JP2011506343A - トポイソメラーゼ阻害剤とparp阻害剤との組み合わせによるがんの治療 - Google Patents
トポイソメラーゼ阻害剤とparp阻害剤との組み合わせによるがんの治療 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2007年12月7日(代理人整理番号第28825−747.101号)に出願された「Treatment of Cancer with Combinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors」と題する米国仮出願第61/012,364号の利益を主張し、それは参照によりその全体として本明細書に組み込まれている。
のPARP阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を患者に投与することを含むがんの治療方法であって、その際、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない前記治療方法を提供する。
薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの実施態様において、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、CNS腫瘍、末梢CNSがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(Ewing's family of tumors)、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(成人軟部組織がん)、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症並びにウイルス由来のがんから選ばれる。いくつかの実施態様において、がんは、白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる。
ニトロベンズアミド化合物は、式(Ia)
本発明において有用な化合物は、式(Ia)
Sci. USA 89:7703-7707 (1992)参照。一実施態様において、本発明の方法で利用されるニトロベンズアミド化合物は、非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞に対してより選択毒性を示すことができる。
いくつかの実施態様において、ベンズアミド化合物は、式IIのベンゾピロン化合物と組み合わせて投与される。式IIのベンゾピロン化合物は、
1つの作用機構によって制限しようとするものではないが、本明細書に記載された化合物は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ酵素の調節を介して抗がん性を有すると考えられる。薬物の作用機構は、核酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP-1)対するリガンドとして作用する能力と関係がある。前出、Mendeleyev等(1995)参照。PARP−1は、核中で発現され、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)からニコチンアミド及びポリ−ADP−リボース(PAR)への転換に触媒作用を及ぼす。恒常的状態でのPARP−1の役割は、DNA転写及び修復に限られているようである。しかしながら、細胞のストレスによってDNA損傷が生じたとき、PARP−1活性は劇的に高まり、それはゲノムの保全に必要であると考えられる。Shall et at., Mutat Res. Jun 30;460(1): 1-15 (2000)。
Murcia et al., Trends Biochem Sci 19: 172-176 (1994)。DNAにおける切断は、PARP−1による切断部位への結合反応を誘発する。次いで、PARP−1は、その触媒活性を数百倍高め(See Simonin et al., J Biol Chem 278: 13454-13461 (1993))、そしてポリADP−リボシル化それ自体(Desmarais et al., Biochim Biophys Acta 1078: 179-186 (1991))及びBERタンパク質、例えばDNA−PKcs及び分子的骨格タンパク質XRCC−1の変換を開始する。Ruscetti et al., J. Biol. Chem. Jun 5;273(23): 14461-14467 (1998) 及び Masson et al., Mol Cell Biol. Jun;18(6): 3563-71 (1998)参照。BERタンパク質は、DNA損傷部位に急速に補充される。El-Kaminsy et al., Nucleic Acid Res. 31(19): 5526-5533 (2003); Okano et al., Mol Cell Biol. 23(11): 3974-3981 (2003)。PARP−1は、DNAから切断部位を分離されるが、それはDNA修復イベントの近くに残る。
本明細書に使用されるように、「BA」は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを意味する。「BNO」は、4−ヨード−3−ニトロソベンズアミドを意味する。「BNHOH」は、4−ヨード−3−ヒドロキシアミノベンズアミドを意味する。
Acad. Sci. USA 89:7703-7707 (1992)参照、それは全体で本明細書に組み込まれている。一実施態様において、本発明の方法において利用されるニトロベンズアミド代謝物化合物は、非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞に対してより選択的毒性を示しうる。従って、本発明による代謝物は、このような治療を必要とする患者に少なくとも1つのトポイソメラーゼ阻害剤を用いる化学療法と併せて投与してもよい。このような代謝物の投与量範囲は、約0.0004〜約0.5mmol/kg(患者体重1キログラム当たりの代謝物のミリモル)の範囲であってもよく、その投与量は、モル濃度基準で、BA約0.1〜約100mg/kgの範囲に相当する。代謝物の投与量の他の有効な範囲は、0.0024〜0.5mmol/kg、そして0.0048〜0.25mmol/kgである。このような用量は、毎日、1日おきに、週に2回、毎週、隔週、毎月又は他の適切なスケジュールで投与してもよい。BAに関しては代謝物と本質的に同じ投与方法、例えば経口、i.v.、i.p.、などを使用してもよい。
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素(トポイソメラーゼI及びII)の作用を妨げるために設計された薬剤であり、これは、正常な細胞周期におけるDNA鎖のリン酸ジエステル骨格鎖の切断及び再結合に触媒作用を及ぼすことによってDNA構造における変化を制御する酵素である。トポイソメラーゼは、がん化学療法治療の一般的な標的となっている。トポイソメラーゼ阻害剤は、細胞周期のライゲーション工程(ligation
step)を阻止し、一本及び二本鎖を破壊してゲノムの完全性を損なうと考えられる。こ
れらの破壊により、続いてアポトーシス及び細胞死に至る。トポイソメラーゼ阻害剤は、多くの場合、どのタイプの酵素を阻害するにより分類される。真核細胞中に最も多く見出されるトポイソメラーゼタイプ、トポイソメラーゼIは、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン及びエキサテカンによる標的となり、これらはそれぞれ商業的に入手可能である。トポテカンは、商品名ハイカムチン(R)(Hycamtim (R))の下でグラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline)から入手可能である。イリノテカンは、商品名カンプトサール(R)(Camptosar (R))の下でファイザー(Pfizer)から入手可能である。ルルトテカンは、ギリアド・サイエンシズ社(Gilead Sciences Inc.)からリポソーム製剤として入手することもできる。トポイソメラーゼ阻害剤は、有効量で投与することができる。いくつかの実施態様において、ヒト治療の有効量は、約0.01〜約10mg/m2/日の範囲である。治療は、毎日、隔週、週2回、毎週、又は毎月を基準にして繰り返すことができる。いくつかの実施態様において、治療期間の後に、1日から数日まで、又は1週間から数週間までの休止期間があってもよい。PARP−1阻害剤との組み合わせにおいて、PARP−1阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、同じ日に投薬してもよいし、又は別々の日に投薬してもよい。
イリノテカンは、トポイソメラーゼ1阻害剤である。化学的には、それは天然アルカロイドカンプトセシンの半合成類似体である。その主な使用は、特に他の化学療法剤と組み合わせた大腸がんである。これは、注入投与の5−フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカンからなるレジメンFOLFIRIに含まれる。
イリノテカンは、S−38、トポイソメラーゼIの阻害剤に加水分解によって活性化される。次いで、これは、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ1A1(UGT1A1)によるグルクロン酸抱合によって不活性化される。活性代謝物SN−38によるトポイソメラーゼIの阻害は、最終的にDNA複製及び転写の両方の阻害に至る。
塩酸トポテカン(商品名ハイカムチン)は、トポイソメラーゼ1の阻害剤である。塩酸トポテカンは、より早期の化学療法でがんが良くならなかった患者において卵巣がん及び小細胞肺がんを治療するために食品医薬品局(FDA)によって承認されている。がんが良くならなかった又は再発した一部の女性において子宮頸がんを治療するためにシスプラチン、白金化合物と共に使用することが承認されている。塩酸トポテカンは、がんの他のタイプの治療においても研究されている。トポテカンは、静脈注射により又は経口的に投与することができる。
臨床的有効性(clinical efficacy)は、当分野で知られているあらゆる方法で測定することができる。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤及びPARP−1阻害剤(例えばトポテカン及びBA)の組み合わせの臨床的有効性は、臨床的有用率(clinical benefit rate)(CBR)を測定することで判定することができる。臨床的有用率は、治療の終わりから少なくとも6ヵ月の時点で完全寛解(CR)の患者、部分寛解(PR)の患者数及び安定(SD)にいる患者数のパーセンテージの合計を測定することにより評価される。この式の短縮形は、CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月である。トポイソメラーゼ阻害剤及びPARP−1阻害剤(例えばトポテカン及びBA;CBRT-B)を用いる併用療法についてのCBRは、トポテカン単独による治療のもの(CBRT)と比較することができる。いくつかの実施態様において、CBRT-Bは、少なくとも約40%、少なくとも約50%、又は少なくとも約60%である。
生体サンプルは、体液サンプル又は組織サンプルを含む患者のさまざまな供給源から集めることができる。集めたサンプルは、ヒトの正常及び腫瘍サンプル、乳頭アスピラント(nipple aspirants)であることができる。サンプルは、長期間にわたって繰り返し(例えば、およそ1日1回、週に1回、月に1回、半年毎、又は毎年)個体から集めることができる。一定期間にわたって個体から多くのサンプルを得ることにより、より早期の検出から結果を確認すること及び/又は例えば、疾患進行、薬物治療、などの結果として生物学的パターンにおける変性を同定することに用いることができる。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、ポリ(ADP−リボース)合成酵素及びポリADP−リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。PARPは、核タンパク質に(同様にそれ自体に)結合してそれによりそのタンパク質の活性を改良することができるポリ(ADP−リボース)ポリマーの形成に触媒作用を及ぼす。酵素は、DNA修復における役割を果たしており、そしてまた核中のクロマチンの調節において役割を果たしている(総説については、D. D famours et al. “Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions,” Biochem. J. 342: 249-268 (1999)参照)。
がんタイプ
本発明は、いくつかの特異的ながん又は腫瘍の治療方法を提供する。例えば、がんタイプとしては、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、成人CNS脳腫瘍、小児CNS脳腫瘍、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸(結腸直腸)がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(Ewing's family of tumors)、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(成人軟部組織がん)、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウイルス由来のがん及びウイルス関連のがんが含まれる。
別の態様において、本発明は、子宮頸がん、好ましくは子宮頸部上皮における腺がんの治療方法を提供する。このがんには2つの主要なタイプ:扁平上皮がん及び腺がんが存在する。前者は、すべての子宮頸がんの約80〜90%を占め、そして子宮頸膣部(ectocervix)(膣に最も近い部分)と子宮頸内膜(endocervix)(子宮に最も近い部分)とが結合するところで発症する。後者は、子宮頚内膜の粘液を産生する腺細胞において発症する。一部の子宮頸がんは、これらの両方の特徴を有し、腺扁平上皮がん又は混合がんと称する。
別の一態様において、本発明は、前立腺がん、好ましくは、以下:腺がん又は骨に移動した腺がんから選ばれる前立腺がんの治療方法を提供する。前立腺がんは、ヒトでは前立腺器官で発症し、それは尿道の最初の部分を包囲している。前立腺は、いくつかの細胞タイプを有するが、腫瘍の99%は、精液の産生を担う腺細胞で発症する腺がんである。
いくつかの実施態様は、膵臓がん、好ましくは、以下:膵管組織における類上皮がん及び膵管における腺がんから選ばれる膵臓がんの治療方法を提供する。
膵臓がんの最も一般的なタイプは、腺がんであり、それは膵管の内層中に生じる。膵臓がんに利用できる可能な治療は、手術、免疫療法、放射線治療、及び化学療法である。可能な外科処置の選択肢としては、膵尾部又は膵全切除術及び膵十二指腸切除術(Whipple法)が含まれる。
いくつかの実施態様は、膀胱がん、好ましくは膀胱における移行上皮がんの治療方法を提供する。膀胱がんは、尿路上皮がん(移行上皮がん)又は膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍である。膀胱がんの残りの場合は、扁平上皮がん、腺がん及び小胞がんである。尿路上皮がんには、非浸潤性又は浸潤性であるかどうか及び乳頭状又は扁平状であるかどうかによりいくつかのサブタイプが存在する。非浸潤性腫瘍は、膀胱の最も内側層、尿路上皮にあるが、浸潤性腫瘍は、尿路上皮から膀胱の主な筋肉壁のより深部の層に広がっている。浸潤性乳頭状尿路上皮がんは、細長い指のような突起であり、それは膀胱の中空に枝分かれし、そしてまた膀胱壁中に外側に成長する。非浸潤性乳頭状尿路上皮腫瘍は、膀胱の中心に向かって成長する。
典型的に、これは膀胱内で実施され、これはカテーテルを用いて膀胱中に治療剤を直接投与することである。1つの方法は、結核予防接種にしばしば用いられるバクテリアを、カテーテルを通して膀胱に直接与えるBacillus Calmete-Guerin(BCG)である。バクテリアに対する免疫反応を体につけ、それによってがん細胞を攻撃し、そして殺す。
別の態様において、本発明は、結腸直腸がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、ベンゾピロン化合物を本明細書に記載された1つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と併用して対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様は、急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは末梢血における急性前骨髄球性白血病の治療方法を提供する。AMLは、骨髄で始まるが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系及び精巣を含む体の他の部分に広がることができる。急性とは、急激に発症し、数ヵ月以内で治療しなければ致命的でありうるという意味である。AMLは、未熟骨髄細胞、通常、顆粒球又は単球を特徴とし、それらは複製及び蓄積を続ける。
いくつかの実施態様は、肺がんの治療方法を提供する。肺がんの最も一般的なタイプは、非小細胞肺がん(NSCLC)であり、これは肺がんの約80〜85%を占め、そして扁平上皮がん、腺がん及び大細胞未分化がんに分けられる。小細胞肺がんは、肺がんの15〜20%を占める。
いくつかの実施態様は、皮膚がんの治療方法を提供する。皮膚で発症する幾つかのタイプのがんがある。最も一般的なタイプは、基底細胞がん及び扁平上皮がんであり、それらは非黒色腫皮膚がんである。光線性角化症は、しばしば扁平上皮がんに進行する皮膚状態である。非黒色腫皮膚がんが体の他の部分に広がることはまれである。皮膚がんで最もまれな形態である黒色腫は、近くの組織を浸潤して体の他の部分に広がることが多い。非黒色腫及び黒色腫皮膚がん並びに光線性角化症を有する患者では、手術、放射線治療、化学療法及び光線力学療法を含む異なるタイプの治療を利用することができる。皮膚がんの治療に可能ないくつかの外科的選択肢は、モース顕微鏡手術、単純切除術、電気乾燥法及び掻爬術、冷凍外科療法、レーザー手術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。臨床試験で試験される他のタイプの治療は、生物学的治療又は免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルによる局所化学療法及び光線力学療法である。
いくつかの実施態様は、眼網膜芽細胞腫の治療方法を提供する。網膜芽細胞腫は、網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫はあらゆる年齢で生じうるが、より若い小児、通常5歳前の年齢で発症することが最も多い。腫瘍は、片眼のみ又は両眼にありうる。網膜芽細胞腫は、通常、眼に限定され、近くの組織又は体の他の部分に広がることはない。患者を治癒し、視力を保つための治療選択肢としては、摘出術(眼球を摘出する手術)、放射線治療、寒冷療法、光凝固術、免疫療法、温熱療法及び化学療法が含まれる。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。
いくつかの実施態様は、眼内(眼)黒色腫の治療方法を提供する。まれながんである眼内黒色腫は、がん細胞がブドウ膜を称する眼の部分で見出される疾患である。ブドウ膜には、虹彩、毛様体及び脈絡膜が含まれる。眼内黒色腫は、中年の人々に発症することが最も多い。眼内黒色腫の治療には、手術、免疫療法、放射線治療及びレーザー療法が含まれる。手術は、眼内黒色腫の最も一般的な治療である。いくつかの可能な外科的選択肢は、虹彩切除術、虹彩線維柱帯切除術(iridotrabeculectomy)、虹彩毛様体切除術、脈絡膜切除術(choroidectomy)、摘出術及び眼窩内容除去術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。レーザー療法は、腫瘍を破壊するための極めて強力な光線、温熱療法又は光凝固術であってもよい。
いくつかの実施態様は、原発性肝臓がん(肝臓で発症するがん)の治療方法を提供する。原発性肝臓がんは、成人及び小児の両方で生じることがある。原発性肝臓がん患者では種々のタイプの治療が利用できる。これらには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮的エタノール注射が含まれる。使用しうる手術のタイプは、冷凍外科療法、部分肝摘出術、肝臓全摘出術及び高周波アブレーションである。放射線治療は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤又は放射標識抗体であってもよい。他のタイプの治療には、温熱療法及び免疫療法が含まれる。
いくつかの実施態様は、腎臓がんの治療方法を提供する。腎臓がん(腎細胞がん又は腎腺がんとも称する)は、悪性細胞が腎臓中の尿細管の内層に見出される疾患である。腎臓がんは、手術、放射線治療、化学療法及び免疫療法によって治療することができる。腎臓がんを治療するためのいくつかの可能な外科的な選択肢は、部分腎摘出術、単純腎摘出術及び根治的腎摘出術である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。幹細胞移植は、腎臓がんを治療するために用いることができる。
いくつかの実施態様は、甲状腺がんの治療方法を提供する。甲状腺がんは、がん(悪性)細胞が甲状腺の組織で見出される疾患である。甲状腺がんの4つの主なタイプは、乳頭状、濾胞状、髄様性及び未分化である。甲状腺がんは、手術、免疫療法、放射線治療、ホルモン療法及び化学療法によって治療することができる。手術は、甲状腺がんの最も一般的な治療である。甲状腺がんの治療のためのいくつかの可能な外科的選択肢は、葉摘手術(lobectomy)、甲状腺全摘術(near-total thyroidectomy)、甲状腺全摘術(near-total thyroidectomy)及びリンパ節郭清である。放射線治療は、外照射療法(external radiation therapy)であってもよく又は放射性ヨウ素を含む液体の摂取が必要でありうる。ホルモン療法は、がん細胞の成長を停止するためにホルモンを用いる。甲状腺がんの治療では、ホルモンは、体ががん細胞を成長させうる他のホルモンを作るのを停止するために用いることができる。
AIDS関連のリンパ腫
いくつかの実施態様は、AIDS関連のリンパ腫の治療方法を提供する。AIDS関連のリンパ腫は、後天性免疫不全症候群(AIDS)を有する患者のリンパ系において悪性細胞が形成される疾患である。AIDSは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって発症し、これは体の免疫系を攻撃し、弱める。その時、免疫系は、体を侵す感染症及び疾患と戦うことができない。HIV疾患の人々は、感染症、リンパ腫及び他タイプのがんを発症する危険性が高まる。リンパ腫は、リンパ系の白血球に影響を及ぼすがんである。リンパ腫は、2つの一般的なタイプ:ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫に分けられる。ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫は、いずれもAIDS患者で生じることがあるが、非ホジキンリンパ腫がより一般的である。AIDS患者が非ホジキンリンパ腫を有する場合、AIDS関連のリンパ腫と称する。非ホジキンリンパ腫は、不活性(遅い成長)又は攻撃的(速い成長)でありうる。AIDS関連のリンパ腫は、通常、攻撃的である。AIDS関連のリンパ腫の3つの主なタイプは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫である。
いくつかの実施態様は、カポジ肉腫の治療方法を提供する。カポジ肉腫は、口、鼻及び肛門の内側を覆う皮膚又は粘膜下の組織においてがん細胞が見出される疾患である。古典的カポジ肉腫は、通常、ユダヤ人、イタリア人、又は地中海沿岸のイスラエル人(Mediterranean heritage)の老齢男性に生じる。このタイプのカポジ肉腫は、ゆっくりと、時には10〜15年かけて進行する。カポジ肉腫は、免疫抑制剤を摂取している人々に生じることがある。後天性免疫不全症候群(AIDS)を有する患者のカポジ肉腫は、流行性カポジ肉腫と称する。AIDS患者のカポジ肉腫は、通常、他の種類のカポジ肉腫より急速に広がり、体の多くの部分で見出されることが多い。カポジ肉腫は、手術、化学療法、放射線治療及び免疫療法で治療してもよい。外照射療法は、カポジ肉腫の一般的な治療である。カポジ肉腫を治療するためのいくつかの可能な外科的選択肢は、局所切除術、電気凝固術及び掻爬術、並びに寒冷療法である。
いくつかの実施態様は、ウイルス誘発性がんの治療方法を提供する。いくつかの一般的なウイルスは、特定の悪性腫瘍の病因において明確な又は有望な原因となる要素である。これらのウイルスでは、いずれも通常、潜伏期が設定されており、すなわちほとんど持続感染になることはない。発がんは、感染したホストにおけるウイルスの活性化レベルが高められたことに関連しており、多量のウイルス又は悪化した免疫調節を反映している。主なウイルス−悪性腫瘍系としては、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及び肝細胞がん;ヒトリンパ向性ウイルス1型(HTLV−1)及び成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒト乳頭腫ウイルス(HPV)及び子宮頸がんが含まれる。一般に、これらの悪性腫瘍は、比較的若年期に生じ、典型的に中年期又はそれ以前にピークに達する。
HBV及びHCVの両方と肝細胞がん又は肝臓がんとの因果関係は、実質的に疫学的証拠を通して確立されている。両者は、細胞死及びその後の再生を生じることによって肝臓での慢性複製を経て作用すると考えられる。肝臓がん患者では異なるタイプの治療が利用できる。これらには、手術、免疫療法、放射線治療、化学療法及び経皮的エタノール注射が含まれる。使用できる手術のタイプは、冷凍外科療法、部分肝切除、肝臓全摘出及び高周波アブレーションである。放射線治療は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤又は放射標識抗体であってもよい。他タイプの治療には、温熱療法及び免疫療法が含まれる。
HTLV−1と成人T細胞白血病(ATL)との関連は、しっかりと確立されている。世界中の至る所で見出される他の腫瘍ウイルスと異なり、HTLV−1は、非常に地理的に制限され、主に南日本、カリブ海、西及び中央アフリカ並びに南太平洋の島において見出される。因果関係の証拠としては、キャリアにおけるATLのほとんどすべての場合でウィルスゲノムの単クローン性の組込み(monoclonal integration)が含まれる。HTLV−1関連の悪性腫瘍についての危険因子は、周産期感染症、高ウイルス量及び男性であることと考えられる。
ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)で子宮頸部の感染症は、子宮頸がんの最も一般的な原因である。しかしながら、HPV感染症のすべての女性が、子宮頸がんを発症するというわけでない。子宮頸がんは、通常、時間をかけてゆっくり発症する。がんが子宮頸部に現れる前に、子宮頸部の細胞は、異形成として知られている変化を受け、その際、正常でない細胞が子宮頸部組織に現れ始める。その後、がん細胞が成長し始め、子宮頸部及び周囲領域により深く広がる。子宮頸がんの標準治療は、手術、免疫療法、放射線治療及び化学療法である。使用できる手術のタイプは、円錐切除術、子宮全摘出、両側卵管卵巣摘出術、広範子宮全摘術、骨盤内容除去術、冷凍外科療法、レーザー手術及び電気外科的ループ切除法である。放射線治療は、外照射療法又は近接照射療法であってもよい。
脳及び脊髄腫瘍は、中枢神経系(CNS)の主成分である頭蓋又は骨性脊柱に見出される組織の異常成長である。良性腫瘍は非がん性であり、そして悪性腫瘍はがんである。CNSは、硬い骨性の部分(rigid, bony quarters)(すなわち頭蓋及び脊柱)に収容されているため、あらゆる異常成長は、良性又は悪性であるにせよ、感受性組織上に圧力がかかり、機能を損なう可能性がある。脳又は脊髄に生じる腫瘍は、原発腫瘍と称する。ほとんどの原発腫瘍は、ニューロンを取り囲んで支える細胞における制御不能の成長によって生じる。一部の人では、原発腫瘍は、特定の遺伝病(例えば神経線維腫症、結節硬化症)又は放射線若しくは発がん性化学物質への暴露により生じることがある。ほとんどの原発腫瘍の原因は、未解明のままである。
星状細胞の腫瘍、例えば星状細胞腫;未分化(悪性)星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳;多形性膠芽腫;重細胞性星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳;上衣下巨細胞星状細胞腫;及び多形性黄色星状細胞腫。乏突起膠細胞の腫瘍、例えば乏突起膠腫;及び未分化(悪性)乏突起膠腫。上衣細胞腫瘍、例えば上衣腫;未分化上衣腫;粘液乳頭型上衣腫;及び上衣下腫。混合性神経膠腫、例えば、混合性乏突起星細胞腫;退形成性(悪性)乏突起星細胞腫;及び他のもの(例えば上衣星状細胞腫)。原因不明の神経上皮の腫瘍、例えば極性海綿芽細胞腫;星状芽細胞腫;及び大脳神経膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば脈絡叢乳頭腫;及び脈絡叢がん腫(未分化脈絡叢乳頭腫)。神経細胞系及び混合神経細胞−膠細胞腫瘍(Neuronal and mixed neuronal-glial tumors)、例えば神経節細胞腫;小脳の形成異常の神経節細胞腫(dysplastic gangliocytoma) (Lhermitte-Duclos);神経節膠腫;未分化(悪性)神経節膠腫;線維形成性乳児神経節膠腫、例えば線維形成性乳児星状細胞腫;中枢神経細胞腫;胚芽異形成性神経上皮腫瘍;嗅神経芽細胞腫(感覚神経芽細胞腫、松果体実質腫瘍、例えば松果体細胞腫;松果体芽細胞腫;及び混合性松果体細胞腫/松果体芽細胞腫。神経芽細胞性又は神経膠芽細胞性の要素を有する腫瘍(胚芽腫)、例えば髄様上皮腫;多能性分化による未分化神経外胚葉性腫瘍、例えば髄芽細胞腫;大脳未分化神経外胚葉性腫瘍;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;及び上衣芽細胞腫。
トルコ鞍部(Sellar Region)の腫瘍、例えば下垂体腺腫;下垂体がん;及び頭蓋咽頭腫。造血器腫瘍、例えば原発性悪性リンパ腫;形質細胞腫;及び顆粒球性肉腫。胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫;胎生期がん;卵黄嚢腫瘍(内胚葉洞腫瘍);絨毛がん;奇形腫;及び混合性胚細胞腫瘍。髄膜の腫瘍、例えば髄膜腫;異型性髄膜腫;及び未分化(悪性)髄膜腫。髄膜の非髄膜皮性腫瘍(non-menigothelial tumors)、例えば良性間葉性;悪性間葉性;原発性メラニン細胞性病変(Primary Melanocytic Lesions);造血性新生物;及び不確定な組織形成の腫瘍、例えば血管芽細胞腫(毛細血管芽細胞腫)。頭部及び脊椎神経の腫瘍、例えば神経鞘腫(schwannoma)(神経鞘腫(neurinoma)、神経鞘腫(neurilemoma));神経線維腫;悪性末梢神経鞘腫瘍(悪性神経鞘腫)、例えば類上皮、分岐間葉性(divergent mesenchymal)又は上皮分化、及び色素性。局部腫瘍からの局所的拡大;例えば傍神経節腫(非クロム親和性傍神経節腫);脊索腫;軟骨腫;軟骨肉腫;及びがん腫。転移性腫瘍、分類されていない腫瘍及び嚢胞並びに腫瘍様病変、例えばラトケ裂溝嚢胞;エピデルモイド;類皮腫;第三脳室コロイド嚢胞;腸性嚢胞;神経膠嚢胞;顆粒細胞腫(分離腫、下垂体細胞腫);視床下部神経細胞過誤腫;鼻神経膠転位;及び形質細胞肉芽腫。
末梢神経系は、脳及び脊髄から分枝した神経からなる。これらの神経は、CNSと体の部分との間に伝達ネットワークを形成する。末梢神経系は、体性神経系及び自律神経系にさらに分けられる。体性神経系は、皮膚及び筋肉に至る神経からなり、意識的活動に関与する。自律神経系は、内臓器官、例えば心臓、胃及び腸にCNSをつなぐ神経からなる。それは無意識的活動に介在する。
中枢神経系(CNS)がんの患者の管理は、厄介な課題として残っている。下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がんなどのようながんは、手術、免疫療法、化学療法、化学療法と放射線治療との組み合わせで治療されてきた。トポイソメラーゼIIを阻害する2つの一般に使用される腫瘍学の薬剤、エトポシド及びアクチノマイシンDは、有用な量で血液脳関門を越えることに失敗している。
胃がんは、胃の内層における細胞変化の結果である。胃がんには、3つの主要なタイプ:リンパ腫、胃間質性腫瘍、及びカルチノイド腫瘍がある。リンパ腫は、しばしば胃壁中に見出される免疫系組織のがんである。胃間質性腫瘍は、胃壁の組織から発症する。カルチノイド腫瘍は、胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。
別の態様において、本発明は、胆嚢がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を本明細書に記載された1つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
別の態様において、本発明は、食道がんの治療方法を提供する。いくつかの実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を単独で投与することを含む。別の実施態様において、方法は、対象にベンゾピロン化合物を本明細書に記載された1つ又はそれ以上の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
精巣がんは、典型的に青年の一方又は両方の精巣で発症するがんである。精巣のがんは、生殖細胞として知られているある種の細胞において発症する。ヒトにおいて生じる胚細胞腫瘍(GCT)の2つの主要タイプは、セミノーマ(60%)及び非セミノーマ(40%)である。また、腫瘍は、精巣の支持的な及びホルモン産生組織、又は間質で生じることもある。このような腫瘍は、生殖腺間質腫として知られている。2つの主要タイプは、ライディッヒ細胞腫瘍及びセルトリ細胞腫瘍である。続発性精巣腫瘍は、別の器官で生じてから精巣に広がったものである。リンパ腫は、最も一般的な続発性精巣がんである。
胸腺は、胸部の上/正面部分にあり、のどの基部から心臓の前方まで延びている小さな器官である。胸腺は、2つの主要タイプの細胞、胸腺上皮細胞及びリンパ球を含む。胸腺上皮細胞は、胸腺腫及び胸腺がんの起点となることがある。リンパ球は、胸腺中又はリンパ節中にせよ、悪性となり、そしてホジキン病及び非ホジキンリンパ腫と称するがんを発症することがある。また、胸腺は、Kulchitsky細胞と称する他のあまり一般的でないタイプの細胞、又は通常、ある種のホルモンを放出する神経内分泌細胞を含む。これらの細胞は、しばしば同じタイプのホルモンを放出し、そして体内の他の場所で神経内分泌細胞から生じる他の腫瘍と類似しているカルチノイド又はカルチノイド腫瘍と称するがんを生じることがある。
いくつかの実施態様は、本明細書に記載された1つ又はそれ以上のPARP阻害剤と本明細書に記載された1つ又はそれ以上のトポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施態様において、PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ又は代謝物である。いくつかの実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である。いくつかの好ましい実施態様において、組み合わせは、BA又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物及びトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩の組み合わせである。
放射線治療(又は放射線療法)は、悪性細胞を制御するがん治療の一部としてのイオン化放射線の医学的使用である。放射線療法は、治癒的な又は補助的ながん治療に用いることができる。それは、待機的治療(治癒が可能でなく、そして局所的な疾患管理又は症状の軽減を目的とする場合)として又は治療的治療(治療により生存の恩恵があり、治癒が可能である場合)として用いられる。放射線療法は悪性腫瘍の治療に用いられ、そして一次治療として用いてもよい。また、放射線療法を手術、化学療法、ホルモン療法又は3つのいくつかを混合したものと組み合わせることも一般的である。最もよくみられるがんタイプは、いくつかのやり方で放射線療法により治療することができる。正確な治療目的(治癒的な、アジュバント的な、ネオアジュバント的な、治療的な、又は待機的な)は、腫瘍のタイプ、位置及び病期と同様に患者の健康状態に左右される。
遺伝子治療剤は、患者の細胞の特異的なセットに遺伝子のコピーを挿入し、そしてがん及び非がん性細胞の両方を標的とする。遺伝子治療の目標は、変質した遺伝子を機能性遺伝子で置き換えること、がんに対する患者の免疫反応を刺激すること、がん細胞を化学療法に対してより感受性にすること、「自殺」遺伝子をがん細胞に入れること、又は血管新生を阻害することである。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他のキャリア若しくはベクターを用いて標的細胞に送達してもよい。これは、遺伝子−キャリア組成物を直接注射するか、又はex vivoで感染細胞を患者に取り込ませることによって行ってもよい。このような組成物は、本発明の使用に適切である。
アジュバント療法は、治癒の機会を増強するために一次治療の後に施される治療である。アジュバント療法は、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、又は生物学的治療を含んでもよい。どのアジュバント療法が患者にとって最良かは、がんのタイプ及びその段階による。
ネオアジュバント療法は、一次治療の前に施す治療のことである。ネオアジュバント療法の例としては、化学療法、放射線治療及びホルモン療法が含まれる。
がんのウイルス性治療では、腫瘍崩壊ウイルスと称するタイプのウイルスを利用する。腫瘍崩壊ウイルスは、正常細胞を無傷のまま、がん細胞を感染させて溶解することができるウイルスであり、がん治療において有用である可能性がある。腫瘍崩壊ウイルスの複製は、腫瘍細胞の破壊を促進し、そしてまた腫瘍部位における用量増幅を生じる。それは、抗がん遺伝子のベクターとして作用してもよく、抗がん遺伝子を腫瘍部位に特異的に送達するのを可能にする。
ナノメートルサイズの粒子は、個々の分子又はバルク固体のいずれからも入手することができない新規な光学的、電子的、そして構造的性質を有する。腫瘍特異性リガンド又はモノクローナル抗体のような腫瘍標的部分と結合したとき、これらのナノ粒子は、高い親和性及び精度でがん特異的受容体、腫瘍抗原(バイオマーカー)、及び腫瘍血管系を標的にするために用いることができる。がんナノ療法についての製剤及び製造方法は、米国特許第7179484号、及び論文M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に記載されており、それらのすべては、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
siRNA、shRNA、ミクロRNAを含むがこれらに制限されないRNAは、遺伝子発現の調節及びがん治療に用いることができる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、2本の明確なオリゴヌクレオチド配列の構築によって形成され、ここで一方の鎖のオリゴヌクレオチド配列は、2本目の鎖のオリゴヌクレオチド配列に対して相補的であり;このような二本鎖オリゴヌクレオチドは、2つの別々のオリゴヌクレオチド(例えばsiRNA)から又はそれ自体折り畳まれて二本鎖構造を形成している単一分子(例えばshRNA又は低分子ヘアピン型RNA)から一般に構成される。当分野で知られているこれらの二本鎖オリゴヌクレオチドは、全て二本鎖の各鎖が明瞭なヌクレオチド配列を有するという共通の特徴を有し、その際、1つのヌクレオチド配列領域(ガイド配列又はアンチセンス配列)のみが標的核酸配列に対して相補性を有し、そして他の鎖(センス配列)は、標的核酸配列に対して相同性であるヌクレオチド配列を含む。
ある種の小分子治療剤は、チロシンキナーゼ酵素活性又は上皮成長因子受容体(「EGFR」)若しくは血管内皮成長因子受容体(「VEGFR」)のような特定の細胞受容体の下流のシグナル伝達シグナルを標的にすることができる。小分子療法によるこのような標的化は、抗がん効果を生じることができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ZD6474、ソラフェニブ(BAY43−9006)、ERB−569、並びにそれらの類似物及び誘導体が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
がん細胞が最初の腫瘍部位から体中の他の場所に広がるプロセスをがん転移と称する。ある種の薬剤は、がん細胞が広がるのを抑制するために設計された抗転移性を有する。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、マリマスタット、ビバシズマブ、トラスツズマブ、リタキシマブ、エルロチニブ、MMI−166、GRN163L、ハンター−キラーペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)、それらの類似体、誘導体及び変種が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
ある種の薬剤は、がんの最初の発生を予防するために又は再発若しくは転移を予防するために用いることができる。本発明のエフロルニチン−NSAID結合体と組み合わせたこのような化学予防剤の投与は、がんの治療及び再発の予防の両方に作用することができる。本明細書における使用に適した化学予防剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスホネート、イバンドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動剤、ゴセレリン、ビタミンA、レチナール、レチン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸(9-cis-retinoid acid)、13−シス−レチノイド酸(13-cis-retinoid acid)、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド(tretinoid)、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールE、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロンアルファ、アネトールジチオールチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−3−ガルビナル(indole-3-carbinal)、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロチノイド、ベータ−カロチン、リコペン、抗酸化剤、コエンザイムQ10、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、N−アセチルシステイン、インドール−3−カルビノール、イノシトール六リン酸、イソフラボン、グルカン酸(glucanic acid)、ローズマリー、大豆、ノコギリヤシ(saw palmetto)及びカルシウムが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明の使用に適した化学予防剤のさらなる例は、がんワクチンである。これは、予防接種プロセスによって、標的となるがん細胞タイプの全部又は一部を有する患者に免疫性を与えることにより行うことができる。
本発明の別の態様は、製剤及びニトロベンズアミド化合物を含む薬剤組成物の投与経路に関する。このような薬剤組成物は、上に詳述された方法でがんを治療するために用いることができる。
ヒト小細胞肺がん細胞、LX−1細胞を用いて4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)と塩酸イリノテカンとのin vitro組み合わせ効果を試験した。
細胞培養
LX−1ヒト小細胞肺がん細胞株は、ATCC (American Type Culture Collection)から入手した。D−MEM(ダルベッコ改変イーグル培地)及び10%ウシ胎仔血清(FC)を含む培地中でLX−1ヒト小細胞肺がん細胞株を継代培養した。5%CO2のインキュベーター中37℃で培養を行なった。また、以下の実験でも同じ培地を使用した。継代培養のLX−1細胞をトリプシン処理にかけ、培地中に懸濁し、そして種々の濃度の化合物又はDMSO対照の存在下、P100細胞培養皿当たり105細胞で又はP60細胞培養皿当たり104細胞で平板培養した。処理した後、結合した細胞の数を、コールターカウンターを用い、そして1%メチレンブルーで染色することによって測定した。メチレンブルーは、メタノール及び水の50%−50%混合物に溶解した。24又は96ウェルプレート中で細胞を平板培養し、そして計画通り処理し、培地を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、メタノール中5〜10分間固定し、メタノールを吸引し、そしてプレートを完全に乾燥させた。メチレンブルー溶液をウェルに加え、そしてプレートを5分間インキュベートした。染色液を除去し、洗浄液が青色でなくなるまでプレートをdH2Oで洗浄した。プレートを完全に乾燥した後、少量の1N HClを各ウェルに加えてメチレンブルーを抽出した。600nmでODを読み出し及び検量線を用いて細胞数を決定した。
試験薬剤を以下のように調製した。塩酸イリノテカンは、Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.から入手し、そして使用する際、培地で2倍連続希釈後に供給した。ベンズアミド化合物を、それぞれ個々の実験のため乾燥粉末からDMSO中の10mM保存液に直接溶解した。対照実験は、ビヒクル(DMSO)の体積/濃度を釣り合せて行ない;これらの対照において、細胞はその増殖又は細胞周期分布において変化を示さなかった。
薬物の添加及びインキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、そしてサンプルのアリコートをカウント及びPI(ヨウ化プロピジウム)排除アッセイ用に取った。細胞の一部を遠心分離し、そして5μg/mlのPIを含む氷冷PBS0.5ml中に再懸濁した。細胞の他の部分を氷冷70%エタノール中固定し、そして冷凍庫中に一夜保存した。細胞周期分析のため、細胞を標準的な方法によってヨウ化プロピジウム(PI)で染色した。BD LSRII FACSを用いてフローサイトメトリーによって細胞DNA含量を測定し、そしてModFitソフトウェアを用いてG1、S又はG2/M中の細胞パーセンテージを測定した。
“In Situ Cell Death Detection Kit, Fluorescein” (Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN)を用いてアポトーシスのために細胞を標識した。簡潔には、固定細胞を遠心分離し、そして1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、次いで、浸透化緩衝液(permeabilization buffer)(PBS中0.1%トリトンX−100及び0.1%クエン酸ナトリウム)2ml中、室温で25分間再懸濁し、そしてPBS/1%BSA0.2mlで2回洗浄した。細胞をTUNEL反応混合物(TdT酵素及び標識溶液)50μl中に再懸濁し、そしてインキュベーター中、加湿暗雰囲気中37℃で60分間インキュベートした。標識細胞をPBS/1%BSA中で1回洗浄し、次いで、1μg/mlの4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む氷冷PBS0.5ml中少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞サンプルをBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)で分析した。
BrdU (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)保存液(1mM)50μlを加えて10μM BrdUの最終濃度を得た。細胞を37℃で30分間インキュベートし、そして氷冷70%エタノール中固定し、そして低温室(4℃)中で一夜保存した。固定細胞を遠心分離し、そしてPBS2ml中で1回洗浄し、次いで、暗所にて37℃で15分間、変性溶液(2N HCl中0.2mg/mlペプシン)0.7ml中再懸濁し、そして1Mトリス緩衝液(トリズマ塩基,Sigma Chemical Co.)1.04mlと共に懸濁し、そしてPBS2ml中で洗浄した。次いで、TBFP浸透性緩衝液(PBS中の0.5%Tween−20,1%ウシ血清アルブミン及び1%ウシ胎仔血清)中1:100で希釈した抗BrdU抗体(DakoCytomation, Carpinteria, CA)100μl中で細胞を再懸濁し、そして暗所にて室温で25分間インキュベートし、そしてPBS2ml中で洗浄した。TBFP浸透性緩衝液中1:200で希釈したヤギ抗マウスIgG(H+L)(2mg/ml)のAlexa Fluor F(ab')2断片(Molecular Probes, Eugene, OR)100μl中一次抗体標識細胞を再懸濁し、そして暗所にて室温で25分間インキュベートし、そしてPBS2ml中で洗浄し、次いで、1μg/mlの4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)を含む氷冷PBS0.5ml中少なくとも30分間再懸濁した。すべての細胞試料をBD LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA)により分析した。
4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)とトポイソメラーゼ阻害剤、すなわちイリノテカン又はトポテカンとの組み合わせを、がんのin vitro及びin vivoモデルで試験した。LX−1小細胞肺がん細胞株におけるイリノテカンと組み合わせたBAの評価は、BAがS−及びG2/M細胞周期停止を増強し、そしてイリノテカンによって誘導された細胞毒性効果を高めることを示した。
結腸直腸がんの治療における4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)及びイリノテカンの組み合わせのin vivo抗腫瘍活性
3種の結腸直腸がん細胞株:CACO−2、HT−29及びDHD/K12/TRb(PROb)を、それぞれ6週齢のヌードマウス(動物59匹)に皮下移植した。腫瘍移植から11日後、約100〜300mm3の腫瘍体積を有する動物36匹を、1群当たり6匹の動物からなる5つの群に割り当てた。同じ日に、動物に、それぞれ、「ビヒクル群」についてはシステイン緩衝液、「BA単独投与群」については隔週でBA50mg/kg又は15mg/kg(i.p.)、「イリノテカン単独投与群」についてはイリノテカン50mg/kg又は15mg/kg(i.p.)、「併用投与群(高用量)」についてはBA50mg/kg(i.p.)及びイリノテカン50mg/kg(i.p.)、「併用投与群(低用量)」についてはBA15mg/kg(i.p.)及びイリノテカン15mg/kg(i.p.)を非経口投与で投与した。その後、マウスの腫瘍体積及び体重を30日間測定した。
腫瘍は、本研究の期間中、週に2回カリパスで測定した。その新生物が所定のエンドポイントサイズ(1,000mm3)に到達した時、各動物を安楽死させた。各マウスについてのエンドポイント(TTE)までの時間を以下の式によって算出した:
TGD=T−C、
日、又は対照群のTTE中央値のパーセンテージとして表され:
T=治療群のTTE中央値、
C=対照群のTTE中央値。
MTV及び退縮反応についての基準
ログランク検定を用いて、2つの群のTTE値間における差の有意性を、それらのカプランマイアー曲線を比較することによって解析した。ログランク検定では、NTR死を除く、群中のすべての動物についてのデータを解析する。Windows版Prism 3.03(GraphPad)を用いてP=0.05で両側統計解析を行なった。Prismでは、ログランク検定結果を、P>0.05で有意ではなく、0.01<P≦0.05で有意であり、0.001<P≦0.01で非常に有意であり、そしてP≦0.001で極めて有意であると報告する。ログランク検定は統計的有意性を決定し、群間の差の大きさの評価を提供するわけではないため、この報告のテキスト中では、すべての有意レベルは、有意であるか又は有意でないかのいずれかとして報告される。
腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の腫瘍体積の中央値を示す。種々の用量のBAとイリノテカンとの組み合わせでは、イリノテカン単独の治療と比較して腫瘍体積が非常に低下した。
小細胞肺がんの治療における4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)及びトポテカンの組み合わせの抗腫瘍効果
BAと、ヒトにおける小細胞肺がん(SCLC)の治療に承認された薬物の1つであるトポテカンとの組み合わせの抗腫瘍効果を、SCLCの確立された皮下異種移植モデルで評価した。SCIDマウス(動物24匹)に、ヒト小細胞肺がんSW−2細胞(8×106細胞/動物)をマウス右側腹に皮下注射して接種した。腫瘍が約80mm3のサイズに到達したときに、マウスを4つの群(1群当たり6匹の動物)にランダムに分けた。第1群のマウスは、i.p.投与されたトポテカンで治療した。この群のマウスをさらに3つのサブグループに分け、それらに、それぞれ0.5mg/kg、1mg/kg、又は2mg/kgのトポテカンi.p.を投与した。第2群の動物は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)で治療した。Alzet(R)浸透ポンプ(Model 1002)を介してBAを連続注入(静脈内)(CI)として投与し、それは0.25μL/時で14日間、約100μLの総体積を送達した。各ポンプは、BA25mg/kg/週の全量を14日かけて送達した。Alzetモデル浸透ポンプを、日1、15及び29に入れた。ポンプを37℃で約1時間予熱し、それから、イソフルオラン麻酔したマウスの左側腹に皮下に(s.c.)挿入した。第3群のマウスに、群1及び2と同じ用量及びスケジュールを用いてトポテカン及びBAの組み合わせを投与した。対照群の動物に、群2の動物と同じスケジュールを用いてリン酸緩衝化食塩水(PBS)を投与した。腫瘍増殖は、週に2回腫瘍サイズを測定することによってモニターした。腫瘍サイズは、式:長さ×幅×高さ×(1/2)を用いて算出した。
子宮頸がんの治療における4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)及びトポテカンの組み合わせの抗腫瘍効果
免疫不全SCIDマウスに、トポテカンを2つの用量レベルで単一療法として、及び4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)と組み合わせて投与し、それは3回の連続14日注入を介して投与した。治療を日1(D1)に開始し、そして腫瘍がエンドポイント体積750mm3を達成したときに動物を安楽死させた。
雌CB.17 SCIDマウス(Charles River)は10週齢であり、そして本研究のD1において15.2〜26.6gの体重(BW)範囲を有する。動物には、水(逆浸透,1ppm Cl)並びに粗タンパク質18.0%、粗脂肪5.0%及び粗繊維5.0%からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)を自由に与えた。実験動物の管理及び使用に関する容認基準でコンプライアンスを保証するAAALAC International (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory)によって認定された実験室中、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%で12時間の明サイクルにおいて静的マイクロアイソレータ(static microisolators)中照射されたALPHA-dri(R) bed-o-cobs(R)実験動物床敷上にマウスを収容した。
外科的に除去された子宮頚がんから誘導されたヒトSiHa細胞を、連続生着(serial engraftment)により胸腺欠損ヌードマウス中に維持した。腫瘍断片(1mm3)を各試験マウスの右側腹中にs.c.移植した。腫瘍を週に2回、次いでそれらの体積が80〜120mm3に接近した場合毎日モニターした。本研究のD1に、腫瘍サイズ63〜144mm3及び群の平均腫瘍サイズ約102mm3を有する治療群に動物を分類した。
マウスを群(n=10)に分類し、そしてプロトコールに従って治療した。
4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)を、隔週15mg/kg又は50mg/kgで腹腔内に(i.p.)投与した。対照群1のマウスには、ビヒクルを投与した。トポテカンは、日1〜5、8〜12及び15〜19(qd×5/2/5/2/5)に1日1回、それぞれ、0.5及び1mg/kgで静脈内に(i.v.)投与した。トポテカンは、日16に開始して0.5mg/kg、1mg/kg、又は2mg/kgで腹腔内に(i.p.)投与した。
腫瘍は、本研究の期間中、週に2回カリパスで測定した。その新生物が所定のエンドポイントサイズ(1,000mm3)に到達した時、各動物を安楽死させた。各マウスについてのエンドポイント(TTE)までの時間を以下の式によって算出した:
TGD=T−C、
日、又は対照群のTTEの中央値のパーセンテージとして表され:
T=治療群のTTE中央値、
C=対照群のTTE中央値。
MTV及び退縮反応についての基準
ログランク検定を用いて、2つの群のTTE値間における差の有意性を、それらのカプランマイアー曲線(図1)を比較することによって解析した。ログランク検定では、NTR死を除く、群中のすべての動物についてのデータを解析する。Windows版Prism 3.03(GraphPad)を用いてP=0.05で両側統計解析を行なった。Prismでは、ログランク検定結果を、P>0.05で有意ではなく、0.01<P≦0.05で有意であり、0.001<P≦0.01で非常に有意であり、そしてP≦0.001で極めて有意であると報告する。ログランク検定は統計的有意性を決定し、群間の差の大きさの評価を提供するわけではないため、この報告のテキスト中では、すべての有意レベルは、有意であるか又は有意でないかのいずれかとして報告される。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の腫瘍体積の中央値を示す。BAとトポテカンとの組み合わせでは、トポテカン単独の治療と比較して腫瘍体積が非常に低下した。
Claims (39)
- トポイソメラーゼ阻害剤と式(Ia)
のPARP阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を患者に投与することを含み、
がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、がんの治療方法。 - トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項1に記載の方法。
- トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項1に記載の方法。
- がんが、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、CNS腫瘍、末梢CNSがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(成人軟部組織がん)、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症並びにウイルス起源のがんから選ばれる、請求項1に記載の方法。
- がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項1に記載の方法。
- トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがPARP阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率の改善(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)が得られる、請求項1に記載の方法。
- 臨床的有用率の改善が少なくとも約60%である、請求項10に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- トポイソメラーゼ阻害剤が静脈内注入剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物が経口的に、又は非経口注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- PARP阻害剤がトポイソメラーゼ阻害剤の投与前に、又は同時に、又は後に投与される、請求項1に記載の方法。
- PARP阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が同一製剤で投与される、請求項1に記載の方法。
- PARP阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が別の製剤で投与される、請求項1に記載の方法。
- がん治療のために患者に投与する組成物であって、トポイソメラーゼ阻害剤と式(Ia):
- トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項18に記載の組成物。
- トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項18に記載の組成物。
- がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項18に記載の組成物。
- 組成物が単位投与形態で投与される、請求項18に記載の組成物。
- 単位投与形態が経口又は非経口投与に適合される、請求項25に記載の組成物。
- 組成物を投与すると、少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項18に記載の組成物。
- 組成物を投与すると、トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがPARP阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)の改善が得られる、請求項18に記載の組成物。
- 臨床的有用率の改善が少なくとも約60%である、請求項28に記載の組成物。
- 組成物が手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項18に記載の組成物。
- (a)式(Ia):
(b)トポイソメラーゼ阻害剤;を含み、
がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、がんの治療のためのキット。 - トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項31に記載のキット。
- トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項31に記載のキット。
- がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項31に記載のキット。
- キットがPARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又は両方を投与するための説明書をさらに含む、請求項31に記載のキット。
- PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、又は両方が単位投与形態中にある、請求項31に記載のキット。
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