KR20060088102A - 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의치환된 인돌 - Google Patents

폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의치환된 인돌 Download PDF

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잭 알 코엘
슈야트 메디
닐 무어크로프트
권 욘 뮤직
필립 엠 와인트로브
폴 알 이스트우드
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 일련의 치환된 인돌 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006015572437-PCT00094
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, X 및 Y 는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 억제제이고, 따라서 약제학적 제제로서, 특히 중추신경계 및 심혈관 질환과 관련된 질병을 포함하는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 억제제, 중추신경계와 연관된 질병, 심혈관계 질환

Description

폴리(ＡＤＰ-리보스)폴리머라제(ＰＡＲＰ)의 억제제로서의 치환된 인돌{Substituted indoles as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 일련의 치환된 인돌 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규한 계열의 N,2,3-치환된 인돌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 억제제이며, 따라서 약제학적 제제로서, 특히 중추신경계와 연관된 질병 및 심혈관계 질환을 포함하는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
선행기술의 설명
폴리(ADP-리보스) 신테타제(PARS)로도 공지되어 있는 폴리(아데노신5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제[폴리(ADP-리보스) 폴리머라제, PARP, EC 2.4.2.30]는 약 2 x 105 분자/핵으로 존재하는 진핵세포의 크로마틴-결합된 핵 효소이다. 다세포성 유기체에서 PARP의 고도의 진화적 보존은 폴리(ADP-리보실)화의 생리학적 중요성의 지표로서 채택될 수 있다. DNA 스트랜드에 의한 활성화는 PARP가 ADP-리보 스를 NAD+로부터 히스톤 및 PARP 그 자체를 포함하는 핵 단백질로 전이시키는 것을 차단한다. 이 반응은 폴리(ADP) 리보스 및 니코틴아미드를 생성시키며, 후자의 것은 PARP의 네가티브 피드백(negative feedback) 억제제이다. 이러한 반응순서에서의 NAD+의 역할은 다른 효소적 방법에서 산화환원 보조인자로서의 이의 역할과는 상이하다. 이렇게 형성된 폴리(ADP-리보스)는 일반적으로, ADP-리보스의 대략 매 25 유니트당, 하나의 브랜치를 갖는 선형 및 분지된 연결부를 갖는 200개 정도의 리보스 유니트를 함유한다. 연결은 a-(1"-2')리보실-글리코즈 결합에 의해서 이루어진다. ADP-리보스 폴리머의 음전하로 인하여, 폴리(ADP-리보실화)단백질은 그들의 DNA에 대한 친화성을 상실하며, 따라서 불활성화된다. 폴리(ADP-리보실)화는 즉각적이고 공유적이지만 일시적인 해독후의 변형이다. 폴리(ADP-리보스)는 동적인 상태이며, 이의 빠른 합성에 이어서 효소 폴리(ADP) 글리코하이드롤라제(PARG)에 의해서 촉매되는 분해반응이 일어난다. 따라서, PARP 및 그 밖의 다른 변형된 단백질은 그들의 천연상태로 복귀한다. PARP에 대해서는 다음의 문헌들을 참고로 한다[참조: Liadet. L., "Poly(adenosine 5'-diphosphate) ribose polymerase activation as a cause of metabolic dysfunction in critical illness"; Current Opinions Clin. Nutrition Metabolic Care, 5, 175-184 (2002); Burkle, A., "Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation"; BioEssays, 23, 795-806 (2001); Hageman, G. J. and Stierum, R. H., "Niacin, Poly(ADP-ribose) polymerse-1 and genomic stability"; Mutation Res., 475, 45-56 (2001); Smith, S., "The world according to PARP"; Trends Biochem Sci., 26, 174-179 (2001); Tong, W.-M. et al., Poly(ADP-ribose) polymerase: a guardian angel protecting the genome and suppressing tumorigenisis"; Biochim. Biophys. Acta, 1552, 27-37 (2001)].
뇌허혈 시에, 뉴론 내로의 칼슘 유입은 산화질소 및 이어서 반응성 라디칼 퍼옥시니트라이트의 생성을 유도하는 산화질소 신타제의 활성을 야기한다. 퍼옥시니트라이트는 DNA에 대한 광범한 손상을 야기하며, PARP의 비조절된 활성화를 일으킨다. 세포성 NAD 및 ATP는 빠르게 소모되어 세포는 세포성 에너지의 공급원의 소실로 인한 괴사성 사망으로 죽게 된다. DNA는 심근 허혈 및 염증 시에 퍼옥시니트라이트에 의해서 유사하게 손상된다.
PARP -/- 동물을 사용하고, 다양한 억제제를 사용한 몇가지 연구는 다수의 질병 모델의 병태생리학에서의 PARP의 역할을 지지한다. 예를 들어, 졸중 모델에서 PARP-결핍성 동물에서의 경색 크기는 대조 PARP +/+ 동물에 비해서 80% 더 작다[참조: Eliasson, M.J.L. et al., "Poly(ADP-ribose)polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia"; Nature Med., 3, 1089 (1997)]. 또한, 다양한 PARP 억제제(예를 들어, 3-아미노벤즈아미드, GPI 6150, PJ-34 및 니코틴아미드)를 사용한 다수의 연구는 졸중-유도된 경색 용적의 감소 및 졸중후 치료 패러다임에서 감소된 거동적 결손을 나타내었다[참조: Takahashi, K. et al., "Post-treatment with an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates cerebral damage in focal ischemia"; Brain Res., 829, 46, (1999); Mokudai, T. et al., "Delayed treatment with nicotinamide (vitamin B3) improves neurological outcome and reduces infarct volume after transient focal ischemia in Wistar rats"; Stroke, 31, 1679 (2000); Abdelkarim, G.E. et al., "Protective effects of PJ34, a novel, potent inhibitor of poly(ADP ribose) polymerase (PARP) in vitro and in vivo models of stroke"; Int. J. Mol. Med., 7, 255 (2000); Ding, Y. et al., "Long-term neuroprotective effect of inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment"; Brain Res., 915, 210 (2001)].
PARP의 역할이 억제제 또는 녹아웃(knockout)을 사용함으로써 확립되는 그 밖의 다른 질병 모델은 스트렙토조신-유도된 당뇨병이다[참조: Mabley, J. G. et al., "Inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase by gene disruption or inhibition with 5-iodo-6-amino-1,2-benzopyrone protects mice from multiple-low-dose-streptozotocin-induced diabetes"; Br. J. Pharmacol., 133, 909-919 (2001); Gale, E.A. et al., "Molecular mechanisms of beta-cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide"; Horm. Res., 45, 39-43 (1996); 및 Heller, B. et al., "Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells"; J. Biol. Chem., 270, 11176-11180 (1995)].
PARP는 또한, 당뇨성 심근증[참조: Pacher, P. et al., "The role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes"; Diabetes, 51, 514-521 (2002)] 및 두부 외상[참조: LaPlaca, M.C. et al., "Pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase is neuroprotective following traumatic brain injury in rats"; J. Neurotrauma, 18, 369-376 (2001); 및 Verma, A., "Opportunities for neuroprotection in traumatic brain injury"; J. Head Trauma Rehabil., 15, 1149-1161 (2000)]에도 연관된다.
PARP가 연루된 추가의 질병에는 심근 허혈이 포함된다[참조: Pieper, A. A. et al., "Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption"; Mol. Med., 6, 271-282 (2000); 및 Grupp, I.L. et al., "Protection against hypoxia reoxygenation in the absence of poly(ADP-ribose) synthetase in isolated working hearts"; J. Mol. Cell. Cardio., 31, 297-303 (1999)].
추가의 질병에는 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE)이 포함된다[참조: Scott, G.S. et al., "Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis"; J. Neuroimmunology, 117, 78-86 (2001)].
또한, 암이 PARP의 효과에 기인하여 야기될 수 있는 것으로도 보고되었다[참조: Martin, N. M., "DNA repair inhibition and cancer therapy"; J. Photochem. Photobiol. B, 63, 162-170 (2001)]. 마지막으로, 노화 관련된 질병도 또한 PARP에 기인하는 것으로 연관되었다[참조: Von Zglinicki, T. et al., "Stress, DNA damage and aging - an integrative approach", Exp. Geront., 36, 1049-1062 (2001); 및 Rosenthal, D. S. et al., "Poly(ADP-ribose) polymerase and aging" in "The role of DNA damage and repair in aging"; Gilchrist, B. A. and Bohr, V. A., eds., Elsevier Science B. V. (2001), pp 113-133].
본 명세서에 기술된 모든 문헌들은 이의 전문이 참조로서 인용된다.
본 발명의 목적은 PARP-1의 강력하고 선택적인 억제제인 일련의 치환된 인돌 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 바와 같은 치환된 인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명의 목적은 시험관내 및 전세포시험에서 효소에 대한 그들의 활성에 의해서 입증되는 바와 같이, PARP-1 효소의 강력한 억제제인 신규한 계열의 인돌-3-카복스알데히드를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 실시에 따라서, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 효과에 의해서 야기된 질병 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
Figure 112006015572437-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
R1은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 다.
본 발명의 추가의 관점에서는 또한, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 NMDA 독성에 의해서 매개되지 않는 뉴론 활성을 발현시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 관점에서는, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다.
본 발명의 이들 관점 및 그 밖의 다른 다양한 관점들은 이하의 상세한 설명으로부터 명백하다.
본 발명에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본 발명에서 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함한다. 특히 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "C1-4 알콕시", "C1-4 티오알킬", "C1-4 알콕시C1-4 알킬", "하이드록시C1-4 알킬", "C1-4 알킬카보닐", "C1-4 알콕시카보닐C1-4 알킬", "C1-4 알콕시카보닐", "아미노C1-4 알킬", "C1-4 알킬아미노", "C1-4 알킬카바모일C1-6 알킬", "C1-4 디알킬카바모일C1-4 알킬", "모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노C1-4 알킬", "아미노C1-4 알킬카보닐", "디페닐C1-4 알킬", "페닐C1-4 알킬", "페닐카보닐C1-4 알킬" 및 "페녹시C1-4 알킬"과 같은 유도된 용어들도 이에 따라서 해석된다.
본 발명에서 사용된 용어 "C2-6 알케닐"은 에테닐 및 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 그룹을 포함한다. 유사하게, 용어 "C2-6 알키닐"은 에티닐 및 프로피닐, 및 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 그룹을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-4 아실"은 구조적으로 또한 "R-CO-"로도 나타낼 수 있는 "C1-6 알카노일"과 동일한 의미를 가져야 하며, 여기서, R은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C1-3 알킬이다. 추가로, "C1-3 알킬카보닐"은 C1-4 아실과 같은 의미를 나타낸다. 구체적으로, "C1-4 아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 나타낸다. "C1-4 아실옥시" 및 "C1-4 아실옥시알킬"과 같은 유도된 용어들도 이에 따라서 해석된다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-6 퍼플루오로알킬"은 상기의 알킬 그룹 내에 존재하는 모든 수소원자가 불소원자로 치환된 것을 의미한다. 구체적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로오에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹이 포함된다. 유도된 용어 "C1-6 퍼플루오로알콕시"도 이에 따라서 해석된다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-12 아릴"은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 구체적인 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-크실릴, 1,3-크실릴, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한 본 발명에서 추가로 정의된 것과 같은 이용가능한 치환체 또는 선행기술에서 공지된 것 중의 어떤 것이라도 포함한다. 유도된 용어 "C6-12 아릴설포닐"도 이에 따라서 해석된다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-12 아릴C1-4 알킬"은 본 발명에서 정의된 C6-12 아릴이 본 발명에서 정의된 바와 같은 C1-4 알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 공지된 헤테로 원자-함유 방향족 라디칼 모두를 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼에는 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼이 포함된다. 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 대표적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로사이클"에는 공지의 환원된 헤테로 원자-함유 사이클릭 라디칼 모두를 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로사이클 라디칼에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴 등의 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로사이클에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 그 밖의 다양한 헤테로사이클 라디칼에는 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐 등이 포함되나, 제한되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 발명에서 사용된 것으로, "환자"는, 예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류 등의 온혈동물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형의 형성을 가능하게 하는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여를 위해서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 발명에서 사용된 것으로 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약적 제제에서 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 그 밖의 다른 염도 본 발명에 따르는 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르빈산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 나트륨 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로젠 설페이트와 같은 산 금속염이 형성될 수도 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 모노- 또는 디-산 염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나, 수화될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부위를 보유하는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 급 암모늄 염이 포함될 수도 있다.
용어 "입체이성체"는 공간에서의 그들의 원자의 배향만이 상이한 개개 분자들의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적인 용어이다. 일반적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인해서 형성되는 거울상 이성체(에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 두개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자들은 기하이성체로 존재할 수도 있다(시스/트랜스). 마찬가지로, 본 발명의 특정한 화합물들은, 통상적으로 호변이성체로도 공지되어 있는, 빠르게 평형이 되는 두개 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 이성체 및 모든 비율의 이들의 혼합물 모두는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
광범한 개념에서, 용어 "치환된"은 유기화합물의 모든 허용할 수 있는 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 기술된 몇가지의 특정한 구체예에서, 용어 "치환된"은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 것을 의미한다. 그러나, 해당 기술분야에서 숙련된 전문가에 공지된 그 밖의 다른 적합한 치환체들 중의 어떤 것이라도 이들 구체예에서 또한 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 지정된 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "신경조직"은 뉴론, 신경 지지세포, 신경교, 쉬반세포(Schwann cells), 이들 구조 내에 함유되고 이들 구조를 공급하는 맥관구조, 중추신경계, 뇌, 뇌간, 척수, 중추신경계와 말초신경계의 접합부, 말초신경계 및 연합된 구조 (allied structures)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 신경계를 구성하는 다양한 성분들을 나타낸다.
용어 "허혈"은 동맥혈의 유입의 폐쇄로 인한 국재화된 조직 빈혈을 의미한다. 전체 허혈은 전체 뇌 (또는 심장)에 대한 혈액 유동이 일정 기간 동안 중지되는 경우에 발생한다. 전체 허혈은 심장정지로 인해서 나타날 수 있다. 국소 허혈은 뇌의 일부분에 이의 정상적인 혈액공급이 되지 않을 때에 나타난다. 국소 허혈은 뇌혈관의 혈전색전성 폐색, 외상성 두부 손상, 부종 또는 뇌종양에 의해서 나타날 수 있다. 일시적인 경우에, 전체 허혈 및 국소 허혈은 둘다 광범한 뉴론 손상을 야기할 수 있다. 신경조직 손상은 허혈이 발현된 이후 몇 시간 또는 몇 일에 걸쳐서 나타나지만, 일부의 영구적인 신경조직 손상은 뇌에 대한 혈액 유동이 중지된 후에 처음 몇 분 이내에 발현될 수 있다. 이러한 손상의 대부분은 글루타메이트 독성 (심장에서는 글루타메이트 독성이 아니다), 및 손상된 내피에 의한 혈관작용성 생성물의 유리 및 손상된 조직에 의한 자유 라디칼 및 류코트리엔과 같은 세포독성 생성물의 유리와 같은 조직 재관류의 이차적 결과에 기인하는 것이다. 허혈은 또한, 심근경색, 및 관상동맥이 아테롬성 동맥경화증, 혈전 또는 경련의 결과로 폐쇄되는 그 밖의 다른 심혈관 질환이 있는 심장에서, 및 망막 허혈이 있는 눈에서도 나타날 수 있다.
용어 "허혈 및 재관류 손상 및 신경변성 질병으로 인한 신경조직 손상"은 혈관성 졸중 및 전체 및 국소 허혈 및 망막 허혈에서 볼수 있는 것과 같은 신경독성을 포함한다.
용어 "신경변성 질병"에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅톤병(Huntington's disease)이 포함된다.
용어 "신경 발작(insult)"은 신경조직에 대한 손상 및 그로 인한 무능력(disability) 및 사망을 의미한다. 신경 발작의 이유는 대사성, 독성, 신경독성, 의원성, 열성 또는 화학적인 것일 수 있으며, 허혈, 저산소증, 뇌혈관 발작, 외상, 수술, 압력, 매스 효과, 출혈, 방사선, 혈관경련, 신경변성 질병, 감염, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증(ALS), 수초형성/수초탈락 과정, 간질, 인지장애, 글루타메이트 이상 및 이의 이차적 효과를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "신경보호"는 신경 발작을 감소, 정지 또는 개선시키고, 신경 발작을 겪은 신경조직을 보호, 소생 또는 회복시키는 효과를 나타낸다.
용어 "신경변성을 예방하는"은 신경변성 질병으로 진단되거나, 신경변성 질병을 발현할 위험이 있는 환자에게서 신경변성을 예방하는 능력을 포함한다. 이 용어는 또한, 신경변성 질병을 이미 앓고 있거나 신경변성 질병의 증상을 갖는 환자에게서 추가의 신경변성을 예방하는 것을 포함한다.
용어 "치료"는 (i) 질병, 질환 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 그것을 갖는 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병, 질환 또는 상태가 나타나는 것을 예방하고; (ii) 질병, 질환 또는 상태를 억제, 즉 이의 발현을 정지시키고; (iii) 질병, 질환 또는 상태를 완화시키는, 즉 질병, 질환 및/또는 상태의 역행을 야기하는 것을 의미한다.
본 발명의 한가지 관점에서는 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 효과에 의해서 야기된 질병 또는 상태를 치료하는 방법이 기술된다:
화학식 I
Figure 112006015572437-PCT00002
상기 식에서,
R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
R1은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 이러한 방법의 한가지 구체예에서는 X 및 Y가 탄소이고, R이 수소이며 R1이 페닐인 화합물이 기술된다. 이 구체예에서는 R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 헤테로사이클 부위를 형성하는 화합물이 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클 부위는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 트리아조카닐로부터 선택된다.
이러한 구체예의 일부분인 특정의 화합물들은 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
1-페닐-2-(티오모르핀-4-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
5-메틸-1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-페닐-2-[1,4,7]트리아조칸-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
2-(모르폴린-4-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드.
본 발명의 이러한 방법의 구체예의 추가의 관점에서는, R1이 페닐이고, 니트로, 브롬, 염소, 불소, 요오드, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 메틸, 에틸, n-부틸, 3급-부틸, 비닐, 하이드록시메틸, -CHO, -CN, 페닐, 페녹시, 디메틸아미노, -NHCOCH3, 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 화합물이 기술된다. 또한, 이 구체예의 화합물에서 R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 피페리디닐 또는 피페라지닐로부터 선택된 헤테로사이클을 형성한다.
이 구체예의 범주 내의 화합물의 대표적인 예는 다음의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
2-(피페라진-1-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(비페닐-4-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드,
4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴, 및
2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드.
이 구체예의 추가의 관점에서는 헤테로사이클이 메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 옥시라닐메틸, 옥소, -(CH2)2NHCO2-3급-부틸, -CO2CH3, -CO2-3급-부틸, -CHO, 및 -(CH2)2OPO(OC2H5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 추가로 치환된 화합물이 기술된다.
이 구체예의 범위 내의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같이 열거될 수 있다:
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(4-옥시라닐메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
{2-[4-(3-포르밀-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르,
4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
2-(4-포르밀-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-[4-(2-하이드록시에틸)디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(4-옥시라닐메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-[4-(2,3-디하이드록시프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드 및
5-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르.
본 발명의 이러한 구체예의 추가의 관점에서는 R1이 3급-부틸, 요오도, 시아노페닐 및 3급-부톡시카보닐-1-피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 추가로 치환된 페닐인 화합물이 기술된다.
이러한 구체예의 구체적인 화합물은 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-(4-3급-부틸-페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및
4-{1-[4-(3급-부톡시카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르.
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 X가 질소이고 Y가 탄소이거나, X가 탄소이고 Y가 질소인 화학식I의 화합물이 기술된다.
이 구체예의 구체적인 화합물에는 어떠한 제한이 없이 다음의 화합물들이 포함된다:
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드 및
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드.
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴을 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 구체예의 예는 2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드이다.
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 R2가 수소 또는 메틸이고, R3가 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸아미노 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이 기술된다.
이 구체예의 구체적인 화합물은 다음의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-[(메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드.
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는, R1이 메틸, 벤질, 나프틸, 티에닐, 피리디닐 및 벤젠설포닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이러한 구체예의 예로는 다음의 화합물들이 포함된다:
2-(피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드.
마지막으로, 본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 R이 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이고, R1이 페닐이며, R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 피페라지닐을 형성하고, R4가 수소이며, X 및 Y가 탄소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 이 구체예의 범주 내에서 대표적인 예로는 다음의 화합물들이 포함된다:
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산,
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 아미드 및
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르.
이 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적인 질병 또는 질환 또는 상태에는 괴사 또는 세포소멸로 인한 세포 손상 또는 사망에 따른 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 재관류 손상으로 인한 신경조직 손상, 신경적 질병 및 신경변성 질병, 혈관성 졸중, 심혈관 질환, 노화-관련된 황반변성, AIDS 및 그 밖의 다른 면역 노화질병, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악액질, 암, 복제성 노화를 포함하는 골격근의 변성 질병, 당뇨병, 두부 외상, 면역 노화, 염증성 장질환, 근위축증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경병성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신부전, 망막 허혈, 패혈성 쇼크 및 노화가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
이러한 구체예의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적인 질병, 질환 또는 상태에는 괴사 또는 세포소멸로 인한 세포 손상 또는 사망에 따른 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질병, 뇌허혈, 두부 외상, 졸중, 재관류 손상, 신경성 질환 및 신경변성 질병, 혈관성 졸중, 심혈관 질환, 심근경색, 심근 허혈, 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장수술과 관련된 허혈, 노화-관련된 황반변성, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 복제성 노화를 포함하는 골격근의 변성 질병, 당뇨병 및 당뇨성 심근증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용된 것으로, 심장수술과 관련된 허혈은 환자가 심장 및/또는 폐 장치와 연결되어 있는 심장 절개 및 그 밖의 다른 심장수술 중에 나타나는 모든 뇌손상을 나타내는 것이다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 명세서에 명백하게 언급된 병변 및 질병은 제한하고자 하는 것은 아니며, 오히려 본 발명의 화합물의 효능을 설명하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PARP의 효과에 의해서 야기된 어떤 질병을 치료하기 위해서라도 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 발명의 화합물은 PARP 억제효과를 가지며, PARP에 의해서 전부 또는 부분적으로 매개되는 어떤 질병 상태의 개선시키기 위해서라도 효과적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 본 발명에서 정의된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 뉴론 활성을 발현시키는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 뉴론 활성은 NMDA에 의해서 매개될 수 있거나, 또는 매개될 수 없다.
본 발명의 구체예의 이러한 관점에서, 구체적인 뉴론 활성은 손상된 뉴론의 자극, 뉴론 재생의 촉진, 신경변성의 예방 및 신경성 질환의 치료와 같이 열거될 수 있으나, 제한되지는 않는다. 일반적으로, 손상된 뉴론은 뇌허혈, 망막 허혈 또는 재관류 손상으로부터 유래한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뉴론 활성을 개선시키며, 이렇게 하여 허혈의 효과를 개선시킨다.
본 발명의 추가의 관점에서, 열거될 수 있는 구체적인 신경성 질환에는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의해서 야기된 말초 신경병, 외상성 뇌손상, 척수에 대한 물리적 손상, 뇌손상과 연관된 졸중, 신경변성과 관련된 신경성 질환이 포함되나 제한되지는 않는다.
추가로, 이러한 구체예에서 열거될 수 있는 신경변성과 관련된 구체적인 신경성 질환에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성측삭경화증이 포함되나 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 또한 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한, 본 발명에서 기술된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 구체예에서, 열거될 수 있는 구체적인 심혈관 질환에는 관상 동맥 질병, 심근경색, 협심증, 심장성 쇼크 및 심혈관 조직 손상이 포함되나 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 화합물의 다양한 구체예는 모두 본 명세서에 기술된 다양한 질병을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 PARP의 효과를 억제할 수 있으며, 따라서 PARP의 활성에 기인하여 야기된 효과 및/또는 상태를 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 해당 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서라도 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 몇가지의 인돌 유도체는 공지되어 있다. 예를 들어, R, R2, R3, 및 R4는 수소이고, X 및 Y는 탄소이며, R1은 페닐 또는 메틸인 화합물은 문헌[참조: Becher et al., Synthesis, 530-533 (1989)]에 기술되어 있다. R 및 R4가 수소이고, R2 및 R3가 메틸이며, X 및 Y가 탄소이고, R1이 페닐인 화합물은 DE 2 707 268(1978)에 기술되어 있다. 마지막으로, R, R2, R3, 및 R4가 수소이고, X 및 Y는 탄소이며, R1이 에틸인 화합물은 문헌[참조: Capperucci et al., J. Org. Chem., 60, 2254-2256 (1995)]에 기술되어 있다. 일련의 인돌 유도체는 또한 미국 특허 제4,148,895호에 기술되어 있다. 본 명세서에 기술된 모든 문헌들은 그대로 참고로 본 명세서에 포함된다.
그러나, 몇가지의 본 발명의 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명의 이러한 관점에서는 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
화학식 I
Figure 112006015572437-PCT00003
상기 식에서,
R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
R1은 나프틸, 치환된 페닐, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 나프틸, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기의 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 범주 내의 몇가지 신규한 화합물은 다음과 같이 열거될 수 있다:
2-(피페라진-1-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(비페닐-4-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드,
4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴, 및
2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드.
다음의 화합물들도 또한 신규하다:
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-(4-3급-부틸-페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및
4-{1-[4-(3급-부톡실카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르.
이러한 구체예의 추가의 관점에서, X가 질소이고 Y가 탄소이거나, X가 탄소이고 Y가 질소인 화학식 I의 화합물은 신규하다. 이러한 구체예의 범주 내에서 구체적인 예는 다음과 같이 열거될 수 있다:
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드,
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드,
2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리플루오로아세트산 염 및
2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로아세트산 염.
R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴을 형성하는 화학식 I의 화합물도 또한 신규하다. 이러한 구체예의 구체적인 예로는 2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드가 포함되나, 제한되지는 않는다.
R2가 수소 또는 메틸이고, R3가 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸아미노 및 피페리디닐인 화학식 I의 화합물도 또한 신규하다. 이러한 구체예의 범주 내의 화합물의 예로는 다음의 화합물들이 포함되나 제한되지는 않는다:
2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-[(메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드.
마지막으로, R1이 벤질, 나프틸, 티에닐, 피리디닐, 및 벤젠설포닐인 화학식 I의 화합물은 신규하다. 이러한 구체예에 포함되는 구체적인 화합물에는 다음의 화합물들이 포함되나, 제한되지는 않는다:
2-(피페라진-1-일)-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드.
본 발명의 화합물은 해당 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 어떤 방법에 의해서라도 합성될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조시에 사용된 몇가지 출발 물질은 공지되어 있거나, 그 자체를 시판품으로 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇가지 전구체 화합물들은 또한 문헌에 보고된 바와 같고, 본 명세서에 더 기술된 바와 같은 유사한 화합물을 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제조될 수도 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 기술된 화합물은 이하의 반응식 1-6의 방법에 따라서 합성될 수 있으며, 여기서, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 달리 표시되지 않는 한은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 출발 물질인 옥신인돌 II의 합성을 위한 일반적 방법을 나타낸 것이다. 일반적으로, 이러한 방법은 X 및 Y가 탄소이고 R1이 페닐인 이들 화합물에 대해서 가장 적합하다. 반응식 1의 단계 1에 도시된 바와 같이, 출발 중간체인 옥신인돌 II는 두개의 별개의 경로에서 제조될 수 있다. 한가지 방법에서, 치환된 페닐아민 1은 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, a-클로로-아세틸 클로라이드 2와 반응시킨다. 생성된 아세트아닐리드 유도체 3은 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화 조건 하에, 반응식 1의 단계 2에서 폐환되어 옥신인돌 II를 형성시킨다. 일반적으로, 이러한 반응은 1,2-디클로로벤젠과 같은 불활성 비극성 용매 중에서 염화알루미늄과 같은 루이스산을 사용하여 수행된다. 그러나, 이러한 물질의 제조를 위해서 본 기술분야에서 공지된 다양한 변형된 방법이 사용될 수도 있다.
대용으로, 반응식 1의 단계 3에 나타낸 바와 같이, 출발 물질인 치환된 페닐아민 1을 옥살릴 클로라이드와 직접 반응시켜 치환된 이사틴 유도체 4를 형성시킬 수 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 그후, 생성된 이사틴 유도체 4는 염기성 조건 하에, 특히 수산화칼륨의 존재 하에, 글리콜과 같은 극성 용매 중에서 하이드라진과 반응시킴으로써 옥신인돌 중간체 II로 전환된다.
Figure 112006015572437-PCT00004
반응식 2는 중간체 옥신인돌 II를 제조하기 위한 대용 방법을 예시한 것이다. 이러한 방법은 X 및 Y가 탄소인 이들 화합물에 대해서도 역시 적합하다. 반응식 2의 단계 1A에서는, 치환된 이사틴 유도체 5를 적합한 R1-Z와 반응시켜 Z가 적합한 이탈그룹인 N-치환된 이사틴 유도체를 형성시킨다. 이 반응은 특히 R1이 페닐 또는 나프틸과 같이 치환되지 않거나 치환된 아릴인 화합물에 대해서 적합하다. 반응은 일반적으로 적합한 유기 용매 중에서 구리 아세테이트와 같은 촉매 및 트리에틸아민 및/또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 아릴 보론산(예를 들어, R1 = 페닐인 경우에 페닐 보론산)을 사용하여 수행된다. 이사틴 유도체 4는 또한, 옥신인돌 6으로부터 출발하여 유사한 방식으로 제조될 수도 있다. 반응식 2의 단계 2에서는, 이사틴 유도체 4를 상술한 바와 같이 하이드라진과 반응시킴으로써 옥신인돌 중간체 II로 전환시킨다. 마지막으로, 반응식 2의 단계 3에서는 중간체 II를 우선, 옥시염화인과 DMF와의 작용에 의해서 형성된 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 반응시킨 다음에, 목적하는 아민 R2R3NH와 반응시킴으로써 R이 수소인 본 발명의 화 합물로 전환시킨다.
Figure 112006015572437-PCT00005
반응식 3은 X 및 Y가 탄소이고 R이 수소인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대용 방법을 예시한 것이다. 반응식 3의 단계 1에서는 치환된 옥신인돌 7을 상술한 바와 같이 빌스마이어 시약과 반응시켜 5-치환된-2-클로로-인돌-3-카복스알데히드 8을 형성시킨다. 반응식 3의 단계 2에서는, 알데히드 8을 상술한 바와 같은 목적하는 R1Z를 사용하는 N-치환반응에 적용시켜 알데히드 중간체 III을 형성한다. 일반적으로, 이러한 치환반응은 디클로로메탄과 같은 비양자성 비극성 유기 용매 중에서, 구리 아세테이트와 같은 촉매 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기의 혼합물의 존재 하에, 보론산 R1B(OH)2을 사용하여 수행된다. 마지막으로, 반응식 3의 단계 3에서는 알데히드 중간체 III을 목적하는 아민 R2R3NH와 반응시켜 R이 수소인 본 발명의 화합물 I을 형성시킨다.
Figure 112006015572437-PCT00006
반응식 4는 중간체 옥신인돌 II를 제조하는 또 다른 방법을 예시한 것이다. 이 방법은 특히 R1이 헤테로아릴이고, X 및 Y가 탄소인 본 발명의 화합물을 제조하는데 적합하다. 반응식 4의 단계 1에서는 5-치환된-인돌 9를 우선 화학식 R1-Z (여기서, Z는 할로겐이다)의 헤테로아릴 화합물과 반응시킨다. 이 방법은 특히 R1이 피리딜 또는 티에닐인 화합물을 제조하는데 적합하다.
따라서, 이 방법에 따라 인돌 9는 사용된 헤테로아릴 화합물 R1-Z의 형태에 따라 적합한 염기 및 촉매의 존재 하에서 3-브로모피리딘, 2-브로모티오펜 또는 2-플루오로피리딘과 반응시킨다. 따라서, 예를 들어 2-플루오로피리딘과 함께 나트륨 하이드라이드가 DMF 중에서 염기로 사용된다. 톨루엔 중의 나트륨 3급-부톡사이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 2-(디-3급-부틸포스핀)비페닐이 3-브로모피리딘을 커플링시키기 위해서 사용된다. 2-브로모티오펜을 커플링시키기 위해서는 NMP 중의 탄산칼륨 및 브롬화 제1 구리가 사용된다. 이렇게 형성된 N-치환된 인돌 10은 그후에 반응식 4의 단계 2에서 옥신인돌 II로 산화시킨다. 후자의 산화반응 단계는 해당 기술분야에서 공지된 어떤 방법을 사용하여서라도 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 산화반응은 주위온도에서 디클로로메탄 중의 N-클로로석신이미드를 사용하여 수행되며, 이어서 반응생성물을 아세트산 및 인산 중에서 후처리하여 옥신인돌 II를 생성시키고, 그후에 이것을 반응식 1 내지 3에 상술된 어떤 방법에 의해서라도 본 발명의 목적하는 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006015572437-PCT00007
반응식 5는 Y가 질소인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 예시한 것이다. 반응식 5의 단계 1 내지 3에서는 적합한 피리딘 유도체 11을 옥신인돌 중간체 IIA로 전환시킨다. 즉, 반응식 5의 단계 1에서는 피리딘 유도체 11을 산화시켜 피리딘-N-옥사이드 12를 형성시키고, 이것을 반응식 5의 단계 2에서 적합한 염소화제로 염소화시킨다. 염소화 반응은, 예를 들어, 옥시염화인을 사용하여 수행되어 2-클로로-피리딘 중간체 13을 형성시킬 수 있다. 반응식 5의 단계 3에서는 중간체 13을 적합한 반응조건 하에서 폐환시켜 옥신인돌 중간체 IIA를 형성시키며, 이것은 반응식 1 내지 3, 또는 후술하는 반응식 6의 방법을 사용하여 본 발명의 화합물로 더 전환시킬 수 있다.
Figure 112006015572437-PCT00008
마지막으로, 반응식 6은 X가 질소인 본 발명의 화합물 I을 제조하기 위한 또 다른 방법을 예시한 것이다. 반응식 6의 단계 1 내지 4는 피리딘 유도체 14를 옥신인돌 중간체 18로 전환시키는 방법을 나타낸 것이다. 이렇게 형성된 옥신인돌 18은 반응식 6의 단계 5 내지 8에 따라 본 발명의 화합물 IB로 전환된다.
Figure 112006015572437-PCT00009
마지막으로, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 또한, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 본 발명에 기술된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 기술된 것으로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 PARP 억제활성을 특징으로 나타내며, 따라서 환자에서 PARP의 효과로 인하여 야기된 모든 질병, 상태 또는 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 상술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물의 바람직한 구체예는 모두 여기에 기술된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁제, 계량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰플, 자가-주사기 장치(auto-injector devices) 또는 좌제와 같은 단위 투약형이다. 대용으로, 조성물은 1주일에 한번 또는 한달에 한번 투여하기 적합한 형태로 존재할 수도 있으며, 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포(depot) 제제를 제공하도록 제조될 수 있다. 활성성분을 함유하는 부식성 폴리머가 예상될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는 주요 활성성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적은 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 전제형화 조성물을 형성시킨다. 이들 전제형화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우에, 이것은 활성성분이 조성물에 전체적으로 균일하게 분산되어 조성물을 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과 적인 단위 투약형으로 소분할될 수 있도록 한 것을 의미한다. 그후, 이러한 고체 전제형화 조성물은 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투약형으로 소분할된다. 풍미를 가진 단위 투약형은 1 내지 100mg, 예를 들어, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg 또는 100mg의 활성성분을 함유한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 다른 식으로 배합되어 장시간 작용하는 이점을 제공하는 투약형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 여기서, 외부 투약 성분은 내부 투약 성분 상에 엔벨로프(envelope)의 형태로 존재한다. 두가지 성분은 위에서의 붕해를 견디도록 하고, 내부 성분이 그대로 십이지장 내로 통과하여 방출이 지연되도록 허용하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해서는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 폴리머성 산, 및 폴리머성 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 신규한 조성물을 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여하기 위해서 혼입시킬 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게 풍미를 낸 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 코코넛 오일 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 사용한 풍미를 낸 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산 또는 현탁화제에는 트라가칸트, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 해당 기술분야에서 공지된 어떠한 방법에 의해서라도 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소 경로에 의해서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해서 약제학적 조성물을 투여하는 공지된 방법은 어떤 것이라도 본 발명의 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질병 상태를 치료하는데 적합한 투약 수준은 1일에 약 0.01 내지 250mg/kg, 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 100mg/kg, 특히 1일에 약 0.05 내지 20mg/kg이다. 화합물은 1일에 1 내지 4회 투약 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 방식이 아닌 설명을 목적으로 제공된 이하의 실시예에서 더 설명된다.
실시예 (일반 사항)
반응은 일반적으로 질소 대기 하에서 수행된다. 용매는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전증발기 상의 진공 하에서 증발시킨다. TLC 분석은 UV 조사에 의해서 가시화시킴으로써 EM 사이언스(Science) 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행한다. 섬광 크로마토그래피는 알테크(Alltech) 전충진된 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 제미니(Gemini) 300 또는 바리안 (Varian) VXR 300 분광계 상의 300MHz에서 수행되며, 달리 표시되지 않는 한, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매 중에서 결정된다. 화학적 이동값은 내부표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 관하여 백만부당 부(ppm)로 나타낸다. LC/MS는 마이크로매스 플래트폼(Micromass Platform) LCZ 상에서 수행된다.
이하의 실시예 및 제조예에서 사용된 것으로서, 여기에 사용된 용어들은 지시된 의미를 가져야 한다: "kg"은 킬로그램을 나타내고, "g"은 그램을 나타내며, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "㎍"은 마이크로그램을 나타내며, "pg"는 피코그램을 나타내고, "lb"는 파운드를 나타내며, "oz"는 온스를 나타내고, "mol"은 몰을 나타내며, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "μmole"은 마이크로몰을 나타내며, "nmole"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내며, "㎕"는 마이크로리터를 나타내고, "gal"은 갤론을 나타내며, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고, "Rf"는 체류계수(retention factor)를 나타내며, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "dec"는 분해를 나타내며, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 나타내고, "mmHg"는 수은의 밀리미터 압력을 나타내며, "cm"은 센티미터를 나타내고, "nm"는 나노미터를 나타내며, "abs."는 무수물을 나타내고, "conc." 는 진한 것을 나타내며, "c"는 g/mL로 표시되는 농도를 나타내고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내며, "염수"는 염화나트륨 수용액을 나타내고, "M"은 몰을 나타내며, "mM"은 밀리몰을 나타내고, "μM"은 마이크로몰을 나타내며, "nM"은 나노몰을 나타내고, "N"은 노르말을 나타내며, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내며, "HRMS"는 고분별능 질량 스펙트럼(high resolution mass spectrum)을 나타내고, "L.O.D."는 건조감량을 나타내며, "μCi"는 마이크로큐리를 나타내고, "i.p."는 복강내를 나타내며, "i.v."는 정맥내를 나타내고, anhyd는 무수물; aq는 수성; min은 분; hr은 시간; d는 일; sat.는 포화된; s는 단일선, d는 이중선; t는 삼중선; q는 사중선; m은 다중선; dd는 이중선의 이중선; br은 브로드; LC는 액체 크로마토그라프; MS는 질량 분광사진; ESI/MS는 전자스프레이 이온화(electrospray ionization)/질량 분광사진; RT는 체류시간; M은 분자이온을 나타낸다.
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조시에 사용된 다양한 출발 물질의 제조를 위한 방법을 기술한 것이다.
제조예 1
1-페닐-1H-인돌-2-온
Figure 112006015572437-PCT00010
표제 화합물은 후술하는 바와 같이 문헌[참조: Latrell, Bartmann, Granzier DE 2 707 268 (1978)]에 기술된 방법에 따라 제조된다. 톨루엔(65mL) 중의 디페닐아민(40g, 237mmol) 및 트리에틸아민(66.1mL, 474mmol)의 용액을 빙수조 중에서 냉 각시키면서 톨루엔(40mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(20.7mL, 260mmol)의 용액에 적가한다. 냉각조을 치우고, 반응 혼합물을 3시간 동안 55-65℃에서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 톨루엔(100mL)으로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 2-클로로-N,N-디페닐아세트아미드(24.4g, 42% 수율)를 수득한다. NMR (CDCl3) 7.56-7.19 (10H, m), 4.01 (2H, s).
염화알루미늄(8.0g, 60mmol)을 1,2-디클로로벤젠(10mL) 중의 상기 아미드(5.0g, 20.4mmol)의 용액에 두부분으로 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하고, 약간 냉각하여 얼음(100g) 상에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수집하여 펜탄으로 세척한다. 생성된 베이지색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 베이지색 고체로서 1-페닐-1H-인돌-2-온(2.53g, 60% 수율)을 수득한다. NMR 7.57 (2H, t), 7.41 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.2 (1H, t), 7.09 (1H, t), 6.79 (1H, d); 3.73 (2H, d).
제조예 2
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00011
표제 화합물은 문헌[참조: Andreani, A.; Bonazzi, D. et al. J. Med. Chem. 20, 1344-1346, 1977; Latrell, Bartmann, Granzier DE 2 707 268 (1978)]에 기술 된 방법에 따라서, 또는 후술하는 방법에 따라서 합성될 수 있다.
옥시염화인(50mL, 538mmol)을 5℃에서 온도를 유지하면서 디클로로메탄(50mL) 중의 DMF(50mL)의 용액에 서서히 첨가한다. 30분 후에, 클로로포름(125mL) 중의 1-페닐-1H-인돌-2-온(25g, 120mmol) 및 피리딘(25mL, 309mmol)의 용액을 첨가하고, 반응액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응액을 빙수(600mL)에 붓고, 수성 층을 분리하여 클로로포름(3 x 200mL)으로 추출한다. 유기층과 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 고체 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 오렌지색 고체로서 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(12.0g, 39.25% 수율)를 수득한다. NMR (CDCl3) 10.21 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.60 (3H, m), 7.41 (2H, m), 7.38 (1H, t), 7.28 (1H, m), 7.10 (1H, d). 두번째 수확물(7.5g, 24.5% 수율)은 여액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피함으로써 수득된다.
제조예 3
1-페닐-1H-인돌-2,3-디온
Figure 112006015572437-PCT00012
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: Bryant, N.M., III et al. Syn Commun, 23, 1617-25 (1993)]의 방법에 따라 제조된다. 톨루엔(65mL) 중의 디페닐 아민(26.6g, 157mmol)의 용액을 빙수조 중에서 냉각시켜 40℃ 이하의 온도를 유지시키면서 톨루엔(35mL) 중의 옥살릴 클로라이드(14.8mL, 170mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 갈색 슬러리를 1시간 동안 55-65℃에서 가열한다. 주의: 여기서는 염화수소 가스의 격렬한 방출이 일어난다. 약 100mL의 용매를 증류에 의해서 제거하고(이것은 미반응 옥살릴 클로라이드를 함유한다), 잔류물을 118-125℃에서 밤새 가열한다. 반응액을 냉각시킨 다음에, 빙수(200mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(4 x 250mL)로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-페닐-1H-인돌-2,3-디온(33.0g, 94% 수율)을 수득한다. H-NMR 7.70 (1H, d), 7.58 (3H, d), 7.43 (3H, m), 7.19 (1H, t), 6.90 (1H, d).
제조예 4
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00013
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(5.00g, 27.8mmol), 페닐보론산(6.79g, 55.6mmol), 아세트산 제2 구리(10.11g, 55.7mmol), 피리딘(4.40g, 55.7mmol), 트리에틸아민(5.63g, 55.6mmol), 4Å 분자체(15.0g) 및 디클로로메탄(300mL)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 물, 2N 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그 래피에 의해서 정제한다. 생성물 함유 분획을 합하여 농축시켜 황색 고체로서 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(4.40g, 88% 수율)를 수득한다. NMR (CDCl3) 12.30 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.58-7.70 (3H, m), 7.43 (2H, d), 7.23-7.40 (2H, m), 7.10 (1H, d).
제조예 5
5-메틸-1-페닐-1H-인돌-2,3-디온
Figure 112006015572437-PCT00014
5-메틸-1H-인돌-2,3-디온(5-메틸이사틴, 2.0g, 12.41mmol), 페닐보론산(3.027g, 24.82mmol), 무수 아세트산 제2구리(4.50g, 24.77mmol), 활성화된 4Å 분자체(6.6g), 트리에틸아민(3.47mL, 24.9mmol), 피리딘(2.01mL, 24.9mmol) 및 디클로로메탄(165mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 하이플로의 패드를 통해서 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 불용성 구리 염을 여과에 의해서 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(1.91g, 65% 수율)을 수득한다. MS 238 (M + H).
제조예 6
1-(4-피리딜)-1H-인돌-2,3-디온
Figure 112006015572437-PCT00015
1H-인돌-2,3-디온(이사틴, 552mg, 3.75mmol), 피리딘-4-보론산(922mg, 7.5mmol), 무수 아세트산 제2구리(1.36mg, 7.5mmol), 활성화된 4Å 분자체(2.0g), 트리에틸아민(1.05mL, 7.5mmol), 피리딘(607㎕, 7.5mmol) 및 디클로로메탄(50mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 하이플로의 패드를 통해서 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 불용성 구리 염은 여과에 의해서 제거하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 펜탄-30 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 7
1-페닐-1H-인돌-2-온
Figure 112006015572437-PCT00016
에틸렌 글리콜(125mL) 중의 시판품으로 이용가능한 1-페닐-1H-인돌-2,3-디온(10.10g, 45.7mmol)의 용액에 분말상 수산화칼륨(7.4g, 112mmol), 하이드라진 하이드레이트(16.35mL) 및 물(4mL)을 첨가한다. 반응액을 1.5시간 동안 160℃로 가열 하고, 그 후에 이것을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수집한다. 고체를 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시키고 용매를 제거하여 고체로서 1-페닐-1H-인돌-2-온(8.6g, 90% 수율)을 수득한다.
제조예 8
5-메틸-1-페닐-1H-인돌-2-온
Figure 112006015572437-PCT00017
에틸렌 글리콜(30mL) 중의 1-페닐-1H-인돌-2,3-디온(1.908g, 11.83mmol)의 현탁액을 상술한 바와 같이 분말상 수산화칼륨(1.92g, 112mmol), 하이드라진 하이드레이트(16.35mL) 및 물(4mL)로 처리한다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시키고, 잔류물을 펜탄과 함께 분쇄하여 회백색 고체로서 5-메틸-1-페닐-1H-인돌-2-온을 수득한다. MS 224 (M + 1)
제조예 9
2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00018
DMF(30mL) 중의 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.0g, 5.5mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 60% 나트륨 하이드라이드(440mg, 11mmol)로 조금씩 처리한다. 30분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드(685㎕, 11mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물(5mL)을 주의해서 첨가하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 mp 94.5-95.5℃인 백색 고체로서 2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.16g, 105%)를 수득한다. MS 194 (M + H).
제조예 10
2-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00019
본 제조예에서는 다음의 두가지 출발 물질, 즉 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.0g, 5.5mmol) 및 벤질 브로마이드(1.88g, 11mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 제조예 9의 방법을 반복하여 백색 고체로서 표제 화합물(77%)을 수득한다. MS 270 (M + H).
제조예 11
2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
Figure 112006015572437-PCT00020
단계 1: 1-페닐-7-아자인돌: N2 대기 하의 7-아자인돌(550mg, 4.66mmol), 구리 요오다이드(7.4mg, 0.038mmol) 및 인산칼륨(1.74g, 8.18mmol)의 혼합물에 라세미 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(0.046mL, 0.38mmol), 요오도벤젠(0.436mL, 3.9mmol) 및 이어서 무수 디옥산(5mL)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 자기 교반하면서 110℃의 오일 욕에서 가열한다. 생성된 혼합물을 실리카겔의 단패드를 통해서 여과하고, 케이크는 에틸 아세테이트로 잘 세척한다. 여액을 증발시켜 갈색 오일을 남긴다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 헵탄:에틸 아세테이트(19:1)로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 더 정제한다. 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하여 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 758mg의 1-페닐-7-아자인돌을 수득한다(100% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.37 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.76 (2H, d), 7.56-7.49 (3H, m), 7.35 (1H, t), 7.13 (1H, dd), 6.63 (1H, d).
단계 2: 3,3-디브로모-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온: N2 대기 하에서 3급-부탄올(12mL) 중의 1-페닐-7-아자인돌(325mg, 1.68mmol)의 용액을, 반응 혼합물의 동결을 방지하도록 핫플레이트 상에서 때때로 온화하게 가열하면서 3.5시간에 걸쳐서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(2.15g, 6.71mmol)로 조금씩 처리한다. 첨가하는 동안의 과정의 일부분에서 혼합물은 파괴하여 농후한 오렌지색 현탁액을 수득한다. 반응액을 추가로 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 물로 2회 및 염수로 한번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 오렌지색 고체를 수득한다. 조 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고, 생성된 고체를 분리하고 진공 하에서 건조시켜 오렌지색 고체로서 612mg의 3,3-디브로모-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다(99% 수율). MS: m/e 367/369/371 (M+H), 389/391/393 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.24 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.51-7.60 (4H, m), 7.47 (1H, m), 7.18 (1H, dd).
단계 3: 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온: 3,3-디브로모-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(600mg, 1.63mmol) 및 활성목탄 상의 10 중량% 팔라듐(300mg)을 무수에탄올(60mL)에 현탁시킨다. 이 혼합물을 17시간 동안 대기압에서 수소 대기 하에 교반하도록 한다. 반응 혼합물을 하이플로의 패드를 통해서 여과하고, 케이크를 에탄올로 잘 세척한다. 여액을 농축시켜 오렌지 갈색 고체로서 조 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한 다. 이 물질은 더 정제하지 않고 사용하였다. MS: m/e 211 (M+H), 443 (2M+Na).
단계 4: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드: N2 대기 하에서 무수 디메틸포름아미드(0.71mL, 9.17mmol) 및 무수 디클로로메탄(1mL)의 얼음-아세톤 냉각된 용액을 옥시염화인(0.69mL, 7.42mmol)으로 적가하여 처리한다. 생성된 황색을 띤 혼합물을 30분 동안 교반을 계속하여 불투명한 겔을 수득한다. 조 1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 고체로서 10분에 걸쳐서 조금씩 첨가하여 적색 혼합물을 형성시킨다. 추가의 디클로로메탄(1mL)을 첨가하고, 이어서 피리딘(0.45mL, 5.56mmol)을 첨가하여 암적색 혼합물을 수득한다. 반응액을 1시간에 걸쳐서 서서히 실온으로 가온하고, 38시간 동안 실온에서 교반한다. 적색 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 옥시염화인(8mL)으로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 110℃의 오일 욕에서 가열한다. 적색 혼합물을 농축시킨 후에, 잔류물을 빙수로 처리하고, 발포가 중지할 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지색 고체를 남긴다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 5-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 용매를 증발시키고, 헵탄과 함께 분쇄한 후에 솜털모양의 분홍색 고체로서 220mg의 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드를 수득한다(3,3-디브로모-1-페닐-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온으로부터의 수율 53%). MS: m/e 257/259 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.24 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.39 (1H, dd), 7.68-7.56 (3H, m), 7.49 (2H, d), 7.31 (1H, dd).
제조예 12
2-클로로-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드
Figure 112006015572437-PCT00021
단계 1: 1-피리딘-3-일-7-아자인돌: N2 대기 하에서 7-아자인돌(550mg, 4.66mmol), 요오드화 구리(7.4mg, 0.038mmol) 및 인산칼륨(1.74g, 8.18mmol)의 혼합물에 라세미 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(0.046mL, 0.38mmol), 3-브로모-피리딘(0.376mL, 3.9mmol)을 첨가하고, 이어서 무수 디옥산(5mL)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 38시간 동안 자기 교반하면서 110℃의 오일 욕 중에서 가열한다. 추가의 요오드화 구리(65mg, 0.341mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 57시간 동안 110℃의 오일 욕 중에서 가열하여 갈색 슬러지상 혼합물을 수득한다. 실리카겔의 단패드를 통해서 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고 여액을 증발시켜 암갈색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트:디클로로메탄(3:1:1, 32:13:5 및 24:16:10로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 818mg의 1-피리딘-3-일 -7-아자 인돌을 수득한다(108% 수율). MS: m/e 196 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.01 (1H, br.s), 8.60 (1H, br.s), 8.39 (1H, dd), 8.30 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.70 (1H, d).
단계 2: 3,3-디브로모-1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온: N2 대기 하에서 3급-부탄올(40mL) 중의 1-피리딘-3-일-7-아자인돌(조 물질, 800mg, 4.10mmol)의 용액을 반응 혼합물의 동결을 방지하기 위해서 핫플레이트 상에서 때때로 온화하게 가열하면서 2.75시간에 걸쳐서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(4.36g, 13.6mmol)로 조금씩 처리한다. 첨가하는 동안의 과정의 일부분에서 혼합물을 파괴하여 농후한 오렌지색 현탁액을 수득한다. 반응액을 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 물로 2회 및 포화 염수로 한번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과하고 증발시켜 푸석한 갈색 고체를 수득한다. 조 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고, 생성된 고체를 분리하고 진공 하에서 건조시켜 2.12g의 조 3,3-디브로모-1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다(140% 수율). MS: m/e 368/370/372 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.03 (1H, br.s), 8.81 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.31 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.41 (1H, dd).
단계 3: 1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온: 3,3-디브 로모-1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(조 물질, 2.12g) 및 활성목탄 상의 10 중량% 팔라듐(750mg)을 무수 에탄올(85mL)에 현탁시킨다. 이 혼합물을 수소 대기 하에 대기압에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 하이플로의 패드를 통해서 여과하고, 케이크를 다량의 비등 에탄올로 잘 세척한다. 여액을 농축시켜 점성이 있는 갈색 고체로서 조 1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 8회 추출한다. 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 잔류물을 수득한다. 조 물질은 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출시킴으로써 5-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 증발시켜 380mg의 1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다(3-브로모피리딘으로부터 출발하여 47% 수율). MS: m/e 212 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.90 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 7.96 (1H, dt), 7.61 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 3.78 (2H, s).
단계 4: 2-클로로-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드: N2 대기 하에서 무수 디메틸포름아미드(0.71mL, 9.2mmol) 및 무수 디클로로메탄(2mL)의 얼음-아세톤 냉각된 용액을 옥시염화인(0.93mL, 10mmol)을 적가하여 처리한다. 생성된 황색을 띤 혼합물을 40분 동안 교반하여 혼탁한 혼합물을 수득한다. 디클로로메탄(1mL) 중의 1-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (370mg, 1.75mmol) 및 피리딘(0.30mL, 3.7mmol)의 용액을 20분에 걸쳐서 적가하여 적색 혼합물을 수득한다. 반응액을 1시간에 걸쳐서 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 적색 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 옥시염화인(10mL)으로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 110℃의 오일 욕에서 가열한다. 적색 혼합물을 농축시킨 후에, 잔류물을 빙수로 처리하고, 발포가 중지할 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 남긴다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 헵탄과 함께 분쇄한 후에 솜털 모양의 크림색 분말로서 36mg의 2-클로로-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드를 수득한다. 헵탄 상등액을 에틸 아세테이트를 증가시키면서 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 용출시킴으로써 5-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 추가로 11mg의 생성물을 수득한다. 총수율, 47mg, 10% 수율. MS: m/e 258/260 (M+H).
실시예 1
1-페닐-2-(티오모르핀-4-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00022
디옥산(6mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(130mg, 0.51mmol) 및 티오모르폴린(105mg, 1.02mmol)의 용액을 10시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 황색 고체로서 1-페닐-2-(티오모르핀-4-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드(135mg, 82% 수율)를 수득한다. MS 323 (M + H); NMR (CDCl3) 8.30 (1H, d), 7.5-7.70 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.28 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.98 (1H, d), 3.55 (4H, t), 2.46 (4H, t).
실시예 2
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-2-온
Figure 112006015572437-PCT00023
디옥산(13mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(2.55g, 19.6mmol), 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진(1.00g, 3.92mmol)을 밤새 환류하에 가열한다. 냉각된 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 반-고체를 수득하고, 이것을 에테르와 함께 분쇄하여 갈색을 띤 고체로서 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다. MS 350 (M + H).
실시예 3
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00024
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(2.0g, 7.83mmol), 피페라진(6.73g, 78.3mmol) 및 디옥산(25mL)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(100mL)을 첨가하고, 1시간 후에 고체를 여과하여 수거하고 물로 세척하고, 클로로포름-5% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 베이지색 고체로서 2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(0.87g, 36%)를 수득한다. mp 175℃의 샘플을 디클로로메탄-5% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. NMR (CDCl3) 10.29 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.60 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.40 (2H, d), 7.23 (1H, m), 7.15 (1H, t), 6.98 (1H, d), 3.27 (4H, m), 2.78 (4H, m).
실시예 4
5-메틸-1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00025
2-클로로-5-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 연황색 고체로서 5-메틸-1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(63% 수율).
실시예 5
2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00026
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 N,N-디메틸에탄디아민과 반응시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(42% 수율). NMR (CDCl3) 10.0 (1H, s), 7.73 (1H, br s), 7.59 (4H, m), 7.42 (2H, m), 7.18 (1H, t), 7.0 (1H, t), 6.77 (1H, d), 2.98 (2H, br), 2.38 (2H, br t), 2.12 (6H, s).
실시예 6
2-(피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00027
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페리딘과 반응시켜 섬광 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 수득한다(50% 수율). NMR (CDCl3) 10.23 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.22 (1H, m), 7.11 (1H, t), 6.98 (1H, d), 3.25 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.42 (4H, m).
실시예 7
2-(아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00028
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 아제판과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(42% 수율). NMR (CDCl3) 10.25 (1H, s), 8.23 (1H, d), 7.58 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.39 (2H, d), 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, t), 6.98 (1H, d), 3.50 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.78 (2H, m).
실시예 8
2-[(메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00029
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이4-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(18% 수율). LC-RT 2.20분; MS 334 (M + H).
실시예 9
2-(피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00030
2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.0g, 5.5mmol)를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 오렌지-갈색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(24%). MS 244 (M + H).
실시예 10
2-(피페라진-1-일)-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00031
2-클로로-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.0g, 5.5mmol)를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 mp 163-165℃의 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(64%). MS 320 (M + H).
실시예 11
2-(피페라진-1-일)-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00032
일련의 아릴 치환된 표제 화합물은 병렬방식으로 후술하는 바와 같은 방법에 따라 2단계로 합성된다.
단계 A: 2-클로로-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드:
11개의 밀봉성 반응튜브에 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(200mg, 1.1mmol), 아세트산 제2구리(400mg, 2.2mmol), 4Å 분자체(587mg), 필요한 아릴보론산(2.2mmol), 디클로로메탄(15mL), 트리에틸아민(308㎕, 2.2mmol) 및 피리딘(178㎕, 2.2mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 이들을 에 테르로 희석하고, 하이플로를 통해서 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 상응하는 2-클로로-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다. 이들 11개의 실시예 각각에서 수득된 생성물 및 수율은 표 1에 요약하였다.
실시예 번호 생성물 수율 (%)
실시예 11A-1 2-클로로-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 78
실시예 11A-2 2-클로로-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드 29
실시예 11A-3 2-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 46
실시예 11A-4 2-클로로-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 30
실시예 11A-5 2-클로로-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 42
실시예 11A-6 2-클로로-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 61
실시예 11A-7 2-클로로-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 66
실시예 11A-8 2-클로로-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 35
실시예 11A-9 2-클로로-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 16
실시예 11A-10 2-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 67
실시예 11A-11 2-클로로-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 46
단계 B: 2-(피페라진-1-일)-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드:
11개의 반응튜브에, 단계 A로부터 수득된 2-클로로-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드, 피페라진(860mg, 10mmol) 및 디옥산(10mL)을 넣고, 용액을 36시간 동안 환류온도에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 2-(피페라진-1-일)-1-아릴-1H-인돌-3-카복스알데히드를 디클로로메탄-10% 메탄올로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 이들 11개의 실시예 각각에서 수득된 생성물 및 수율은 표 2에 요약하였다. 열거된 모든 최종 생성물들은 특징적인 1H NMR 스펙트럼을 나타내었다.
실시예 번호 생성물 수율 (mg)
실시예 11B-1 2-(피페라진-1-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 25
실시예 11B-2 2-(피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드 32
실시예 11B-3 2-(피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 93
실시예 11B-4 2-(피페라진-1-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 61
실시예 11B-5 2-(피페라진-1-일)-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 80
실시예 11B-6 2-(피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 110
실시예 11B-7 2-(피페라진-1-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 35
실시예 11B-8 2-(피페라진-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 55
실시예 11B-9 2-(피페라진-1-일)-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 32
실시예 11B-10 2-(피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 88
실시예 11B-11 2-(피페라진-1-일)-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드 72
실시예 12
2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00033
단계 1: 1-(티엔-3-일)-1H-인돌:
인돌(5.64g, 48.3mmol), 3-브로모티오펜(4.84mL, 51.6mmol), 탄산칼륨(7.16g, 51.6mmol), 브롬화 제1 구리(298mg, 2.1mmol) 및 N-메틸피롤리디논(57mL)의 혼합물을 질소 대기 하에 180℃에서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(300mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 헵탄-10% 디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 무색 오일로서 1-(티엔-3-일)-1H-인돌(6.20g, 64% 수율)을 수득한다.
단계 2: 1-(티엔-3-일)-1H-인돌-2-온:
상기 1-(티엔-3-일)-1H-인돌(6.10g, 30.6mmol), N-클로로석신이미드(4.30g, 32.2mmol) 및 디클로로메탄(230mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그후, 용매를 제거하고, 잔류물을 아세트산(127mL)에 용해시키고, 70℃로 가열한다. 그후, 85% 인산을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 온화한 환류하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응액을 대략 이의 용적으로 농축시켜 얼음과 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 흑색 잔류물을 디클로로메탄-0 내지 5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색 고체로서 1-(티엔-3-일)-1H-인돌-2-온(4.12g, 63% 수율)을 수득한다. MS 216 (M + H).
단계 3: 2-클로로-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
옥시염화인(1.9mL, 20.9mmol)을 0-5℃로 냉각된 디클로로메탄(2mL)과 디메틸포름아미드(2mL)의 교반된 용액에 서서히 첨가한다. 5분 후에, 상기의 1-(티엔-3-일)-1H-인돌-2-온(1.0g, 2.65mmol), 피리딘(1mL) 및 디클로로메탄(4mL)의 용액을 첨가하고, 반응액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 약간의 고체를 여과에 의해서 제거하고, 유기층을 분리시켜 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 밝은 오렌지색 고체로서 2-클로로-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(694mg, 57%). MS 262 (M + H).
단계 4: 2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
상기 제조된 2-클로로-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(78% 수율). MS 409 (M + H).
실시예 13
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00034
단계 1: 1-(피리딘-3-일)-1H-인돌:
아르곤 대기 하에서, 톨루엔(15mL) 중의 브로모피리딘(1.7mL, 17.6mmol)의 용액을 인돌(2.0g, 17.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(480mg, 0.52mmol), 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐(5.52mg, 0.76mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 및 톨루엔(25mL)에 첨가하고, 교반된 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 하이-플로 (Hi-Flo)를 통해서 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 황갈색 오일로서 1-(피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득한다(485mg, 15%).
단계 2: 1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온:
1-(피리딘-3-일)-1H-인돌을 실시예 12에 기술된 바와 같이 N-클로로석신이미드와 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온(59% 수율)을 수득한다.
단계 3: 2-클로로-1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-3-카복스알데히드:
옥시염화인(500mL, 5.39mmol)을 0-5℃에서 디클로로메탄(516mL) 중의 디메틸포름아미드(516㎕)의 교반된 용액에 서서히 첨가한다. 15분 후에, 디클로로메탄(2mL) 중의 1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온(250mg, 1.2mmol) 및 피리딘(258㎕)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한다. 반응액을 물로 희석하고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하여 추출물을 농축시킨다. 잔류물을 옥시염화인(5mL)으로 처리하고, 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 과량의 옥시염화인을 제거하고, 잔류물을 얼음/물로 처리하고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 황색 고체로서 2-클로로-1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(42mg, 14% 수율). MS 257 (M + H).
단계 4: 2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(피리딘-3-일)-1,3-디하이드로인돌-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 섬광 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 수득한다(23% 수율).
실시예 14
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00035
단계 1: (1-옥시피리딘-3-일)아세토니트릴:
표제 화합물은 문헌[참조: S. Okuda et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 740, (1959)]에 개략적으로 기술된 방법에 따라서 제조된다. 퍼아세트산(38%, 40mL, 0.2 mol)을 아세트산(75mL) 중의 3-피리딜아세토니트릴(15.0g, 127mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응액을 24시간 동안 95℃에서 가열한 다음에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 용매를 제거한다. 추가의 물(100mL)을 첨가하고, 다시 제거한다. 이 과정을 톨루엔을 사용하고, 에테르를 사용해서 반복하여 크림색 고체로서 (1-옥시피리딘-3-일)아세토니트릴을 수득한다.
단계 2: (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴:
(1-옥시피리딘-3-일)아세토니트릴(7.5g, 35.9mmol)을 격렬하게 교반된 옥시염화인(100mL)에 주의해서 첨가한다. 혼합물을 1.5시간에 걸쳐서 80℃(5℃씩 증가)로 서서히 가열한다(주의: 가열이 너무 빠르면, 약 70℃에서 격렬한 분해가 일어난다). 모든 고체가 용해된다. 반응액을 3시간 동안 환류하에서 가열한다. 과잉의 옥시염화인을 제거하고, 잔류물을 주의해서 냉수로 처리한다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만든 다음에, 이것을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-10 내지 100% 에테르로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 칼럼으로부터 나온 두번째 화합물이 밝은 갈색 고체인 목적하는 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴이다(2.35g, 42.9% 수율).
단계 3: (2-클로로피리딘-3-일)아세트산:
진한 염산(15mL) 중의 (2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴(1.0g, 6.55mmol)을 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용액을 농축 건조시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 아세트산을 사용하여 재-산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 (2-클로로피리딘-3-일)아세트산을 수득한다(442mg, 39%).
단계 4: 1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온:
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: Ting, P. C. et al., J. Med. Chem., 33, 2697 (1990)]의 방법에 따라 합성된다. (2-클로로피리딘-3-일)아세트산(400mg, 2.3mmol), 아닐린(456㎕, 5.0mmol), 토신산(10mg) 및 펜탄올(5mL)의 교반된 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(80mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-25% 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-0 내지 5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다(356mg, 76%). MS 211 (M + H).
단계 5: 3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온:
옥시염화인(693㎕, 7.47mmol)을 0-5℃로 냉각된 디클로로메탄(714㎕) 및 디메틸포름아미드(714㎕)의 교반된 용액에 서서히 첨가한다. 10분 후에, 상기의 1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(350mg, 1.66mmol), 피리딘(357㎕) 및 디클로로메탄(1.43mL)의 용액을 첨가하고, 반응액을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수산화암모늄을 사용하여 pH를 8로 조정하고, 디클로로메탄(2x)으로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-2% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다(211mg, 47.9% 수율).
단계 6: 2-클로로-1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드:
3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(210mg, 0.79mmol)을 옥시염화인(10mL)으로 처리하고, 2시간 동안 환류하에서 교반한다. 과잉의 옥시염화인을 제거하고, 잔류물을 얼음/물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 2-클로로-1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 수득한다(231mg). MS 257 (M + H).
단계 7: 1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-페닐-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 수득한다(63% 수율).
실시예 15
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00036
단계 1: 4-클로로-3-니트로피리딘:
4-하이드록시-3-니트로피리딘(10.0g, 71.4mmol)을 55-60℃에서 오염화인(16.32g, 78.6mmol) 및 옥시염화인(16.2mL)의 기계적으로 교반된 혼합물에 조금씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후에, 온도를 4시간 동안 130-140℃로 상승시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 옥시염화인을 제거하고, 잔류물을 얼음/물로 주의해서 처리하고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 에테르로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 연황색 고체로서 4-클로로-3-니트로피리딘(5.1g, 45% 수율)을 수득한다.
단계 2: 2-(3-니트로피리딘-4-일)말론산 디벤질 에스테르:
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: Daisley, R. W.; Hanbali, J. R. Synth. Commun., 763, (1981)]의 방법에 따라 제조된다. 디벤질 말로네이트(3.47mL, 13.9mmol)를 톨루엔(20mL) 중의 나트륨 하이드라이드(556g, 13.9mmol)의 60% 오일 분산액의 교반된 혼합물에 적가한다. 1시간 후에, 혼합물을 톨루엔(10mL) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘(2.0g, 12.6mmol)의 용액으로 처리한 다음에, 2시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응액을 농축시키고, 잔류물을 1M 수성 염산(6mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 펜탄-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 황색 오일로서 2-(3-니트로피리딘-4-일)말론산 디벤질 에스테르를 수득한다(1.72g, 33.6% 수율).
단계 3: (3-니트로피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르:
표제 화합물은 다음과 같이 WO 00 55159의 방법에 따라 제조된다. 2-(3-니트로피리딘-4-일)말론산 디벤질 에스테르(1.58g, 5.6mmol), 염화리튬 (250mg, 10.6mmol), 디메틸설폭사이드(35mL) 및 물(95mL)의 용액을 8시간 동안 환류하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색-오렌지색 오일로서 (3-니트로피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르(1.13g, 99% 수율)를 수득한다. 물질을 펜탄-20 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 분홍색 오일로서 생성물을 수득한다. MS 273 (M + H).
단계 4: (3-아미노피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르:
표제 화합물은 다음과 같이 WO 00 55159의 방법에 따라 제조된다. (3-니트로피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르(1.10g, 5.23mmol), 10% 목탄상 팔라듐(200mg) 및 변성 알콜(100mL)의 혼합물을 수소의 대기 하에서 6시간 동안 교반한다. 촉매는 하이-플로의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 황갈색 오일로서 (3-아미노피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르를 수득한다(0.92g, 98% 수율). MS 181 (M + H).
단계 5: 1,3-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 하이드로클로라이드:
표제 화합물은 다음과 같이 WO 00 55159의 방법에 따라 제조된다. (3-니트로피리딘-4-일)아세트산 벤질 에스테르(0.92g, 5.1mmol), 에테르(45mL) 및 10% 수성 염산(2.5mL)의 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반한다. 유기층을 분리하여 물(15mL)로 세척한다. 수성 층과 세척액을 합하여 농축시켜 연황색 고체로서 1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 하이드로클로라이드(또한, 6-아자-1,3-디하이드로인돌-2-온으로도 공지됨)를 수득한다(790mg, 91% 수율). MS 135 (M + H).
단계 6: 3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-2-온:
옥시염화인(1.93mL, 3.17mmol)을 0-5℃로 냉각된 디클로로메탄(3mL)과 디메틸포름아미드(1.99mL)의 교반된 용액에 서서히 첨가한다. 10분 후에, 상기 1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 하이드로클로라이드(6-아자-1,3-디하이드로인돌-2-온)(790mg, 4.63mmol), 피리딘(1.5mL) 및 디클로로메탄(5mL)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하고, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 조 3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 수득한다.
단계 7: 2-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드:
상기의 조 3-디메틸아미노메틸렌-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온을 옥시염화인(10mL)으로 처리하고, 3시간 동안 환류하에서 교반한다. 과잉의 옥시염화인을 제거하고, 잔류물을 얼음/물로 처리하고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 층을 농축시키고, 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 밤새 연속적으로 추출한다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄-5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 연황색 고체로서 2-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 수득한다(75mg, 9% 수율). LC-MS: 1.02분; 181 (M + H).
단계 8: 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드(70mg, 0.39mmol), 아세트산 제2구리(140mg, 0.77mmol), 페닐보론산(93mg, 0.76mmol), 4Å 분자체(200mg), 트리에틸아민(106㎕), 피리딘(61㎕) 및 디클로로메탄(5.5mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반한다. 고체를 하이-플로의 패드를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-2% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 연황색 오일로서 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 수득한다(25mg, 25% 수율).
단계 9: 1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다(29.4% 수율). LC-MS 0.4분; 307 (M + H).
실시예 16
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 아미드
Figure 112006015572437-PCT00037
단계 1: 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산:
25℃에서 디옥산(58mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(4.0g, 15.6mmol), 2M 2-메틸-2-부텐(74mL, 148mmol)의 격렬히 교반된 용액에 물(40mL) 중의 아염소산나트륨(7.8g, 86mmol) 및 인산이수소나트륨 하이드레이트(7.8g, 56mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가한다. 2.5시간 후에, 추가의 아염소산나트륨(1.92g, 21.2mmol) 및 인산이수소나트륨 하이드레이트(1.92g)를 첨가한다. 2.5시간 후에, 추가의 아염소산나트륨(0.96g, 10.6mmol) 및 인산이수소나트륨 하이드레이트(0.96g)를 첨가한다. 총 6.5시간의 반응 시간 후에, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고, 45분 동안 교반을 계속한다. 수성 층을 분리하여 에틸 아세테이트(2 x 60mL)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층과 추출물을 합하여 약 80mL로 농축시킨 다음에, 1% 수성 수산화나트륨(3 x 150mL)으로 추출한다. 수성 추출물을 합하여 진한 염산을 사용하여 산성으로 만든다. 생성된 고체를 여과에 의해서 수거하고, 물로 세척하고, 2-프로판올로부터 결정화시켜 연황색 고체로서 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산을 수득한다(3.28g, 77.5% 수율). NMR (CDCl3) 8.30 (1H, d), 7.60 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.23 (1H, m), 7.10 (1H, d).
단계 2: 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 아미드:
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem. 25, 1519, (1988)]에 기술된 방법에 따라서 제조된다. 티오닐 클로라이드(3.6mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산(500mg, 1.85mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 미반응 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 진한 수산화암모늄으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 고체를 여과에 의해서 수거하고, 에탄올로부터 결정화시켜 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 아미드를 수득한다(300mg, 60% 수율). NMR (CDCl3) 8.39 (1H, d), 7.6 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.35-7.10 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.43 (1H, br s), 5.62 (1H, br s).
단계 3: 2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 아미드:
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 아미드를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(59% 수율). NMR (CDCl3) 8.39 (1H, d), 7.95 (1H, br s), 7.59 (3H, m), 7.4 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.11 (1H, t), 6.8 (1H, d), 5.45 (1H, br s), 3.01 (4H, m), 2.83 (4H, m).
실시예 17
2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00038
단계 1: 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르:
티오닐 클로라이드(3.6mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산(500mg, 1.85mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 미반응 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 메탄올(15mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 호박색 오일로서 2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다(450mg, 85% 수율). NMR (CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.60 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.21 (1H, m), 7.02 (1H, d), 4.0 (3H, s).
단계 2: 2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르:
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(69% 수율). NMR (CDCl3) 8.08 (1H, d), 7.58 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.36 (2H, d), 7.22 (1H, t), 7.11 (1H, t), 6.99 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.14 (4H, m), 2.70 (4H, m).
실시예 18
2-(4-옥시라닐메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00039
1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드(438mg, 1.37mmol), 에피브로모히드린(188mg, 1.37mmol), 탄산칼륨(758mg, 5.49mmol) 및 아세토니트릴(20 ml)의 교반된 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열한다. 반응액을 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄-1 내지 5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 황색 고체로서 2-(4-옥시라닐메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(41% 수율). LC/MS: MS 376 (M + H); RT 2.65분; NMR (CDCl3): 10.28 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.43-7.65 (3H, m), 7.17-7.42 (3H, m), 7.13 (1H, t), 6.96 (1H, d), 3.49 (4H, m), 3.03 (1H, m), 2.56-2.86 (4H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.56 (2H, s).
실시예 19
{2-[4-(3-포르밀-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00040
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 2-(피페라진-1-일-에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(35% 수율). LC/MS: 449 (M + H); RT 2.77분; NMR (CDCl3): 10.28 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.48-7.65 (3H, m), 7.38 (2H, d), 7.22-7.26 (1H, m), 7.14(1H, t), 6.96 (1H, d), 3.15-3.50 (8H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 1.45(9H, s).
실시예 20
4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00041
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르와 반응시켜 황색 고체로서 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다(9% 수율). LC/MS: MS 364 (M + H); RT 2.54분; NMR (CDCl3): 10.29 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.07-7.65 (m, buried), 6.98 (1H, d), 3.60-4.10 (4H, m), 2.60-3.55 (6H, m).
실시예 21
2-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00042
디클로로메탄(1mL) 중의 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(275mg, 0.66mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 5% 수성 탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 2-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(180mg, 87% 수율). MS: 319 (M + H); NMR (CDCl3): 10.30 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.45-7.63 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.23 (1H,d), 7.14 (1H, t), 6.96 (1H, d), 3.20-3.37 (4H, m), 2.70-2.80 (4H, m).
실시예 22
2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00043
단계 1: 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르:
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 [1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 황색 고체로서 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(87% 수율). LC/MS MS 420 (M + H); RT 3.55분; NMR (CDCl3): 10.25 (1H, s), 8.27 (1 H, d), 7.46-7.66 (3H, m), 7.37 (2H, d), 7.22-7.30 (1H, t), 7.16(1 H, t), 6.96 (1 H, d), 3.25-3.45 (8H, m), 1.56 (2H, m), 1.44(9H, s).
단계 2: 2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드:
디클로로메탄(4mL) 중의 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.06g, 2.53mmol) 및 트리플루오로아세트산(10mL)을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 5% 수성 탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-5 내지 10% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 백색 고체로서 2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(86% 수율). LC/MS: MS 320 (M + H); 2.5분; NMR (CDCl3) 10.30 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.03-7.70 (7H, m), 6.97 (1H, d), 3.20-3.46 (4H, m), 2.84 (4H, m) 1.62(2H, m).
실시예 23
2-(4-포르밀-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00044
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 [1,4]디아제판-1-카복스알데히드와 반응시켜 황색 고체로서 2-(4-포르밀-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(97% 수율). LC/MS: MS 348 (M + H); RT 2.77분; (CDCl3): 10.26 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.00 (0.5H, s), 7.86 (0.5H, s), 7.47-7.69(3H, m), 7.23-7.38 (3H, m), 7.17(1H, t), 6.97 (1H, d), 3.25-3.70 (8H, m), 1.50-1.73(2H, m).
실시예 24
2-[4-(2-하이드록시에틸)디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00045
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 2-[1,4]디아제팜-1-일-에탄올과 반응시켜 백색 고체로서 2-[4-(2-하이드록시에틸)디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(20% 수율). LC/MS: 346 (M + H); RT 2.77분; NMR (CDCl3): 7.66 (1H, d), 7.38-7.60 (5H, m), 7.00-7.18 (3H, m), 6.36 (1H, s), 3.96 (2H, s), 3.84 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.56-2.20 (4H, m).
실시예 25
2-(4-옥시라닐메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00046
아세토니트릴(20mL) 중의 2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(438mg, 1.37mmol), 에피브로모히드린(188mg, 1.37mmol) 및 탄산칼륨(758mg, 5.49mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄-1 내지 5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 황색 고체로서 2-(4-옥시라닐메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(41% 수율). LC/MS: 376 (M + H), RT 2.65분; NMR (CDCl3): 10.28 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.43-7.65 (3H, m), 7.17-7.42 (3H, m), 7.13(1H, t), 6.96 (1H, d), 3.49 (4H, m), 3.03 (1H, m), 2.56-2.86 (4H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 1.74(2H, m), 1.56 (2H, s).
실시예 26
2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00047
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 [1,4]디아제판-5-온과 반응시켜 황색 고체로서 2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(35% 수율). LC/MS: MS 334 (M + H); RT 2.64분; NMR (CDCl3): 10.26 (1H, d), 8.21(1H, d), 7.52-7.69(3H, m), 7.37 (2H, m), 7.28(1H, t), 7.17(1H, t), 6.98 (1H, d), 3.41 (4H, m), 3.20(2H, m), 2.45(2H, m).
실시예 27
2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00048
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 이미다졸과 반응시켜 백색 고체로서 2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(12% 수율). LC/MS: 288 (M + H); RT 2.55분; NMR (CDCl3): 9.94 (1H, s), 8.45 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.35-7.54 (6H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, s).
실시예 28
1-페닐-2-[1,4,7]트리아조칸-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00049
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 1에 기술된 바와 같이 [1,4,7]트리아조칸과 반응시켜 황색 고체로서 1-페닐-2-[1,4,7]트리아조칸-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(37% 수율). LC/MS: 321 (M + H - H2O); RT 2.96분; NMR (CDCl3): 7.37 (1H, d), 7.18-7.30 (3H, m), 7.13 (1H, t), 6.97 (2H, d), 6.90 (1H, t), 6.79 (1H, t), 2.76-3.10 (12H, m).
실시예 29
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00050
단계 1: 1-(4-3급-부틸-페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(2.2g, 12. 25mmol), 4-t-부틸페닐보론산(4.36g, 24.49mmol), 구리 아세테이트(4.45g, 24.50mmol), 4Å 분자체(2.5g), 피리딘(3.0mL) 및 디클로로메탄(40mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 물(50mL) 및 3N 수성 염산(10mL)으로 세척하고, 침전을 여과에 의해서 제거하고, 디클로로메탄 층을 물(50mL), 수성 중탄산나트륨 및 염수로 다시 세척하고, 건조시키고 여과한다. 여액을 농축시켜 고체를 수득한다. 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올로부터 결정화시켜 황색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(3.09g, 81% 수율). TLC(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헵탄) Rf = 0.50; ESI/MS 312 (M + H), RT 4.32분; NMR: 10.12 (1H, s); 8.20 (1H, d, J = 6 Hz); 7.71 (2H, d); 7.53 (2H, d); 7.38 (2H, m); 7.11 (1H, d); 1.38 (9H, s).
단계 2: 1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드:
디옥산(50mL) 중의 1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(2.95g, 9.46mmol), 피페라진(10.60g, 123mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 조 물질을 디클로로메탄-5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여, 농축시켜 밝은 크림색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(2.4g, 70% 수율). TLC(실리카겔, 디클로로메탄-10% 메탄올) Rf = 0.27; ESI/MS 362 (M + H), RT 3.27분; NMR 10.14 (1H, s); 8.12 (1H, d, J = 3Hz); 8.09 (2H, d); 7.68 (2H, d); 7.47 (2H, m); 6.91 (1H, d, J = 6 Hz); 3.20 (4H, m); 2.53 (4H, m); 2.25 (1H, br s); 1.36 (9H, s).
실시예 30
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00051
1-[(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.3g, 3.60mmol), 2-브로모에탄올(600mg, 4.80mmol), 탄산칼륨(2.0g, 14.50mmol) 및 아세토니트릴(30mL)의 혼합물을 60시간 동안 환류시킨다. 추가의 2-브로모에탄올(0.5mL)을 첨가하고, 환류를 25시간 동안 계속한다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-5% 내지 10% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 연황색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(1.2g, 82% 수율). TLC(실리카겔, 디클로로메탄-10% 메탄올) Rf = 0.23; ESI/MS 406 (M + H), RT = 3.22분; 1H NMR 10.13 (1H, s); 8.11 (1H, d, J = 6 Hz); 7.66 (2H, d, J = 9 Hz); 7.44 (2H, d, J = 6 Hz); 7.19 (2H, m); 6.91 (1H, d, 6 Hz); 4.39 (1H, t); 3.47 (2H, q); 3.26 (4H, br t); 2.34 (6H, br m); 1.36 (9H, s). 13C NMR 183.17; 156.49; 151.24; 135.68; 134.03; 127.34; 126.58; 125.16; 122.56; 119.97; 109.63; 105.70; 60.18; 58.35; 52.75; 51.50; 34.56; 31.08.
실시예 31
인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00052
단계 1: 인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르:
디에틸 클로로포스페이트(0.22mL, 1.52mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드(510mg, 1.26mmol) 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.49mmol)의 용액에 첨가한다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트-5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 분말로서 인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르를 수득한다(280mg, 68% 수율). ESI/MS 542 (M + H) Rt = 3.52분; 1H NMR 10.13 (1H, s); 8.11 (1H, d, J = 6 Hz); 7.66 (2H, d, J = 6 Hz); 7.46 (2H, d, J = 9 Hz); 7.19 (2H, m); 6.92 (1H, d, 9 Hz); 4.04 (6H, m); 3.33 (2H, br s); 3.26 (4H, br s); 2.49 (4H, br s); 1.36 (9H, s); 1.30 (6H, t).
단계 2: 인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드
인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르(90mg, 0.166mmol)를 메탄올에 용해시키고, 1M 에테르성 염산으로 처리한다. 용매를 절반으로 감소시키고, 에테르와 함께 분쇄하여 고체로서 인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다(85mg, 89% 수율). ESI/MS 542 (M + H), RT = 3.52분; 1H NMR 10.06 (1H, s); 8.11 (1H, d, J = 6 Hz); 7.69 (2H, d, J = 9 Hz); 7.51 (2H, d, J = 6 Hz); 7.24 (2H, m); 6.96 (1H, d, J = 6 Hz); 4.33 (2H, br s); 4.10 (4H, q); 3.68 (2H, br s); 3.39 (6H, br s); 3.03 (2H, br s); 1.37 (9H, s); 1.27 (6H, t); 13C NMR 229.09; 209.60; 197.36; 184.62; 183.17; 154.06; 151.49; 135.32; 133.45; 127.20; 126.81; 124.98; 122.94; 119.71; 113.77; 109.99; 109.53; 106.00; 63.72; 63.65; 51.36; 48.00; 34.59; 31.06; 15.97; 15.88.
실시예 32
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00053
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 1-메틸 피페라진과 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다. TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트-16.5% 메탄올-0.8% 7N 메탄올성 암모니아); Rf = 0.23; ESI/MS 376 (M + H), RT = 3.4분; NMR 10.14 (1H, s); 8.12 (1H, d, J = 9 Hz); 7.67 (2H, d); 7.45 (2H, d); 7.19 (2H, m); 6.92 (1H, d, J = 6 Hz); 3.26 (4H, m); 2.18 (7H, m); 1.37 (9H, s).
실시예 33
1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00054
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페리딘과 반응시켜 회백색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(87% 수율). TLC(실리카겔, 헵탄-30% 에틸 아세테이트); Rf = 0.23; ESI/MS 361 (M + H); RT = 4.48분; NMR 10.14 (1H, s); 8.11 (1H, d, J = 6 Hz); 7.66 (2H, d); 7.46 (2H, d); 7.16 (2H, m); 6.91 (1H, d, J = 9 Hz); 3.27 (4H, m); 1.46 (6H, m); 1.36 (9H, s).
실시예 34
1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00055
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민과 반응시켜 밝은 황갈색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(42% 수율). TLC(실리카겔, 메탄올/MeOH/에틸 아세테이트(0.1:2:10mL) 중의 7N NH3) Rf = 0.29. ESI/MS 378 (M + H); RT = 3.43분. NMR 10.18 (1H, s); 8.10 (1H, d, J = 9 Hz); 7.66 (2H, d); 7.48 (2H, d); 7.17 (1H, t); 7.08 (1H, t); 6.88 (1H, d, J = 9 Hz); 3.21 (2H, t); 3.02 (3H, s); 2.18 (2H, t); 2.00 (6H, t); 1.36 (9H, s).
실시예 35
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00056
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 N,N-디메틸에틸렌디아민과 반응시켜 밝은 황갈색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(26% 수율). ESI/MS 364 (M + H); RT = 3.39분. NMR 9.94 (1H, s); 7.84 (1H, br s); 7.67 (2H, d); 7.48 (2H, d, J = 9 Hz); 7.10 (1H, t); 6.98 (1H, t); 6.66 (1H, d, J = 9 Hz); 3.05 (2H, br s); 2.30 (2H, BR t); 2.03 (6H, S); 1.36 (9H, s).
실시예 36
4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00057
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 1-Boc-피페라진과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(70% 수율). TLC(헵탄-30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.19; ESI/MS 462 (M + H); RT = 4.42분.; NMR 10.13 (1H, s); 8.13 (1H, d, J = 9 Hz); 7.68 (2H, d); 7.49 (2H, d); 7.21 (2H, m); 6.95 (1H, d, J = 9 Hz); 3.20 (8H, m); 1.37 (18H, s).
실시예 37
5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00058
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 (1S, 4S)-2-t-Boc-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 반응시켜 녹색 고체로서 5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(66% 수율). TLC(헵탄-30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.07. ESI/MS 418 (M - C(CH3)3), 474 (M + H); RT = 4.16분; NMR 10.02 (1H, s); 8.18 (1H, d, J = 6 Hz); 7.63 (4H, br m); 7.13 (2H, m); 6.66 (1H, d, J = 9 Hz); 4.75 (1H, br s); 4.30 (1H, br s); 3.28 (2H, br m); 3.08 (2H, br m); 1.99 (2H, br s); 1.35 (18H, 2 피크 오버랩핑).
실시예 38
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00059
질소 대기 하의 사이드-암(side-arm) 튜브를 1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(100mg, 0.321mmol), Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)(20mg, 0.032mmol) 및 나트륨 3급-부틸레이트(46mg, 0.479mmol)로 충진시킨다. 여기에 톨루엔(3.0mL), 톨루엔(1.0mL) 중의 2-메틸아지리딘(37mg, 0.678mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 헵탄-5 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜서 황색 고체로서 1-(4-3급-부틸-페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(70mg, 66% 수율). TLC(헵탄-30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.20; ESI/MS 333 (M + H); RT= 4.15분; NMR 10.16 (1H, s); 8.08 (1H, d, J = 6Hz); 7.70 (2H, d, J = 9 Hz); 7.49 (2H, d, 9 Hz); 7.21 (2H, m); 6.91 (1H, d, J = 9 Hz); 2.43 (2H, m); 2.28 (1H, d); 1.38 (9H, s); 0.79 (3H, d, J = 6 Hz).
실시예 39
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00060
1-(4-3급-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 1-(2-아미노에틸)피롤리딘과 반응시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 소량의 메탄올에 용해시키고, 1M 에테르성 염산으로 처리한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 밝은 베이지색 고체로서 1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(20% 수율). ESI/MS 390 (M + H); RT = 3.42분. NMR 10.68 (1H, s); 7.95 (1H, d, J = 9 Hz); 7.67 (2H, d, J = 9 Hz); 7.47 (2H, d, J = 9 Hz); 7.10 (2H, m); 6.63 (1H, d, J = 9 Hz); 3.54 (2H, m); 3.40 (2H, m); 3.21 (2H, m); 2.83 (2H, m); 1.91 (4H, m); 1.35 (9H, s).
실시예 40
4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00061
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 t-부틸-1-피페라진카복실레이트와 반응시켜 황색 고체로서 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(43% 수율). ESI/MS 300 (M), 306 [M - CO2C(CH3)3], 350 [M - C(CH3)3], 406 (M + H); RT = 3.89분; NMR 10.15 (1H, s); 8.14 (1H, d, J = 9 Hz); 7.69 (5H, m); 7.22 (2H, m); 6.94 (1H, d, J = 9 Hz); 3.22 (8H, 2 br m); 1.37 (9H, s).
실시예 41
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00062
단계 1: 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
1-페닐-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 30에 기술된 바와 같이 브로모에탄올과 반응시켜 황색 고체로서 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(87% 수율). TLC(에틸 아세테이트-10% 메탄올) Rf = 0.13; ESI/MS 350 (M + H); RT = 2.67분; NMR 10.16 (1H, s); 8.13 (1H, d, J = 6 Hz); 7.68 (5H, m); 7.20 (2H, m); 6.91 (1H, d, J = 6 Hz); 4.39 (1H, t); 3.47 (2H, q); 3.2 (4H, m); 2.34 (6H, m).
단계 2: 2-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드:
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 메탄올에 용해시키고, 1M 에테르성 염산으로 처리한다. 30분 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고, 에테르로 처리하여 크림색 고체로서 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 침전시킨다(85% 수율). ESI/MS 350 (M + H); RT = 2.32분; NMR 10.15 (1H, s); 8.13 (1H, d, 9 Hz); 7.70 (5H, m); 7.25 (2H, m); 6.96 (1H, d, J = 6 Hz); 5.31 (1H, br s); 3.73 (2H, br s); 3.56 (6H, br m); 3.17 (2H, br s); 2.97 (2H, br s).
실시예 42
인산 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-일]에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00063
단계 1: 인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸 에스테르:
2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 31의 단계 1에 기술된 바와 같이 디에틸 클로로포스페이트와 반응시켜 황색 고체로서 인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-일]에틸 에스테르를 수득한다(71% 수율). ESI/MS 486 (M + H); RT = 2.94분; NMR 10.15 (1H, s); 8.13 (1H, d, J = 9 Hz); 7.68 (5H, m); 7.20 (2H, m); 6.91 (1H, d, J = 6 Hz), 4.04 (6H, m); 3.28 (6H, m); 2.49 (4H, br s); 1.23 (6H, t).
단계 2: 인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드
인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-일]에틸 에스테르를 실시예 31의 단계 2에 기술된 바와 같이 1M 에테르성 염산으로 처리하여 분홍색 분말로서 인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다(54% 수율). ESI/MS 486 (M+H); RT = 2.52분: NMR 10.15 (1H, s); 8.13 (1H, d, J = 6 Hz); 7.70 (5H, m); 7.24 (2H, m); 6.96 (1H, d, J = 9 Hz); 4.30 (2H, br s); 4.07 (6H, m); 3.59 (8H, br m); 1.27 (6H, t).
실시예 43
2-(모르폴린-4-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00064
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 모르폴린과 반응시켜 솜털 모양의 크림색 고체로서 2-(모르폴린-4-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(88% 수율). ESI/MS 307 (M + H); RT = 2.99분; NMR 10.15 (1H, s); 8.14 (1H, d, J = 6 Hz); 7.69 (5H, m); 7.22 (2H, m); 6.94 (1H, d, J = 9 Hz); 3.45 (4H, m); 3.28 (4H, m).
실시예 44
2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00065
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 2,6-디메틸피페라진과 반응시켜 고체로서 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 1M 에테르성 염산으로 처리하고, 농축시킨다. 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 자주색 고체로서 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(74% 수율). ESI/MS 334 (M + H); RT = 2.52분.
실시예 45
5-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00066
2-클로로-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 (1S, 4S)-2-t-boc-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄과 반응시켜 자주색 고체로서 5-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(98% 수율). TLC(헵탄-50% 에틸 아세테이트) Rf = 0.46; NMR 10.27 (1H, s); 8.26 (1H, d, J = 9 Hz); 7.62 (3H, m); 7.41 (2H, d); 7.24 (1H, m); 7.18 (1H, t); 6.99 (1H, d, J = 9 Hz); 3.32 (8H, 2 브로드 s 피크); 1.44 (9H, s).
실시예 46
1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
단계 1: 2-클로로-1-(3-포르밀페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 3-포르밀페닐보론산과 반응시켜 백색 고체로서 2-클로로-1-(3-포르밀페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(99% 수율). ESI/MS 284 (M + H); RT = 3.37분; NMR 10.15 (1H, s); 10.12 (1H, s); 8.23 (3H, m); 7.98 (2H, m); 7.41 (2H, m); 7.18 (1H, d, J = 9 Hz).
단계 2: 1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(3-포르밀페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 크림색 고체로서 1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(59% 수율). ESI/MS 334 (M + H); RT = 2.29분.
실시예 47
1-(비페닐-4-일)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00068
단계 1: 1-비페닐-4-일-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-비페닐보론산과 반응시켜 황색 고체로서 1-비페닐-4-일-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(52% 수율). ESI/MS 332 (M + H), RT = 4.14분; NMR 10.15 (1H, s); 8.23 (1H, d, J = 9 Hz); 7.99 (2H, d, J = 9 Hz); 7.82 (2H, d, J = 9 Hz); 7.69 (7H, m); 7.54 (1H, m).
단계 2: 1-(비페닐-4-일)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
1-(비페닐-4-일)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시키고, 이어서 실시예 44에 기술된 바와 같이 염산으로 처리하여 크림색 고체로서 1-(비페닐-4-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(44% 수율). ESI/MS 382 (M + H), RT = 2.87분.
실시예 48
1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00069
단계 1: 2-클로로-1-(4-에틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-에틸페닐보론산과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 2-클로로-1-(4-에틸-페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(73% 수율). ESI/MS 284 (M + H); RT = 4.04분; NMR 10.12 (1H, s); 8.20 (1H, d, J = 9 Hz); 7.54 (4H, m); 7.38 (2H, m); 7.28 (1H, d); 2.77 (2H, q); 1.28 (3H, t).
단계 2: 1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드:
2-클로로-1-(4-에틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시키고, 이어서 실시예 44에 기술된 바와 같이 염산으로 처리하여 크림색 고체로서 1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(39% 수율). ESI/MS 334 (M + H); RT = 2.67분; NMR 10.13 (1H, s); 8.11 (1H, d, J = 6Hz); 7.50 (4H, s); 7.24 (2H, m); 6.94 (1H, d, J = 6 Hz); 3.42 (4H, m); 2.95 (4H, m); 2.76 (2H, q); 1.30 (3H, t).
실시예 49
1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00070
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 3-브로모페닐보론산과 반응시켜 크림색 고체로서 1-(3-브로포페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(87% 수율). ESI/MS 334 (M), 375 [(M + 2 + CH3CN) 부가물]; RT = 3.59분.
단계 2: 1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드:
1-(3-브로모-페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(31% 수율). ESI/MS 384 (M), 386 (M + 2); RT = 2.70 분; NMR (CDCl3) 10.31 (1H, s); 8.28 (1H, d, J = 9 Hz); 7.67 (2H, m); 7.63-7.16 (5H, m); 7.01 (1H, d, J = 9 Hz); 3.31 (4H, m); 2.82 (4H, m).
실시예 50
1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00071
단계 1: 2-클로로-1-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-메틸-3-니트로페닐보론산과 반응시켜 밝은 크림색 고체로서 2-클로로-1-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(35% 수율). ESI/MS 315 (M + H); 356 [(M+1+CH3CN) 부가물]; RT = 3.35분.
단계 2: 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
2-클로로-1-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(68% 수율). ESI/MS 365 (M + H); RT = 2.65분; NMR (CDCl3) 10.35 (1H, s); 8.31 (1H, d, J = 9 Hz); 8.11 (1H, s); 7.61 (2H); 7.31 (2H); 7.01 (1H, d, J = 9 Hz); 3.31 (4H, m); 2.88 (4H, m); 2.74 (3H, s).
실시예 51
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00072
단계 1: 2-클로로-1-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 (4-디메틸아미노)-페닐보론산과 반응시켜 밝은 베이지색 고체로서 2-클로로-1-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(80% 수율). ESI/MS 299 (M + H); RT = 3.37분.
단계 2: 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(4-디메틸아미노페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(51% 수율). ESI/MS 349 (M + H); RT = 2.44분; NMR (CDCl3) 10.24 (1H, s); 8.25 (1H, d, J = 9 Hz); 7.20 (3H, m); 7.10 (1H, m); 6.97 (1H, d, J = 9 Hz); 6.83 (2H, d); 3.29 (4H, m); 3.05 (6H, s); 2.82 (4H, m).
실시예 52
1-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00073
단계 1: 2-클로로-1-(4-페녹시-페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-페녹시페닐보론산과 반응시켜 크림색 고체로서 2-클로로-1-(4-페녹시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(34% 수율). ESI/MS 348 (M + H), 389 [(M+1+CH3CN) 부가물], RT = 3.74분.
단계 2: 1-(4-페녹시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(4-페녹시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(40% 수율). ESI/MS 398 (M + H); RT = 2.95분; NMR (CDCl3) 10.28 (1H, s); 8.28 (1H, d, J = 9 Hz); 7.46 - 7.10 (11H, m); 7.00 (1H, d, J = 9 Hz); 3.31 (4H, m); 2.81 (4H, m).
실시예 53
1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00074
단계 1: 2-클로로-1-p-톨릴-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-톨릴보론산과 반응시켜 크림색 고체로서 2-클로로-1-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(48% 수율). ESI/MS 270 (M + H), 311 [(M+1+CH3CN) 부가물]: RT = 3.55분.
단계 2: 1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(4-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(29% 수율). ESI/MS 320 (M + H); RT = 2.64분; NMR (CDCl3) 10.27 (1H, s); 8.27 (1H, d, J = 9 Hz); 7.38-7.15 (6H, m); 6.96 (1H, d, J = 6 Hz); 3.26 (4H, m); 2.81 (4H, m); 2.47 (3H, s).
실시예 54
1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00075
단계 1: 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-플루오로페닐보론산과 반응시켜 크림색 고체로서 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(84% 수율). ESI/MS 274 (M + H); RT = 3.64분; NMR 10.12 (1H, s); 8.20 (1H, d, J = 6 Hz); 7.72 (2H, m); 7.58 (2H, m); 7.39 (2H, m); 7.12 (1H, d, J = 9 Hz).
단계 2: 1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시키고, 이어서 실시예 44에 기술된 바와 같이 염산으로 처리하여 크림색 고체로서 1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(40% 수율). ESI/MS 324 (M + H); RT = 2.44분; NMR 10.15 (1H, s); 8.13 (1H, d, J = 9 Hz); 7.71 (2H, m); 7.54 (2H, m); 7.23 (2H, m); 6.95 (1H, d, J = 9 Hz); 3.33 (4H, br s); 2.95 (4H, br s).
실시예 55
1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00076
단계 1: 2-클로로-1-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 3-클로로페닐보론산과 반응시켜 크림색 고체로서 2-클로로-1-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(70% 수율). ESI/MS 290 (M + H); RT = 3.55분; NMR 10.13 (1H, s); 8.21 (1H, d); 7.84 (1H, d); 7.74 (3H, m); 7.38 (2H, m); 7.16 (1H, d, J = 9 Hz).
단계 2: 1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 크림색 고체로서 1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(64% 수율). ESI/MS 340 (M + H); RT = 2.66분.
실시예 56
2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00077
단계 1: 2-클로로-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-비닐페닐보론산과 반응시켜 회백색 고체로서 2-클로로-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(28% 수율). ESI/MS 282 (M + H); RT = 3.59분; NMR 10.22 (1H, s); 8.36 (1H, d, J = 6 Hz); 7.65 (2H, d); 7.37 (5H, m); 6.87 (1H, dd); 5.92 (1H, d, J = 18 Hz); 5.45 (1H, d, J = 12 Hz).
단계 2: 2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 황색 고체로서 2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(44% 수율). ESI/MS 332 (M + H), RT = 2.57분; NMR (CDCl3) 10.29 (1H, s); 8.28 (1H, d, J = 6 Hz); 7.62 (2H, d, J = 6 Hz); 7.38 (4H, m); 7.00 (1H, d, J = 9 Hz); 6.85 (1H, dd); 5.89 (1H, d, J = 15 Hz); 5.42 (1H, d, J = 18 Hz); 3.38 (4H, m); 2.77 (4H, m).
실시예 57
1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00078
단계 1: 2-클로로-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 3-(하이드록시메틸)-페닐보론산과 반응시켜 분홍색 고체로서 2-클로로-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(17% 수율). ESI/MS 286 (M + H); RT = 2.85분.
단계 2: 1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
2-클로로-1-(3-하이드록시메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 적색 고체로서 1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(32% 수율). ESI/MS 336 (M + H); RT = 2.37분.
실시예 58
1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00079
단계 1: 2-클로로-1-(3-에톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 1에 기술된 바와 같이 4-에톡시페닐보론산과 반응시켜 회백색 고체로서 2-클로로-1-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(37% 수율). ESI/MS 300 (M + H); RT = 3.56분.
단계 2: 1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(3-에톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(37% 수율). ESI/MS 350 (M + H); RT = 2.69분; NMR (CDCl3) 10.26 (1H, s); 8.26 (1H, d, J = 6 Hz); 7.28 (3H, m); 7.21 (3H, m); 6.95 (1H, d, J = 9 Hz); 4.15 (2H, q); 3.29 (4H, m); 2.79 (4H, m); 1.49 (3H, t).
실시예 59
1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00080
단계 1: 1-벤젠설포닐-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드:
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: O. Olton et al., Tetrahedron, 54 (1998), 13915-13928]의 방법에 따라서 제조된다. 수산화나트륨을 에탄올(10mL) 중의 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(239mg, 1.33mmol)의 교반된 용액에 첨가한다. 2시간 후에, 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 벤젠설포닐 클로라이드(0.25mL, 1.96mmol)로 처리한다. 곧, 고체가 침전된다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하도록 가열한다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 반응액을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 헵탄-0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 황색 고체로서 1-벤젠설포닐-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(70mg, 17% 수율). MS 320 (M + H); NMR 10.09 (1H, s); 8.26 (1H, d, J = 9 Hz); 8.15 (3H, m); 7.85 (3H, m); 7.56 (2H, m).
단계 2: 1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
1-벤젠설포닐-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(45% 수율). ESI/MS 370 (M + H); RT = 2.59분.
실시예 60
2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00081
단계 1: 2-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카복스알데히드:
표제 화합물은 다음과 같이 문헌[참조: Andreani, A. et al., J. Med. Chem. 20, (1977) 1344-1346]의 방법에 따라 제조된다. 디메틸포름아미드(0.50mL)와 디클로로메탄(0.50mL)의 혼합물에 0℃에서 옥시염화인(0.50mL)을 첨가한다. 15분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄(2.0mL) 및 피리딘(0.25mL) 중의 1-(피리딘-2-일)-1,3-디하이드로인돌-2-온(참조: Le Baunt, G. et al., EP 0 580 502)(250mg, 1.2mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 36시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 흑색 잔류물을 디클로로메탄-0 내지 3% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 베이지색 고체로서 2-클로로-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(70mg, 23% 수율). TLC(디클로로메탄) Rf = 0.18; ESI/MS 257 (M + H); RT = 2.99분; NMR 10.16 (1H, s); 8.79 (1H, d); 8.25 (2H, m); 7.84 (1H, d, J = 9 Hz); 7.73 (1H, m); 7.40 (3H, m).
단계 2: 2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드:
2-클로로-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 오렌지색 고체로서 2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(72% 수율). ESI/MS 307 (M + H); RT = 2.23분; NMR 10.30 (1H, s); 8.75 (1H, m); 8.26 (1H, d, J = 9 Hz); 7.98 (1H, m); 7.46 (5H, m); 3.30 (4H, m); 2.81 (4H, m).
실시예 61
1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00082
1-(4-부틸페닐)-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시키고, 이어서 실시예 44에 기술된 바와 같이 염산으로 처리하여 크림색 고체로서 1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드를 수득한다(46% 수율). ESI/MS 362 (M + H); RT = 3.02분; NMR 10.13 (1H, s); 8.12 (1H, d, J = 9 Hz); 7.48 (4H, s); 7.21 (2H, m); 6.94 (1H, d, J = 9 Hz); 3.41 (4H, br m); 2.97 (4H, br m); 2.74 (2H, t); 1.64 (2H, p); 1.37 (2H, m); 0.97 (3H, t).
실시예 62
N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006015572437-PCT00083
N-[3-(2-클로로-3-포르밀-인돌-1-일)페닐]-아세트아미드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시키고, 이어서 실시예 44에 기술된 바와 같이 염산으로 처리하여 크림색 고체로서 N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다(37% 수율). ESI/MS 363 (M + H); RT = 2.2분.
실시예 63
4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴
Figure 112006015572437-PCT00084
4-(2-클로로-3-포르밀인돌-1-일)-벤조니트릴을 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 밝은 황갈색 고체로서 4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴을 수득한다. ESI/MS 331 (M + H); NMR (CDCl3) 10.35 (1H, s); 8.31 (1H, d, J = 9 Hz); 7.92 (2H, d); 7.60 (2H, d); 7.31 (3H, m); 6.99 (1H, d, J = 9 Hz); 3.28 (4H, m); 2.79 (4 H, m).
실시예 64
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00085
2-클로로-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드를 실시예 29의 단계 2에 기술된 바와 같이 피페라진과 반응시켜 밝은 황갈색 고체로서 4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(33% 수율). TLC(헵탄-30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.25; NMR (CDCl3) 10.28 (1H, s); 8.26 (1H, d, J = 9Hz); 7.92 (2H, d, J = 9 Hz); 7.26 (4H, m); 6.98 (1H, d, J = 9 Hz); 3.36 (4H, m); 3.25 (4H, m); 1.46 (9H, s).
실시예 65
4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00086
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(294mg, 0.553mmol) 및 Pd(PPh3)4(32mg, 0.0277mmol)의 혼합물을 사이드-암 시험관에 넣고, N2로 플러쉬시킨다. 테트라하이드로푸란(6.0mL) 및 1M 수성 탄산칼륨(0.6mL)을 첨가하고, 이어서 THF (2.0mL) 중의 4-시아노벤젠보론산(122mg, 0.830mmol)의 용액을 첨가한다. 70℃에서 8시간 동안 교반한 후에, 반응액을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2x10mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 헵탄-10 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시켜 황색 고체로서 4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. TLC(헵탄-30% 에틸 아세테이트); RT = 0.13; ESI/MS 451 [M-C(CH3)3]; NMR (CDCl3) 10.30 (1H, s); 8.28 (1H, d, J = 9 Hz); 7.84 (6H, m); 7.55 (2H, d); 7.29 (3H, m); 3.34 (8H, m); 1.44 (9H, s).
실시예 66
4-{1-[4-(3급-부톡시카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112006015572437-PCT00087
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 66에 기술된 바와 같이 1-(3급-부톡시카보닐)피롤-2-보론산과 반응시켜 베이지색 고체로서 4-{1-[4-(3급-부톡실카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(56% 수율). ESI/MS 571 (M + 1), 515 [M-C(CH3)3]; NMR (CDCl3) 10.28 (1H, s); 8.27 (1H, d, J = 6 Hz); 7.59 (2H, d); 7.41 (6H, m); 6.32 (2H, m); 3.36 (8H, m); 1.46 (9H, s); 1.44 (9H, s).
실시예 67
2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure 112006015572437-PCT00088
단계 1: 4-[3-포르밀-1-[(4-피리딘-4-일)-페닐]-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 65에 기술된 바와 같이 4-피리딜보론산과 반응시켜 황색 고체로서 4-[3-포르밀-1-[(4-피리딘-4-일)-페닐]-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(70% 수율). ESI/MS 483 (M + 1); NMR (CDCl3) 10.30 (1H, s); 8.76 (2H, d); 8.28 (1H, d, J = 6 Hz); 7.89 (2H, d, J = 9 Hz); 7.64 (5H, m); 7.20 (2H, m); 3.36 (8H, m); 1.58 (9H, s).
단계 2: 2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드:
4-[3-포르밀-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(68mg, 0.141mmol)를 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 생성된 오일을 물에 용해시키고, 20% 수성 수산화나트륨을 사용하여 대략 pH 7 내지 8의 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄-0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피에 의해서 정제하여 밝은 황갈색 고체로서 2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드를 수득한다(46mg, 85%). ESI/MS 383 (M + 1).
실시예 68
2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리플루오로-아세트산 염
Figure 112006015572437-PCT00089
단계 1: 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르:
1,4-디옥산(10mL) 중의 2-클로로-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드(210mg, 0.818mmol)의 용액을 [1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.80mL, 4.11mmol)로 처리하고, 생성된 황색 용액을 환류 응축기 하에서 19.5시간 동안 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)로 증가시키면서 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 10-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켜 황색을 띤 오렌지색 유리로서 342mg의 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(99.5% 수율). MS: m/e 421 (M+H), 443 (M+ Na), 365 (M-C4H8+H), 343(M-C5H8O2+Na), 321(M-C5H8O2+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.23 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 7.64-7.48 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.19 (1H, dd), 3.50-3.29 (8H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.44 (9H, s).
단계 2: 2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리플루오로-아세트산 염:
디클로로메탄(20mL) 중의 4-(3-포르밀-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(330mg, 0.786mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.60mL, 6.04mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 22시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응액을 추가의 분취량의 트리플루오로아세트산(0.60mL, 6.04mmol)으로 처리한다. 추가로 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 끈적한 적색 오일을 수득한다. 조 생성물 염을 아세토니트릴 및 에테르와 함께 분쇄하여 분홍색 고체로서 285mg의 2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리플루오로-아세트산 염을 수득한다(84% 수율). LC/MS: 체류시간 2.25분, m/e 321 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.15 (1H, s), 8.60 (2H, br.s), 8.36 (1H, dd), 8.08 (1H, dd), 7.63-7.48 (5H, m), 7.22 (1H, dd), 3.63-3.48 (4H, m), 3.11-2.95 (4H, m), 1.81 (2H, m).
실시예 69
2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로-아세트산 염
Figure 112006015572437-PCT00090
단계 1: 4-(3-포르밀-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르:
1,4-디옥산(4mL) 중의2-클로로-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드(46mg, 0.179mmol)의 용액을 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(157mg, 0.843mmol)로 처리하고, 생성된 황색 용액을 29시간 동안, 환류 응축기 하에서 95℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(3:1, 2:1 내지 1:1로 증가시킴)으로 용출시킴으로써 5-그램 실리카겔 카트리지 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해서 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 오렌지색 왁스상 고체로서 62mg의 4-(3-포르밀-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다(85% 수율). MS: m/e 408 (M+H), 430 (M+ Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 10.29 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.74 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 7.94 (1H, dm), 7.59 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 3.39-3.28 (8H, m), 1.46 (9H, s).
단계 2: 2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로-아세트산 염:
디클로로메탄(6mL) 중의 4-(3-포르밀-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(60mg, 0.15mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.18mL, 0.18mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 4일 동안, 실온에서 교반하여 크림상 현탁액을 형성시킨 후에, 반응액을 추가의 분취량의 트리플루오로아세트산(0.20mL, 2.0mmol)으로 처리하여 오렌지색 용액을 수득한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 조 생성물 염을 아세토니트릴 및 에테르와 함께 분쇄하여 황갈색 고체로서 54mg의 2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로-아세트산 염을 수득한다(68% 수율). LC/MS: 체류시간 1.72분, m/e 308 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.16 (1H, s), 8.86 (1H, d), 8.78 (2H, br.s), 8.74 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.17-8.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 3.50-3.46 (4H, m), 3.06-3.00 (4H, m).
생물학적 실시예
실시예 70
본 실시예는 PARP의 효과를 억제하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 생물학적 효능을 설명하는 것이다.
재조합체 인간 PARP의 클로닝 및 발현, 및 부분 정제:
전장 인간 PARP(PARP1)는 인간 뇌 cDNA 라이브러리로부터의 하나의 클론과 두개의 인사이트(Incyte) 클론의 PCR 단편들로부터 조립된다. PARP 유전자 (3046 bp)를 pFastBac-HTb 벡터 내에서 서브클로닝시켜 PARP-pFastBac-HTb를 수득하고, 이 클론의 서열은 확인된다. PARP-pFastBac-HTb를 Gibco-BRL로부터의 Bac-대-Bac 발현 프로토콜을 사용해서 발현시켜 단백질을 수득한다. 생성된 재조합 바이러스를 사용하여 정제를 위하여 물질을 증량시킨다.
PARP를 발현하는 세포의 세포 브로스(broth)로부터 유래하는 세포 펠릿을 프로테아제 억제제의 칵테일(cocktail)로 처리하고, 4회의 동결-해빙 사이클에 의해서 용해시킨다. 물질을 10 mM HEPES/0.1M NaCl/pH 7.2에 현탁시키고, 교반한 다음에 원심분리한다. 단백질 펠릿의 40%-70% 황산암모늄 절단물은 상등액으로부터 수득된다. 펠릿을 10 mM HEPES/pH 7.2에 가용화시키고 원심분리한다. 상등액 완충액을 투석에 의하거나, 또는 탈염 칼럼을 이용하여 10 mM HEPES/pH 7.2/0.1M NaCl/25% 글리세롤로 교환시킨다. 효소 제제는 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다.
그후, 본 발명의 화합물은 이하에 기술하는 바와 같이 방사성 효소시험(radioactive enzyme assay)을 사용하거나, "ELISA" 효소시험에 의해서 이 효소 제제로 시험한다.
방사성 효소시험:
표지된 NAD로부터의 방사성의 산-침전된 단백질 내로의 혼입이 측정된다. 반응 혼합물(용적 100㎕ 또는 50㎕, 시험관 또는 96-웰 플레이트에서)은 100㎍/mL 송아지 흉선 DNA(초음파처리됨), 100㎍/mL 히스톤, 100 mM 트리스(pH 8.0), 1.0 mM DTT, 10 mM MgCl2, NAD (200μM, 0.65마이크로큐리/mL), 및 다양한 양의 효소를 함유하였다. 반응액을 37℃에서 10분 동안, 또는 실온에서 60분 동안 배양하였다. 반응을 중지시키고, 빙냉된 트리클로로아세트산(TCA; 10% 또는 20% 수성 w/v)을 첨가함으로써 단백질을 침전시켰다. 얼음 중에서 또는 4℃에서 2시간 동안 간단히 저장한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 유리섬유 필터 (2.5cm 디스크, 또는 96-웰 필터 플레이트)를 통해서 여과하였다. TCA 및 에탄올로 세척한 후에, 필터를 건조시키고, 섬광액을 첨가한 후에 삼중수소 CPM에 대하여 계수하였다. 약 20mg/mL 단백질의 대표적인 효소 제제 10㎕는 6mL의 에코륨(EcoLume)(ICN)을 사용해서 계수하여, 필터 디스크를 사용하는 100㎕ 시험에서 10,000 내지 20,000 CPM을 나타내었다. 야생형 바이러스로 감염된 곤충 세포는 활성을 나타내지 않았다. NAD에 대한 Km은 111mM(문헌 50 내지 100μM)인 것으로 설정되었다. 억제에 대해서 시험하는 본 발명의 화합물을 물 또는 DMSO에 용해시키고, 시험에 첨가하여 농도의 범위를 제공하였다. 몇가지의 시험된 대조화합물은 다음의 결과를 나타내었다: 3-아미노벤즈아미드는 140μM의 IC50으로 반응을 억제하였으며, 니코틴아미드는 약 400μM의 IC50을 나타내었고, 1,5-이소퀴놀린디올은 1μM의 IC50을 나타내었다. 또 다른 문헌 표준 DPQ는 11μM의 IC50을 나타내었다. 본 발명의 화합물에 대해서 수득된 결과는 표 3에 요약하였다.
'ELISA' 효소시험:
플레이트 상에 코팅된 히스톤 내로의 비오틴-NAD의 혼입을 측정한다. 96-웰 단백질-결합 EIA 플레이트를 히스톤으로 코팅하고, 소혈청알부민으로 차단하였다. 반응 혼합물(50㎕)은 DNA, 완충액, 효소, (시험화합물), 및 250μM의 NAD 및 5㎕의 비오틴-NAD(Trevigen)을 함유하였다. 실온에서 반응시킨 후에, 웰을 세척하고 엑스트라비딘(Extravidin; Sigma)으로 처리하였다. 배양하고 세척한 후에, 퍼옥시다제 기질 TMB(Sigma)를 사용하여 색상을 발현시켰다. TMB 반응액을 2M 황산으로 켄칭하고, 450nm에서의 흡광도를 판독하였다.
본 발명의 화합물에 대해서 이 방법에 따라 측정된 IC50(마이크로몰(μM) 농도로 표시되는 용액 중의 화합물의 50% 억제농도)은 표 3에 요약하여 나타내었다.
실시예 번호 IC50(μM)
실시예 1 15.1
실시예 2 4.6
실시예 3 2.5
실시예 9 27.5
실시예 11B-1 2.5
실시예 11B-2 4.0
실시예 11B-3 4.5
실시예 11B-4 10.0
실시예 11B-5 3.0
실시예 11B-6 4.0
실시예 11B-7 4.0
실시예 11B-8 5.5
실시예 11B-9 4.0
실시예 11B-10 2.5
실시예 11B-11 3.0
실시예 12 2.0
실시예 13 3.0
실시예 19 8.8
실시예 21 5.1
실시예 22 4.5
실시예 41 43.1
실시예 43 11.4
실시예 45 5.1
실시예 46 0.85
실시예 47 6.9
실시예 48 15.5
실시예 49 1.9
실시예 50 1.4
실시예 51 26.0
실시예 52 42.2
실시예 53 19.9
실시예 54 3.1
실시예 55 4.1
실시예 56 1.5
실시예 57 1.4
실시예 58 0.85
실시예 61 2.7
실시예 62 0.99
실시예 63 2.3
실시예 71
이하의 실시예는 세포-기본 시험(cell based assay)에서 PARP의 효과를 억제하는 본 발명의 화합물의 효능을 설명하는 것이다.
세포-기본 시험:
HL-60(인간 백혈병) 세포를 표준 방법을 사용하여 RPMI 1640 + 10% 태자송아지혈청(fetal calf serum; FCS)이 보충된 글루타맥스(Glutamax) 배지에서 성장시키고 유지시켰다. 시험을 위하여, 세포를 0.1% FCS가 보충된 배지 내에 0.5 백만 세포/mL로 현탁시키고, 96 웰 플레이트에 접종하였다(100㎕/웰). 3시간 동안 전배양한 후에, 세포를 1시간 동안 화합물로 처리한 다음, 세포에 알라마르 블루(Alamar Blue; Serotec)를 첨가하였다. 추가로 24시간 배양한 후에, 형광을 측정하였다(ex 560nm, em 590nm). 대조세포(10μM의 강력한 PARP 억제제)와 비교하여 형광이 감소한 것이 세포 사망의 척도이다. 시험화합물의 존재 하에서 증가된 형광은 혈청 결핍에 의해서 유도된 세포 사망으로부터의 보호를 시사하는 것이다. 폴리ADP-리보실화의 검출을 위해서, 세포를 화합물의 존재 및 부재 하에서 혈청 결핍에 적용시켰다. 세포를 용해시키고, 단백질을 SDS-PAGE 겔 상에 주행시켰다. 폴리ADP-리보실화 단백질은 폴리ADP-리보스(Alexis 또는 Calbiochem)에 대한 항체로 검출하였다.
이 시험으로부터 수득된 결과는 시험된 화합물 각각에 대해서 EC50(마이크로몰(mM) 농도로 표현된 것으로 세포 사망을 예방하는데 효과적인 시험화합물의 중앙 유효농도)으로 나타내며, 표 4에 요약하여 나타내었다.
실시예 번호 EC50(μM)
실시예 2 3.4
실시예 3 1.9
실시예 9 8.0
실시예 12 3.0
실시예 72
이하의 동물 모델을 사용하여 졸중을 앓고 있는 환자를 치료하는 본 발명의 화합물의 효능을 나타낸다.
수컷 피셔(Fisher) 344 랫트를 마취시켰다. 우경동맥을 분리하여 결찰시키고, 이 우경정맥에 화합물 투여를 위해서 캐눌라를 삽입하였다. 중간대뇌동맥(MCA)을 개두술에 의해서 노출시키고, MCA 및 이의 오른쪽 가지인 렌즈핵선조체동맥을 전기응고시켰다. 동맥들은 재소통이 되는 것을 피하기 위해서 절단하였다. 본 발명의 화합물(또는 표준 DPQ)는 MCA 폐색시킨지 15분 후에 정맥내로 투여하였다. 화합물은 10mg/kg 볼루스로 투여하고, 이어서 5mg/kg/hr로6시간 동안 투여하였다(총 투여량 40mg/kg).
MCA 폐색-후 48시간에 랫트를 치사시키고, 뇌를 적출하여 2-mm 관상 절편으로 절단하였다. 절편을 트리페닐테트라졸리움 클로라이드와 함께 배양하여 경색된 영역을 나타내고, 이의 정도 및 위치는 이미지 분석에 의해서 확인하고 정량화시켰다.
이 동물 모델에서 시험한 실시예 3의 화합물은 다음의 결과를 나타내었다. 총 투여량 40mg/kg의 2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드(실시예 3)는 상술한 바와 같이 볼루스와 주입을 합하여 제공되었다. 이 용량에서, 실시예 3의 화합물은 경색 용적에서 유의적인(40-50%) 감소를 나타내었다.
실시예 73
본 실시예는 심근 허혈을 앓고 있는 환자를 치료하는 본 발명의 화합물의 효능을 설명하는 것이다.
수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 랫트를 마취시키고, 흉부를 개방하였다. 얇은 실크사를 좌측 전하부 관상동맥 주위에 배치시킨다. 실크를 플라스틱 튜브를 통해서 통과시켜 흉부를 닫았다. 혈류역학이 안정화한 후에, 튜브를 통해서 실크사에 장력을 적용함으로써 관상동맥을 폐색시켰다. 성공적인 폐색은 수축기 혈압의 감소 및 ECG의 변화에 의해서 확인되었다. 재관류는 결찰부 상의 장력을 해제시킴으로써 개시되었다.
이 동물 모델에서 실시예 3의 효능을 시험하기 위해서, 동물을 3개의 그룹으로 나누었다. 한 그룹에게는 폐색시키기 10분 전에 실시예 3의 화합물 10mg/kg을 정맥 내로(i.v.)로 투여하였다. 두번째 그룹에게는 재관류시키기 5분 전에 실시예 3의 화합물을 동일한 용량으로 투여하였다. 세번째 그룹은 비히클 대조군으로 사용되었다. 폐색의 기간은 20분이었으며, 그에 이어서 60분 동안 재관류시켰다. 치사시킨 후에, 심장조직 슬라이스를 트리페닐테트라졸리움 클로라이드로 염색함으로써 경색 크기를 측정하고, 위험한 상태에 있는 면적의 퍼센트(%)로 표현하였다.
유사한 시험을 대조 표준물인 캐리포라이드를 사용하여 수행하였다. 결과는, 허혈 전에 투여되는 경우에 두가지 화합물은 모두 유의적인 보호를 나타내었음을 시사하였다. 그러나, 재관류시키기 전에 투여한 경우에는 캐리포라이드가 효과를 나타내지 못하고, 실시예 3의 화합물은 작지만 유의적인 효과를 나타내었다.
본 발명은 전술한 특정의 실시예에 의해서 예시되어 있지만, 이들에 의해서 제한되는 것으로 해석되지는 않으며, 오히려 본 발명은 전술한 바와 같은 총괄적 영역을 포함한다. 본 발명의 의의 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 구체예들이 만들어질 수 있다.

Claims (23)

  1. 폴리(아데노신 5'-디포스페이트 리보스) 폴리머라제(PARP)의 효과에 의해서 야기된 질병 또는 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
    화학식 I
    Figure 112006015572437-PCT00091
    상기 식에서,
    R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
    R1은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알 킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4 의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 Y가 탄소이고;
    R이 수소이며;
    R1이 메틸, 벤질, 나프틸, 티에닐, 피리디닐, 벤젠설포닐, 페닐, 또는 니트로, 브롬, 염소, 불소, 요오드, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 메틸, 에틸, n-부틸, 3급-부틸, 비닐, 하이드록시메틸, -CHO, -CN, 페닐, 페녹시, 디메틸아미노, -NHCOCH3, 피리딜, 시아노페닐 및 3급-부톡시카보닐-1-피롤릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고;
    R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택 된 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클은 메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 옥시라닐메틸, 옥소, -(CH2)2NHCO2-3급-부틸, -CO2CH3, -CO2-3급-부틸, -CHO 및 -(CH2)2OPO(OC2H5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 추가로 치환되는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이
    1-페닐-2-(티오모르핀-4-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    5-메틸-1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페리딘-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-페닐-2-[1,4,7]트리아조칸-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(모르폴린-4-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(비페닐-4-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴,
    2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(4-옥시라닐메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    {2-[4-(3-포르밀-1-페닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르,
    4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    2-(4-포르밀-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[4-(2-하이드록시에틸)디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(4-옥시라닐메틸-[1,4]디아제판-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[4-(2,3-디하이드록시프로필)-[1,4]디아제판-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(5-옥소-[1,4]디아제팜-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    인산 디에틸 에스테르 2-[4-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일]-에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
    2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    5-(3-포르밀-1-페닐-1H-인돌-2-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-(4-3급-부틸-페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-{1-[4-(3급-부톡실카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
    1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  4. 제1항에 있어서, X가 질소이고 Y는 CH 이거나, 또는 X가 CH이고 Y는 질소인 용도.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이
    1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드,
    1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드,
    2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리플루오로-아세트산 염 및
    2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로-아세트산 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  6. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸이고, R3가 디메틸아미노에틸, 피롤리디닐에틸아미노 또는 피페리디닐인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이
    2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[(메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 및
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  8. 제1항에 있어서, R이 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이며, R1이 페닐이고, R2 및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 피페라지닐을 형성하고, R4가 수소이며, X 및 Y가 탄소인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이
    2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산,
    2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 아미드 및
    2-(피페라진-1-일)-1-페닐-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소 경로로 투여되는 용도.
  11. 제1항에 있어서, 질병 또는 상태가 괴사 또는 세포소멸로 인한 세포 손상 또는 사망에 따른 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 재관류 손상으로 인한 신경조직 손상, 신경적 질병 및 신경변성 질병, 혈관성 졸중, 심혈관 질환, 노화-관련된 황반변성, AIDS 및 그 밖의 다른 면역 노화질병, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악액질, 암, 복제성 노화를 포함하는 골격근의 변성 질병, 당뇨 병, 두부 외상, 면역 노화, 염증성 장질환, 근위축증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경병성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신부전, 망막 허혈, 패혈성 쇼크 및 노화로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  12. 제1항에 있어서, 질병 또는 상태가 괴사 또는 세포소멸로 인한 세포 손상 또는 사망에 따른 조직 손상, 뉴론 매개된 조직 손상 또는 질병, 뇌허혈, 두부 외상, 졸중, 재관류 손상, 신경성 질환 및 신경변성 질병, 혈관성 졸중, 심혈관 질환, 심근경색, 심근 허혈, 실험적 앨러지성 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 심장수술과 관련된 허혈, 노화-관련된 황반변성, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 복제성 노화를 포함하는 골격근의 변성 질병, 당뇨병 및 당뇨성 심근증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  13. 뉴론 활성을 발현시키기 위한 제1항에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 뉴론 활성이 손상된 뉴론의 자극, 뉴론 재생의 촉진, 신경변성의 예방 및 신경성 질환의 치료로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  15. 제14항에 있어서, 손상된 뉴론이 뇌허혈, 망막 허혈 또는 재관류 손상으로부터 유래하는 용도.
  16. 제14항에 있어서, 신경성 질환이 물리적 손상 또는 질병 상태에 의해서 야기된 말초 신경병, 외상성 뇌손상, 척수에 대한 물리적 손상, 뇌손상과 연관된 졸중, 신경변성과 관련된 신경성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  17. 제16항에 있어서, 신경변성과 관련된 신경성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성측삭경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  18. 제13항에 있어서, 뉴론 활성이 NMDA 독성에 의해서 매개되는 용도.
  19. 제13항에 있어서, 뉴론 활성이 NMDA 독성에 의해서 매개되지 않는 용도.
  20. 심혈관 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
    화학식 I
    Figure 112006015572437-PCT00092
    상기 식에서,
    R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
    R1은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, 심혈관 질환이 관상 동맥 질병, 심근경색, 협심증, 심장성 쇼크 및 심혈관 조직 손상인 용도.
  22. 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함한 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체.
    화학식 I
    Figure 112006015572437-PCT00093
    상기 식에서,
    R은 수소, 하이드록시, C1-4 알콕시 또는 아미노이며;
    R1은 나프틸, 치환된 페닐, C6-12 아릴C1-4 알킬, C6-12 아릴설포닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 나프틸, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시, C1-4 티오알킬, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, C1-4 아실옥시, 니트로, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아미노C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, -CN, -CO2H, -CO2C1-4 알킬, -NHCOC1-4 알킬, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 페녹시, 치환되지 않거나 치환된 벤질옥시, 치환되지 않거나 치환된 피롤릴, 및 치환되지 않거나 치환 된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-4 알킬, C1-4 디알킬아미노C1-4 알킬, 피롤리디닐C1-4 알킬, 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO 및 -CO2C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 이미다졸릴, 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 트리아조카닐로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 헤테로사이클은 C1-4 알킬, 옥소, -CHO, -CO2C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 옥시라닐C1-4 알킬, 디하이드록시C1-4 알킬, -(CH2)aN-CO2C1-4 알킬, 하이드록실, 및 -(CH2)aOPO(OC1-4 알킬)2(여기서, a는 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환되고;
    R4는 C1-4 알킬, 화학식 CnHxFy 또는 OCnHxFy의 플루오로알킬 또는 플루오로알 콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), C1-4 알콕시 또는 C1-4 티오알킬이며;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 CH 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제22항에 있어서,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-브로모페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-티오메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-포르밀페닐)-2-(피페라진-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(비페닐-4-일)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로 라이드,
    1-(4-에틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    1-(3-브로모페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-디메틸아미노페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-페녹시페닐)-2-피페라진-1-일-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-플루오로페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    1-(3-클로로페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(4-비닐페닐)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-하이드록시메틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(3-에톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-부틸페닐)-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    N-{3-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]페닐}-아세트아미드 하이드로클로라이드,
    4-[3-포르밀-2-(피페라진-1-일)-인돌-1-일]-벤조니트릴,
    2-피페라진-1-일-1-[(4-피리딘-4-일)페닐]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    인산 2-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-일}-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    4-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    5-[1-(4-3급-부틸페닐)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-(4-3급-부틸-페닐)-2-(2-메틸-아지리딘-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    4-[3-포르밀-1-(4-요오도페닐)-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-[1-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-포르밀-1H-인돌-2-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    4-{1-[4-(3급-부톡실카보닐-1H-피롤-2-일)-페닐]-3-포르밀-1H-인돌-2-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1,3-디하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-3-카복스알데히드,
    1-페닐-2-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복스알데히드,
    2-[1,4]디아제판-1-일-1-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 트리 플루오로-아세트산 염,
    2-피페라진-1-일-1-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드; 비스-트리플루오로-아세트산 염,
    2-이미다졸-1-일-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-[(메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-[(2-디메틸아미노에틸)-메틸아미노]-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    1-(4-3급-부틸페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-1H-인돌-3-카복스알데히드 하이드로클로라이드,
    2-(피페라진-1-일)-1-벤질-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(1-나프틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(티엔-3-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-2-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드,
    2-(피페라진-1-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-인돌-3- 카복스알데히드 및
    1-벤젠설포닐-2-(피페라진-1-일)-1H-인돌-3-카복스알데히드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150139832A (ko) * 2013-03-13 2015-12-14 프록시머겐 리미티드 Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216966B2 (en) 2004-10-04 2015-12-22 John Manfredi Compounds for Alzheimer's disease
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
JP5177429B2 (ja) * 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療
JP2009508872A (ja) * 2005-09-16 2009-03-05 セレネックス， インコーポレイテッド カルバゾール誘導体
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2007161608A (ja) * 2005-12-09 2007-06-28 Fujifilm Finechemicals Co Ltd Ｎ−（ヘテロ）アリール置換含窒素ヘテロアリール化合物の製造方法
AU2007234399A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Myriad Genetics, Inc. Compounds for diseases and disorders
WO2007144652A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited Parp inhibitors
US7994222B2 (en) * 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
CN101522609A (zh) * 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
EP2059802A4 (en) * 2006-09-05 2010-09-08 Bipar Sciences Inc METHODS FOR DESIGNING PARP INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2008063278A (ja) * 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
US8148403B2 (en) * 2006-10-27 2012-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidyl-propane-thiols
US8153660B2 (en) * 2006-10-27 2012-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol CCR3 modulators
CN101583598B (zh) * 2007-01-15 2012-09-12 参天制药株式会社 具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2211854A4 (en) * 2007-10-19 2011-01-12 Bipar Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER USING BENZOPYRONE-TYPE PARP INHIBITORS
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
US7732491B2 (en) * 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CA2705417A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CN101888777A (zh) * 2007-12-07 2010-11-17 彼帕科学公司 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症
ES2430621T3 (es) * 2008-01-31 2013-11-21 Sanofi Azaindol-3-carboxamidas cíclicas, su preparación y su uso como productos farmacéuticos
CA2712854C (en) * 2008-01-31 2016-02-23 Sanofi-Aventis Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2250282A4 (en) * 2008-02-04 2011-05-18 Bipar Sciences Inc METHOD FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PARP-MEDIATED DISEASES
EP2254884B1 (en) * 2008-02-15 2013-05-01 F. Hoffmann-La Roche AG 3-alkyl-piperazine derivatives and uses thereof
JP5507543B2 (ja) * 2008-04-29 2014-05-28 ノバルティス アーゲー アクチビン様受容体キナーゼ（ａｌｋ４またはａｌｋ５）阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン誘導体
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
DE102008027331A1 (de) * 2008-06-07 2009-12-10 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase
CA2730281A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
JP5607046B2 (ja) * 2008-07-25 2014-10-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｔｒｐｖ４拮抗薬
WO2010011912A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
ITFI20090005A1 (it) * 2009-01-19 2010-07-20 Alberto Chiarugi Formulazioni farmaceutiche per indurre immunosoppressione attraverso l'inibizione del fenomeno dell'epitope spreading e loro uso.
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
CA2782601C (en) 2009-12-18 2015-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel antiplatelet agent
JP2011148751A (ja) * 2010-01-25 2011-08-04 Konica Minolta Holdings Inc 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN104427984A (zh) 2012-01-20 2015-03-18 D·布朗 包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途
CN102786460B (zh) * 2012-09-04 2014-10-22 苏州楚凯药业有限公司 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
GB201304527D0 (en) * 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
WO2015011008A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. 7-azaindole derivatives as parp inhibitors
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN104311553B (zh) * 2014-03-06 2016-05-25 上海大学 N-芳基氮杂吲哚的邻位单氯取代化合物及其合成方法
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
GB201416444D0 (en) 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
CN104876851A (zh) * 2015-05-15 2015-09-02 南京大学 一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
MA46779A (fr) 2016-11-02 2019-09-11 Health Research Inc Traitement combiné avec des conjugués anticorps-médicament et des inhibiteurs de parp
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
CN109081828B (zh) * 2017-06-14 2021-03-26 上海时莱生物技术有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途
CN108484473A (zh) * 2018-03-01 2018-09-04 上海优合生物科技有限公司 一种n-苯基吲哚酮的制备方法
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
BR112021015149A2 (pt) * 2019-02-02 2021-09-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Análogo de indolo heptamil oxima como inibidor de parp
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114057623B (zh) * 2021-12-07 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种n-萘基吲哚衍生物及其合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2707268A1 (de) * 1977-02-19 1978-08-31 Hoechst Ag Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
US5908861A (en) 1997-05-13 1999-06-01 Octamer, Inc. Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
UA65635C2 (uk) * 1998-09-03 2004-04-15 Н-Гене Кутато Кфт. НЕНАСИЧЕНІ ПОХІДНІ ГІДРОКСИМОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО МАЮТЬ ВЛАСТИВОСТІ ІНГІБІТОРІВ NAD<sup>+</sup>-ADP-РИБОЗИЛТРАНСФЕРАЗИ
WO2001070674A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 N-Gene Research Laboratories Inc. Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPWO2001079184A1 (ja) * 2000-04-18 2004-03-18 住友製薬株式会社 置換ピペラジン類
JP2001302515A (ja) * 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150139832A (ko) * 2013-03-13 2015-12-14 프록시머겐 리미티드 Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체

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WO2005023246A1 (en) 2005-03-17
US20080255350A1 (en) 2008-10-16

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