JP2011506343A5

JP2011506343A5 -

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Publication number: JP2011506343A5
Application number: JP2010537135A
Authority: JP
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2012-01-26

Description

本発明は、末梢血における急性前骨髄球性白血病を含む白血病、肺がん、膀胱がん、大腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、及び子宮頸がん、並びに本明細書に記載された他のがんタイプ（米国特許第５，４６４，８７１号、米国特許第５，６７０，５１８号及び米国特許第６，００４，９７８号は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている）を治療するための前記ニトロベンズアミド化合物の使用を提供する。また、本発明は、グリベック（登録商標）（イマチニブメシラート（Imatinib Mesylate））抵抗性の患者集団を治療するための前記ニトロベンズアミド化合物の使用を提供する。グリベックは、チロシンキナーゼ阻害剤である。

いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、子宮頸がんの治療に用いられる。別の実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、小細胞肺がんを含む肺がんの治療に用いられる。別の実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、結腸及び直腸がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、膀胱及び前立腺がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、肝臓及び膵臓がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、白血病、子宮頸部がん、神経膠腫及び黒色腫の治療に用いられる。

いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラー
ゼ阻害剤と組み合わせて子宮頸がんの治療に用いられる。別の実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて小細胞肺がんを含む肺がんの治療に用いられる。別の実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて結腸及び直腸がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて膀胱及び前立腺がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて肝臓及び膵臓がんの治療に用いられる。いくつかの好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて白血病、子宮頸部がん、神経膠腫及び黒色腫の治療に用いられる。なおさらに好ましい実施態様において、ニトロベンズアミド化合物は、トポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて幹細胞から誘導されたがんの治療に用いられる。いくつかの実施態様において、本発明のニトロベンズアミド化合物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）である。

ＢＳＯをがん細胞に併用投与する場合、ニトロベンズアミド及びニトロソベンズアミド化合物の細胞毒性が強化されることが報告されている。Mendeleyev et al., Biochemical
Pharmacol. 50(5): 705-714 (1995)参照。ブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）は、化学療法に対する細胞抵抗性の部分的な原因となるグルタチオンの生合成における鍵酵素、ガンマ−グルタミルシステイン合成酵素を阻害する。Chen et al., Chem Biol Interact. Apr 24;111-112: 263-75 (1998)参照。また、本発明は、ニトロベンズアミド及び／又はベンゾピロン化合物をＢＳＯと組み合わせた投与を含む、がんの治療方法を提供する。

トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用を妨げるために設計された薬剤であり、これは、正常な細胞周期におけるＤＮＡ鎖のリン酸ジエステル骨格鎖の切断及び再結合に触媒作用を及ぼすことによってＤＮＡ構造における変化を制御する酵素である。トポイソメラーゼは、がん化学療法治療の一般的な標的となっている。トポイソメラーゼ阻害剤は、細胞周期のライゲーション工程（ligation
step）を阻止し、一本及び二本鎖を破壊してゲノムの完全性を損なうと考えられる。こ
れらの破壊により、続いてアポトーシス及び細胞死に至る。トポイソメラーゼ阻害剤は、多くの場合、どのタイプの酵素を阻害するにより分類される。真核細胞中に最も多く見出されるトポイソメラーゼタイプ、トポイソメラーゼＩは、トポテカン、イリノテカン、ルルトテカン及びエキサテカンによる標的となり、これらはそれぞれ商業的に入手可能である。トポテカンは、商品名ハイカムチン（登録商標）（Hycamptim）の下でグラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）から入手可能である。イリノテカンは、商品名カンプトサール（Camptosar）の下でファイザー（Pfizer）から入手可能である。ルルトテカンは、ギリアド・サイエンシズ社（Gilead Sciences Inc.）からリポソーム製剤として入手することもできる。トポイソメラーゼ阻害剤は、有効量で投与することができる。いくつかの実施態様において、ヒト治療の有効量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｍ²／日の範囲
である。治療は、毎日、隔週、週２回、毎週、又は毎月を基準にして繰り返すことができ
る。いくつかの実施態様において、治療期間の後に、１日から数日まで、又は１週間から数週間までの休止期間があってもよい。ＰＡＲＰ−１阻害剤との組み合わせにおいて、ＰＡＲＰ−１阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、同じ日に投薬してもよいし、又は別々の日に投薬してもよい。

ＰＡＲＰ反応のためのＡＤＰ−リボースの供給源は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）である。ＮＡＤは、細胞中で細胞のＡＴＰ貯蔵部位から合成され、そのためＰＡＲＰ活性が高レベルで活性化されると、細胞のエネルギー貯蔵部位の枯渇を急速に招くことがある。ＰＡＲＰ活性を誘発すると細胞死に至ることがあり、それは細胞のＮＡＤ及びＡＴＰプールの枯渇と関連があることが示されている。ＰＡＲＰ活性は、酸化
的ストレスの多くの場合に又は炎症中に誘発される。例えば、虚血性組織の再灌流の際に反応性一酸化窒素が生成され、そして一酸化窒素が、過酸化水素、ペルオキシニトラート（peroxynitrate）及びヒドロキシル基を含むさらなる活性酸素種を生成することになる
。これらの後者の種は、ＤＮＡを直接損傷することがあり、生成した損傷はＰＡＲＰ活性の活性化を誘発する。多くの場合、ＰＡＲＰ活性が十分に活性化されると細胞のエネルギー貯蔵が減少して細胞死に至ると考えられている。同様の機構は、炎症中に内皮細胞及び炎症誘発性細胞が一酸化窒素を合成するときに働くと考えられ、これにより周囲細胞における酸化的ＤＮＡ損傷、そしてその後にＰＡＲＰ活性の活性化が起こる。ＰＡＲＰ活性化から生じる細胞死は、虚血−再灌流障害から又は炎症から生じる組織損傷の程度に寄与する主な要因であると考えられる。

免疫療法は、膀胱がん患者を治療するために用いることができる別の方法である。
典型的に、これは膀胱内で実施され、これはカテーテルを用いて膀胱中に治療剤を直接投与することである。１つの方法は、結核予防接種にしばしば用いられるバクテリアを、カテーテルを通して膀胱に直接与えるBacillus Calmette-Guerin（ＢＣＧ）である。バクテリアに対する免疫反応を体につけ、それによってがん細胞を攻撃し、そして殺す。

ＡＭＬは、免疫療法、放射線治療、化学療法、骨髄又は末梢血幹細胞移植術、又はそれらの組み合わせによって治療することができる。放射線治療には外照射が含まれ、副作用を伴うことがありうる。ＡＭＬを治療するために化学療法で用いることができる抗がん剤としては、シタラビン、アントラサイクリン、アントラセンジオン、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリスチン、プレドニゾン、エトポシド、又はそれらの組み合わせが含まれる。

ＣＮＳの神経上皮腫瘍
星状細胞の腫瘍、例えば星状細胞腫；未分化（悪性）星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳；多形性膠芽腫；重細胞性星状細胞腫、例えば大脳半球、間脳、視覚、脳幹、小脳；上衣下巨細胞星状細胞腫；及び多形性黄色星状細胞腫。乏突起膠細胞の腫瘍、例えば乏突起膠腫；及び未分化（悪性）乏突起膠腫。上衣細胞腫瘍、例えば上衣腫；未分化上衣腫；粘液乳頭型上衣腫；及び上衣下腫。混合性神経膠腫、例えば、混合性乏突起星細胞腫；退形成性（悪性）乏突起星細胞腫；及び他のもの（例えば上衣星状細胞腫）。原因不明の神経上皮の腫瘍、例えば極性海綿芽細胞腫；星状芽細胞腫；及び大脳神経膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば脈絡叢乳頭腫；及び脈絡叢がん腫（未分化脈絡叢乳頭腫）。神経細胞系及び混合神経細胞−膠細胞腫瘍(Neuronal and mixed neuronal-glial tumors)、例えば神経節細胞腫；小脳の形成異常の神経節細胞腫(dysplastic gangliocytoma) (Lhermitte-Duclos)；神経節膠腫；未分化（悪性）神経節膠腫；線維形成性乳児神経節膠腫、例えば線維形成性乳児星状細胞腫；中枢神経細胞腫；胚芽異形成性神経上皮腫瘍；嗅神経芽細胞腫（感覚神経芽細胞腫）、松果体実質腫瘍、例えば松果体細胞腫；松果体芽細胞腫；及び混合性松果体細胞腫／松果体芽細胞腫。神経芽細胞性又は神経膠芽細胞性の要素を有する腫瘍（胚芽腫）、例えば髄様上皮腫；多能性分化による未分化神経外胚葉性腫瘍、例えば髄芽細胞腫；大脳未分化神経外胚葉性腫瘍；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；及び上衣芽細胞腫。

利用できる化学療法剤は、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、デカルバジン、プロカルバジン、ブスルファン、及びチオテパ；代謝拮抗剤、例えば、メトトラキセート(Methotraxate)、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン及びクラドリビン；アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン及びミトキサントロン；抗生剤、例えばブレオマイシン；カンプトセシン、例えばイリノテカン及びトポテカン；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；並びに白金、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンであるが、これらに制限されるわけではない。

本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによってＣＮＳがんに有益効果を提供することができる。

口腔及び口腔咽頭がん
口腔及び口腔咽頭がんの患者の管理は、厄介な課題として残っている。下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がんなどのようながんは、手術、免疫療法、化学療法、化学療法と放射線治療との組み合わせで治療されてきた。トポイソメラーゼＩＩを阻害する２つの一般に使用される腫瘍学の薬剤、エトポシド及びアクチノマイシンＤは、有用な量で血液脳関門を越えることに失敗している。

治療に対する一般的なアプローチしては、手術、免疫療法、化学療法、放射線治療、化学療法と放射線治療又は生物学的治療との組み合わせが含まれる。精巣がんを治療するために、いくつかの薬物：プラチノール（登録商標）（シスプラチン）、ベプシド（登録商標）又はＶＰ-１６（エトポシド）及びブレノキサン（硫酸ブレオマイシン）が典型的に用いられる。さらに、イフェクス(Ifex)（イホスファミド）、ベルバン（硫酸ビンブラスチン）及びその他を用いてもよい。

本発明によって提供される方法は、ニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することによって、又はニトロベンズアミド化合物をトポイソメラーゼ阻害剤と共に投与することを手術、放射線治療、化学療法、若しくはそれらの組み合わせと併用することによって精巣がんに有益効果を提供することができる。

Claims

トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅の５つの置換基の少なくとも２つは常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］
のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体、又はプロドラッグの、がん（ただし、乳がん、子宮がん及び卵巣がんは除く）の治療用の医薬品の製造のための使用。
ＰＡＲＰ阻害剤が式：

のものである、請求項１に記載の使用。
ＰＡＲＰ阻害剤が、

Ｒ₆は、水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、イソキノリノン類、
インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。

からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項１に記載の使用。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１に記載の使用。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１に記載の使用。
がんが、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、ＣＮＳ腫瘍、末梢ＣＮＳがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、小児非ホジキンリンパ腫、結腸及び直腸がん、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭及び下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び鼻傍がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔及び口腔咽頭がん、骨肉腫、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟部組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症並びにウイルス起源のがんから選ばれる、請求項１に記載の使用。
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項１に記載の使用。
式（II）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ₄−Ｃ₁₀ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用。
少なくとも１つの治療効果が得られ、該少なくとも１つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項１に記載の使用。
トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率の改善（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）が得られる、請求項１に記載の使用。
臨床的有用率の改善が少なくとも約６０％である、請求項１０に記載の使用。
手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の使用。
トポイソメラーゼ阻害剤が静脈内注入剤として投与される、請求項１に記載の使用。
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝物が経口的に、又は非経口注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項１に記載の使用。
ＰＡＲＰ阻害剤がトポイソメラーゼ阻害剤の投与前に、又は同時に、又は後に投与される、請求項１に記載の使用。
ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が同一製剤で投与される、請求項１に記載の使用。
ＰＡＲＰ阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が別の製剤で投与される、請求項１に記載の使用。
がん治療のために患者に投与する組成物であって、トポイソメラーゼ阻害剤と式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅置換基の少なくとも２つは、常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグとの組み合わせの有効量を含み、ここにおいて、がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、上記組成物。
ＰＡＲＰ阻害剤が式：

である、請求項１８に記載の組成物。
ＰＡＲＰ阻害剤が

Ｒ₆は、水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。

からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項１８に記載の組成物。
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
式（II）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ₄−Ｃ₁₀ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその
塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
組成物が単位投与形態で投与される、請求項１８に記載の組成物。
単位投与形態が経口又は非経口投与に適合される、請求項２５に記載の組成物。
組成物を投与すると、少なくとも１つの治療効果が得られ、該少なくとも１つの治療効果が腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項１８に記載の組成物。
組成物を投与すると、トポイソメラーゼ阻害剤を用いるがＰＡＲＰ阻害剤なしの治療と比較して臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月）の改善が得られる、請求項１８に記載の組成物。
臨床的有用率の改善が少なくとも約６０％である、請求項２８に記載の組成物。
組成物が手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項１８に記載の組成物。
（ａ）式（Ｉａ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード
、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅置換基の少なくとも２つは常に水素であり；５つの置換基の少なくとも１つは常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも１つの置換基は常にヨードである］のＰＡＲＰ阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグ；及び
（ｂ）トポイソメラーゼ阻害剤；を含み、
がんは乳がん、子宮がん、又は卵巣がんでない、がんの治療のためのキット。
ＰＡＲＰ阻害剤が式：

である、請求項３１に記載のキット。
ＰＡＲＰ阻害剤が

Ｒ₆は、水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、イソキノリノン類、インドール類、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、又はフェニルからなる群より選ばれる。

からなる群より選ばれる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝物である、請求項３１に記載のキット。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン、イリノテカン、ルルトテカン、エキサテカン又はそれらの薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項３１に記載のキット。
トポイソメラーゼ阻害剤がトポテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは代謝物である、請求項３１に記載のキット。
がんが白血病、前立腺がん、膀胱の移行上皮がん、膵臓がん、結腸直腸がん、子宮頸がん及び肺がんからなる群より選ばれる、請求項３１に記載のキット。
式（II）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたヒドロキシ、場合により置換されたアミン、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ₄−Ｃ₁₀ヘテロアリール及び場合により置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルからなる群より独立して選ばれる）のベンゾピロン化合物又はその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物若しくはプロドラッグの有効量をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
キットがＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又は両方を投与するための説明書をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、又は両方が単位投与形態中にある、請求項３１に記載のキット。