TW201740927A - 用於膠質母細胞瘤維持療法之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺 - Google Patents

用於膠質母細胞瘤維持療法之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺 Download PDF

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neuropterin
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羅倫斯 海爾森
蘿拉 A 索迪羅
彼德 索迪羅
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Abstract

本發明包括預防神經醯胺敏感性癌症之方法，其包含：鑑別業經治療該神經醯胺敏感性癌症之個體；及將有效量之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合以足夠預防或減少該神經醯胺敏感性癌症復發之量提供至該個體。

Description

用於膠質母細胞瘤維持療法之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺
本發明概言之係關於膠質母細胞瘤之治療後維持領域，且更具體地係關於用於預防膠質母細胞瘤復發之組合物及方法。
在不限制本發明範疇之情形下，本發明所闡述背景係與膠質母細胞瘤之治療有關。 一種此類治療方法揭示在美國專利第8,945,563號中，該專利是頒發予Auf Der Maur等人，標題為「Method for treating glioblastoma using antibodies binding to the extracellular domain of the receptor tyrosine kinase ALK」。簡言之，據稱該等發明者揭示對人類ALK (間變性淋巴瘤激酶)具有特異性之抗體(特定而言scFv)、編碼其之核酸序列、其產生及作為醫藥用於診斷目的之用途以及膠質母細胞瘤之局部治療。 另一方法揭示在美國專利第8,518,698號中，該專利頒發予Sugaya等人，標題為「Method of promoting apoptosis of glioblastoma tumor cells」。簡言之，據稱該等發明者揭示促進人類多形性膠質母細胞瘤(GBM)腫瘤細胞之細胞凋亡之方法。據稱該方法包含：自人腦生檢標本分離GBM腫瘤細胞，自生檢標本分離人類神經幹細胞(HNSC)，利用操作性PEX基因轉化經分離之HNSC，及將GBM腫瘤細胞暴露於經轉化HNSC以促進由經表現之PEX基因介導之腫瘤細胞之細胞凋亡。 又一方法係揭示在美國專利第7,931,922號中，該專利頒發予Newmark等人，標題為「Methods for treating glioblastoma with herbal compositions」。簡言之，據稱該等發明者揭示藉由投與組合物治療膠質母細胞瘤之方法，該組合物包含治療有效量之迷迭香、薑黃、牛膝草及薑之超臨界萃取物；及治療有效量之聖羅勒(holy basil)、薑、薑黃、黃芩、迷迭香、綠茶、虎杖(huzhang)、黃連及刺小蘗之水醇萃取物。據稱此組合物調節選自由以下各項組成之群之基因的基因表現：介白素-1α、介白素-1β、血紅素氧化酶1、醛-酮還原酶家族1成員C2、群落刺激因子3、白血病抑制因子及熱休克70 kDa蛋白。
在一個實施例中，本發明包括預防神經醯胺敏感性癌症復發之方法，其包含：鑑別已經治療神經醯胺敏感性癌症之個體；及將有效量之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合以足以預防或減少神經醯胺敏感性癌症復發之量提供至個體。在一個態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈，safingol)；N,N,N- 三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(fingolimod，FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹；甲氟喹；白藜蘆醇；尼羅替尼(nilotinib)；達沙替尼(dasatinib)；伊馬替尼(imatinib)；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。在另一態樣中，個體先前已利用輻射療法、替莫唑胺(temozolomide)或二者治療。在另一態樣中，神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係在神經醯胺敏感性癌症復發之前提供。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係同時提供。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於經口、靜脈內、經腸、非經腸、腹膜內、肌內、透皮或皮下投與。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於立即、中間或延長釋放。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑、神經醯胺誘導劑或二者中之至少一者疑似引起QT延長時，則鞘氨醇激酶抑制劑或神經醯胺誘導劑含有足以預防QT延長之量之脂質體。在另一態樣中，神經醯胺敏感性癌症係選自選自腦癌、乳癌、肺癌、膠質母細胞瘤或胰臟癌中之癌症。在另一態樣中，該方法進一步包含以下步驟：鑑別對第一癌症治療至少部分反應之個體，獲得癌症試樣以測定癌細胞是否對神經醯胺敏感，及選擇個體用於利用鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物治療以抑制癌症復發。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物係薑黃素。 在另一實施例中，本發明包括預防膠質母細胞瘤復發之方法，其包含：治療個體之膠質母細胞瘤；及將有效量之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合以足以預防、減慢或減少膠質母細胞瘤復發之量提供至個體。在一個態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈)；N,N,N- 三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹；甲氟喹；白藜蘆醇；尼羅替尼；達沙替尼；伊馬替尼；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。在另一態樣中，個體先前已利用輻射療法、替莫唑胺或二者治療。在另一態樣中，神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係在膠質母細胞瘤復發之前提供。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係同時提供。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於經口、靜脈內、經腸、非經腸、腹膜內、肌內、透皮或皮下投與。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於立即、中間或延長釋放。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑、神經醯胺誘導劑或二者中之至少一者疑似引起QT延長時，則鞘氨醇激酶抑制劑或神經醯胺誘導劑含有足以預防QT延長之量之脂質體。在另一態樣中，該方法進一步包含以下步驟：測定膠質母細胞瘤是否復發，且若復發，則改變鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合。 又一實施例包括鑑別據信可用於預防或治療神經醯胺敏感性癌症復發之藥物的方法，該方法包含：a)鑑別已經治療以消除神經醯胺敏感性癌症之第一組患者；b)將鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合以足以預防或減少神經醯胺敏感性癌症復發之量投與第一亞組之患者，並將安慰劑投與第二亞組之患者；c)投與候選藥物或安慰劑後重複步驟a)；及d)與發生於第二亞組之患者中之任何減少相比，判定候選藥物是否統計學上顯著地減少或延遲神經醯胺敏感性癌症復發，其中統計學上顯著之減少指示該候選藥物可用於預防或治療神經醯胺敏感性癌症復發。在另一態樣中，神經醯胺敏感性癌症係選自選自腦癌、乳癌、肺癌、膠質母細胞瘤或胰臟癌中之癌症。在另一態樣中，該方法進一步包含以下步驟：鑑別對第一癌症治療至少部分反應之個體，獲得癌症試樣以測定癌細胞是否對神經醯胺敏感，及選擇個體用於利用鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物治療以抑制癌症復發。在另一態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物係薑黃素。 本發明之又一實施例包括用於預防神經醯胺敏感性癌症復發之組合物，其以足以預防或減少神經醯胺敏感性癌症復發之量包含有效量之鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合。在一個態樣中，鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈)；N,N,N-三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹；甲氟喹；白藜蘆醇；尼羅替尼；達沙替尼；伊馬替尼；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。在另一態樣中，神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。
在下文詳細論述本發明之多個實施例之製造及應用的同時，應瞭解本發明可提供許多可在眾多種特定背景下體現之適用發明概念。本文所論述之特定實施例僅說明製造及使用本發明之特定方式且並不限制本發明之範疇。 為便於理解本發明，下文將定義多個術語。本文所定義之術語具有熟習本發明相關領域之技術者通常理解之含義。諸如「一(a、an)」及「該」之術語並非欲僅指單數實體，且包括其中特定實例可用於說明之一般類別。本文術語用於闡述本發明之特定實施例，但除如申請專利範圍所概述之外，其使用並不限制本發明。 神經醯胺及鞘氨醇1-磷酸鹽(S1P)係具有重要信號傳導功能之鞘酯代謝物。神經醯胺促進細胞凋亡，而S1P有利於增殖、血管生成及細胞存活。該等相反信號傳導功能之間之平衡稱為鞘酯變阻器。在膠質母細胞瘤(GBM)及其他癌症中觀察到此平衡向S1P移動，且其導致腫瘤細胞存活及對化學療法之抗性。鞘氨醇激酶(SK)係負責將鞘氨醇轉化成S1P之酶，其在S1P與神經醯胺之間之平衡的調節中起關鍵作用。化學治療劑或輻射療法可在GBM患者中藉由增加神經醯胺含量來誘導短期反應。然而，據信酶SK可使代謝為S1P之神經醯胺增加，從而恢復異常高之S1P對神經醯胺平衡，且此可能係膠質母細胞瘤之接近100%復發率之部分原因。本發明包括用於在療法後具有腫瘤減少或穩定疾病之患有GBM之患者中的使用SK抑制劑之新穎維持療法。 多形性膠質母細胞瘤(GBM)係侵襲性原發性腦瘤，其中值患者存活期僅為14.6個月[1、2]。呈現症狀包括噁心、嘔吐、視力模糊、頭痛及嗜眠。該腫瘤對療法尤其具抗性。標準首次治療係最大腫瘤切除術及隨後輻射療法，同時投與替莫唑胺(TMZ，一種經口烷基化劑)及達卡巴嗪(dacarbazine)之咪唑四嗪衍生物[3-9]。復發的GBM最常用阻抑血管生成之貝伐珠單抗(bevacizumab，Avastin)或穿過血腦障壁之洛莫司汀(lomustine，一種脂溶性烷基化亞硝基脲)治療[10-12]。然而，該等藥劑僅在小部分患者中有效且僅有效數月。即使在較新化學治療藥物及手術方法之進步下，總患者存活率仍極低且無法治癒GBM [13-18]。現正研究替代性方法，例如使用免疫療法、致癌基因療法或分子靶向藥劑，但迄今為止皆未顯示對反應率或存活具有顯著影響[19-22]。 神經醯胺及鞘氨醇-1-磷酸酯. 鞘酯係真核細胞膜之組份。主要鞘酯鞘磷脂尤其發現於神經細胞膜中。鞘磷脂可藉由鞘磷脂酶水解為神經醯胺及磷醯膽鹼[23]。神經醯胺係一組極其重要之分子，由鞘氨醇鹼及經醯胺連接之醯基鏈組成，該等鏈長度自C14 至C26 變化。 存在三個生成神經醯胺之主要路徑，即從頭合成、鞘磷脂酶及再利用路徑(參見圖1) [24、25]。在從頭合成路徑中，神經醯胺係在由關鍵酶絲胺酸軟脂醯轉移酶起始之一系列步驟中自棕櫚酸酯及絲胺酸生成[24-26]。在鞘磷脂酶路徑中，鞘磷脂係藉由鞘磷脂酶(SMase)水解[27、28]。在再利用路徑中，神經醯胺係藉由神經醯胺合酶自鞘酯代謝物鞘氨醇形成[29]。鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)係在神經醯胺由神經醯胺酶分解且所得鞘氨醇分子由酶鞘氨醇激酶磷酸化時形成[30] (參見圖2)。 以往認為神經醯胺及S1P僅係細胞膜之組份。然而，在1990年代，Obeid等人證明細胞死亡可由神經醯胺增加而引起，且Zhang等人報導S1P在調節細胞增殖中之作用[31、32]。現已知神經醯胺具有促凋亡信號傳導功能，而S1P在增殖、血管生成及細胞存活中起重要作用[33-40]。S1P亦負責T-細胞成熟[41、42]。神經醯胺之促凋亡功能可藉助多種機制發生，該等機制包括藉助與微管相關蛋白1輕鏈3 β酯化(LC3B-II)自噬性溶體相互作用增加腫瘤抑制劑蛋白磷酸酶2A (PP2A)、激活蛋白激酶C及下調c-myc基因[43-45]。已顯示神經醯胺增加劑會引起膠質母細胞瘤幹細胞之破壞，其持久性係膠質母細胞瘤在療法後復發之主要原因[46-49]。 鞘氨醇激酶.鞘氨醇激酶(SK)係負責將鞘氨醇轉化成S1P之信號傳導酶，其維持在神經醯胺與S1P之間之平衡中起關鍵作用[50、51]。在人類中存在兩種形式之SK，即SK1及SK2。SK1主要位於細胞質中且已經廣泛研究。其在白血球及肺中大量存在。癌細胞生長及存活受SK1上調刺激[52-58]。纖維母細胞中增加量之SK1可引起纖維母細胞惡性轉化為纖維肉瘤[54]。在乳癌、前列腺癌、結腸癌、食道癌及肺癌中已檢測到SK1之過度表現[59-71]。結腸之良性腺瘤表現之SK1多於正常結腸細胞，且更具侵襲性之轉移性癌症表現之SK1多於未轉移癌症[54]。另一方面，SK2經定位至細胞核且主要存在於肝及腎中。SK2似乎具有細胞保護功能及促凋亡功能二者[72-74]。 SK1及SK2二者皆在GBM發展、進展及對治療之抗性中起重要作用。已報導S1P藉助受體S1P1-5 刺激人類GBM細胞系及組織之侵襲性[75-79]。另一方面，Yoshida等人發現，儘管S1P2 及S1P3 在患有GBM之患者中增加，但S1P1 含量減少且S1P1 之較低含量與較差患者存活相關[80]。其他研究已顯示，SK含量在患有GBM之患者中顯著增加[81-83]。Van Brocklyn等人顯示，患有GBM並具較低SK1表現之患者之存活期長於具有高SK1之患者的三倍[78]。Anelli等人顯示，在U87MG神經膠質瘤細胞中，SK1在缺氧期間過度表現[83]。Quint等人研究了SK1、SK2及S1P受體在原發性、繼發性及復發的膠質母細胞瘤組織試樣中之作用，並顯示，與正常腦組織相比，SK1及S1P受體過度表現44倍之多[84]。在25倍之增加下，SK2在原發性腫瘤中最高。Abuhussain等人顯示，在患有神經膠質瘤之患者中相較於神經醯胺含量更有利於S1P含量，且增加之S1P與增加之組織學腫瘤分級相關[85]。與在正常灰質區域中相比，S1P含量在腫瘤區域中亦高9倍，而神經醯胺、尤其C18-神經醯胺低5倍。 SK抑制劑. 兩種鞘氨醇激酶抑制劑，即D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈)及N,N,N- 三甲基鞘氨醇已作為可能的抗癌劑研究多年。儘管單獨的該等藥劑似乎不具有顯著抗腫瘤活性，但有證據證明其可加強已知化學治療藥物之抗癌效應[86-92]。該等抑制劑對SK無特異性，且可影響許多蛋白質及脂質激酶[93]。一種重要的SK1抑制劑芬戈莫德(FTY720)已在多種疾病中研究20多年且現為患有多發性硬化之患者之經批准治療。芬戈莫德係由SK2磷酸化為芬戈莫德-磷酸鹽，其結合至S1P受體並進而抑制SK1。芬戈莫德具親脂性並穿過血腦障壁[87、94-96]。有證據證明此藥劑在實驗模型中之抗癌活性[87、97、98]。然而，芬戈莫德之抗癌活性可因其亦影響多種其他可改變神經醯胺/S1P平衡之酶而減弱，該等酶包括SMase、神經醯胺合酶、酸性神經醯胺酶、S1P裂解酶及S1P磷酸酶[97、99-100]。舉例而言，芬戈莫德抑制SMase及神經醯胺合酶二者，因此部分抵消SK抑制之神經醯胺增加效應[99]。多種其他常用的FDA批准藥劑，包括抗組織胺、抗瘧劑、抗瘤劑及心臟藥物可影響SK；然而，亦顯示該等藥劑可對鞘酯代謝中所涉及之多種其他酶起作用。 表1：具有SK活性之常用藥劑。最近已出現多種較新並較純之抑制劑[90、118-121]。發現該等藥劑不影響酶之廣泛範圍，而較早期之SK抑制劑會有影響。French等人報導三種SK1抑制劑(SKI-I：5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；SKI-II：4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；SKI-V：2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮))在JC小鼠乳房腺癌細胞系及JC乳房腺癌細胞之同源BALB/c小鼠實體腫瘤模型中之抗腫瘤活性[86]。發現SKI-II在此模型中尤其有效。Paugh等人在人類白血病細胞系及急性骨髓性白血病異種移植物中研究SK1特異性抑制劑((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇(SK1-I))並顯示SK1-I阻斷腫瘤生長並誘導細胞凋亡。不同於早期SK抑制劑，SK1-I不抑制SK2、蛋白激酶B、蛋白激酶C或其他絲胺酸/蘇胺酸激酶[122]。選擇性SK2抑制劑ABC294640 (yeliva)已在前列腺癌細胞系及TRAMP-C2異種移植物中經研究，並發現其引起細胞存活率降低及c-myc表現減少。此藥劑目前係晚期實體腫瘤之I期臨床試驗之部分[123]。Neubauer等人顯示SK2而非SK1之選擇性靶向可提供額外的治療益處[124]。Schrecengost等人在異種移植物前列腺癌模型中使用ABC294640並報導其顯著阻斷癌生長[125]。 已在GBM中完成SK抑制劑的數項研究。Van Brocklyn等人已顯示SK同種型在活體外膠質母細胞瘤細胞之生長及侵襲性中起關鍵作用[78]。Van Brocklyn等人報導SK1抑制劑(2-(對羥基苯胺基)-4-(對氯苯基)噻唑)顯著減小膠質母細胞瘤細胞系U-87 MG、U-1242 MG及M059 K之增殖速率[78、89]。相似地，Bektas等人使用SK1抑制劑2-(對羥基苯胺基)-4-(對氯苯基)噻唑促進TMZ抗性GBM細胞系U251及D54MG中之癌細胞死亡[89、126]。Kapitonov等人使用針對LN229及U373膠質母細胞瘤細胞系、未確立之人類GBM6細胞及GBM異種移植物之抑制劑SK1-I並顯示靶向SK1在人類GBM細胞系及GBM異種移植物中抑制蛋白激酶B (Akt)信號傳導、促進細胞凋亡並阻抑腫瘤發展[127]。S1P之抑制導致阻斷血管生成。其他研究者已報導相似結果[128-131]。(表2)。 表2：在GBM中作為單一藥劑之SK抑制劑預防經神經醯胺誘導之腫瘤反應之損失。 如所指出，雖然神經醯胺及S1P具有相反的信號傳導功能，但其聯繫緊密。S1P可經去磷酸化以形成鞘氨醇且鞘氨醇然後經再醯化以形成神經醯胺。相似地，鞘氨醇可由SK磷酸化以產生S1P。Cuvillier等人首先使用術語「鞘酯變阻器」來闡述神經醯胺與S1P之間之平衡，並推斷出此平衡之移動在細胞命運之決定中起作用[135]。神經醯胺之增加易導致細胞死亡，而過量之S1P具保護性。多種疾病或病況與變阻器之異常相關聯[136-140]。SK決定S1P抑或神經醯胺將佔優勢，且細胞的命運係由該等相反信號傳導分子之較大相對含量來決定。癌症與細胞內S1P之增加及神經醯胺之減少相關聯[141-145]。 單獨SK抑制劑將使神經醯胺含量增加，但增加程度不如將其與刺激SMase或神經醯胺合酶之藥劑組合給予時多。已將SK抑制劑與旨在增加神經醯胺之細胞毒性化學療法組合使用[146-149]，且先前已建議GBM細胞之增加的細胞凋亡可使用各自增加神經醯胺之藥劑的組合達成[150]。＞Noack等人使用SKI-II與針對人類GBM細胞系NCH82之TMZ，並發現該組合增強半胱天冬酶-3依賴性細胞死亡及自噬[151]。相似地，Riccitelli等人顯示SK1抑制劑在人類膠質母細胞瘤細胞系中增加對TMZ之化學敏感性[152]。Estrada-Bernal等人在GBM幹細胞之異種移植物中使用FTY720與TMZ之組合，並發現腫瘤體積顯著減少且小鼠存活時間增加[130]。利用FTY720與TMZ治療導致與單獨FTY720或TMZ治療相比更長之存活時間。然而，據信SK抑制劑之最佳用途並非作為神經醯胺誘導劑，而是預防在化學療法或輻射療法後產生之增加的神經醯胺之後代謝為S1P。舉例而言，若此理論正確，則使用SK抑制劑之維持療法可延長患有GBM之患者之存活期，該等患者已首先經輻射療法及替莫唑胺治療且已達成反應。 本發明預防在對療法反應後發生之腫瘤進展。隨時間推移，由化學療法或輻射療法誘導之神經醯胺藉助SK之作用轉化成S1P。然後，在治療前實現之腫瘤中S1P超過神經醯胺之過量恢復，從而引起反應喪失，如通常在GBM及其他實體腫瘤中在短時間段後所見。對神經醯胺誘導劑之反應喪失已在腫瘤表現高含量SK之患者中見到。舉例而言，若經他莫昔芬(tamoxifen，一種減少酸性神經醯胺酶之藥劑)治療之患有雌激素受體陽性乳癌之患者之癌症具有較高SK含量，則該等患者復發時間較短[87、138]。同樣，患有具高含量SK之頭頸癌之患者在輻射療法後具有顯著較短之進展時間[153]。SK抑制劑可預防神經醯胺之後轉化成S1P，從而減少反應喪失之機會。實際上，經酪胺酸激酶抑制劑(TKI)治療之患有慢性髓性白血病(CML)之患者之復發率顯著低於經化學療法或干擾素治療之患有實體腫瘤之患者或CML患者之原因之一可能係由於TKI不僅藉由刺激神經醯胺合酶使神經醯胺增加，而且抑制SK [65、154-156]。鑒於GBM極為普遍之復發傾向，可能需要使用SK抑制劑之長期維持療法以預防疾病之復發及進展。 膠質母細胞瘤臨床前研究. 多形性膠質母細胞瘤(GBM)係最常見成人原發性腦腫瘤，其具有在診斷5年後＜3%存活率之較差預後。目前，治療將化學療法、替莫唑胺(TMZ)、輻射療法及切除手術組合。TMZ係藉助DNA鏈斷裂誘導細胞凋亡之烷基化劑且被視為GBM之一線化學治療劑。儘管使用TMZ，但GBM患者普遍展現對TMZ治療之抗性及治療後之復發。化學抗性包括基因之誤配修補，細胞週期改變，ATP-依賴性藥物排出幫浦之表現、表皮生長因子受體，穿過隙型連結之細胞間通訊及EGFR1之激活(其激活AP-1以增加Cx43轉錄，其表現在化學抗性GBM細胞中在轉錄層面上調節)及在腫瘤細胞內神經醯胺之減少及相關之鞘氨醇1磷酸鹽增加。 在裸小鼠中之經異種移植之人腦腫瘤中進行之研究欲儘可能接近地複製臨床情形，以測定作為二線療法之脂質體薑黃素及洛莫司汀及隨後使用脂質體薑黃素/gilenya (芬戈莫德)之維持療法是否會與使用脂質體薑黃素/洛莫司汀且無維持療法之治療相比延長腫瘤消退。 動物-維持於光/暗、食物、年齡、性別(雄性)之標準條件下之裸小鼠。藥物-替莫唑胺、洛莫司汀、脂質體薑黃素、gilenya。腫瘤細胞系-化學抗性可在72 h內利用200 μM TMZ建立，其增加U87或T98G細胞中之Cx43表現。 1. 利用替莫唑胺200 uM處理腫瘤細胞72小時。 2. 將2 × 106 個經處理細胞皮下接種至裸小鼠中： 組(a)未經治療之對照，8隻小鼠； 組(b)經TMZ處理之細胞，8隻小鼠； 組(c)經TMZ處理之細胞，8隻小鼠； 組(d)經TMX處理之細胞，8隻小鼠； 3. 當腫瘤係可量測的，例如＞ 2 × 2 mm大小時，治療如下開始： 組(b) -利用脂質體薑黃素20mg/kg TIW IP治療3週並在第1天及第21天口服8 mg/kg洛莫司汀誘導，無進一步療法。 組(c)-與組(b)誘導相同，但繼續6週之20 mg/kg TIW脂質體薑黃素。 組(d)-與組(b)誘導相同，但繼續6週之口服2 mg/kg/天Gilenya。 4. 量測組(a)-組(d)中每組之存活期，若對照未治療組腫瘤超過獸醫施加之限制(以US 0 mm直徑)，則處死動物。在屍體剖檢時量測小鼠之腫瘤大小、組織學及體重。 預計本說明書中所論述之任一實施例可根據本發明之任一方法、套組、試劑或組合物來實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物可用於達成本發明之方法。 應瞭解本文所闡述之具體實施例以說明方式顯示而非限制本發明。本發明之主要特徵可在不背離本發明之範疇下在多個實施例中應用。彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可瞭解或能夠識別本文所闡述之特定程序之諸多等效物。認為此等等效物在本發明範圍內且為申請專利範圍所囊括。 本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案皆指示熟習本發明所屬領域技術者之技術水準。所有公開案及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同指示將每一個別公開案或專利申請案特定地及個別地以引用方式併入本文中一般。 在申請專利範圍及/或說明書中，詞語「一(a或an)」在與術語「包含」結合使用時可意指「一個」，但亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或一個以上」之含義一致。在申請專利範圍中，除非明確指示係指僅二選一或兩種選擇相互排斥，否則所用術語「或」用於意指「及/或」，但揭示內容支持指僅二選一及「及/或」的定義。在整個本申請案中，術語「約」係用於指示一值包括用來測定該值之裝置、方法之固有誤差差異或存在於研究對象之間之差異。 如在本說明書及申請專利範圍中所用詞語「包含(comprising)」(及其任一形式，例如「包含(comprise及comprises)」)、「具有(having)」(及其任一形式，例如「具有(have及has)」)、「包括(including)」(及其任一形式，例如「包括(includes及include)」)或「含有(containing)」(及其任一形式，例如「含有(contains及contain)」)具有包涵性或開放性，且不排除其他未列出之要素或方法步驟。在本文中所提供之任何組合物及方法之實施例中，「包含」可由「基本上由……組成」或「由……組成」替代。如本文所用片語「基本上由……組成」需要指定之整體或步驟以及不實質性影響所主張之發明之特徵或功能之彼等。如本文所用術語「組成(consisting)」僅用於指示所列舉之整體(例如，特徵、要素、特性、性質、方法/製程步驟或限制)或整體之群(例如，特徵、要素、特性、性質、方法/製程步驟或限制)之存在。 如本文所用之術語「或其組合」係指在該術語之前所列出條目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下各項中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在具體情況下順序很重要，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB中之至少一者。繼續此實例，其明確包括含有一或多個條目或術語之重複之組合，例如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者將理解，除非自上下文中另有明確含義，否則任一組合中條目或術語之數目通常無限制。 如本文所用，近似性詞語(例如但不限於)「約」「大體上(substantial或substantially)」係指經如此修飾之情況理解為不必係絕對或精確的，但可被熟習此項技術者認為足夠接近以保證指明該情況存在。該描述可變化之程度將取決於可設立多大變化且仍使熟習此項技術者承認經修飾特徵仍具有未經修改特徵所需之特性及能力。一般而言，但受製於先前論述，本文中由近似性詞語(例如「約」)修飾之數值可自所述值變化至少±1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、10%、12%或15%。 根據本揭示內容，無需過多實驗即可製得並執行本文中所揭示且主張之所有組合物及/或方法。儘管本發明之組合物及方法已根據較佳實施例予以闡述，但熟習此項技術者將明瞭，可在不背離本發明之概念、精神及範疇之情況下，改變該等組合物及/或方法及本文所闡述方法之步驟或步驟之順序。對熟習此項技術者顯而易見之所有此等類似取代物及修改皆視為在如由隨附申請專利範圍所界定之本發明的精神、範圍及概念內。
為更全面理解本發明之特徵及優點，現參考本發明之詳細說明連同附圖，且其中： 圖1係顯示生成神經醯胺的三條主要路徑之圖解。 圖2係顯示經由神經醯胺自鞘氨醇生成鞘氨醇-1-磷酸酯之圖解。

Claims (24)

  1. 一種鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合之用途，其係用於製造用以預防、減慢或減少神經醯胺敏感性癌症復發之藥物。
  2. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈(safingol))；N,N,N- 三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(fingolimod，FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹(chloroquine)；甲氟喹(mefloquine)；白藜蘆醇(resveratrol)；尼羅替尼(nilotinib)；達沙替尼(dasatinib)；伊馬替尼(imatinib)；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。
  3. 如請求項1之用途，其中[該]個體先前已利用輻射療法、替莫唑胺(temozolomide)或二者治療。
  4. 如請求項1之用途，其中該神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。
  5. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係在該神經醯胺敏感性癌症復發之前提供。
  6. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係同時提供。
  7. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於經口、靜脈內、經腸、非經腸、腹膜內、肌內、透皮或皮下投與。
  8. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於立即、中間或延長釋放。
  9. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑、該神經醯胺誘導劑或二者中之至少一者疑似引起QT延長時，則該鞘氨醇激酶抑制劑或該神經醯胺誘導劑含有足以預防該QT延長之量之脂質體。
  10. 如請求項1之用途，其中該神經醯胺敏感性癌症係選自選自腦癌、乳癌、肺癌、膠質母細胞瘤或胰臟癌中之癌症。
  11. 如請求項1之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及該神經醯胺誘導劑或該神經醯胺類似物係薑黃素。
  12. 一種鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合之用途，其係用於製造用以預防、減慢或減少膠質母細胞瘤復發之藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈)；N,N,N- 三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹；甲氟喹；白藜蘆醇；尼羅替尼；達沙替尼；伊馬替尼；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。
  14. 如請求項12之用途，其中個體先前已利用輻射療法、替莫唑胺或二者治療。
  15. 如請求項12之用途，其中該神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。
  16. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係在該膠質母細胞瘤復發之前提供。
  17. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑係同時提供。
  18. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於經口、靜脈內、經腸、非經腸、腹膜內、肌內、透皮或皮下投與。
  19. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑適用於立即、中間或延長釋放。
  20. 如請求項12之用途，其中該鞘氨醇激酶抑制劑、該神經醯胺誘導劑或二者中之至少一者疑似引起QT延長時，則該鞘氨醇激酶抑制劑或該神經醯胺誘導劑含有足以預防該QT延長之量之脂質體。
  21. 一種鑑別據信可用於預防或治療神經醯胺敏感性癌症復發之藥物的方法，該方法包含： a)鑑別業經治療以消除該神經醯胺敏感性癌症之第一組患者； b)以足以預防或減少該神經醯胺敏感性癌症復發之量將鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合投與第一亞組之該等患者，並將安慰劑投與第二亞組之該等患者； c)投與候選藥物或該安慰劑之後，重複步驟a)；及 d)與發生於該第二亞組患者中之任何減少相比，判定該候選藥物是否統計學上顯著地減少或延遲該神經醯胺敏感性癌症復發，其中統計學上顯著之減少指示該候選藥物可用於預防或治療該神經醯胺敏感性癌症復發。
  22. 一種用於預防神經醯胺敏感性癌症復發之組合物，其包括以足夠預防或減少該神經醯胺敏感性癌症復發之量之有效量的鞘氨醇激酶抑制劑及神經醯胺誘導劑或神經醯胺類似物之組合。
  23. 如請求項22之組合物，其中該鞘氨醇激酶抑制劑係選自以下各項中之至少一者：D,L-蘇式二氫鞘氨醇(沙芬戈)；N,N,N- 三甲基鞘氨醇；芬戈莫德(FTY720)；芬戈莫德-磷酸鹽；薑黃素；抗組織胺；氯喹；甲氟喹；白藜蘆醇；尼羅替尼；達沙替尼；伊馬替尼；5-萘-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-萘-1-基亞甲基)-醯肼；4-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基胺基]-苯酚；2-(3,4-二羥基-亞苄基)-苯并呋喃-3-酮；((2R,3S,4E)-N-甲基-5-(4’-戊基苯基)-2-胺基戊-4-烯-1,3-二醇；或3-(4-氯苯基)-金剛烷-1-甲酸(吡啶-4-基甲基)醯胺。
  24. 如請求項22之組合物，其中該神經醯胺誘導劑係選自以下各項中之至少一者：神經醯胺、N-(4-羥基苯基)維甲醯胺(4-HPR)、L-赤式-神經醯胺、D-蘇式-神經醯胺、L-蘇式-神經醯胺；C2-Cer異構物或C2-二氫神經醯胺(C2-dhCer)異構物。
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