green derivative
  • Example 7 Particle formation of ICG-labeled polylactic acid-encapsulated lactosomes
  • a chloroform solution (0.2 mM) of polylactic acid-polysarcosine amphiphilic block polymer (PSar 70 -PLLA 30 ⁇ 26H 2 O, MW 7767), which is the carrier agent obtained in Experimental Example 3, was prepared. Further, a chloroform solution (0.2 mM) of ICG-labeled polylactic acid (PLA-ICG) obtained in Experimental Example 6 was prepared. A mixed solution of both solutions was prepared in a glass container so that the molar concentration of the fluorescent dye ICG was 20 mol%. Thereafter, lactosomes were prepared according to the film method. The film method was performed as follows.
  • the solvent was distilled off from the mixed solution under reduced pressure to form a film containing a carrier agent and a fluorescent dye on the wall surface of the glass container. Further, water or a buffer solution was added to the glass container on which the film was formed, and after boiling in a water bath at a temperature of 82 ° C. for 20 minutes, the solution was left at room temperature for 30 minutes, filtered through a 0.2 ⁇ m filter, and freeze-dried.
  • mice Fluorescence contrast test of subcutaneous cancer using ICG-labeled polylactic acid-encapsulated lactosomes
  • a tumor-bearing mouse by subcutaneous transplantation of mouse cancer cells was prepared as follows. The animals were anesthetized with somnopentyl using Hairless SCID mice (Oriental Bioservice) 7 weeks old. A mouse breast cancer cell line (4T1) was mixed with Geltrex matrix gel and transplanted subcutaneously at 5 ⁇ 10 5 cells / 0.02 ml into the left thymus mammary gland of mice. After 6 days, when the cancer tissue grew to 5 mm, anesthesia was performed by inhalation, and 0.05 ml of absolute ethanol was directly administered to the tumor part. Seven days after transplantation, the mice were subjected to the following contrast test.
  • the tumor-bearing mice were anesthetized with isoflurane, and 0.05 ml (0.1 nmol / body) of a dispersion of ICG-PLLA 30- encapsulated lactosomes with an encapsulation amount of 20 mol% was administered from the tail vein as a molecular probe. After administration of the lactosome dispersion, fluorescent images of the whole mouse were taken over time. The whole body was photographed in five directions, that is, from all directions of the left abdomen, left body side, back, right body side, and right abdomen of the mouse. The fluorescent agent was excited at 785 nm, and fluorescence around 845 nm was measured over time.
  • FIG. 3 shows the results of measuring the mice from the top before the tail vein administration, 15 minutes, 1 hour, 3 hours, 6 hours, 9 hours, 24 hours and 48 hours after administration of the lactosomes from the top.
  • the high (High) and low (Low) fluorescence intensity is shown by changing the color tone.
  • FIG. 4 shows the result of the change in fluorescence intensity analyzed from the image. Specifically, in FIG. 4, tumors, livers, the opposite side of the breast transplanted mammary gland (Background (breast)) and the back (Background (back) )) In the light intensity (horizontal axis: time (time (h)), vertical axis: light intensity (Total Flux)).
  • the tumor accumulation peak of lactosomes in the Control group is 9 hours after administration
  • the tumor accumulation peak of lactosomes in the PEIT group is 48 hours after administration
  • lactosomes accumulated in the tumor are It was found that about twice as much remains as in the control group.
  • a tumor-bearing mouse by subcutaneous transplantation of mouse cancer cells was prepared as follows. The animals were anesthetized with somnopentyl using Hairless SCID mice (Oriental Bioservice) 7 weeks old. A mouse breast cancer cell line (4T1) was mixed with Geltrex matrix gel and transplanted subcutaneously at 5 ⁇ 10 5 cells / 0.02 ml into the left thoracic mammary gland of mice. After 6 days, when the cancer tissue grew to 5 mm, the PEIT group was anesthetized with somnopentyl, and 0.05 ml of absolute ethanol was directly administered to the tumor part. The autopsy was performed 7 days after transplantation.
  • 131 I-Lactosome was administered at 75 kBq / 0.1 ml / body to the control group and PEIT group. Three mice were prepared for each group. Necropsy is performed 24 hours, 48 hours, 72 hours, and 168 hours after administration. Each organ [pancreas, spleen, stomach, small intestine, colon, liver (liver) ), Kidney, lung, heart, muscle, thyroid, tumor, bone, brain, blood] The radioactivity derived from I-131 was measured with a ⁇ counter.
  • FIG. 5 shows the% ID / g of each organ (ie,% Injected dose / g). However, for the stomach and thyroid, the values are not divided by weight. In the bar graph of FIG. 5, the results 24 hours, 48 hours, 72 hours, and 168 hours after administration are shown from the left in each of the control group and PEIT group of each organ.
  • the accumulation of I-131 was about 3 times that in the control group 48 hours and 72 hours after administration. confirmed.
  • the accumulation of the tumor portion was 0.04% Injected dose / g in the control group, but 0.98% Indose / g in the PEIT group, and the amount of I-131 accumulated was high. .
  • the Lactosome dispersions are those containing a 131 I-Lactosome given the final concentration, and unlabeled Lactosome consisting only Psar 70 -PLLA 30 not containing 131 I-BzPLLA 30, Not the 131 I-Lactosome
  • the total amount with labeled Lactosome was 0.19 mg / well.
  • FBS-Dulbecco ’s modified Eagle medium was mixed with 10 ⁇ l of cell number measuring reagent SF (manufactured by Nacalai Tesque) to prepare a mixed solution.
  • the supernatant of each well was removed, 0.1 ml of the above mixture was added to each well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. for 2 hours. Thereafter, the absorbance at 450 nm was measured and compared with a control containing no drug. The result is shown in FIG. In FIG. 6, the horizontal axis represents time (H) after addition of 131 I-Lactosome, and the vertical axis represents absorbance OD at 450 nm depending on the number of living cells. It was found that at a concentration of 131 I-Lactosome of 250 kBq / well or higher, there was a significant cell growth inhibitory effect.
  • Lactosome is an unlabeled Lactosome. Only. That is, it was 0 kBq / well.
  • Example 1 Antitumor test of mice by 131 I-Lactosome administration / PEIT combination
  • a tumor-bearing mouse by subcutaneous transplantation of mouse cancer cells was prepared as follows.
  • the animals were Hairless SCID mice (Oriental Bioservice) 6-7 weeks old, anesthetized with somnopentyl, the mouse breast cancer cell line (4T1) was mixed with Geltrex matrix gel, and 5 ⁇ 10 5 in the left thoracic mammary gland of mice. Pieces / 0.02 ml subcutaneously transplanted. After 6 days, when the cancer tissue grew to 5 mm, the PEIT group was anesthetized with ether, and 0.05 ml of absolute ethanol was directly administered to the tumor part. From 7 days after transplantation, it was subjected to an antitumor test.
  • the cancer-bearing mice were divided into a control group (for comparison), a PEIT group (for comparison), a PEIT + Lactosome group (for comparison), a PEIT + NaI group (for comparison), and a PEIT + 131 I-Lactosome group.
  • 5 cancer-bearing mice were prepared. From the tail vein of the cancer-bearing mouse, 0.1 ml / body of physiological saline was administered to the control group (for comparison) and the PEIT group (for comparison), and Lactosome was administered to the PEIT + Lactosome group (for comparison) at 0.1 ml / body.
  • Tumor volume and body weight were measured every 2-3 days until the 16th day after administration.
  • the change in tumor volume is shown in FIG. 7, and the change in body weight is shown in FIG.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis ⁇ (minor axis) 2 ⁇ 2 As Relative Tumor Volume is defined as 1 on the day of administration.
  • Relative tumor volume tumor volume (measurement date) ⁇ tumor volume (administration date) As shown.
  • the change in body weight indicates the increase or decrease (g) from the day of administration
  • Body Weight Gain body weight (measurement date)-body weight (administration date) As shown.
  • the tumor-bearing mice were divided into a control group, a Lactosome group, a NaI group, and a 131 I-Lactosome group.
  • 5 cancer-bearing mice were prepared. From the tail vein of the cancer-bearing mouse, 0.1 ml / body of physiological saline is administered to the control group, 0.1 ml / body of Lactosome is administered to the Lactosome group, and 5 MBq / 0.1 ml / body of NaI is administered to the NaI group.
  • the 131 I-Lactosome group was administered with 5 MBq / 0.1 ml / body of the above 131 I-Lactosome.
  • the Lactosome in the Lactosome group did not contain 131 I-BzPLLA 30 , and was a Lactosome consisting only of PSar 70 -PLLA 30 .
  • tumor volume and body weight were measured every 2-3 days up to 16 days after administration.
  • the change in tumor volume is shown in FIG. 9, and the change in body weight is shown in FIG.
  • the relative tumor volume and body weight gain are the same as in Example 1.
  • the tumor-bearing mice were divided into a control group, a Lactosome group, a NaI group, and a 131 I-Lactosome group.
  • 8 cancer-bearing mice were prepared. From the tail vein of the cancer-bearing mouse, 0.1 ml / body of physiological saline was administered to the control group, 0.1 ml / body of Lactosome dispersion was administered to the Lactosome group, and 5 MBq of Na 131 I aqueous solution was administered to the NaI group.
  • the 131 I-Lactosome group was administered with 5 MBq / 0.1 ml / body of the 131 I-Lactosome dispersion.
  • the Lactosome in the Lactosome group did not contain 131 I-BzPLLA 30 , and was a Lactosome consisting only of PSar 70 -PLLA 30 .
  • Tumor volume was measured every 2-3 days until 13 days after dosing.
  • the change in tumor volume is shown in FIG.
  • the size of the tumor is measured with a caliper
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis ⁇ (minor axis) 2 ⁇ 2
  • Relative Tumor Volume is 1 on the day of grouping
  • Relative tumor volume tumor volume (measurement date)
  • tumor volume (grouping date) As shown.
  • graphs were made up to 13 days after administration before mice with tumor volumes exceeding 2,000 mm 3 appeared.
  • FIG. 11 it was found that the antitumor effect was weak when 5 MBq / body 131 I-Lactosome alone was administered.
  • the tumor-bearing mice were divided into a control group, a Lactosome group, a NaI group, and a 131 I-Lactosome group.
  • three cancer-bearing mice were prepared. From the tail vein of the cancer-bearing mice, 0.2 ml / body of physiological saline was administered to the control group, the Lactosome group was administered 0.2 ml / body of the Lactosome dispersion, and Na 131 I aqueous solution was 40 MBq / body. In the 131 I-Lactosome group, 0.2 ml / body was administered with 40 MBq / 0.2 ml / body of the 131 I-Lactosome dispersion. The Lactosome in the Lactosome group did not contain 131 I-BzPLLA 30 , and was a Lactosome consisting only of PSar 70 -PLLA 30 .
  • Tumor volume and body weight were measured every 2-3 days until 15 days after administration.
  • the change in tumor volume is shown in FIG. 12, and the change in body weight is shown in FIG.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis ⁇ (minor axis) 2 ⁇ 2 As Relative Tumor Volume is defined as 1 on the day of administration.
  • Relative tumor volume tumor volume (measurement date) ⁇ tumor volume (administration date) And graphed up to 15 days after administration.
  • the change in body weight indicates the increase or decrease (g) from the administration date
  • Body Weight Gain body weight (measurement date)-body weight (administration date) As shown.
  • lactosome nanoparticle composed of an amphiphilic block polymer having a linear structure. It is good also as a structure which branched the hydrophilic block of the amphiphilic block polymer. If the hydrophilic block has a branched structure instead of a linear structure, the density of the hydrophilic shell portion of the core / shell structure increases, so that the nanoparticles can be formed with a smaller number of sarcosine units. In addition, it is easy to obtain lactosome nanoparticles having a smaller particle size.

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Abstract

 固形がん全般に広く適用することができ、がん治療における副作用の軽減とがんの再発及び転移の抑制とを両立することができ、且つ、抗体などの高価な薬剤を必要としない治療システム、及び内照射治療用ナノ粒子を提供する。血管病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段、及び前記画像データに基づいて前記血管病変部位に穿刺すべき針の穿刺位置を血管病変部位に合わせる手段を備えた装置と、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びβ線放出核種標識物質を含むナノ粒子とを有する、血管病変部位の内照射治療システム。前記の内照射治療用ナノ粒子。

Description

病変部位の内照射治療用ナノ粒子及び治療システム
 本発明は、病変部位の内照射治療用ナノ粒子に関する。また、本発明は、経皮的局所療法と、ナノ粒子を用いた内照射療法とを併用する、癌等の新生血管を多く生じている病変部位の治療システムに関する。
 現在、がん等の悪性腫瘍の治療方法としては、化学療法、患部を切除する外科療法、患部に放射線を照射する放射線治療、及び経皮的局所療法(すなわち穿刺局所療法(ablation))の他、β線を放出する放射性核種(131I,90Y,177Luなど)を含む化合物を用いた内照射療法治療が知られている。
 非特許文献1(第50回日本核医学会学術総会抄録、2010年、p.316-321)に記載されているように、放射性ヨウ素131(131I)による内照射療法は、65年間に亘って使用され、今や甲状腺がん及びバセドウ病に不可欠な治療法となっている。中でも、ヨード代謝能を有する転移細胞のみを破壊する甲状腺がんの治療法は、標的医療のモデルである。
 1984年からは、欧米で131IMIBG(Meta-iodobenzylguanitidine)による内照射療法が使用されている。この方法は、褐色細胞腫、傍神経節腫、カルチノイド、甲状腺髄様がん、及び紳経芽細胞腫などの悪性紳経内分泌腫瘍の治療に使用されており、外科的手術が不能な場合に生じる高血圧及び動悸などの諸症状や骨転移による疼痛などの臨床諸症状の緩和と腫瘍縮小とを目的に使用されている。
 近年では、90Y標識抗CD20抗体(イブリツモマブ)による放射免疫療法が悪性リンパ腫の治療に用いられている。
 このように内照射治療件数は上昇傾向にあり、治療医療施設数も増加している。国内では、131I外来使用量が500MBqとなり、医療者側の対応も拡大している。また、甲状腺がんに関しては、2010年4月から放射線治療病室管理加算及び放射線同位元素内用療法管理料増点が施行されている。
 国際公開第2009/148121号パンフレット(特許文献1)には、サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマーから構成されるナノ粒子(ラクトソーム)が開示されている。
国際公開第2009/148121号パンフレット
第50回日本核医学会学術総会抄録、2010年、p.316-321
 化学療法、外科手術、局所療法及び放射線療法などのがん治療法のあり方としては、できるだけ狭い治療範囲で、患者への負担を軽減させる方向性に進んでいる。そのため、局所療法も多用されている。しかしながら、これらの方法によると、治療を行った腫瘍部位の辺縁部などに治療効果が及ばなかった腫瘍細胞が残存することで、再発や転移の原因となりやすい問題がある。
 また、現在の内照射療法は、甲状腺及び悪性リンパ腫に限定されている標的治療法であり、それ以外の病変(特に固形がん)の治療に適用することはできないという問題がある。
 さらに、放射免疫療法は、抗体を用いることから薬価の問題がある。
 一方、本発明者らは、放射性ヨウ素131標識ポリ乳酸を内包したラクトソーム131I-Lactsome(ラクトソームは、ポリ乳酸ブロックを有する両親媒性物質を構成要素とした自己集合により形成された粒子である)を調製した。この131I-Lactsomeを内照射治療剤として用いた内照射療法により腫瘍の治療が可能であることが本発明者らによって確認されている。しかしながら、このような治療法においては、腫瘍体積が大きい場合、多量の放射能値を有するラクトソームを投与する必要がある。さらに、ラクトソームは血中滞留性が高いことから、投与された多量の放射能値を有するラクトソームが血中に滞留することによる正常組織への悪影響も増加しうる。この結果、放射線による副作用として骨髄抑制や体重減少等が生じうる。
 そこで、本発明の目的は、固形がん全般に広く適用することができ、がん治療における副作用の軽減とがんの再発及び転移の抑制とを両立することができ、且つ、抗体などの高価な薬剤を必要としない治療システムを提供することにある。また、本発明の目的は、前記治療システムに用いられる内照射治療用ナノ粒子を提供することにある。
 本発明者らは、経皮的局所療法を予め行った後にβ線放出核種標識物質を内包したラクトソームを用いた内照射療法を行うことができる治療システムによって、上記本発明の目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
 本発明は以下の発明を含む。
(1)
サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びβ線放出核種標識物質を含む、病変部位の内照射治療用ナノ粒子。
(2)
 前記β線放出核種が、ヨウ素131、イットリウム90及びルテチウム177からなる群から選ばれる、上記(1)に記載のナノ粒子。
(3)
前記両親媒性ブロックポリマーは、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロックと、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、上記(1)又は(2)に記載のナノ粒子。
(4)
 前記ナノ粒子の粒子径が10~200nmである、上記(1)~(3)のいずれかに記載のナノ粒子。
(5)
 前記β線放出核種標識物質が、β線放出核種で標識されたポリ乳酸である、上記(1)~(4)のいずれかに記載のナノ粒子。
(6)
 病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段、及び前記画像データに基づいて前記病変部位に穿刺すべき針の穿刺位置を病変部位に合わせる手段を備えた装置と、
 サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びβ線放出核種標識物質を含むナノ粒子と
を有する、病変部位の内照射治療システム。
 上記(6)において、針は経皮的局所治療のために用いられ、ナノ粒子は内照射治療薬剤として用いられる。
(7)
 前記針が、エタノールを供給すべき注射針、ガスを供給すべき注射針、ラジオ波電極針及びマイクロ波電極針からなる群から選ばれるものである、上記(6)に記載のシステム。
 上記(7)において、エタノールを供給すべき注射針は経皮的エタノール注入療法に用いられ、ガスを供給すべき注射針は凍結療法に用いられ、ラジオ波電極針はラジオ波凝固療法に用いられ、マイクロ波電極針はマイクロ波凝固療法に用いられる。
(8)
 前記β線放出核種が、ヨウ素131、イットリウム90及びルテチウム177からなる群から選ばれる、(6)又は(7)に記載のシステム。
 前記ナノ粒子は、マウスに対するシステム1回あたりの使用量として、10MBq/kg~600MBq/kgの放射能値となるように用意されることができる。
(9)
前記両親媒性ブロックポリマーは、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロックと、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、上記(6)~(8)のいずれかに記載のシステム。
(10)
 前記ナノ粒子の粒子径が10~200nmである、上記(6)~(9)のいずれかに記載のシステム。
(11)
 前記β線放出核種標識物質が、β線放出核種で標識されたポリ乳酸である、上記(6)~(10)のいずれかに記載のシステム。
(12)
 サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びγ線放出核種標識物質を含むナノ粒子をさらに含む、上記(6)~(11)のいずれかに記載のシステム。
 上記(12)において、γ線放出核種標識物質は、γ線放出核種で標識されたポリ乳酸でありうる。
 上記(12)において、前記両親媒性ブロックポリマーは、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロックと、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有してもよい。
(13)
 前記γ線放出核種が単一光子放出核種である、上記(12)に記載のシステム。
 上記(13)において、γ線放出核種標識物質を含むナノ粒子は、単一光子放射断層撮影用プローブとして用いられる。
(14)
 前記γ線放出核種が陽電子放出核種である、上記(12)に記載のシステム。
 上記(14)において、γ線放出核種標識物質を含むナノ粒子は、ポジトロン断層撮影用プローブとして用いられる。
 本発明により、固形がん全般に広く適用することができ、がん治療における副作用の軽減とがんの再発及び転移の抑制とを両立することができ、且つ、抗体などの高価な薬剤を必要としない安価な治療システム、及び内照射治療用ナノ粒子を提供することができる。
 本発明により、腫瘍に対し、経皮的局所療法(穿刺局所療法)によって腫瘍の大部分を壊死させると共に血管新生を誘導した後、内照射療法剤である131ヨウ素化合物含有ラクトソームを用い、経皮的局所療法の及ばなかった腫瘍辺縁部などの残存腫瘍組織を内照射療法により治療することができる。このような併用療法により、ナノ粒子の集積性を発揮させるEPR効果を最大限に利用することができる。且つ、内照射療法に先立って経皮的局所療法によって、内照射療法すべき腫瘍の大部分を処理することで、内照射療法剤である131ヨウ素化合物含有ラクトソームの放射能値を抑えることができ、放射線による副作用を抑えることができる。
実験例1における[131I]-SIB精製時のHPLCチャートである。 実験例4における131I-BzPLLA30の精製時のHPLCチャートである。 実験例8におけるラクトソーム集積の確認結果を示す蛍光イメージング画像である。 実験例8において、蛍光イメージング画像から解析した蛍光強度の変化の結果を示したグラフである。 実験例9における 131I-lactosomeの体内分布測定結果を示すグラフである。 実験例10における131I-lactosomeの抗癌作用試験結果を示すグラフである。 実施例1におけるマウス抗腫瘍試験による、相対腫瘍体積の変化を示したグラフである。 実施例1におけるマウス抗腫瘍試験による、体重変化を示したグラフである。 参考例1におけるマウス抗腫瘍試験(5MBq/body)による、相対腫瘍体積の変化を示したグラフである。 参考例1におけるマウス抗腫瘍試験(5MBq/body)による、体重変化を示したグラフである。 参考例2におけるマウス抗腫瘍試験(5MBq/body)による、相対腫瘍体積の変化を示したグラフである。 参考例3におけるマウス抗腫瘍試験(40MBq/body)による、相対腫瘍体積の変化を示したグラフである。 参考例3におけるマウス抗腫瘍試験(40MBq/body)による、体重変化を示したグラフである。
[1.治療システムの適用対象]
 本発明の治療システムは、経皮的局所療法を行うための装置と、内照射治療剤としてのナノ粒子とを含む。本発明における内照射治療剤としてのナノ粒子は、EPR (enhanced permeability and retention) 効果により新生血管を通して周辺組織に集積する特性を有する。本発明においては、新生血管が多く存在する生体内組織を、総じて血管病変と呼称する。すなわち、本発明の治療システムの適用対象となる病変部位は、血管病変部位である。
 本発明におけるナノ粒子が有する、血管病変部位への特異的集積性のため、本発明の治療システムの適用対象となる血管病変は、その種類に依存することなく、その範囲は多岐に亘る。具体的には、血管病変には、腫瘍、炎症及び動脈硬化等が含まれる。腫瘍としては、悪性腫瘍すなわちがんであることが好ましい。なお、本発明においてがんは一般的に固形がん(造血器がんを除く意)である。例えば、乳がん、皮下がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、脳腫瘍、大腸がんなどが挙げられる。
 血管病変を生じている生体としては特に限定されず、ヒト及び非ヒト動物でありうる。非ヒト動物としては特に限定されないが、ヒト以外の哺乳類、より具体的には、霊長類、齧歯類(マウス、ラットなど)、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、及びウマなどが挙げられる。
[2.経皮的局所療法を行うための装置]
 経皮的局所療法を行うための装置は、分子イメージング手段と穿刺制御手段とを有する。
 分子イメージング手段は、すなわち、血管病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段である。穿刺制御手段は、画像データに基づいて血管病変部位に穿刺を行うべき針の穿刺位置を血管病変部位に合わせる手段である。
[2-1.血管病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段]
 分子イメージング手段すなわち血管病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段としては、血管病変部位を含む組織についての画像データから導出された三次元形状又は二次元形状において、目視、画像自動処理又は造影剤の局在により血管病変部位を特定できる手段であればよい。
 そのような手段としては、具体的には、超音波画像診断装置、核磁気共鳴撮像装置(Magnetic resonance imaging; MRI)及びコンピュータ断層撮影装置(Computed tomography; CT)などの形態診断装置や、単一光子放射断層撮影装置(Single photon emission computed tomography; SPECT)及びポジトロン断層撮影装置(positron emission tomography;PET)などのシンチグラム装置、さらには蛍光イメージング用装置が挙げられる。
 本発明の治療システムの使用においては、血管病変部位に局所療法を施す前に画像データを取得してもよいし、局所療法を施した後且つ内照射療法を施す前に画像データを取得してもよい。いずれにしても、画像データ取得後には血管病変部位に対して施術を行うため、上記の手段はシンチグラム装置であることが好ましい。
 なお、シンチグラム装置を使用する場合、分子イメージング用プローブとして、後述の内照射治療薬剤としてのナノ粒子と類似のナノ粒子を使用することが好ましい。具体的には、分子イメージング用プローブとしてのナノ粒子は、使用される放射性同位体が異なることを除いて、内照射治療剤としてのナノ粒子と同じ構成を有するものであることが好ましい。具体的には、そのようなナノ粒子は、キャリア剤として、内照射治療薬剤としてのナノ粒子と同じキャリア剤と、キャリア剤の内包物として、分子イメージング用放射性同位体(具体的にはガンマ線放出核種)で標識された物質とを含みうる。ガンマ線放出核種の具体例としては、単一光子放射断層撮影用プローブの場合は単一光子放出核種であり、ポジトロン断層撮影用プローブの場合は陽電子放出核種である。単一光子放出核種の具体例としては、ヨウ素123、ヨウ素125、ヨウ素131、ガリウム67、テクネチウム99m、インジウム111、及びルテチウム177等が挙げられる。陽電子放出核種の具体例としては、ヨウ素124、炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18、ガリウム68、及び銅64が挙げられる。
 上記の分子イメージング用プローブは、内照射治療薬剤としてのナノ粒子と同じキャリア剤を使用しているため、内照射治療薬剤としてのナノ粒子と同様に、血管病変部位へ特異的に集積する特性を有する。なお、血管病変部位への集積は、分子イメージング用プローブとしてのナノ粒子投与後3~48時間、好ましくは6~24時間で確認することができる。上記範囲を下回ると、病変部位と他の部位とを明確に分けることが困難な傾向にある。また、上記範囲を上回ると、分子イメージングプローブが病変部位から排泄されてしまう傾向にある。
 このような特異的集積性のため、画像データ取得後に血管病変部位に局所療法を施す場合は、分子イメージング手段によって、局所療法を施すべき血管病変部位の範囲及びその外縁をより正確に確定することを可能にする。また、局所療法を施した後且つ内照射療法を施す前に画像データを取得する場合は、内照射治療薬剤としてのナノ粒子の集積性を事前に予測することができるため、内照射治療薬剤の投与量や投与時期の指針を得ることを可能にする。
[2-2.画像データに基づいて針の穿刺位置を血管病変部位に合わせる手段]
 穿刺制御手段すなわち画像データに基づいて血管病変部位に穿刺を行うべき針の穿刺位置を血管病変部位に合わせる手段としては、一般的に経皮的局所療法において用いられる手段であればよい。
 経皮的局所療法は、処理すべき血管病変部位の少なくとも一部、好ましくは大部分を壊死させることができ、治療効果の及んだ壊死部分は炎症化する。つまり、経皮的局所療法は、新生血管の多い血管病変部位に、さらに炎症による新生血管を誘導するものである。一方、本発明における内照射治療剤としてのナノ粒子は、新生血管部位に特異的に集積する効果を有する。従って、血管病変部位に予め経皮的局所療法を施すことは血管病変部位の大きさを単に小さくするだけでなく、施さない場合に比べ、後に投与される内照射治療剤としてのナノ粒子の血管病変部位への集積性をさらに高め、内照射治療剤投与による放射能値を少なくすることを可能にする。
 本発明における経皮的局所療法には、経皮的エタノール注入療法(Percutaneous Ethnol Injection Therapy; PEIT)、凍結療法、ラジオ波凝固療法(Radiofreequency Ablation; RFA)及びマイクロ波凝固療法(Microwave Coagulation Therapy; MCT)などが挙げられる。
 従って、血管病変部位に穿刺を行うべき針は、中空又は中実であってよく、エタノールを供給すべき注射針(PEITに使用するもの)、ガスを供給すべき注射針(凍結療法に使用するもの)、ラジオ波電極針(RFAに使用するもの)及びマイクロ波電極針(MCTに使用するもの)からなる群から選ばれうる。
 なお、本発明の治療システムの使用においては、小動物を治療する場合はPEITを使用することが好ましく、大型動物を治療する場合はRFAを使用することが好ましい。
 針を病変部位に合わせる手段には、上記の針の他、経皮的局所療法における針の動作状態をモニターするための画像取得装置を含んでよい。画像取得装置は、所定時間単位で、針及び針が穿刺された組織の画像を取得することができるものであればよい。具体的には、既に述べた、血管病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段、好ましくは超音波画像診断装置やMRIなどを用いることができる。
 針の動作状態をモニターするための画像によると、針の穿刺位置及び穿刺方向等の確認を行うことができる。これにより、例えば、針先端位置のズレの有無確認や、穿刺を回避すべき部位の確認を行うこともできる。
 針を病変部位に合わせる手段には、さらに、針の動作を制御するための穿刺制御装置を含んでよい。穿刺制御装置は、針が血管病変部位に確実に到達できるよう、針の動作を制御するものであり、例えば、術者によって挿入された針の先端が所望の血管病変部位とは異なる方向へ進行した場合に、適切な方向へ修正できるものでありうる。
 針の動作の制御態様としては、針の進路の決定(すなわち針をどの方向に移動させるかの決定)及び針の進行の決定(すなわち針をどの程度移動させるかの決定)が挙げられる。それらの決定は、例えば、針に作用する外力検出のために設けられうる力感知手段によって取得される力情報から、上記の画像取得装置によって取得される視覚情報を必要に応じ組み合わせ、針の動作に適した力情報を導出することによってなされることができる。そのための具体的手段は、当業者によって適宜体現されるものである。
 より具体的には、例えば、臨床的経験値として取得された、組織に関する一般情報(例えば、ヒトの組織の大きさ、形状、弾性係数、摩擦係数、せん断係数、ポアソン比等)を情報記憶手段に記憶させておき;補正手段によって、前記の力感知手段によって取得された力情報を前記の一般情報と対比し、針の動作に適した力情報を導出し;駆動指示手段によって、前記の力情報を物理的な運動量に変換すべく、針に駆動指令(進行指令、停止指定及び進行に対する抵抗負荷指令等)を行うことができる。
 上記のように、針の穿刺位置を血管病変部位に合わせた後、針を通じて、血管病変部位に所定の経皮的局所療法を施すことができる。すなわち、PEITの場合はエタノールを注入し、凍結療法の場合は液化ガス等を噴射し、RFAの場合はラジオ波を照射し、MCTの場合はマイクロ波を照射することができる。エタノールやガスの注入及び噴射量、及びラジオ波やマイクロ波の照射量は、当業者が適宜決定することができる。
[3.ナノ粒子]
 本発明における内照射治療剤としてのナノ粒子は、少なくとも両親媒性ブロックポリマーの凝集により、或いは自己集合的な配向会合により成り立つ分子集合体(ラクトソーム)をキャリア剤とし、且つβ線放出核種標識物質を有する構造体である。
 本発明におけるナノ粒子の具体的態様の一つは、親媒性ブロックポリマーが、β線放出核種標識物質とともに分子集合体を形成したものである。
 本発明における分子集合体はミセルを構成する。両親媒性ブロックポリマーは、自己組織化によって、疎水性ブロック鎖がコア部を形成する。一方、β線放出核種標識物質は、疎水コア部に位置しうる。
[3-1.両親媒性ブロックポリマー]
 本発明の両親媒性ブロックポリマーは、以下の親水性ブロック及び疎水性ブロックを有する。両親媒性ブロックポリマーは、ナノ粒子のキャリア剤となる分子集合体の基本的要素である。両親媒性ブロックポリマーは、下記の1種又は複数種を組み合わせて用いることができる。以下、本発明において、用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びそれらの修飾及び/又は化学的変更による誘導体を含む概念で用いる。さらに、本明細書において、アミノ酸は、α-、β-、γ-アミノ酸を含む。好ましくは、αアミノ酸である。
[3-1-1.親水性ブロック鎖]
 本発明において、親水性ブロック鎖が有する「親水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、親水性ブロック鎖が、後述の特定の疎水性ブロック鎖に対して、相対的に親水性が強い領域であり、当該親水性ブロック鎖が当該疎水性ブロック鎖とコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の親水性を有していれば良い。或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の親水性を有していれば良い。
 親水性ブロック鎖は、サルコシンに由来する単位を親水性必須構成単位として含み、且つ前記親水性必須構成単位を例えば20個以上有する親水性分子鎖である。具体的には、親水性分子鎖は、サルコシン単位を20個、好ましくは30個以上有する親水性ポリペプチド鎖が含まれる。
 サルコシンとはすなわちN-メチルグリシンである。
 サルコシン単位以外の構成単位を有する場合、そのような構成単位としては特に限定されないが、例えばサルコシン単位以外のアミノ酸(親水性アミノ酸及びその他のアミノ酸を含む)単位やアルキレンオキシド単位が挙げられる。そのようなアミノ酸単位の例としては、好ましくは、αアミノ酸である。例えば、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。アルキレンオキシド単位の例としては、具体的には、エチレンオキシド単位(ポリエチレングリコール単位)、プロピレンオキシド単位(プロピレングリコール)などが挙げられる。また、アルキレンオキシド単位においては、水素が置換されていてもよい。
 親水性ブロック鎖において、その鎖を構成する構成単位の種類・比率は、ブロック鎖全体が上述したような親水性となるように、当業者によって適宜決定される。
 親水性ブロック鎖は、例えば構成単位数500程度を上限として設計することができる。本発明においては、しばしば、30~300、より好ましくは50~200程度の構成単位数を有する親水性ブロック鎖が合成されうる。構成単位数が500程度を超えると、分子集合体を形成した場合に、当該形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。構成単位数が30を下回ると、分子集合体の形成自体が困難となる傾向にある。
 親水性ブロック鎖においては、同じ構成単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。親水性ブロック鎖において、上記特定の単位以外の他の構成単位を含む場合、他の構成単位の種類・比率は、ブロック鎖全体が上述したような親水性となるように、当業者によって適宜決定される。またその場合、後述の基本特性を損なわないように分子設計されることが好ましい。
 サルコシン(すなわちN-メチルグリシン)は水溶性が高く、また、サルコシンのポリマーはN置換アミドを有することから通常のアミド基に比べてシス-トランス異性化が可能であり、さらに、Cα炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有するものである。このようなポリペプチドを構成ブロック鎖として用いることは、当該ブロック鎖に高い親水性と高い柔軟性とを併せ持つという基本特性が備わる点で非常に有用である。
[3-1-2.疎水性ブロック鎖]
 本発明において、疎水性ブロック鎖が有する「疎水性」という物性の具体的な程度としては、特に限定されるものではないが、少なくとも、疎水性ブロック鎖が、上記の親水性ブロック鎖に対して、相対的に疎水性が強い領域であり、当該親水性ブロック鎖とコポリマーを形成することによって、コポリマー分子全体として両親媒性を実現することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。或いは、当該両親媒性ブロックポリマーが溶媒中で自己組織化して、自己集合体、好ましくは粒子状の自己集合体を形成することが可能となる程度の疎水性を有していれば良い。
 本発明において、疎水性ブロック鎖は、例えば10個以上の乳酸単位を有するものである(本明細書においては、乳酸単位を基本単位とするこの疎水性ブロック鎖を、単にポリ乳酸と記載することがある)。好ましくは、疎水性ブロック鎖は、20個以上の乳酸単位を有する。この疎水性ブロック鎖においては、乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。疎水性分子鎖において、乳酸単位以外の構成単位の種類・比率は、ブロック鎖全体が上述したような疎水性となるように、当業者によって適宜決定される。
 この疎水性ブロック鎖において、乳酸単位以外の構成単位を有する場合、そのような構成単位の種類・比率は、ブロック鎖全体が上述したような疎水性であることを満たせば特に限定されるものではないが、後述の諸特性を有するように分子設計されたものであることが好ましい。
 疎水性ブロック鎖において、乳酸単位以外の構成単位を有する場合、そのような構成単位は、乳酸以外のヒドロキシル酸及びアミノ酸(疎水性アミノ酸及びその他のアミノ酸を含む)からなる群から選択することができる。ヒドロキシル酸としては、特に限定されないが、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸などが挙げられる。疎水性アミノ酸は、その多くが、脂肪族側鎖、芳香族側鎖などを有する。天然アミノ酸では、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、及びトリプトファンなどが挙げられる。非天然アミノ酸では、特に限定されないが、グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステルなどのアミノ酸誘導体が挙げられる。
 疎水性ブロック鎖の構成単位数の上限としては特に限定されないが、100程度である。本発明においては、しばしば、10~80、好ましくは20~50程度の構成単位数を有する疎水性ブロック鎖が合成されうる。構成単位数が100程度を超えると、分子集合体を形成した場合に、当該形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。構成単位数が10を下回ると、分子集合体の形成自体が困難となる傾向にある。
 ポリ乳酸は、優れた生体適合性及び安定性を有するものである。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用性という点で非常に有用である。
 また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから代謝が早く、生体内において血管病変部位以外への組織への集積性が低い。このため、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、血管病変部位への特異的な集積性という点で非常に有用である。
 そして、ポリ乳酸は、低沸点溶媒への溶解性に優れるものであることから、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から分子集合体を得る際に、有害な高沸点溶媒の使用を回避することが可能である。このため、このような分子集合体は、生体への安全性という点で非常に有用である。
 さらに、ポリ乳酸の鎖長を調整することは、このようなポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体の形状制御及び大きさ制御の一要因として寄与する点で好ましい。このため、このような構成ブロックを用いることは、得られる分子集合体形状の用途性に優れるという点で非常に有用である。
 疎水性ブロック鎖において、乳酸単位以外の構成単位を有する場合も、これらの優れた諸特性を有するように分子設計することが好ましい。
 疎水性ブロック鎖は、光学純度の観点から、さらに以下のバリエーションを有することができる。
 例えば、疎水性ブロック鎖における当該乳酸単位が、L-乳酸単位のみで構成されてもよいし、D-乳酸単位のみで構成されてもよいし、L-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成されてもよい。疎水性ブロック鎖は、上記例示のものから選ばれた1種が単独で使用されてもよいし、複数種が組み合わされて使用されてもよい。
 当該乳酸単位がL-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成される場合、L-乳酸単位とD-乳酸単位との重合順番は限定されない。L-乳酸単位とD-乳酸単位とが1個又は2個ずつ交互に重合されていてもよいし、ランダムに重合されていてもよいし、ブロック重合されていてもよい。
 従って、当該乳酸単位がL-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成される場合、それぞれの乳酸単位の含有量は特に限定されない。すなわち、L-乳酸単位とD-乳酸単位とが異なる量で含有されていてもよいし、L-乳酸単位とD-乳酸単位とが同量含有されていてもよい。後者の場合、当該10個以上の乳酸単位が全体として光学純度0%のラセミ体であり得る。
[3-2.β線放出核種標識物質]
 β線放出核種標識物質は、ヨウ素131標識物質、イットリウム90標識物質及びルテチウム177標識物質からなる群から選ばれうる。
 β線放出核種標識物質は、キャリア剤に内包される要素であってもよいし、キャリア剤の一部を構成する要素であってもよい。
 β線放出核種標識物質は、キャリア剤に内包される要素である場合、具体的には、ポリマーにβ線放出核種含有基が結合した態様を有するもの(β線放出核種標識ポリマー)、及び疎水性化合物にβ線放出核種含有基が結合した態様を有するもの(β線放出核種標識化合物)から選ばれる。
 β線放出核種標識物質は、キャリア剤の一部を構成する要素である場合、具体的には、上述の両親媒性ブロックポリマーにβ線放出核種含有基が結合した態様を有するものであってよい。結合箇所としては特に限定されないが、好ましくは親水性ブロック鎖側の末端でありうる。
 β線放出核種含有基におけるβ線放出核種は、本発明のナノ粒子における内照射治療用β線源である。β線放出核種は、細胞や組織を破壊するという生物学的作用を奏する。
 β線放出核種有基は、β線放出核種標識物質がキャリア剤に内包される要素である場合、β線放出核種標識物質が全体として上記定義された「疎水性」の範疇を越えないよう分子設計上化学的又は生化学的に許容される基であればよく、特に限定されるものではない。また、β線放出核種標識物質がキャリア剤の一部を構成する場合は、両親媒性ブロックポリマーの自己集合性を妨げないよう分子設計上化学的又は生化学的に許容される基であればよく、特に限定されるものではない。従って、β線放出核種含有基の具体的構造は当業者によって適宜決定される。
 β線放出核種標識ポリマーは、β線放出核種標識ポリ乳酸であることが好ましい。
 β線放出核種標識ポリ乳酸におけるポリ乳酸基は、乳酸単位を主たる構成成分とする基である。乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。基本的に、ポリ乳酸基の構造や鎖長は、上述の両親媒性ブロックポリマーを構成する疎水性ブロック鎖の分子設計における場合と同様の観点で決定することができる。このようにすることによって、ナノ粒子において、β線放出核種標識ポリ乳酸と、両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロック鎖との親和性に優れるという効果が得られる。
 ポリ乳酸基の乳酸単位数は、5~50、好ましくは15~35である。この範囲内で、ポリ乳酸結合シアニン化合物全体の長さが上述の両親媒性ブロックポリマーの長さを超えないように分子設計される。好ましくは、両親媒性ブロックポリマーにおける疎水性ブロックの2倍の長さを超えないように分子設計される。構成単位数が上記範囲を上回ると、分子集合体を形成した場合に、当該形成された分子集合体の安定性を欠く傾向にある。構成単位数が上記範囲を下回ると、粒子径が制御しにくくなる傾向にある。
 ポリ乳酸基は、光学純度の観点から、さらに以下のバリエーションを有することができる。
 例えば、ポリ乳酸基における乳酸単位が、L-乳酸単位のみで構成されてもよいし、D-乳酸単位のみで構成されてもよいし、L-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成されてもよい。ポリ乳酸基は、上記例示のものから選ばれた1種が単独で使用されてもよいし、複数種が組み合わされて使用されてもよい。
 当該乳酸単位がL-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成される場合、L-乳酸単位とD-乳酸単位との重合順番は限定されない。L-乳酸単位とD-乳酸単位とが1個又は2個ずつ交互に重合されていてもよいし、ランダムに重合されていてもよいし、ブロック重合されていてもよい。
 従って、乳酸単位がL-乳酸単位とD-乳酸単位との両者から構成される場合、それぞれの乳酸単位の含有量は特に限定されない。すなわち、L-乳酸単位とD-乳酸単位とが異なる量で含有されていてもよいし、L-乳酸単位とD-乳酸単位とが同量含有されていてもよい。後者の場合、当該10個以上の乳酸単位が全体として光学純度0%のラセミ体であり得る。
 β線放出核種標識ポリ乳酸の例として、ヨウ素131標識ポリ乳酸の構造の一例を下記式に示す。当業者であれば、ヨウ素131以外のβ線放出核種に適宜変更することができる。下記式に示すヨウ素131標識ポリ乳酸においては、ヨウ素131含有基がアミド結合を介してポリ乳酸に導入されている。下記式中、Rは2価の有機基を表す。2価の有機基Rは、2価の炭化水素基及びアミド基からなる群から選ばれることができる。2価の炭化水素は、炭素数3~20の置換されていてもよいアルキレン基及び置換されていてもよいアリーレン基からなる群から選ばれることができる。例えば、2価の有機基Rは、アルキレン基とアリーレン基とがアミド基で連結された基でありうる。アリーレン基は、好ましくはフェニレン基である。nは、5~50、好ましくは15~35の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 上記のヨウ素131標識ポリ乳酸は、ヨウ素131含有基を有する活性エステルと、一方の端がアミノ化されたポリ乳酸とを反応させることによって合成することができる。なお、ヨウ素131含有基を有する活性エステルは、スズ含有カルボン酸をNa131I等のヨウ素化試薬によるスズヨウ素交換反応に供してヨウ素131標識し、さらに活性エステル化剤で活性エステル化することによって得ることができる。
 上述の方法で合成可能なヨウ素131標識物質の構造のより具体的な例を下記式に示す。下記式中、上記の2価の有機基Rは-R’CONH-C-で表されている。R’は有機基を表す。2価の有機基R’は、2価の炭化水素基でありうる。2価の炭化水素は、炭素数3~20の置換されていてもよいアルキレン基及び置換されていてもよいアリーレン基からなる群から選ばれることができる。アリーレン基は、好ましくはフェニレン基である。nは、5~50、好ましくは15~35の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 また、ヨウ素131標識ポリ乳酸の構造の他の一例を下記式に示す。下記式中、Rは有機基を表す。有機基Rは、炭素数1~18の炭化水素でありうる。好ましくは、炭素数3~6の置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいアリール基からなる群から選ばれることができる。アリール基は、好ましくはフェニル基である。nは、5~50、好ましくは15~35の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 上記のヨウ素131標識ポリ乳酸は、一方の端がRで保護されたポリ乳酸の他方の端をスルホン酸エステル(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸エステルやパラトルエンスルホン酸エステル等)に変換し、Na131I等のヨウ素化試薬により131ヨウ素化反応を行うことによって合成することができる。
[3-3.β線放出核種標識物質含有量]
 本発明のシステムにおけるナノ粒子(β線放出核種標識物質を有するナノ粒子)は、β線放出核種標識物質を有しないナノ粒子との混合物の状態で調製される。本発明におけるナノ粒子(β線放出核種標識物質を有するナノ粒子)の量は、β線放出核種標識物質を有しないナノ粒子の量に比べてごくわずかである。
 ナノ粒子混合物の調製にヨウ素131標識ポリ乳酸と両新媒性ブロックポリマーとが用いられる場合を挙げると、ヨウ素131標識ポリ乳酸と両新媒性ブロックポリマーとのモル比は、およそ1:10,000である。また、1個のナノ粒子は通常200分子程度の両新媒性ブロックポリマーから構成され、且つナノ粒子1個に対し通常1分子のβ線放出核種標識物質が内包される。従って、本発明におけるナノ粒子(β線放出核種標識物質を有するナノ粒子)は、β線放出核種標識物質を有しないナノ粒子およそ50個に対して1個存在しうる。
[3-4.ナノ粒子の大きさ]
 本発明におけるナノ粒子の大きさは、例えば粒子径10~500nm、好ましくは20~200nm である。ここで「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒径、すなわち中心粒径をいう。粒子径が10nmより小さいものは作成が難しく或いは血管病変部位への集積性が低くなる傾向にあり、500nmより大きいものは、生体内へ注射により投与する場合に注射剤として好ましくない場合がある。
 本発明におけるナノ粒子の大きさを測定するための方法は特に限定されるものではなく、当業者によって適宜選択されるものである。例えば、透過型電子顕微鏡(Transmission Electron Microscope;TEM)又は原子間力顕微鏡(Atomic Force Microscope;AFM)による観察法や、動的光散乱(Dynamic Light Scattering;DLS)法などが挙げられる。DLS法においては、溶液中でブラウン運動している粒子の移動拡散係数を測定する。
 ナノ粒子の大きさの制御方法の一例としては、両親媒性ブロックポリマーの長さを調節する法が挙げられる。また、他の一例として、β線放出核種標識物質がβ線放出核種標識ポリマーである場合、ポリマー基の長さを調節する方法が挙げられる。
[3-5.ナノ粒子の形成]
 ナノ粒子の作成法は特に限定されず、所望するナノ粒子の大きさ、特性、内包させるβ線放出核種標識物質の種類、性質、含有量などに応じて、当業者が適宜選択することができる。必要に応じ、下記のようにナノ粒子を形成した後に、得られたナノ粒子に対して、公知の方法によって表面修飾を行っても良い。
 なお、粒子が形成されたことの確認は、電子顕微鏡観察によって行うと良い。
[3-5-1.フィルム法]
 フィルム法は、リポソームの調製に用いられていた方法である。本発明における両親媒性ブロックポリマーは低沸点溶媒への溶解性を有するため、この方法を用いたナノ粒子の調製が可能である。
 フィルム法は、次の工程を含む。すなわち、容器(例えばガラス容器)中に、両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とを有機溶媒中に含む溶液を用意する工程;前記溶液から前記有機溶媒を除去し、前記容器の内壁に両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とを含むフィルムを得る工程;及び、前記容器中に水又は水溶液を加え、超音波処理、加温処理、又はその両方の処理を行い、前記フィルム状物質を、β線放出核種標識物質を有する分子集合体に変換してナノ粒子の分散液を得る工程、を含む。さらに、フィルム法は、前記のナノ粒子の分散液を凍結乾燥処理に供する工程を含んでも良い。
 両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とを有機溶媒中に含む溶液は、両親媒性ブロックポリマーをあらかじめフィルムの状態でストックしておき、ナノ粒子調製時に、β線放出核種標識物質を含む溶液を加えてフィルムを溶解することによって調製してもよい。
 フィルム法に用いる有機溶媒としては、低沸点溶媒を用いることが好ましい。本発明における低沸点溶媒とは、1気圧における沸点が100℃以下、好ましくは90℃以下のものをいう。具体的には、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサンなどが挙げられる。
 両親媒性ブロックポリマー及びβ線放出核種標識物質の溶解にこのような低沸点溶媒を使用することによって、溶媒の除去が非常に簡単になる。溶媒の除去の方法としては特に限定されることなく、使用する有機溶媒の沸点などに応じ、当業者が適宜決定すればよい。例えば、減圧下における溶媒除去を行ってもよいし、自然乾燥による溶媒除去を行ってもよい。
 有機溶媒が除去された後は、容器内壁に両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とを含むフィルムが形成される。このフィルムが張り付いた容器中に、水又は水溶液を加える。水又は水溶液としては特に限定されることなく、生化学的、薬学的に許容することができるものを当業者が適宜選択すればよい。例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などが挙げられる。
 水又は水溶液が加えられた後、加温処理を行う。加温によりフィルムが容器内壁から剥がれる過程で分子集合体を形成する。加温処理は、例えば70~100℃、2~60分の条件下で行うことができる。加温処理終了時には、β線放出核種標識物質が内包された分子集合体(ナノ粒子)が前記の水又は水溶液中に分散された分散液が容器中に調製される。
 得られた分散液は、直接生体に投与されることが可能である。すなわち、無溶媒のナノ粒子そのものの状態で保存されなくてもよい。
 一方、得られた分散液を凍結乾燥処理しても良い。凍結乾燥処理の方法としては公知の方法を特に限定されることなく用いることができる。たとえば、上記のようにして得られたナノ粒子の分散液を液体窒素などによって凍結させ、減圧下で昇華させることによって行うことができる。これにより、ナノ粒子の凍結乾燥処理物が得られる。すなわち、ナノ粒子を凍結乾燥処理物として保存することが可能になる。必要に応じ、この凍結乾燥物に水又は水溶液を加えて、ナノ粒子の分散液を得ることによって、ナノ粒子を使用に供することができる。水又は水溶液としては特に限定されることなく、生化学的、薬学的に許容することができるものを当業者が適宜選択すればよい。例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などが挙げられる。
 ここで、凍結乾燥処理前の分散液中には、両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とから形成された本発明のナノ粒子以外にも、そのようなナノ粒子の形成に寄与しなかった両親媒性ブロックポリマー及び/又はβ線放出核種標識物質が各々それ自体として残存しうる。このような分散液を凍結乾燥処理に供すると、溶媒が濃縮される過程で、本発明のナノ粒子を形成せず残存していた両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とから、さらにナノ粒子を形成することが可能になる。従って、本発明のナノ粒子の調製を効率的に行うことが可能になる。
[3-5-2.インジェクション法]
 インジェクション法は、本発明のナノ粒子に限らず、他の多くのナノ粒子の調製に用いられる方法である。この方法においては、有機溶媒、例えばトリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどに、両親媒性ブロックポリマーとβ線放出核種標識物質とを溶解し、得られた溶液を、注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液などの水系溶媒に分散させ、精製処理、例えばゲルろ過クロマトグラフィー、フィルタリング、超遠心などの処理を行った後、有機溶媒を除去することによってナノ粒子を調製することができる。このようにして得られたナノ粒子を生体内へ投与する場合であって、有機溶媒に生体に有害なものを用いた場合は、この有機溶媒の除去を厳密に行う必要がある。
[3-6.ナノ粒子の投与]
 本発明の治療システムの使用において、生体内へのナノ粒子の投与方法としては特に限定されず、当業者が適宜決定することができる。従って、投与方法としては、全身投与及び局所投与とを問わない。すなわち、ナノ粒子の投与は、注射(針有型、針無型)、点滴、内服、外用のいずれの方法によっても行うことができる。
 内照射治療薬としてのナノ粒子投与のタイミングは、経皮的局所療法によって新生血管が十分に誘導された後であることが好ましく、例えば、経皮的局所療法施術終了後1~168時間、又は12~72時間、例えば24時間とすることができる。
 内照射治療薬としてのナノ粒子の投与量は、分子イメージング用プローブを用いて、内照射治療を施すべき病変におけるナノ粒子の集積性を確認したうえで、当業者が適宜決定することができる。ナノ粒子の集積性の確認において好ましく用いられる分子イメージング用プローブは、項目2-1で述べたように、キャリア剤として、内照射治療薬剤としてのナノ粒子と同じキャリア剤と、キャリア剤の内包物として、分子イメージング用放射性同位体で標識された物質とを含むナノ粒子である。この場合における分子イメージング用プローブとしてのナノ粒子と、内照射治療薬としてのナノ粒子とはキャリア剤が同じであることから、集積性は同じとみなしてよい。
 本発明のシステムにおいて、内照射治療薬としてのナノ粒子は、投与対象となる個体種に応じ、病変における細胞や組織が破壊されるために十分であり且つその個体種が許容可能な放射線濃度で調製される。
 本発明におけるナノ粒子は、例えば、従来の甲状腺がんやバセドウ病の治療に用いられる放射性ヨウ素131含有治療薬や、従来の悪性リンパ腫の治療に用いられるイットリウム90標識抗CD20抗体と同等の投与量とすることができる。
 本発明におけるナノ粒子は、病変部位に約0.25MBq集積することで腫瘍増殖抑制効果が得られると考えられる。一方、マウス1匹(25g)当たり、15MBqを超えて投与した場合は、放射線による副作用が大きくなり、マウスが死亡する場合がある。以上を含めて考慮すると、本発明のシステムをマウスに適用する場合、一回の使用量を10MBq/kg~600MBq/kgの放射能値となるようにナノ粒子を用意することができる。
 本発明におけるナノ粒子は、投与にあたり、製薬上許容しうる緩衝液、例えば注射用殺菌水(BWFI)、リン酸塩緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などにナノ粒子が溶解又は分散された注射液として調製されうる。注射液には、本発明におけるナノ粒子(β線放出核種標識物質を有するナノ粒子)が、β線放出核種標識物質を有しないナノ粒子およそ50個に対して1個の割合で含まれうる。
 以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
[実験例1:[131I]-SIBの合成]
 この実験例においては、スズ前駆体から131I-SIB(N-succinimidyl 4-[131I]iodobenzoate)の合成を行なった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 4-Tributyltin benzoate succinimidyl ester(スズ前駆体)を、1(v/v)%酢酸を含むメタノール溶液に予め溶解しておき、Na131I水溶液(354.1 MBq)と混合した。混合直後は僅かに白濁状態になったが、撹拌するとすぐに無色透明溶液に戻った。ここにN-クロロスクシンイミド(NCS)のメタノール溶液を加えて室温下で反応させた。反応開始30分後、反応溶液に亜硫酸水素ナトリウムを加えてクエンチした後、得られた反応混合溶液の全量を逆相HPLCにインジェクションし、目的物の精製・回収を行った。この際のHPLCチャートを図1に示す。図1(a)には放射性同位体(すなわち131I)の溶出チャート(横軸:溶出時間(分)、縦軸:検出強度(mV))を、図1(b)には波長254 nmの物質(すなわちSIB)の溶出チャート(横軸:溶出時間(分)、縦軸:検出強度(mV))を示す。図1(a)において10.0~13.5分(網掛け表示部分)に、(b)において9.5~12.5分に溶出してきた物質が131I-SIBであり、この時間帯の溶出液を回収した。回収した溶液は水で10倍以上希釈してSep-Pak C18に供し、固相抽出のため約300μLのアセトニトリル溶液に溶出した。回収した131I-SIBの線量は163.5 MBq、すなわち収率は46.2%であった。
[実験例2:アミノ化ポリL-乳酸の合成]
 本実験例では、L-ラクチド(化合物1)とN-カルボベンゾキシ-1,2-ジアミノエタン塩酸塩(化合物2)とを用いて、アミノ化ポリL-乳酸(a-PLLA)を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 重合開始剤であるN-カルボベンゾキシ-1,2-ジアミノエタン塩酸塩(化合物2)(310 mg, 1.60 mmol)に、オクタン酸スズ(6.91 mg)をトルエン(1.0 mL)に拡散させたものを加えた。トルエンを減圧留去した後、L-ラクチド(化合物1)(3.45 g, 24mol)を加え、Ar雰囲気下、120 ℃にて重合反応を行った。12時間後、反応容器を室温に空冷した。得られた黄白色固体を少量のクロロホルム(10 mL程度)に溶解させた。クロロホルムを冷メタノール(100 mL)に滴下することにより白色沈殿を得た。得られた白色沈殿は遠心分離により回収し、減圧乾燥した。
 得られた白色沈殿(500 mg)のジクロロメタン(1 ml)溶液に25v/v%臭化水素/酢酸(2.0 mL)を加え、遮光、乾燥空気下にて2時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を冷メタノール(100 mL)に滴下し、析出してきた沈殿を遠心分離にて回収した。得られた白色沈殿はクロロホルムに溶解させた後、飽和NaHCO3水溶液にて洗浄し、無水MgSO4にて脱水操作を行った。セライト(R)濾過によりMgSO4を除去した後、真空乾燥することにより、白色のアモルファス状粉末のアミノ化ポリL-乳酸a-PLLA(440 mg)を得た。
[実験例3:ポリサルコシン-ポリ乳酸両親媒性ブロックポリマー(PSar70-PLLA30)の合成]
 本実験例では、サルコシン-NCA(Sar-NCA)とアミノ化ポリL-乳酸(a-PLLA)とから、ポリサルコシン-ポリ乳酸両親媒性ブロックポリマー(PSar70-PLLA30)を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 a-PLLA(383 mg, 0.17 mmol)とサルコシン-NCA (Sar-NCA) (3.21 g, 27.9 mmol) に、Ar雰囲気下、ジメチルホルムアミド(DMF)(140 mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を0 ℃に冷却した後、グリコール酸(72 mg, 0.95 mmol)、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(357 mg, 0.94 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(245 μL, 1.4 mmol)を加え、室温にて18時間反応させた。
 ロータリーエバポレーターによりDMFを減圧溜去した後、LH20カラムにて精製を行った。UV270 nmにてピークが検出されたフラクションを回収・濃縮した。得られた濃縮溶液を0 ℃にてジエチルエーテル中に滴下し、再沈澱することにより、目的物であるPSar70-PLLA30(1.7 g)を得た。
[実験例4:[131I]-PLLA30の合成]
 この実験例においては、131I-SIBとアミノ化ポリL-乳酸a-PLLA30との縮合反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 131I-SIBのアセトニトリル溶液300μL(163.5MBq)に対し、a-PLLA30 1.5mgのDMSO溶液100~150μLを加え、100℃で20分間加熱した。
 縮合反応が終了した後、反応混合溶液をHPLCによるゲル浸透クロマトグラフィーに供し、目的物をHPLC分離・精製した。図2に、RIシグナルのチャート(横軸:溶出時間(分)、縦軸:検出強度(mV))を示す。7.5分~11.5分(網掛け表示部分)の領域に131I-BzPLLA30と帰属できる大きな溶出ピークが現れ、この領域の溶出液を回収した。得られた131I-BzPLLA30の線量は107.7 MBq、すなわち収率は30.4%であった。
[実験例5:131I-lactosomeの粒子化]
 実験例4で得た131I-BzPLLA30のアセトニトリル溶液を、9 mgのPSar70-PLLA30を使用したポリマーフィルムに混合し、80℃に加熱しながら空気を吹き付けることにより乾燥させ、131I-BzPLLA30とPSar70-PLLA30とを含むフィルムを調製した。得られたフィルムに生理食塩水を加え、85℃で2分間超音波処理し、131I標識ラクトソーム(131I-lactosome)の分散液を得た。
[実験例6:ICG標識ポリ乳酸の合成]
 アミノ化ポリL-乳酸(a-PLA)に蛍光色素ICG標識を行い、ICG標識ポリL-乳酸(ICG-PLLA30)を得た。具体的には、a-PLAを1.9 mg (1.0 eq)含むDMF溶液に、インドシアニングリーン誘導体(ICG-sulfo-OSu)1mg (1.3 eq)を溶かしたDMF溶液を加え、室温で約20時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、LH20カラムにて精製を行い、化合物ICG-PLLA30を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[実験例7:ICG標識ポリ乳酸内包ラクトソームの粒子化]
 実験例3で得られたキャリア剤であるポリ乳酸-ポリサルコシン両親媒性ブロックポリマー(PSar70-PLLA30 ・26H2O, MW=7767)のクロロホルム溶液(0.2 mM)を調製した。また、実験例6で得られたICG標識ポリ乳酸 (PLA-ICG) のクロロホルム溶液(0.2 mM)を調製した。蛍光色素ICGのモル濃度が20 mol%となるように、ガラス容器内で両溶液の混合液を調製した。その後、フィルム法に従ってラクトソームを作製した。なお、フィルム法は以下の通り行った。混合液から溶媒を減圧留去しガラス容器の壁面にキャリア剤及び蛍光色素を含むフィルムを形成させた。さらに、フィルムを形成したガラス容器内に、水または緩衝液を加え、温度82℃で20分間湯せんした後、室温で30分間放置し、0.2μmのフィルターでろ過し凍結乾燥した。
[実験例8:ICG標識ポリ乳酸内包ラクトソームを用いた皮下がんの蛍光造影試験]
 マウスがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
 動物は、Hairless SCID mice (オリエンタルバイオサービス) 7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔した。マウス乳癌細胞株(4T1)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの左胸乳腺に5×105個/0.02 ml皮下移植した。6日後にがん組織が5 mmに成長した時点で吸入麻酔し、腫瘍部分に直接、無水エタノールを0.05 ml 投与した。移植7日後に、マウスを下記造影試験に供した。
 上記担がんマウスをイソフルランにより麻酔し、その尾静脈から、分子プローブとして、内包量が20 mol%のICG-PLLA30内包ラクトソームの分散液を0.05 ml (0.1 nmol/body)投与した。ラクトソーム分散液の投与後、マウス全身の蛍光画像を経時的に撮影した。撮影は、全身を5方向、すなわち、マウスの左腹、左体側、背中、右体側及び右腹の全ての方向から行った。蛍光剤は785nmで励起して、845nm付近の蛍光を経時的に測定した。
 得られた画像を、Control群(PEITしていない群;比較用)と比較して図3に示す。図3においては、上から、ラクトソームを尾静脈投与前(before)、投与後15分、1時間、3時間、6時間、9時間、24時間及び48時間経過後のマウスを測定した結果を示す。図3においては、蛍光強度の高(High)低(Low)を、色調を変化させることによって示している。
 図4に、画像から解析した蛍光強度の変化の結果を示す。具体的には、図4においては、Control群3匹及びPEIT群4匹について、腫瘍(tumor)、肝臓(liver)、腫瘍移植した乳腺の反対側(Background (breast))及び背中(Background (back))における光強度の変化(横軸:時間(time(h))、縦軸:光強度(Total Flux))が示される。
 図4が示すように、Control群におけるラクトソームの腫瘍集積ピークは投与後9時間である一方、PEIT群におけるラクトソームの腫瘍集積ピークは投与後48時間であり、PEIT群においては腫瘍に集積したラクトソームがcontrol群に比べて2倍程度残っていることが分かった。
 [実験例9: 131I-lactosomeの体内分布測定結果]
マウスがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
動物は、Hairless SCID mice (オリエンタルバイオサービス) 7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔した。マウス乳癌細胞株(4T1)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの左胸乳腺に5×105個/0.02 ml皮下移植した。6日後にがん組織が5 mmに成長した時点で、PEIT群をソムノペンチルにより麻酔し、腫瘍部分に直接、無水エタノールを0.05 ml 投与した。移植7日後から剖検に供した。
上記担がんマウスの尾静脈から、control群、PEIT群に131I-Lactosomeを75 kBq/0.1ml/body投与した。各群3匹ずつ用意した。投与後24時間、48時間、72時間、168時間後に剖検を行い、各臓器 [膵臓 (pancreas)、脾臓 (spleen)、胃 (stomach)、小腸  (small intestine)、大腸 (colon)、肝臓 (liver)、腎臓 (kidney)、肺  (lung)、心臓 (heart)、筋肉 (muscle)、甲状腺 (thyroid)、腫瘍  (tumor)、骨 (bone)、脳 (brain)、血液 (blood)] を試験管に回収し、γカウンターにてI-131由来の放射能を測定した。各臓器の% ID/g(すなわち、% Injected dose/g)を図5に示す。ただし、胃と甲状腺については、重さで割っていない値を示す。図5の棒グラフにおいて、各臓器のcontrol群、及びPEIT群それぞれにおいて、左側から、投与後24時間、48時間、72時間、168時間後の結果を示している。
図5から各臓器のI-131集積量には変化がないが、腫瘍 (tumor) 部分のみ、PEIT群では、投与後48時間、72時間でcontrol群の約3倍のI-131の集積が確認された。また、投与後168時間では、腫瘍部分の集積がcontrol群では0.04 % Injected dose/gだったが、PEIT群では0.98 %Injected dose/gとなり、I-131の集積量が高かった。
 [実験例10: マウス乳癌細胞株4T1細胞を用いた131I-lactosomeの抗癌作用試験]
131I-Lactosomeについて、抗がん作用試験をマウス乳癌細胞株の4T1細胞を用いて次のように行った。
96 wellプレートに4T1細胞5×102 cell/0.1 mlを、5% FBS-Dulbecco’s modified Eagle medium を用いて37 ℃ で24時間培養し、131I-Lactosomeをそれぞれ終濃度15.6~500 kBq/wellとなるように各Lactosome 分散液を10μl加え、培養した。
上記Lactosome 分散液は、所定の各終濃度の131I-Lactosomeと、131I-BzPLLA30を含まないPSar70-PLLA30のみからなる未標識Lactosomeとを含むものであり、131I-Lactosomeと未標識Lactosomeとの合計量は、0.19 mg/wellであった。
別途、5% FBS-Dulbecco’s modified Eagle medium 90μlと細胞数測定試薬SF(ナカライテスク社製)10 μlとを混合し、混合液を調製した。
培養開始後24、48、72時間経過時に、各wellの上清を取除き、各wellに上記混合液0.1 mlを加え、37 ℃ で2時間放置した。その後、450 nmの吸収を測定し、薬剤を含まないコントロールと比較した。その結果を図6に示す。図6において、横軸は131I-Lactosome添加後の時間(H)を表し、縦軸は生細胞数に依存した吸光度OD at 450nmを示す。131I-Lactosomeの濃度250kBq/well以上では、有意に、細胞増殖抑制作用があることが分かった。
なお、図6において、Lactosomeとは、未標識Lactosome のみが添加されたものである。すなわち、0 kBq/wellであった。
[実施例1:131I-Lactosome投与/PEIT併用によるマウスの抗腫瘍試験]
 マウスがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
 動物は、Hairless SCID mice (オリエンタルバイオサービス) 6-7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔し、マウス乳癌細胞株(4T1)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの左胸乳腺に5×105個/0.02 ml皮下移植した。6日後にがん組織が5 mmに成長した時点で、PEIT群をエーテル麻酔し、腫瘍部分に直接、無水エタノールを0.05 ml 投与した。移植7日後から抗腫瘍試験に供した。
 上記担がんマウスを、control群(比較用)、PEIT群(比較用)、PEIT+Lactosome群(比較用)、PEIT+NaI群(比較用)、及びPEIT+131I-Lactosome 群に分けた。それぞれの群において、担がんマウスは5匹ずつ用意された。
上記担がんマウスの尾静脈から、control群(比較用)及びPEIT群(比較用)には生理食塩水を0.1ml/body投与し、PEIT+Lactosome群(比較用)にはLactosomeを0.1ml/body投与し、PEIT+NaI群(比較用)にはNaIを5MBq/0.1ml/body投与し、PEIT+131I-Lactosome 群には上記131I-Lactosomeを5MBq/0.1ml/body投与した。上記PEIT+Lactosome群(比較用)におけるLactosomeは、131I-BzPLLA30を含まないものであり、PSar70-PLLA30のみからなるLactosomeであった。
 投与後16日まで2~3日ごとに、腫瘍体積および体重を測定した。腫瘍体積の変化を図7に、体重変化を図8に示す。
なお、図7においては、腫瘍の大きさはノギスでの測定により、
腫瘍体積(mm3)=長径×(短径)2÷2
として算出し、
相対腫瘍体積(Relative Tumor Volume) は、投与日の腫瘍体積を1とし、
相対腫瘍体積=腫瘍体積(測定日)÷腫瘍体積(投与日)
 として示した。
また、図8においては、体重変化は投与日からの増減(g)を示し、
体重増加(Body Weight Gain)=体重(測定日)-体重(投与日)
として示した。
統計は、JUMPの繰り返し計測(分散分析)を用い有意差検定を行った。図7の相対腫瘍体積において、PEIT群に比べ131I-Lactosomeを投与した群は有意に抗腫瘍効果が認められた。さらに、JUMPの繰り返し計測(分散分析)より、PEIT群とPEIT+131I-Lactosome群の有意差は、p <0.0001であることが確認された。また、図8の体重増加から、131I-Lactosome投与による体重減少は見られなかった。
 [参考例1:131I-Lactosome単独投与(5MBq/body)によるマウスの抗腫瘍試験/PEITなし]
マウスがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
動物は、Hairless SCID mice (オリエンタルバイオサービス) 6-7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔し、マウス乳癌細胞株(4T1)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの左胸乳腺に5×105個/0.02 ml皮下移植した。6日後にがん組織が5 mmに成長し、移植7日後から抗腫瘍試験に供した。
上記担がんマウスを、control群、Lactosome群、NaI群、及び131I-Lactosome 群に分けた。それぞれの群において、担がんマウスは5匹ずつ用意された。
上記担がんマウスの尾静脈から、control群には生理食塩水を0.1ml/body投与し、Lactosome群にはLactosomeを0.1ml/body投与し、NaI群にはNaIを5MBq/0.1ml/body投与し、131I-Lactosome 群には上記131I-Lactosomeを5MBq/0.1ml/body投与した。上記Lactosome群におけるLactosomeは、131I-BzPLLA30を含まないものであり、PSar70-PLLA30のみからなるLactosomeであった。
 実施例1と同様にして、投与後16日まで2~3日ごとに、腫瘍体積および体重を測定した。腫瘍体積の変化を図9に、体重変化を図10に示す。
相対腫瘍体積(Relative Tumor Volume) 、及び体重増加 (Body Weight Gain)についても、実施例1と同様である。
図9の相対腫瘍体積において、control群に比べ131I-Lactosomeを投与した群について抗腫瘍効果はやや見られたが、PEIT併用した実施例1と比べると、効果は弱いものであった。図10の体重増加から、131I-Lactosome投与による体重減少は見られなかった。
[参考例2:131I-Lactosome単独投与(5MBq/body)によるマウスの抗腫瘍試験/PEITなし]
 ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
 動物は、BALB/c nu/nu mice (SLC) 7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔し、ヒトすい臓癌細胞(Suit2)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの右腕皮下に1×106個/0.04ml皮下移植した。14日後にがん組織が5 mmに成長した時点で、抗腫瘍試験に供した。
 上記担がんマウスを、control群、Lactosome群、NaI群、131I-Lactosome群にわけた。それぞれの群において、担がんマウスは8匹ずつ用意された。
 上記担がんマウスの尾静脈から、controlに群は生理食塩水を0.1ml/body投与し、Lactosome群にはLactosome分散液を0.1ml/body投与し、NaI群にはNa131I水溶液を5MBq/0.1ml/body投与し、131I-Lactosome群には131I-Lactosome分散液を5MBq/0.1ml/body投与した。上記Lactosome群におけるLactosomeは、131I-BzPLLA30を含まないものであり、PSar70-PLLA30のみからなるLactosomeであった。
 投与後13日まで2~3日ごとに、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の変化を図11に示す。なお、図11においては、腫瘍の大きさはノギスで測定し、
腫瘍体積(mm3)=長径×(短径)2÷2
として算出し、
相対腫瘍体積(Relative Tumor Volume) は、群分け日の腫瘍体積を1とし、
相対腫瘍体積=腫瘍体積(測定日)÷腫瘍体積(群分け日)
として示した。また、腫瘍体積が2,000 mm3を超えるマウスが出てくる前の投与後13日までについてグラフ化を行った。図11において5MBq/bodyの131I-Lactosomeの単独投与では抗腫瘍効果は弱いことが分かった。
[参考例3:131I-Lactosome単独投与(40MBq/body)によるマウスの抗腫瘍試験/PEITなし]
 ヒトがん細胞の皮下移植による担がんマウスを、次のように作成した。
 動物は、BALB/c nu/nu mice (SLC) 7週齢を用い、ソムノペンチルにより麻酔し、ヒトすい臓癌細胞(Suit2)を、Geltrexマトリクスゲルに混合し、マウスの右腕皮下に1×106個/0.04ml皮下移植した。13日後にがん組織が5 mmに成長した時点で、抗腫瘍試験に供した。
 上記担がんマウスを、control群、Lactosome群、NaI群、131I-Lactosome群にわけた。それぞれの群において、担がんマウスは3匹ずつ用意された。
 上記担がんマウスの尾静脈から、control群には生理食塩水を0.2ml/body投与し、Lactosome群はLactosome分散液を0.2ml/body投与し、NaI群にはNa131I水溶液を40MBq/0.2ml/bodyを131I-Lactosome群は131I-Lactosome分散液を40MBq/0.2ml/body投与した。上記Lactosome群におけるLactosomeは、131I-BzPLLA30を含まないものであり、PSar70-PLLA30のみからなるLactosomeであった。
 投与後15日まで2~3日ごとに、腫瘍体積及び体重を測定した。腫瘍体積の変化を図12に、体重変化を図13に示す。
なお、図12においては、腫瘍の大きさはノギスで測定し、
腫瘍体積(mm3)=長径×(短径)2÷2
として算出し、
相対腫瘍体積(Relative Tumor Volume) は、投与日の腫瘍体積を1とし、
相対腫瘍体積=腫瘍体積(測定日)÷腫瘍体積(投与日)
として示し、投与後15日までについてグラフ化を行った。
また、図13においては、体重変化 は投与日からの増減(g)を示し、
体重増加(Body Weight Gain)=体重(測定日)-体重(投与日)
として示した。
統計は、JUMPの繰り返し計測(分散分析)を用い有意差検定を行った。図12より、control群に比べ131I-Lactosome群において抗腫瘍効果が確認された。JUMPの繰り返し計測(分散分析)より、有意差も確認できた。しかしながら、図13より131I-Lactosome投与による体重減少が見られたため、放射線による副作用が生じたことが考えられる。
 以上の実施形態では、直鎖構造の両親媒性ブロックポリマーから構成されたラクトソームナノ粒子の例を示した。両親媒性ブロックポリマーの親水性ブロックを分岐した構造としてもよい。親水性ブロックを直鎖構造に代えて分岐構造とすれば、コア/シェル構造の親水性シェル部の稠密度が増すので、より少ないサルコシン単位の数でも、ナノ粒子を構成することができる。また、より小さな粒径のラクトソームナノ粒子が得られやすい。

Claims (14)

  1.  サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びβ線放出核種標識物質を含む、病変部位の内照射治療用ナノ粒子。
  2.  前記β線放出核種が、ヨウ素131、イットリウム90及びルテチウム177からなる群から選ばれる、請求項1に記載のナノ粒子。
  3.  前記両親媒性ブロックポリマーは、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロックと、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、請求項1又は2に記載のナノ粒子。
  4.  前記ナノ粒子の粒子径が10~200nmである、請求項1~3のいずれか1項に記載のナノ粒子。
  5.  前記β線放出核種標識物質が、β線放出核種で標識されたポリ乳酸である、請求項1~4いずれか1項に記載のナノ粒子。
  6.  病変部位の位置を示す画像データを取得するための手段、及び前記画像データに基づいて前記病変部位に穿刺すべき針の穿刺位置を病変部位に合わせる手段を備えた装置と、
     サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びβ線放出核種標識物質を含むナノ粒子と
    を有する、病変部位の内照射治療システム。
  7.  前記針が、エタノールを供給すべき注射針、ガスを供給すべき注射針、ラジオ波電極針及びマイクロ波電極針からなる群から選ばれるものである、請求項6に記載のシステム。
  8.  前記β線放出核種が、ヨウ素131、イットリウム90及びルテチウム177からなる群から選ばれる、請求項6又は7に記載のシステム。
  9.  前記両親媒性ブロックポリマーは、20個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロックと、10個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する、請求項6~8のいずれか1項に記載のシステム。
  10.  前記ナノ粒子の粒子径が10~200nmである、請求項6~9のいずれか1項に記載のシステム。
  11.  前記β線放出核種標識物質が、β線放出核種で標識されたポリ乳酸である、請求項6~10のいずれか1項に記載のシステム。
  12.  サルコシン単位を有する親水性ブロックと、乳酸単位を有する疎水性ブロックとを有する両親媒性ブロックポリマー、及びγ線放出核種標識物質を含むナノ粒子をさらに含む、請求項6~11のいずれか1項に記載のシステム。
  13.  前記γ線放出核種が単一光子放出核種である、請求項12に記載のシステム。
  14.  前記γ線放出核種が陽電子放出核種である、請求項12に記載のシステム。
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