CN101583598B - 具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(1)表示的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性，作为与IKKβ相关的疾病的预防及/或治疗剂有用。式中，R1表示氢原子、低级烷基、芳基、羟基等；R2表示卤原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基等；m表示0、1、2等。

Description

具有IκB激酶β抑制活性的新型吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及一种作为药物有用的具有IκB激酶β(以下记作“IKKβ”)抑制活性的新型吲哚衍生物或其盐。该衍生物或其盐具有IKKβ抑制活性，作为与IKKβ相关的疾病的预防及/或治疗剂有用。
背景技术
参与从细胞外向核内的信号传递的核因子κB(以下记作“NF-κB”)，为参与在免疫·炎症反应中诱导的多种基因的表达的转录因子。作为该转录因子的NF-κB通常与称为“IκB的调节蛋白形成复合体，以非活性型局部存在于细胞质中。该复合体的IκB被称为IKKβ的磷酸化酶磷酸化时，进行IκB分解。伴随IκB的分解，游离的NF-κB变成活性型，从细胞质内转运到核内，使靶基因的转录活化，促进肿瘤坏死因子(以下记作“TNF”)、白细胞介素-1(以下记作“IL-1”)、白细胞介素-6(以下记作“IL-6”)等细胞因子的产生及细胞增殖。
因此，只要能抑制IKKβ，则可以抑制NF-κB活化，从而抑制TNF、IL-1、IL-6等细胞因子的产生及细胞增殖，可以预防及/或治疗与上述因子相关的疾病。
作为与IKKβ相关的疾病，已知有风湿性关节炎、哮喘、糖尿病、癌等各种疾病(非专利文献1、专利文献1)。
作为具有IKKβ抑制活性的化合物，已知有专利文献1中公开的缩合呋喃衍生物、专利文献2中公开的芳香族五元杂环酰胺衍生物、专利文献3中公开的取代噻吩酰胺衍生物等。
另一方面，在非专利文献2中公开了在吲哚环的2位具有脲结构的化合物，另外，在专利文献4中公开了在吲哚环的3位具有酰胺结构的化合物。但是，在上述文献中，没有具体的说明或暗示在吲哚环的2位具有脲结构且在3位具有酰胺结构的化合物，并且，完全未提及上述化合物的IKKβ抑制效果。
非专利文献1：Journal of Molecular Medicine，82，434-448(2004)
非专利文献2：Gazzete Chimica Italiana 48，II，151-182(1918)
专利文献1：国际公开第06/036031号说明书
专利文献2：国际公开第01/58890号说明书
专利文献3：国际公开第04/009582号说明书
专利文献4：国际公开第96/020196号说明书。
发明内容
新型吲哚衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。
本发明人等进行了具有新的化学结构的新型吲哚衍生物的合成研究，成功研制了多种新型化合物。
并且，研究了该衍生物或其盐的药理作用，结果本发明人等发现该衍生物或其盐具有IKKβ抑制活性、作为药物有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下记作“本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，在其药物用途中的优选发明为与IKKβ抑制剂相关的发明，作为其对象疾病，可以举出与IKKβ相关的疾病，例如炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应等，更具体而言，可以举出角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、变形性关节病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎、败血症、全身性炎症反应症候群、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症(Sjogren′s syndrome)、多发性肌炎、皮肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidalvasculopathy)、视网膜静脉阻塞、糖尿病及其并发症(糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、糖尿病性神经障害、糖尿病性肾症)、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、实体癌、恶病质、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑梗塞、脑溢血、青光眼、后天免疫缺乏症候群、骨质疏松症、肥胖症、纤维症、痛风、发热、头痛、急性·慢性疼痛、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、肌营养不良症、急性呼吸窘迫综合症等。
特别优选的药物用途发明涉及含有本发明化合物作为有效成分的上述疾病的预防或治疗剂。
[R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基、羟基或可以具有取代基的低级烷氧基；
R2表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3、-X1-CN、-X1-N3或下述通式(2)表示的基团；
X1表示单键、可以具有取代基的低级亚烷基、可以具有取代基的低级亚链烯基或可以具有取代基的低级亚炔基；
R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级链烯基；
Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基或可以具有取代基的芳基磺酰基；
X2表示单键、可以具有取代基的低级亚烷基、可以具有取代基的低级亚链烯基、可以具有取代基的低级亚炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示单键、可以具有取代基的低级亚烷基、可以具有取代基的低级亚链烯基或可以具有取代基的低级亚炔基；
环A表示烃环或杂环；
R4表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、-X4-OR5、-X4-OCOR5、-X4-COR5、-X4-COOR5、-X4-CONRcRd、-X4-SR5、-X4-SOR5、-X4-SONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHCOR5、-X4-NHCOOR5、-X4-NHSOR5、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示单键、可以具有取代基的低级亚烷基或可以具有取代基的低级亚环烷基；
R5表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳基；
Rc和Rd可以相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基；
Rc与Rd可以一起形成可以具有取代基的饱和单环式杂环；
m表示0、1、2、3或4，m为2、3或4时，R2可以相同或不同；
n表示0、1、2、3或4，n为2、3或4时，R4可以相同或不同。以下，相同。]
本发明提供一种新型吲哚衍生物或其盐。本发明化合物具有优异的IKKβ抑制活性，作为IKKβ抑制剂有用。特别是作为与IKKβ相关的疾病的预防或治疗剂有用，例如作为炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应等的预防或治疗剂有用，更具体而言，作为下述疾病的预防或治疗剂有用，所述疾病为角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、变形性关节病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎、败血症、全身性炎症反应症候群、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症、多发性肌炎、皮肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病及其并发症(糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、糖尿病性神经障害、糖尿病性肾症)、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、实体癌、恶病质、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑梗塞、脑溢血、青光眼、后天免疫缺乏症候群、骨质疏松症、肥胖症、纤维症、痛风、发热、头痛、急性·慢性疼痛、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、肌营养不良症、急性呼吸窘迫综合症等疾病。
具体实施方式
以下详细说明本说明书中使用的文字(原子、基、环等)的定义。另外，以下文字的定义适用其他文字的定义时，也可以适用各定义的优选范围。
所谓“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”表示碳原子数为1～8个、优选为1～6个的直链或支链的烷基。
作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级链烯基”，表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链的链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
所谓“低级炔基”表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。
所谓“低级环烷基”表示碳原子数为3～8个、优选为3～6个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“芳基”表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或二环式或三环式稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子而得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“低级烷氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“低级环烷基氧基”表示羟基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
所谓“芳氧基”表示羟基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
所谓“低级烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
所谓“低级环烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基或环辛基羰基。
所谓“芳基羰基”表示甲酰基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。
所谓“低级烷氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
所谓“低级环烷基氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级环烷基氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、环庚基氧基羰基、环辛基氧基羰基等。
所谓“芳氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被芳氧基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽基氧基羰基、菲基氧基羰基等。
所谓“低级烷基硫基”表示巯基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基等。
所谓“低级环烷基硫基”表示巯基的氢原子被低级环烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。
所谓“芳基硫基”表示巯基的氢原子被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基等。
所谓“低级烷基亚磺酰基”表示亚磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、正庚基亚磺酰基、正辛基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基等。
所谓“芳基亚磺酰基”表示亚磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基、蒽基亚磺酰基、菲基亚磺酰基等。
所谓“低级烷基磺酰基”表示磺酸基的羟基被低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基、异丙基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异戊基磺酰基等。
所谓“芳基磺酰基”表示磺酸基的羟基被芳基取代得到的基团。作为具体例，可以举出苯基磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、菲基磺酰基等。
所谓“烃环”表示碳原子数为3～10个的饱和或不饱和单环式烃、二环式烃或三环式烃。
作为饱和单环式烃的具体例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
作为饱和二环式烃的具体例，可以举出八氢并环戊二烯(octahydropentalene)、八氢茚(octahydroindene，)、十氢萘等。
作为饱和三环式烃的具体例，可以举出金刚烷等。
作为不饱和单环式烃的具体例，可以举出环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等。
作为不饱和二环式烃的具体例，可以举出1，2-二氢化茚、1，2，3，4-四氢化萘、萘等。
作为不饱和三环式烃的具体例，可以举出金刚烯(adamantene)等。
所谓“杂环”表示环内具有选自氮原子、氧原子、硫原子及硼原子中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或二环式或三环式的稠合多环式杂环。
作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出下述物质，环内具有氮原子的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等，环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃、[1，4]二氧杂环己烷、[1，2]双环氧乙烷(dioxirane)等，环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃、二硫戊环等，环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉等，环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉等，环内具有氧原子和硼原子的二氧杂硼杂戊环(dioxaborane)等。
另外，上述饱和单环式杂环也可以与苯环等稠合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并[1，4]间二氧杂环己烯、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、
Figure G2008800022728D00091
叮环等二环式或三环式稠合多环式杂环。
作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等，环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃等，环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃等，环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪等，环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪等。
另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、4，5，6，7-四氢苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等二环式或三环式稠合多环式杂环。
进而在上述杂环中，为在同一碳原子上具有两个氢原子的杂环时，上述氢原子可以取代为氧基，形成2-吡咯烷酮、4-哌啶酮、4-噻唑烷酮、吡喃-4-(4H)-酮、吡嗪-2-(3H)-酮等杂环式酮，该杂环式酮也包含于本发明的杂环的范围内。
所谓“杂环基”表示从杂环中除去一个原子的氢得到的残基。
所谓“低级亚烷基”表示碳原子数为1～8个、优选为1～6个的直链或支链亚烷基。作为具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基1，3-亚丙基、2-甲基1，3-亚丙基、1-甲基1，4-亚丁基、2-甲基1，4-亚丁基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、1-乙基1，3-亚丙基、2-乙基1，3-亚丙基、2，2-二甲基1，3-亚丙基等。
所谓“低级亚链烯基”表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链亚链烯基。作为具体例，可以举出在亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、甲基亚甲基、1-甲基1，3-亚丙基、2-甲基1，3-亚丙基、1-甲基1，4-亚丁基、2-甲基1，4-亚丁基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、1-乙基1，3-亚丙基、2-乙基1，3-亚丙基等中具有一个或多个双键的基团。
所谓“低级亚炔基”表示碳原子数为2～8个、优选为2～6个的直链或支链亚炔基。作为具体例，可以举出在亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，8-亚辛基、1-甲基1，3-亚丙基、1-甲基1，4-亚丁基、2-甲基1，4-亚丁基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、1-乙基1，3-亚丙基、2-乙基1，3-亚丙基等中具有一个或多个三键的基团。
所谓“低级亚环烷基”表示从低级环烷基中除去一个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基。
需要说明的是，上述“低级亚烷基”、“低级亚链烯基”、“低级亚炔基”“低级亚环烷基”表示除去相同或不同碳原子上的2个氢原子得到的二价基团。
所谓“低级烷基甲硅烷基”表示甲硅烷基的氢原子被一个或多个低级烷基取代得到的基团。作为具体例，可以举出一甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
所谓“卤代低级烷基”、“卤代低级链烯基”、“卤代低级炔基”及/或“卤代低级烷氧基”表示具有一个或多个卤原子作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“低级环烷基低级烷基”、“低级环烷基低级链烯基”、“低级环烷基低级炔基”及/或“低级环烷基低级烷氧基”表示具有一个或多个低级环烷基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“芳基低级烷基”、“芳基低级链烯基”、“芳基低级炔基”及/或“芳基低级烷氧基”表示具有一个或多个芳基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“杂环低级烷基”、“杂环低级链烯基”、“杂环低级炔基”及/或“杂环低级烷氧基”表示具有一个或多个杂环基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“羟基低级烷基”、“羟基低级链烯基”、“羟基低级炔基”及/或“羟基低级烷氧基”表示具有一个或多个羟基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“低级烷氧基低级烷基”、“低级烷氧基低级链烯基”、“低级烷氧基低级炔基”及/或“低级烷氧基低级烷氧基”表示具有一个或多个低级烷氧基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“氰基低级烷基”、“氰基低级链烯基”、“氰基低级炔基”及/或“氰基低级烷氧基”表示具有一个或多个氰基作为取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”及/或“低级烷氧基”。
所谓“硝基低级环烷基”、“硝基芳基”及/或“硝基杂环基”表示具有一个或多个硝基作为取代基的“低级环烷基”、“芳基”及/或“杂环基”。
所谓“低级烷基低级环烷基”、“低级烷基芳基”及/或“低级烷基杂环基”表示具有一个或多个低级烷基作为取代基的“低级环烷基”、“芳基”及/或“杂环基”。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级链烯基”、“可以具有取代基的低级炔基”、“可以具有取代基的低级烷氧基”、“可以具有取代基的低级烷基磺酰基”、“可以具有取代基的低级亚烷基”、“可以具有取代基的低级亚链烯基”及/或“可以具有取代基的低级亚炔基”，表示可以具有选自卤原子、低级环烷基、可以具有取代基的芳基、杂环基、硝基、氰基、氧基、低级烷基甲硅烷基、-ORp，-CORq，-COORr，-CONRsRt及-NRuRv中的一个或多个取代基的“低级烷基”、“低级链烯基”、“低级炔基”、“低级烷氧基”、“低级烷基磺酰基”、“低级亚烷基”、“低级亚链烯基”及/或“低级亚炔基”。
所谓“可以具有取代基的低级环烷基”、“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂环基”、“可以具有取代基的饱和单环式杂环”、“可以具有取代基的芳基磺酰基”及/或“可以具有取代基的低级亚环烷基”，表示可以具有选自卤原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、氧基、低级烷基甲硅烷基、-ORp，-CORq，-COORr，-CONRsRt及-NRuRv中的一个或多个取代基的“低级环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“饱和单环式杂环”、“芳基磺酰基”及/或“低级亚环烷基”。
此处，Rp，Rq，Rr，Rs，Rt，Ru及Rv相同或不同，表示选自氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基及低级烷氧基羰基中的基团。
本发明中所谓“多个基团”，各个基团可以相同或不同，优选其个数为两个或三个，特别优选为两个。另外，氢原子、卤原子及环也包含在“基团”的概念中。
本发明中“m”及“n”表示2、3或4时，多个存在的各R2及R4可以相同或不同。
另外，“m”及/或“n”为0时，表示不存在各R2及/或R4，即不具有上述取代基的情况。
本发明中所谓“IKKβ抑制剂”是指通过抑制IKKβ，呈现药物的作用的物质。例如，可以举出与IKKβ相关的疾病的预防及/或治疗剂，作为与IKKβ相关的疾病，可以举出炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应等，更具体而言，可以举出角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、变形性关节病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎、败血症、全身性炎症反应症候群、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症、多发性肌炎、皮肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病及其并发症(糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、糖尿病性神经障害、糖尿病性肾症)、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、实体癌、恶病质、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑梗塞、脑溢血、青光眼、后天免疫缺乏症候群、骨质疏松症、肥胖症、纤维症、痛风、发热、头痛、急性·慢性疼痛、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、肌营养不良症、急性呼吸窘迫综合症等。
需要说明的是，上述具体的疾病用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围，只要为与IKKβ相关的疾病即可，没有特别限定。另外，IKKβ与作为转录因子的NF-κB及细胞因子产生(TNF、IL-1、IL-6等)密切相关，与上述因子相关的疾病也包括在本发明的与IKKβ相关的疾病的范围内。
本发明化合物中所谓的“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物中存在几何异构体及/或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。
另外，本发明化合物存在水合物及/或溶剂合物时，上述水合物及/或溶剂合物也包含在本发明的范围之中。
本发明化合物中存在质子互变异构性时，上述互变异构体也包含在本发明之中。
本发明化合物中存在多晶型及/或多晶型组(多晶型体系)时，上述多晶型及/或多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明之中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)是指通过上述晶体的制造、结晶、保存等的条件及/或状态(需要说明的是，本状态中也包含制剂化后的状态)，晶型变化时各阶段的各个晶型及/或其整个过程。
(a)作为本发明化合物的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为下述基团的化合物或其盐。
(a1)R1表示氢原子、低级烷基、芳基低级烷基、芳基、硝基芳基、羟基、低级烷氧基或芳基低级烷氧基；及/或，
(a2)R2表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、卤代低级链烯基、低级炔基、卤代低级炔基、-X1-COR3，-X1-COOR3，-X1-CONRaRb，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3，-X1-CN，-X1-N3或下述通式(2)表示的基团；及/或，
Figure G2008800022728D00151
(a3)X1表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基；及/或，
(a4)R3表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、杂环低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、低级链烯基、卤代低级链烯基、芳基低级链烯基、杂环低级链烯基、羟基低级链烯基、低级烷氧基低级链烯基或氰基低级链烯基；及/或，
(a5)Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基低级烷基、杂环低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、低级链烯基、芳基低级链烯基、杂环低级链烯基、羟基低级链烯基、低级烷氧基低级链烯基、氰基低级链烯基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、氰基低级烷氧基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基；及/或，
(a6)X2表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、-X3-CO-，-X3-CONH-，-X3-S-，-X3-NH-，-X3-NHCO-，或-X3-NHCONH-；及/或，
(a7)X3表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基；及/或，
(a8)环A表示烃环或杂环；及/或，
(a9)R4表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、-X4-OR5，-X4-OCOR5，-X4-COR5，-X4-COOR5，-X4-CONRcRd，-X4-SR5-X4-SOR5-X4-SONRcRd，-X4-SO2R5，-X4-SO2NRcRd，-X4-NRcRd，-X4-NHCOR5，-X4-NHCOOR5，-X4-NHSOR5，-X4-NHSO2R5，-X4-CN或-X4-NO2；及/或，
(a10)X4表示单键，低级亚烷基或低级亚环烷基；及/或，
(a11)R5表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级环烷基低级烷基、芳基低级烷基、低级环烷基或芳基；及/或，
(a12)Rc和Rd相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、具有-NReRf作为取代基的低级烷基、低级环烷基、低级烷基低级环烷基、芳基、低级烷基芳基、杂环基或低级烷基杂环基；
Rc与Rd可以一起形成饱和单环式杂环；及/或，
(a13)Re或Rf相同或不同，表示氢原子或低级烷基；
Re与Rf可以一起形成饱和单环式杂环；及/或，
(a14)m表示0、1、2、3或4，m为2、3或4时，R2可以相同或不同；及/或，
(a15)n表示0、1、2、3或4，n为2、3或4时，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)及(a15)中的一种或两种以上的组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本发明化合物中的较优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述所示的基团的化合物或其盐。
(b1)R1表示氢原子、低级烷基、芳基低级烷基、硝基芳基或羟基；及/或，
(b2)R2表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-X1-COR3，-X1-COOR3，-X1-CONRaRb，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3，-X1-CN，-X1-N3或下述通式(2)表示的基团；及/或，
Figure G2008800022728D00171
(b3)X1表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基；及/或，
(b4)R3表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、杂环低级烷基、羟基低级烷基、氰基低级烷基或低级链烯基，及/或，
(b5)Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基低级烷基、杂环低级烷基、羟基低级烷基、氰基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基或芳基磺酰基；及/或，
(b6)X2表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、-X3-CO-，-X3-CONH-，-X3-S-，-X3-NH-，-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；及/或，
(b7)X3表示单键、低级亚烷基、低级亚链烯基或低级亚炔基；及/或，
(b8)环A表示烃环或杂环；及/或，
(b9)R4表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、-X4-OR5，-X4-OCOR5，-X4-COR5，-X4-COOR5，-X4-CONRcRd，-X4-SO2R5，-X4-SO2NRcRd，-X4-NRcRd，-X4-NHCOR5，-X4-NHCOOR5，-X4-NHSO2R5，-X4-CN或-X4-NO2；及/或
(b10)X4表示单键、低级亚烷基或低级亚环烷基；及/或，
(b11)R5表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基或芳基；及/或，
(b12)Rc和Rd相同或不同，表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、具有-NReRf作为取代基的低级烷基、低级环烷基、杂环基或低级烷基杂环基；
Rc与Rd可以一起形成饱和单环式杂环；及/或，
(b13)Re或Rf相同或不同，表示氢原子或低级烷基；
Re与Rf可以一起形成饱和单环式杂环；及/或，
(b14)m表示0、1或2，m为2时，R2可以相同或不同；及/或，
(b15)n表示0、1、2、3或4；n为2、3或4时，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)及(b15)中的一种或两种以上的组合构成的化合物或其盐。
(c)作为本发明化合物中的特别优选例，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述所示的基团的化合物或其盐。
(c1)R1表示氢原子、低级烷基、芳基低级烷基、硝基芳基或羟基；及/或，
(c2)R2表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-X1-COOR3，-X1-SR3，-X1-NRaRb，-X1-NHCO-R3或下述通式(2)表示的基团；及/或，
Figure G2008800022728D00181
(c3)X1表示单键、低级亚烷基或低级亚炔基；及/或，
(c4)R3表示氢原子、低级烷基或芳基低级烷基；及/或，
(c5)Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或低级烷基；及/或，
(c6)X2表示单键、低级亚烷基、低级亚炔基、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；及/或，
(c7)X3表示单键；及/或，
(c8)环A表示烃环或杂环；及/或，
(c9)R4表示卤原子、低级烷基、-X4-OR5、-X4-NRcRd、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；及/或，
(c10)X4表示单键或低级亚烷基；及/或，
(c11)R5表示氢原子或低级烷基；及/或，
(c12)Rc和Rd相同或不同，表示氢原子、低级烷基、具有-NReRf作为取代基的低级烷基或低级环烷基；及/或，
(c13)Re与Rf可以一起形成饱和单环式杂环；及/或，
(c14)m表示0、1或2，m为2时，R2可以相同或不同；及/或，
(c15)n表示0、1或2，n为2时，R4可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物中，可以举出由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)及(c15)中的一个或两个以上的组合构成的化合物或其盐。
(d)作为在通式(1)中的环A的优选例，可以举出下述环。
 环A为烃环，较优选该烃环为选自环丙烷、环戊烷、环己烷、环己烯、金刚烷、苯及萘中的烃环，特别优选可以举出该烃环为选自环己烷及苯中的烃环。
另外，特别优选具有该环A、满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(e)作为通式(1)中的环A的其他优选例，可以举出下述环。
环A为杂环，较优选该杂环为选自吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、异噁唑、噻唑、吗啉、硫代吗啉、二氧杂硼杂戊环及二硫戊环中的杂环，特别优选可以举出该杂环为选自吡咯烷、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉、呋喃、噻吩及二硫戊环中的杂环。
另外，特别优选具有该环A、满足上述(a)、(b)及/或(c)的条件的化合物或其盐。
(f)作为本发明化合物中的特别优选的具体例，可以举出下述化合物或其盐。
·2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羟基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-5-甲基吲哚-3-甲酰胺。
·6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-苯甲酰基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-溴-7-甲基吲哚-3-甲酰胺
·2-氨基羰基氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺
·2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺
·2-氨基羰基氨基-6-苯基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氰基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺O
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)吲哚-3-甲酰胺O
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(喹啉-3-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吲哚-5-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-1-戊烯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-二甲基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)-7-甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羟甲基-3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(1R)-3-(1-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[(1S)-3-(1-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羟基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-环己基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羟丁基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基丙基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羟甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-羟甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(3-异丙基氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羟乙基氨基甲基)苯基]吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-环丙基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-羟基甲基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊环-2-基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-苄基氨基羰基吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吲哚-3-甲酰胺。
·2-氨基羰基氨基-6-乙基硫基甲基吲哚-3-甲酰胺。
本发明化合物可以根据以下方法制造。需要说明的是，对于各具体的制造方法，在下述实施例“制备例项”中进行详细说明。另外，下述合成途径中使用的Hal表示卤原子，Boc表示叔丁氧基羰基。另外，(R)i及(R)j分别指R2及/或R4表示的任意的取代基，i及/或j分别表示0、1、2或3。
本发明化合物的制备方法可以大致分为以下所示的方法，可以根据取代基的种类选择适当的方法。
本发明化合物(I)可以按照合成途径1进行制备。即，在-80℃～室温下使化合物(II)和三氯乙酰基异氰酸酯在四氢呋喃(以下记作“THF”)、N，N-二甲基甲酰胺(以下记作“DMF”)等有机溶剂中反应1小时～3小时，之后进一步加入氨-甲醇溶液，在0℃～室温下使其反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)。
合成途径1
Figure G2008800022728D00231
化合物(II)-(a)及化合物(II)-(b)可以按照合成途径2制备。即，使化合物(III)和氰基乙酰胺(IV)在THF、DMF等有机溶剂中，在氢氧化钠等碱存在下，于0℃～80℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(V)。在甲苯等有机溶剂中加入得到的化合物(V)以及铁、锌等金属粉末和乙酸，于室温～100℃下，使其反应30分钟～3小时，由此可以得到化合物(II)-(a)及化合物(II)-(b)。
另外，在甲醇、DMF等有机溶剂中，在钯炭存在下，于氢气氛下，在室温～60℃下使化合物(V)反应1小时～24小时，或者在氨水中加入化合物(V)和连二亚硫酸钠，在0℃～室温下使其反应30分钟～24小时，由此可以得到化合物(VI)。使得到的化合物(VI)在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂中，于室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(a)。
合成途径2
Figure G2008800022728D00241
另外化合物(II)-(a)可以基于Journal of HeterocyclicChemistry，44，419-424(2007)中记载的方法按照合成途径3进行制备。即，使羟胺(VII)(Ya表示乙酰基或苯甲酰基)和丙二腈(VIII)在氯仿、THF等有机溶剂中，在三乙胺等碱存在下，于0℃～80℃下反应1小时～6小时，由此可以得到化合物(IX)。使得到的化合物(IX)在甲醇等有机溶剂中，在甲醇钠、三乙胺等碱存在下，在室温～80℃下反应30分钟～3小时，由此可以得到化合物(II)-(a)。
合成途径3
Figure G2008800022728D00242
化合物(II)-(c)(R1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基)可以按照合成途径4进行制备。即，使化合物(II)-(a)和卤化物(X)(卤代烷或芳基卤)在THF、DMF等有机溶剂中，在氢化钠等碱存在下，于0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此，可以得到化合物(II)-(c)。
合成途径4
Figure G2008800022728D00251
本发明化合物(I)-(a)(X2表示单键)可以按照合成途径5制备。即，在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂与水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，于室温～150℃下使本发明化合物(I)-(b)和硼酸(XI)反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(a)。
或者，在1，4-二氧杂环己烷、二甲基亚砜(以下记作“DMSO”)等有机溶剂和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和乙酸钾、三乙胺等碱存在下，在室温～150℃下，使本发明化合物(I)-(b)和联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(XII)反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(c)。使得到的本发明化合物(I)-(c)和卤化物(XIII)在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂与水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，在室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(a)。
合成途径5
Figure G2008800022728D00261
本发明化合物(I)-(d)(X4表示亚甲基)可以按照合成途径6进行制备。即，使本发明化合物(I)-(e)和胺(XIV)在甲醇、THF等有机溶剂中，于室温～100℃下反应1小时～24小时，之后进-步加入硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，于0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(d)。
合成途径6
Figure G2008800022728D00262
本发明化合物(I)-(f)、本发明化合物(I)-(g)及本发明化合物(I)-(h)可以按照合成途径7制备(Yb表示可以具有取代基的低级烷基)。
即，使本发明化合物(I)-(b)和1-炔(XV)在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂与水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碘化铜(I)、溴化铜(I)等铜盐及碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，于室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(f)。
另外，使本发明化合物(I)-(b)和硼酸酯(XVI)在1，4-二氧杂环己烷、DMF等有机溶剂与水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯等金属配位化合物催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱存在下，于室温～150℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(g)。
另外，使本发明化合物(I)-(f)或本发明化合物(I)-(g)在甲醇、DMF等有机溶剂中，在钯炭存在下，在氢气氛下，于室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(h)。
合成途径7
Figure G2008800022728D00271
本发明化合物(I)-(i)可以按照合成途径8制备。即，使本发明化合物(I)-(j)在水或甲醇、乙醇等有机溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化锂等碱存在下，于室温～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(k)。使得到的化合物(I)-(k)和胺(XVII)在二氯甲烷、DMF等有机溶剂中，在N，N’-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐等稠合剂和N，N-二异丙基乙胺等碱存在下，于0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(i)。
合成途径8
本发明化合物(I)-(1)及本发明化合物(I)-(m)可以按照合成途径9制备。即，使本发明化合物(I)-(j)在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化二异丁基铝等还原剂存在下，于-80℃～室温下反应30分钟～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(n)。使得到的本发明化合物(I)-(n)在二氯甲烷、DMSO等有机溶剂中，在2-碘酰基苯甲酸等氧化剂存在下，于-80℃～室温下反应30分钟～6小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(o)。使得到的本发明化合物(I)-(o)和胺(XVII)在甲醇、THF等有机溶剂中，于室温～100℃下反应1小时～24小时，之后进一步加入硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂，于0℃～100℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(1)。
另外，使本发明化合物(I)-(o)和硫醇(XVIII)在二氯甲烷等有机溶剂中，在三氟乙酸存在下，于0℃～室温下反应5分钟～1小时，之后进一步加入吡啶-硼烷络合物，于0℃～室温下反应5分钟～1小时，由此可以得到本发明化合物(I)-(m)。
合成途径9
Figure G2008800022728D00281
化合物(II)-(d)可以按照合成途径10制备。即，使化合物(XIX)和卤代烷(XX)在THF、乙腈等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，于0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXI)。使得到的化合物(XXI)和卤代烷(XXII)与上述相同地进行反应，由此可以得到化合物(XXIII)。使得到的化合物(XXIII)在二氯甲烷、1，4-二氧杂环己烷等有机溶剂中，在盐酸、三氟乙酸等酸存在下，于0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(d)。
合成途径10
Figure G2008800022728D00291
化合物(II)-(e)可以按照合成途径11制备。即，使化合物(XIX)和酰基氯(XXIV)在乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，于0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXV)。使得到的化合物(XXV)在二氯甲烷、1，4-二氧杂环己烷等有机溶剂中，在盐酸、三氟乙酸等酸存在下，于0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(II)-(e)。
合成途径11
Figure G2008800022728D00292
化合物(XIX)可以按照合成途径12制备。即，使化合物(XXVI)和二碳酸二叔丁酯在THF、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，于0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXVII)。使得到的化合物(XXVII)在甲醇、DMF等有机溶剂中，在钯炭存在下，在氢气氛下于室温～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XIX)。
合成途径12
Figure G2008800022728D00301
通过上述合成途径制备的本发明化合物，也可以使用常用的技术，制成上述盐、水合物或溶剂合物的形态。
另外，关于其详细的内容，在下述实施例“药理试验项”中进行详细地说明，通过使用IMAPTMIKKβ分析试剂盒(Molecular DevicesCorporation制、商品目录号R8115)或IMAPTM FP Screening Express试剂盒(Molecular Devices Corporation制、商品目录号R8127)的偏振荧光法，实施IKKβ抑制分析，结果本发明化合物显示出优异的IKKβ抑制活性。
需要说明的是，如上所述IKKβ与各种疾病的表达相关，具有优异IKKβ抑制活性的本发明化合物，作为与IKKβ相关的疾病的预防及/或治疗剂有用，特别是作为下述疾病的预防及/或治疗剂有用：炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应。更具体而言，作为下述疾病的预防及/或治疗剂有用：角膜炎、结膜炎、葡萄膜炎、变形性关节病、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎、败血症、全身性炎症反应症候群、风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性大肠炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合症、多发性肌炎、皮肌炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜静脉阻塞、糖尿病及其并发症(糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、糖尿病性神经障害、糖尿病性肾症)、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、实体癌、恶病质、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑梗塞、脑溢血、青光眼、后天免疫缺乏症候群、骨质疏松症、肥胖症、纤维症、痛风、发热、头痛、急性·慢性疼痛、高血压、高脂血症、动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、肌营养不良症、急性呼吸窘迫综合症等。
本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂、栓剂、透皮吸收剂、软膏剂、气溶胶(包括吸入剂)等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂，硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂，淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂，羧甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂，对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂，甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂，可以根据需要使用必要量的下述物质进行配制，即：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂，磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂、聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油等表面活性剂，柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇等防腐剂，盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂，苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本发明还涉及由患者(人)给与本发明化合物的药理上有效量构成的IKKβ抑制方法，及由给与患者(人)本发明化合物的治疗上的有效量构成的与IKKβ相关的疾病的预防或治疗方法。
本发明化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如，口服制剂通常每1日0.01～1000mg、优选1～100mg，1次或分成数次给与。另外，滴眼剂通常1次或分成数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选为0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下给出本发明化合物的制备例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[制备例]
参考例1
2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物1-1)
冰冷却下，在氢化钠(纯度60％、3.6g、91mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液中，加入2-氰基乙酰胺(7.7g、91mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，搅拌30分钟。进而加入5-溴-2-氟硝基苯(10g、46mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，搅拌5.5小时。将反应液倒入冰水(200mL)和2N盐酸(100mL)的混合溶液中，滤取析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(11g)(收率85％)。
[表1]
Figure G2008800022728D00321
以下，使用市售化合物，根据参考化合物1-1的制备方法，得到参考化合物1-2～1-7。
[表2-1]
[表2-2]
Figure G2008800022728D00341
参考例2
2-氨基-6-溴-1-羟基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物2-1)
2-氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(参考化合物2-2)
将2-(4-溴-2-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物1-1、0.60g、2.1mmol)溶解于乙酸(7.0mL)及甲苯(3.5mL)中，于90℃下搅拌。在保持90℃的状态下一点点地加入锌粉末(0.97g、15mmol)，之后在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入冰水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。用饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色固体的标题参考化合物的混合物(0.17g)(收率32％)。
[表3]
Figure G2008800022728D00351
以下，使用参考化合物1-2或1-3，根据参考化合物2-1的制备方法，得到参考化合物2-3及2-4。
[表4]
Figure G2008800022728D00352
参考例3
2-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物3-1)
冰冷却下，向2-氰基乙酰胺(27g、0.32mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(700mL)溶液中加入叔丁醇钾(36g、0.32mol)，进而滴入2-氟-5-硝基苯胺(25g、0.16mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液。在5℃下搅拌18小时后，将反应液倒入冰冷却后的饱和氯化铵水溶液(1.0L)中，用乙酸乙酯(1.0L)提取。将有机层用水(500mL)、饱和食盐水(300mL)清洗，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入甲苯(100mL)、二氯甲烷(100mL)。滤取析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(33g)(收率94％)。
[表5]
Figure G2008800022728D00361
参考例4
2-氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物4-1)
在2-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物3-1、33g、0.15mol)中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0L)，在85℃下搅拌17小时。将反应液倒入冰水(2.0L)中，滤取析出的固体。用乙醚(30mL)清洗，减压下进行干燥，由此得到为红褐色固体的标题参考化合物(13g)(收率41％)。
[表6]
Figure G2008800022728D00371
参考例5
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物5-1)
冰冷却下，在2-氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物4-1、5.0g、23mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(20g、91mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.36g、3.0mmol)，在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(7.7g)(收率65％)。
[表7]
Figure G2008800022728D00372
参考例6
6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1)
在1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-硝基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物5-1、0.34g、0.65mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入5％钯炭(0.050g)，在氢气氛下、于室温下搅拌2.5小时。使用硅藻土过滤反应液，之后减压浓缩滤液，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(0.28g)(收率87％)。
[表8]
Figure G2008800022728D00381
参考例7
6-乙酰氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物7-1)
冰冷却下，在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.29g、0.56mmol)的吡啶(3mL)溶液中，加入乙酸酐(0.070mL、0.67mmol)，在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，之后将得到的固体用乙醚(3mL)清洗，减压下进行干燥，由此定量地得到为无色固体的标题参考化合物(0.34g)。
[表9]
Figure G2008800022728D00382
参考例8
6-苯甲酰基氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物8-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中，加入三乙胺(0.10mL、0.73mmol)及苯甲酰氯(0.090mL、0.73mmol)，室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，之后用水(3mL)、乙醚(3mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.34g)(收率94％)。
[表10]
参考例9
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物9-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙腈(4mL)溶液中，加入异氰酸苯酯(0.12mL、1.0mmol)，室温下搅拌6.5小时。减压浓缩反应液后，用乙醚(3mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.31g)(收率86％)。
[表11]
Figure G2008800022728D00401
参考例10
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物10-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)溶液中，加入碳酸钾(0.16g、1.1mmol)及碘代甲烷(0.14mL、2.2mmol)，室温下搅拌18小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(80mL)提取。用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.21g)(收率39％)。
[表12]
Figure G2008800022728D00402
参考例11
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物11-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中，加入碳酸钾(0.16g、1.1mmol)及1，4-二溴丁烷(0.13mL、1.1mmol)，100℃下搅拌5小时。将反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)提取。用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.35g)(收率63％)。
[表13]
Figure G2008800022728D00411
参考例12
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物12-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的甲苯(5.0mL)溶液中，加入4-溴丁酰氯(0.13mL、1.1mmol)，在60℃下搅拌3小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)提取。减压浓缩有机层，在得到的固体中加入乙腈(10mL)、碳酸铯(0.14g、0.44mmol)，室温下搅拌6.5小时。减压浓缩反应液，之后加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)提取。用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.35g)(收率63％)。
[表14]
Figure G2008800022728D00421
参考例13
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(二苯基磺酰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物13-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.30g、0.61mmol)的乙腈(4mL)溶液中，加入三乙胺(0.19mL、1.4mmol)及苯磺酰氯(0.18mL、1.4mmol)，在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.26g)(收率56％)。
[表15]
Figure G2008800022728D00431
参考例14
1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基-6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物14-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.50g、1.0mmol)的甲苯(2mL)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.0mg、0.010mmol)及2，5-己二酮(0.14mL、1.2mmol)，在110℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.24g)(收率41％)。
[表16]
Figure G2008800022728D00432
参考例15
6-乙酰氨基-2-氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物15-1)
冰冷却下，在6-乙酰氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物7-1、0.32g、0.60mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.67mL、9.0mmol)，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，之后在残渣中加入水(3mL)，进而在冰冷却下加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。用水(0.5mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.030g)(收率24％)。
[表17]
Figure G2008800022728D00441
以下，使用参考化合物8-1～14-1，根据参考化合物15-1的制备方法，得到化合物15-2～15-8。
[表18-1]
Figure G2008800022728D00451
[表18-2]
Figure G2008800022728D00461
参考例16
2-氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物16-1)
在6-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(二叔丁氧基羰基)氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物6-1、0.60g、1.2mmol)的乙酸(2mL)溶液中，加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.19mL、1.5mmol)，在110℃下搅拌8小时。减压浓缩反应液后，加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)。用水(1mL)滤取析出的固体，用硅胶柱色谱法精制得到的固体，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.11g)(收率38％)。
[表19]
Figure G2008800022728D00471
参考例17
2-(2-苯甲酰基氨基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物17-1)
在N-苯甲酰基-N-苯胲(25g、0.12mol)的氯仿(150mL)溶液中，加入丙二腈(8.6g、0.13mol)，之后经5分钟滴入三乙胺(4.0mL，0.030mol)。室温下搅拌3小时，之后减压浓缩反应液。向残渣中加入乙醚(200mL)，滤取析出的固体，用乙醚(100mL)清洗。减压下干燥所得的固体，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(30g)(收率89％)。
[表20]
Figure G2008800022728D00472
以下，使用参考化合物31-1，根据参考化合物17-1的制备方法，得到参考化合物17-2。
[表21]
Figure G2008800022728D00481
参考例18
2-氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物18-1)
向2-(2-苯甲酰基氨基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物17-1、30g、0.11mol)的无水甲醇(200mL)溶液中，加入甲醇钠-甲醇溶液(28％、96g、0.50mol)，90℃下搅拌4.5小时。将反应液减压浓缩至约一半的量，加入冰水(500mL)，用乙酸乙酯(400mL×2)提取。用饱和食盐水(300mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后加入乙醇(400mL)，滤去不溶物。减压浓缩滤液后，加入氯仿(80mL)，用乙醚(40mL)清洗析出的固体。减压下干燥所得的固体，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(10g)(收率53％)。
[表22]
Figure G2008800022728D00482
以下，使用参考化合物17-2，根据参考化合物18-1的制备方法，得到参考化合物18-2。
[表23]
参考例19
2-氨基-1-乙基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物19-1)
冰冷却下，在氢化钠(纯度60％、0.10g、2.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液中，依次加入2-氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物18-1、0.40g、2.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液及碘乙烷(0.20mL、2.5mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，室温下搅拌1小时。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)提取。用饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.22g)(收率49％)。
[表24]
Figure G2008800022728D00492
以下，使用市售化合物及参考化合物18-1，根据参考化合物19-1的制备方法，得到参考化合物19-2。
[表25]
Figure G2008800022728D00501
参考例20
2-氨基-1-(4-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺(参考化合物20-1)
冰冷却下，在氢化钠(纯度60％、0.050g、1.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中，依次加入2-氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物18-1、0.20g、1.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液及4-氟硝基苯(0.13mL、1.3mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，在85℃下搅拌3小时。将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(4mL)清洗析出的固体。减压下干燥所得的固体，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.087g)(收率26％)。
[表26]
以下，使用市售化合物及参考化合物18-1，根据参考化合物20-1的制备方法，得到参考化合物20-2。
[表27]
参考例21
2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物21-1)
在冰冷却下，向连二亚硫酸钠(8.0g、46mmol)的28％氨水溶液(180mL)的悬浮液中，加入2-氰基-2-(2-硝基苯基-4-三氟甲基)乙酰胺(参考化合物1-4、2.5g、9.2mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL)提取。用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿(15mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.98g)(收率45％)。
[表28]
Figure G2008800022728D00512
以下，使用参考化合物1-6或1-7，根据参考化合物21-1的制备方法，得到参考化合物21-2及21-3。
[表29]
Figure G2008800022728D00521
参考例22
2-(2-氨基-4-甲氧基羰基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物22-1)
在2-氰基-2-(4-甲氧基羰基-2-硝基苯基)乙酰胺(参考化合物1-5、1.0g、3.8mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入5％钯炭(80mg)，在氢气氛下(3kgf/cm2)于室温下搅拌一夜。使用硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.42g)(收率47％)。
[表30]
Figure G2008800022728D00522
参考例23
2-氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物23-1)
在2-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-2-氰基乙酰胺(参考化合物21-1、0.98g、4.0mmol)中，加入1，4-二氧杂环己烷(40mL)，在100℃下搅拌36小时。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色固体的标题参考化合物(0.50g)(收率51％)。
[表31]
Figure G2008800022728D00531
以下，使用参考化合物21-2、21-3或22-1，根据参考化合物23-1的制备方法，得到参考化合物23-2～23-4。
[表32]
Figure G2008800022728D00532
参考例24
N-(5-溴-2-呋喃甲酰基)-2-羟乙基胺(参考化合物24-1)
5-溴-2-糠酸(0.30g、1.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.66g、1.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.82mL、4.7mmol)及2-氨基乙醇(0.14mL、2.4mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)进行提取。用饱和食盐水(5mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.18g)(收率49％)。
[表33]
Figure G2008800022728D00541
以下，使用市售化合物，根据参考化合物24-1的制备方法，得到参考化合物24-2及24-3。
[表34]
Figure G2008800022728D00542
参考例25
1-(3-溴苯基)环丙基甲腈(参考化合物25-1)
在苄基三乙基氯化铵(0.30g、1.3mmol)的50％氢氧化钠(20mL)溶液中，加入3-溴苯基乙腈(5.0g、26mmol)、1，2-二溴乙烷(6.6mL、77mmol)，室温下搅拌一夜。向反应液中加入冰水(70mL)，用乙酸乙酯(50mL)进行提取。用饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为褐色油状物的标题参考化合物(5.4g)(收率95％)。
[表35]
Figure G2008800022728D00551
以下，使用市售化合物，根据参考化合物25-1的制备方法，得到参考化合物25-2。
[表36]
Figure G2008800022728D00552
参考例26
1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(参考化合物26-1)
在氢氧化钾(3.7g、66mmol)的水(20mL)溶液中，加入1-(3-溴苯基)环丙基甲腈(参考化合物25-1、5.0g、23mmol)、乙二醇(20mL)，在140℃下搅拌4小时。将反应液倒入冰水(100mL)和6N盐酸(50mL)的混合溶液中，滤取析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题参考化合物(4.7g)(收率87％)。
[表37]
Figure G2008800022728D00561
以下，使用参考化合物25-2，根据参考化合物26-1的制备方法，得到参考化合物26-2。
[表38]
Figure G2008800022728D00562
参考例27
N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物26-1)
在1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(参考化合物26-1、1.5g，62mmol)的叔丁醇(30mL)溶液中，加入叠氮磷酸二苯酯(15mL、6.8mmol)、三乙胺(0.95mL、6.8mmol)，在95℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(25mL)提取。用10％柠檬酸水溶液(25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)、饱和食盐水(25mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为淡褐色油状物的标题参考化合物(0.95g)(收率50％)。
[表39]
以下，使用参考化合物26-2，根据参考化合物27-1的制备方法，得到参考化合物27-2。
[表40]
Figure G2008800022728D00572
参考例28
N-[1-(3-溴苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物28-1)
在氯化铈(III)(13g、52mmol)中加入无水四氢呋喃(60mL)，室温下搅拌一夜。在该悬浮液中，一边使用干冰/丙酮冷却一边滴加1M甲基锂-乙醚溶液(52mL、52mmol)，搅拌30分钟。然后滴加3-溴苯腈(3.2g、17mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液，一边使用干冰/丙酮冷却一边搅拌4小时。在反应液中加入28％氨水溶液(50mL)，恢复至室温。使用硅藻土滤去生成的不溶物，用乙酸乙酯(40mL)提取滤液。用水(50mL)、饱和食盐水(40mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入二碳酸二叔丁酯(4.0g、18mmol)的甲苯(15mL)溶液，100℃下搅拌1.5小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(40mL)、饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为黄色油状物的标题参考化合物(4.6g)(收率86％)。
[表41]
以下，使用市售化合物，根据参考化合物28-1的制备方法，得到参考化合物28-2。
[表42]
Figure G2008800022728D00582
参考例29
N-[1-(3-溴苯基)乙基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物29-1)
在3-溴苯乙酮(2.0g、10mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中，加入环丙胺(2.9mL、42mmol)，在50℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在残渣的无水甲醇(10mL)溶液中，加入硼氢化钠(0.57g，15mmol)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入二碳酸二叔丁基酯(2.2g、10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温下搅拌一夜。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(10mL)、饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为无色油状物的标题参考化合物(3.1g)(收率92％)。
[表43]
Figure G2008800022728D00591
以下，使用市售化合物，根据参考化合物29-1的制备方法得到参考化合物29-2。
[表44]
Figure G2008800022728D00592
参考例30
N-[2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(参考化合物30-1)
在4-溴苯乙胺(0.30g、1.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁基酯(0.36g、1.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液后，用己烷(3mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题参考化合物(0.23g)(收率50％)。
[表45]
Figure G2008800022728D00601
以下，使用市售化合物，根据参考化合物30-1的制备方法，得到参考化合物30-2～30-5。
[表46]
Figure G2008800022728D00602
参考例31
N-乙酰基-N-(3-溴-2-甲基)苯胲(参考化合物31-1)
在冰冷却下，在2-溴-6-硝基甲苯(11g、50mmol)、10％钯活性炭(0.24g)的四氢呋喃-乙醇(1∶1)混合溶液(200mL)中，加入肼一水合物(4.9mL、100mmol)，在室温下搅拌10小时。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸馏除去溶剂。在冰冷却下，向得到的残渣和碳酸氢钠(13g、150mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液(50mL)中，加入乙酰氯(5.4mL、76mmol)，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)提取。用饱和食盐水(100mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为澄色油状物的标题参考化合物(6.5g)(收率53％)。
[表47]
实施例1
2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羟基吲哚-3-甲酰胺(化合物1-1)
在2-氨基-6-溴-1-羟基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物2-1、180mg、0.71mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.10mL、0.85mmol)，室温下搅拌5小时。进而加入2.0M氨-甲醇溶液(4.5mL、9.0mmol)，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入1N盐酸(6mL)、水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用水(20mL)、饱和食盐水(20mL)清洗有机层，然后，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，之后用乙醚(10mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(90mg)(收率42％)。
[表48]
Figure G2008800022728D00621
以下，使用参考化合物2-3或2-4，根据化合物1-1的制备方法，得到化合物1-2及1-3。
[表49]
Figure G2008800022728D00622
实施例2
6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-1)
在6-乙酰氨基-2-氨基吲哚-3-甲酰胺(参考化合物15-1、26mg、0.11mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)溶液中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(48μL、0.36mmol)，在室温下搅拌18小时。进而加入2.0M氨-甲醇溶液(2.0mL、4.0mmol)，室温下搅拌6小时。用甲醇(0.5mL)滤取析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(13mg)(收率43％)。
[表50]
Figure G2008800022728D00631
以下，使用参考化合物15-2～15-8、16-1、18-1、18-2、19-1、19-2、20-1、20-2或23-1～23-4，根据化合物2-1的制备方法，得到化合物2-2～2-19。
[表51-1]
Figure G2008800022728D00632
[表51-2]
Figure G2008800022728D00641
[表51-3]
Figure G2008800022728D00651
[表51-4]
[表51-5]
Figure G2008800022728D00671
实施例3
2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-10、5.9g、27mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(180mL)溶液中，加入N-溴丁二酰亚胺(4.8g、27mmol)，在50℃下搅拌6小时。将反应液倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯(500mL)提取。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL×2)、2N硫代硫酸钠水溶液(200mL×2)及饱和食盐水(150mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿(40mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(5.4g)(收率67％)。
[表52]
Figure G2008800022728D00681
实施例4
2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-1)
将2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、80mg、0.27mmol)、碳酸氢钠(57mg、0.68mmol)、4-氟苯基硼酸(57mg、0.41mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(16mg、0.014mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(15mL)在100℃下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和食盐水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，用硅藻土过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，将得到的固体用甲醇-乙醚(1∶10)混合溶液(2mL)清洗，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(42mg)(收率51％)。
[表53]
以下，使用市售化合物及化合物2-11或化合物3-1，根据化合物4-1的制备方法，得到化合物4-2～4-86。
[表54-1]
Figure G2008800022728D00701
[表54-2]
Figure G2008800022728D00702
[表54-3]
Figure G2008800022728D00711
[表54-4]
[表54-5]
Figure G2008800022728D00731
[表54-6]
Figure G2008800022728D00741
[表54-7]
Figure G2008800022728D00751
[表54-8]
Figure G2008800022728D00761
[表54-9]
Figure G2008800022728D00771
[表54-10]
Figure G2008800022728D00781
[表54-11]
Figure G2008800022728D00791
[表54-12]
Figure G2008800022728D00801
[表54-13]
Figure G2008800022728D00811
[表54-14]
Figure G2008800022728D00821
[表54-15]
Figure G2008800022728D00831
[表54-16]
Figure G2008800022728D00841
[表54-17]
Figure G2008800022728D00851
[表54-18]
Figure G2008800022728D00861
[表54-19]
Figure G2008800022728D00871
[表54-20]
Figure G2008800022728D00881
[表54-21]
Figure G2008800022728D00891
[表54-22]
Figure G2008800022728D00901
实施例5
2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物5-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-6-(1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-20、28mg、0.073mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.50mL、6.7mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.5mL)、水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取。用水(5mL)及饱和食盐水(5mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为灰色固体的标题化合物(6.0mg)(收率29％)。
[表55]
Figure G2008800022728D00911
以下，使用化合物4-49，根据化合物5-1的制备方法，得到化合物5-2。
[表56]
Figure G2008800022728D00912
实施例6
2-氨基羰基氨基-3-氨基甲酰基吲哚-6-硼酸频哪醇酯(化合物6-1)
将2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、5.3g、18mmol)、乙酸钾(5.3g、54mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5.0g、20mmol)及四(三苯基膦)钯(O)(1.0g、0.90mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(300mL)，在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，用硅藻土过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯(20mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(2.6g)(收率43％)。
[表57]
Figure G2008800022728D00921
实施例7
2-氨基羰基氨基-6-(4-羟甲基吡啶-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物7-1)
将2-氨基羰基氨基-3-氨基甲酰基吲哚-6-硼酸频哪醇酯(化合物6-1、90mg、0.26mmol)、碳酸氢钠(55mg、0.65mmol)、2-溴吡啶-4-甲醇(58mg、0.31mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(15mg、0.013mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(15mL)，在100℃下搅拌6小时。在反应液中加入饱和食盐水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，用硅藻土过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醇(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题化合物(20mg)(收率23％)。
[表58]
Figure G2008800022728D00922
以下，使用市售化合物、参考化合物24-1～24-3、25-1、25-2、27-1、27-2、28-1、28-2、29-1、29-2或30-1～30-5及化合物6-1，根据化合物7-1的制备方法，得到化合物7-2～7-47。
[表59-1]
[表59-2]
Figure G2008800022728D00941
[表59-3]
[表59-4]
[表59-5]
Figure G2008800022728D00971
[表59-6]
Figure G2008800022728D00981
[表59-7]
Figure G2008800022728D00991
[表59-8]
Figure G2008800022728D01001
[表59-9]
Figure G2008800022728D01011
[表59-10]
[表59-11]
Figure G2008800022728D01031
[表59-12]
[表59-13]
Figure G2008800022728D01051
[表59-14]
Figure G2008800022728D01061
实施例8
2-氨基羰基氨基-6-[4-(2-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(化合物8-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-6-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺(化合物7-33、65mg、0.15mmol)中，加入4N-氯化氢二氧杂环己烷溶液(15mL)，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，用乙酸乙酯(3mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此定量地得到为淡黄色固体的标题化合物(56mg)。
[表60]
Figure G2008800022728D01062
以下，使用化合物7-34～7-43，根据化合物8-1的制备方法，得到化合物8-2～8-11。
[表61-1]
Figure G2008800022728D01063
[表61-2]
Figure G2008800022728D01071
[表61-3]
[表61-4]
Figure G2008800022728D01091
实施例9
2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物9-1)
将2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺(化合物3-1、50mg、0.17mmol)、碳酸钾(36mg、0.26mmol)、碘化铜(I)(3.0mg、0.017mmol)、苯基乙炔(22μL、0.20mmol)及四(三苯基膦)钯(O)(20mg、0.017mmol)的水-1，4-二氧杂环己烷(1∶3)混合溶液(5mL)，在100℃下搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和食盐水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，用硅藻土过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醇-氯仿(1∶2)混合溶液(3mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(23mg)(收率43％)。
[表62]
Figure G2008800022728D01092
以下，使用市售化合物及化合物3-1，根据化合物9-1的制备方法，得到化合物9-2～9-18。
[表63-1]
Figure G2008800022728D01101
[表63-2]
Figure G2008800022728D01111
[表63-3]
Figure G2008800022728D01121
[表63-4]
Figure G2008800022728D01131
[表63-5]
Figure G2008800022728D01141
实施例10
2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物10-1)
在2-氨基羰基氨基-6-三异丙基甲硅烷基乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物9-15、4.0g，10mmol)的无水四氢呋喃(180mL)溶液中，加入1.0M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(15mL、15mmol)，在75℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入水(180mL)，用乙酸乙酯(180mL)提取。用饱和食盐水(180mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醇-氯仿(1∶3)混合溶液(55mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(2.2g)(收率90％)。
[表64]
实施例11
2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺(化合物11-1)
在2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺(化合物4-38、18mg、0.073mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入5％钯炭(19mg)，在氢气氛下、于室温下搅拌4小时。使用硅藻土过滤反应液后，减压浓缩滤液，由此得到为灰色固体的标题化合物(9.3mg)(收率52％)。
[表65]
以下，使用化合物4-46、4-48、4-50、4-51、4-56、4-58、4-63、4-68、4-80、9-17及9-18，根据化合物11-1的制备方法，得到化合物11-2～11-12。
[表66-1]
Figure G2008800022728D01161
[表66-2]
Figure G2008800022728D01171
[表66-3]
Figure G2008800022728D01181
实施例12
2-氨基羰基氨基-6-(3-羟甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物12-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-6-(3-甲酰基苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-69、1.0g、3.1mmol)的无水甲醇-无水四氢呋喃(1∶1)混合溶液(60mL)中，加入硼氢化钠(0.23g、6.2mmol)，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，用水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题化合物(0.59g)(收率58％)。
[表67]
以下，使用化合物4-74、4-75及7-27，根据化合物12-1的制备方法，得到化合物12-2～12-4。
[表68]
Figure G2008800022728D01192
Figure G2008800022728D01201
实施例13
2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物13-1)
在2-氨基羰基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-74、0.10g、0.32mmol)的无水甲醇(2mL)溶液中，加入40％甲胺-甲醇溶液(49μL、0.48mmol)，在密封管中于60℃下搅拌6小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解于甲醇-四氢呋喃(1∶2)混合溶液(3mL)中，在冰冷却下加入硼氢化钠(0.024g、0.64mmol)，室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，用水(5mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(0.077g)(收率74％)。
[表69]
以下，使用市售化合物及化合物4-69、4-74或4-75，根据化合物13-1的制备方法，得到化合物13-2～13-24。
[表70-1]
  2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲基)苯基]吲哚-3-甲酰胺(化合物13-2)   1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，6H)，2.33(t，J＝6.4Hz，2H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76(s，2H)，6.96(s，2H)，7.03(br s，2H)，7.24(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6H
[表70-2]
[表70-3]
Figure G2008800022728D01222
Figure G2008800022728D01231
[表70-4]
[表70-5]
Figure G2008800022728D01241
[表70-6]
Figure G2008800022728D01251
[表70-7]
[表70-8]
实施例14
6-乙酰基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物14-1)
在2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺(化合物10-1、20mg、0.083mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中，加入水(6μL、0.25mmol)、三氟乙酸(150μL、2.0mmol)，在95℃下搅拌5小时。在反应液中，在冰冷却下，加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(12mg)(收率57％)。
[表71]
Figure G2008800022728D01281
实施例15
2-氨基羰基氨基-6-(1-羟乙基)吲哚-3-甲酰胺(化合物15-1)
在冰冷却下，在6-乙酰基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物14-1、14mg、0.054mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，加入硼氢化钠(10mg、0.26mmol)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用饱和食盐水(5mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(3mg)(收率22％)。
[表72]
Figure G2008800022728D01282
实施例16
2-氨基羰基氨基-6-羟基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-17、4.0g、15mmol)的无水四氢呋喃溶液(50mL)中，加入1.0M氢化二异丁基铝-己烷溶液(68mL、68mmol)，室温下搅拌3.5小时。在反应液中加入水(2mL)、甲醇(20mL)，用硅藻土，与甲醇(200mL)、1，4-二氧杂环己烷(200mL)一起进行过滤。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(10mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(2.3g)(收率63％)。
[表73]
Figure G2008800022728D01291
实施例17
2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1)
在2-氨基羰基氨基-6-羟基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1、1.4g、5.8mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中，加入2-碘酰基苯甲酸(1.8g、6.4mmol)，室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，在反应液中加入水(100mL)，滤取析出的固体。用0.25N氢氧化钠水溶液(5mL)、水(5mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题化合物(1.1g)(收率74％)
[表74]
实施例18
2-氨基羰基氨基-3-氨基甲酰基吲哚-6-甲酸(化合物18-1)
在2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺(化合物2-17、1.0g、3.6mmol)的四氢呋喃-甲醇-水(3∶1∶1)混合溶液(50mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.5g、36mmol)，在65℃下搅拌7小时。减压浓缩反应液后，在冰冷却下，向残渣中加入6N盐酸(4mL)。用水(20mL)、氯仿(20mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(0.94g)(收率99％)。
[表75]
实施例19
2-氨基羰基氨基-6-氰基吲哚-3-甲酰胺(化合物19-1)
在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、40mg、0.16mmol)的无水乙醇(2mL)溶液中，加入羟胺盐酸盐(28mg、0.40mmol)，在70℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入水(5mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用饱和食盐水(5mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥。在所得固体的无水吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(18μL、0.19mmol)，在100℃下搅拌4小时。在反应液中加入水(3mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用饱和食盐水(5mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为褐色固体的标题化合物(50mg)(收率12％)
[表76]
Figure G2008800022728D01311
实施例20
2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊环-2-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物20-1)
在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、50mg、0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入1，2-乙二硫醇(100μL、1.2mmol)、三氟化硼乙醚络合物(8μL、0.065mmol)，在50℃下搅拌3.5小时。在反应液中加入水(30mL)用乙酸乙酯(30mL)提取。用饱和食盐水(30mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为红色固体的标题化合物(27mg)(收率41％)
[表77]
实施例21
2-氨基羰基氨基-6-[(E)-2-氰基乙烯基]吲哚-3-甲酰胺(化合物21-1)
在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、30mg、0.12mmol)的无水四氢呋喃(2mL)悬浮液中，加入(三苯基膦)乙腈(cyanomethylene triphenylphosphorane)(62mg、0.26mmol)，室温下搅拌22小时。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为黄色固体的标题化合物(3.0mg)(收率16％)
[表78]
Figure G2008800022728D01321
实施例22
2-氨基羰基氨基-6-(2-苯基乙基氨基羰基)吲哚-3-甲酰胺(化合物22-1)
在2-氨基羰基氨基-3-氨基甲酰基吲哚-6-甲酸(化合物18-1、0.10g、0.38mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.15g、0.38mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.20mL、1.14mmol)、2-苯乙基胺(48μL、0.38mmol)，在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)清洗析出的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(0.11g)(收率77％)。
[表79]
Figure G2008800022728D01322
以下，使用市售化合物及化合物18-1，根据化合物22-1的制备方法，得到化合物22-2～22-16。
[表80-1]
Figure G2008800022728D01331
[表80-2]
Figure G2008800022728D01341
[表80-3]
[表80-4]
Figure G2008800022728D01361
实施例23
2-氨基羰基氨基-6-(N-苄基氨基甲基)吲哚-3-甲酰胺(化合物23-1)
向2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、0.10g、0.41mmol)的无水乙醇(3mL)悬浮液中，加入苄胺(0.18mL、1.6mmol)，在80℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液后，在残渣的无水甲醇-无水四氢呋喃(1∶1)混合溶液(2mL)中加入硼氢化钠(24mg、63mmol)，在室温下搅拌7小时。在冰冷却下，向反应液中加入水(10mL)用乙酸乙酯(10mL)提取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿(3mL)、乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(0.072g)(收率59％)
[表81]
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根据化合物23-1的制备方法，得到化合物23-2～23-6。
[表82-1]
Figure G2008800022728D01381
[表82-2]
Figure G2008800022728D01391
实施例24
2-氨基羰基氨基-6-硫代吗啉基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物24-1)
在2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、0.10g、0.41mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入乙酸(0.060mL)、硫代吗啉(0.12mL、1.2mmol)及氰基硼氢钠(0.077g、1.2mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)提取。用饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用氯仿(2mL)、乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为无色固体的标题化合物(0.062g)(收率45％)
[表83]
Figure G2008800022728D01392
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根据化合物24-1的制备方法，得到化合物24-2～24-4。
[表84]
Figure G2008800022728D01401
实施例25
2-氨基羰基氨基-6-环己基硫基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物25-1)
在环己硫醇(16μL、0.13mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中，在冰冷却下加入2-氨基羰基氨基-6-甲酰基吲哚-3-甲酰胺(化合物17-1、30mg、0.12mmol)的三氟乙酸(2mL)溶液，搅拌5分钟。进而加入硼烷-吡啶络合物(14μL、0.13mmol)，搅拌5分钟后，减压浓缩反应液。在残渣中加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)、水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL)提取。用饱和食盐水(10mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚(2mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(15mg)(收率36％)
[表85]
Figure G2008800022728D01411
以下，使用市售化合物及化合物17-1，根据化合物25-1的制备方法，得到化合物25-2～25-9。
[表86-1]
Figure G2008800022728D01412
Figure G2008800022728D01421
[表86-2]
Figure G2008800022728D01422
实施例26
6-[(Z)-1-(1-乙酰基-2-羟基)丙烯基]-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物26-1)
将2-氨基羰基氨基-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吲哚-3-甲酰胺(化合物4-62、8.6mg、0.027mmol)、六羰基钼(22mg，0.083mmol)的乙腈-水(10∶1)混合溶液(1.7mL)在85℃下搅拌17.5小时。在反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。用饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，用乙醚-己烷(1∶1)混合溶液(4mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为黄色固体的标题化合物(5.5mg)(收率65％)
[表87]
Figure G2008800022728D01431
实施例27
2-氨基羰基氨基-6-[3-(2，4-二羟基)戊基]吲哚-3-甲酰胺(化合物27-1)
在6-[(Z)-1-(1-乙酰基-2-羟基)丙烯基]-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物26-1、15mg、0.047mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，在冰冷却下加入硼氢化钠(11mg、0.29mmol)，在室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入水(1mL)，滤取析出的固体。用丙酮-氯仿(1∶1)混合溶液(4mL)清洗所得的固体，减压下进行干燥，由此得到为灰色固体的标题化合物(4.5mg)(收率30％)
[表88]
Figure G2008800022728D01441
实施例28
2-氨基羰基氨基-6-叠氮基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物28-1)
在冰冷却下，在2-氨基羰基氨基-6-羟基甲基吲哚-3-甲酰胺(化合物16-1、40mg、0.16mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，加入叠氮磷酸二苯酯(42μL、0.19mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(29μL、0.19mmol)，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取。用饱和食盐水(20mL)清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，由此得到为黄色固体的标题化合物(5.0mg)(收率11％)。
[表89]
Figure G2008800022728D01442
实施例29
6-(3-乙酰氧基甲基苯基)-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺(化合物29-1)
在2-氨基羰基氨基-6-(3-羟甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺(化合物12-1、0.18g、0.55mmol)中，加入吡啶(4mL)及乙酸酐(61μL、0.65mmol)，在室温下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在残渣中加入水(10mL)，滤取析出的固体。用水(10mL)清洗得到的固体，减压下进行干燥，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(0.17g)(收率87％)
[表90]
Figure G2008800022728D01451
需要说明的是，市售化合物为Sigma-Aldrich公司、和光纯药工业株式会社、关东化学株式会社、东京化成工业株式会社、NacalaiTesque株式会社等的2006年～2008年度商品目录中收载的化合物。
[制剂例]
本发明化合物的代表制剂例如下所示。
1)片剂(150mg中)
本发明化合物        1mg
乳糖                100mg
玉米淀粉            40mg
羧甲基纤维素钙      4.5mg
羟丙基纤维素        4mg
硬脂酸镁            0.5mg
使用3mg包衣剂(例如，羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，对上述处方的片剂进行包衣，可得到目标片剂。另外，还可以通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或添加物的量，得到所期望的片剂。
2)胶囊剂(150mg中)
本发明化合物      5mg
乳糖              135mg
羧甲基纤维素钙    4.5mg
羟丙基纤维素      4mg
硬脂酸镁          1.5mg
可以通过适当地改变本发明化合物及添加剂的种类及或添加剂的量，得到所期望的胶囊剂。
3)滴眼剂(100ml中)
本发明化合物      100mg
氯化钠            900mg
聚山梨酸酯80      500mg
氢氧化钠          适量
盐酸              适量
灭菌精制水        适量
可以通过适当地改变本发明化合物及添加物的种类及/或添加剂的量，得到所期望的滴眼剂。
[药理试验]
1.IKKβ抑制活性
为了评价本发明化合物的IKKβ抑制活性，利用偏振荧光法进行IKKβ抑制分析。分析中使用IMAPTMIKKβ分析试剂盒(MolecularDevices Corporation制、商品目录号R8115)或IMAPTM FP ScreeningExpress试剂盒(Molecular Devices Corporation制、商品目录号R8127)，根据本试剂盒中附带的操作说明进行操作。以下给出其具体的方法。
(试剂的配制)
1)完全反应缓冲液：配制完全反应缓冲液，使最终组成为10mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(pH7.2)、10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇。
2)底物工作液：用完全反应缓冲液溶解及稀释荧光标记IKKβ底物肽(氨基酸序列：GRHDSGLDSMK)，配制400nM底物工作液。
3)酶工作液：用完全反应缓冲液稀释IKKβ溶液(UpstateBiotechnology公司制、商品目录号14-485)，配制0.2units/mL酶工作液。
4)ATP工作液：将ATP溶解于超纯水中后，用完全反应缓冲液稀释，配制8μM ATP工作液。
5)IMAP结合溶液：用超纯水稀释及配制IMAP结合缓冲液，之后用IMAP结合缓冲液稀释IMAP结合试剂配制IMAP结合溶液。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用完全反应缓冲液稀释，配制4μM受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
1)384孔板中每1孔平均注入各5μL受试化合物溶液、酶工作溶液、底物工作溶液及ATP工作溶液。
2)在暗处且室温下培养60分钟。
3)每1孔平均加入60μL IMAP结合溶液。
4)在暗处且室温下培养30分钟。
5)使用高阶微盘式侦测仪(Multimode Plate Reader)AnalystTM HT(Molecular Devices Corporation制)及Criterion Host软件v2.00(Molecular Devices Corporation制)，测定各孔的荧光偏振值。
6)加入0.4％二甲基亚砜代替受试化合物，除此之外进行与上述1～5)相同的操作，将其结果作为对照。
7)分别加入0.4％二甲基亚砜及完全反应缓冲液代替受试化合物及酶工作溶液，除此之外进行与上述1～5)相同的操作，将其结果作为背景(background)。
(IKKβ抑制率的计算式)
IKKβ抑制率(％)根据下式算出。
IKKβ抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物的荧光偏振值-背景的荧光偏振值)/(对照的荧光偏振值-背景的荧光偏振值)}
(评价结果)
作为评价结果的例子，表I给出1μM受试化合物(化合物1-1、1-2、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-9、2-10、2-11、2-16、2-17、3-1、4-1、4-2、4-4、4-8、4-9、4-10、4-11、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-22、4-23、4-36、4-38、4-58、4-65、4-67、4-78、4-81、5-1、7-5、7-9、7-14、7-26、7-44、7-45、8-3、8-5、8-6、9-1、9-2、9-18、10-1、11-1、11-4、11-6、11-8、11-10、12-1、12-2、13-5、13-13、13-15、13-24、16-1、20-1、22-2、22-9、24-2及25-3)的IKKβ抑制率(％)。
[表I]
 IKKβ抑制率(％)  IKKβ抑制率(％)
  化合物1-1   86   化合物4-81   96
  化合物1-2   55   化合物5-1   95
  化合物2-1   80   化合物7-5   97
  化合物2-2   49   化合物7-9   98
  化合物2-3   56   化合物7-14   100
  化合物2-4   95   化合物7-26   98
  化合物2-5   86   化合物7-44   100
  化合物2-9   100   化合物7-45   98
  化合物2-10   75   化合物8-3   100
  化合物2-11   96   化合物8-5   100
  化合物2-16   95   化合物8-6   99
  化合物2-17   100   化合物9-1   87
  化合物3-1   100   化合物9-2   95
  化合物4-1   97   化合物9-18   94
  化合物4-2   100   化合物10-1   100
  化合物4-4   98   化合物11-1   95
  化合物4-8   100   化合物11-4   100
  化合物4-9   100   化合物11-6   98
  化合物4-10   100   化合物11-8   95
  化合物4-11   100   化合物11-10   94
  化合物4-15   100   化合物12-1   100
  化合物4-16   100   化合物12-2   99
  化合物4-17   100   化合物13-5   100
  化合物4-18   98   化合物13-13   100
  化合物4-19   100   化合物13-15   100
  化合物4-22   100   化合物13-24   98
  化合物4-23   100   化合物16-1   78
  化合物4-36   99   化合物20-1   100
  化合物4-38   100   化合物22-2   70
  化合物4-58   99   化合物22-9   100
  化合物4-65   100   化合物24-2   100
  化合物4-67   94   化合物25-3   100
  化合物4-78   95
需要说明的是，100％以上的IKKβ抑制率表示为100％。
如表1所示，本发明化合物显示出优异的IKKβ抑制活性。因此，本发明化合物可以用作IKKβ抑制剂，作为与IKKβ相关的疾病，例如，炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病、变性疾病、血管性疾病、神经·感觉器官疾病、内分泌·代谢性疾病、肿瘤性疾病、先天性疾病、外伤性疾病、器官移植后的排斥反应等的预防或治疗剂有用。

Claims (10)

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
Figure FSB00000810121700011
R1表示氢原子或羟基；
R2表示卤原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有卤原子作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有羟基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、碳原子数为2～8个的链烯基、具有羟基作为取代基的碳原子数为2～8个的链烯基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为2～8个的链烯基、碳原子数为2～8个的炔基、具有羟基作为取代基的碳原子数为2～8个的炔基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为2～8个的炔基、-X1-COR3、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3或下述通式(2)表示的基团；
Figure FSB00000810121700012
X1表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基、碳原子数为2～8个的亚链烯基或碳原子数为2～8个的亚炔基；
R3表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有卤原子作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有芳基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有羟基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为2～8个的链烯基；
Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有芳基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为2～8个的链烯基； 
X2表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基、碳原子数为2～8个的亚链烯基、碳原子数为2～8个的亚炔基、-X3-CO-、-X3-CONH-、-X3-S-、-X3-NH-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基、碳原子数为2～8个的亚链烯基或碳原子数为2～8个的亚炔基；
环A表示选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己烯、苯及萘中的烃环或选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二氧杂硼杂戊环、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、及2-吡咯烷酮中的杂环；
R4表示卤原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有卤原子作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、-X4-OR5、-X4-CONRcRd、-X4-SO2R5、-X4-SO2NRcRd、-X4-NRcRd、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基或碳原子数为3～8个的亚环烷基；
R5表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基或具有卤原子作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基；
Rc和Rd相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有羟基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为3～8个的环烷基；
所述芳基表示苯基；
m表示0、1或2，m为2时，R2可以相同或不同；
n表示0、1、2、3或4，n为2、3或4时，R4可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
R1表示氢原子或羟基；
R2表示卤原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有卤原子作为取 代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有羟基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基、碳原子数为2～8个的链烯基、具有羟基作为取代基的碳原子数为2～8个的链烯基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为2～8个的链烯基、碳原子数为2～8个的炔基、具有羟基作为取代基的碳原子数为2～8个的炔基、具有碳原子数为1～8个的烷氧基作为取代基的碳原子数为2～8个的炔基、-X1-COOR3、-X1-CONRaRb、-X1-SR3、-X1-NRaRb、-X1-NHCO-R3或下述通式(2)表示的基团；
X1表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基或碳原子数为2～8个的亚炔基；
R3表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基或具有芳基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基；
Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基或具有芳基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基；
X2表示单键、碳原子数为1～8个的亚烷基、碳原子数为2～8个的亚炔基、-X3-CO-、-X3-NHCO-或-X3-NHCONH-；
X3表示单键；
环A表示选自环己烷及苯中的烃环或选自吡咯烷、二硫戊环、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩、吲哚、及喹啉中的杂环；
R4表示卤原子、碳原子数为1～8个的烷基、-X4-OR5、-X4-NRcRd、-X4-NHSO2R5、-X4-CN或-X4-NO2；
X4表示单键或碳原子数为1～8个的亚烷基；
R5表示氢原子或碳原子数为1～8个的烷基；
Rc和Rd相同或不同，表示氢原子、碳原子数为1～8个的烷基、具有羟基作为取代基的碳原子数为1～8个的烷基或碳原子数为3～8个的环烷基； 
所述芳基表示苯基；
m表示0、1或2，m为2时，R2可以相同或不同；
n表示0、1或2，n为2时，R4可以相同或不同。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A为选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己烯、苯及萘中的烃环。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为选自环丙烷、环戊烷、环己烷、环己烯、苯及萘中的烃环。
5.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为选自环己烷及苯中的烃环。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二氧杂硼杂戊环、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩及2-吡咯烷酮中的杂环。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，杂环为选自吡咯烷、2-吡咯烷酮、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、异噁唑、噻唑、吗啉、硫代吗啉、二氧杂硼杂戊环及二硫戊环中的杂环。
8.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，杂环为选自吡咯烷、吡咯、吲哚、吡啶、喹啉、呋喃、噻吩及二硫戊环中的杂环。
9.选自下述的化合物或其盐，
·2-氨基羰基氨基-6-溴-1-羟基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-5-甲基吲哚-3-甲酰胺、
·6-乙酰氨基-2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯甲酰基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-苯脲基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-二甲基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-1-基)吲哚-3-甲酰胺、 
·2-氨基羰基氨基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-溴-7-甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-三氟甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-甲氧基羰基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-溴吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氟苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-氰基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-硝基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲基磺酰基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)吲哚-3-甲酰胺
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯噻吩-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(喹啉-3-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙烯基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-3-甲氧基-1-丙烯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吲哚-5-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(E)-1-戊烯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-二甲基氨基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(呋喃-3-基)-7-甲基吲哚-3-甲 酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羟甲基-3-甲氧基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(1R)-3-(1-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[(1S)-3-(1-羟乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苯基乙炔基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羟基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基-1-丙炔基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙炔基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-乙基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-环己基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(4-羟丁基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-二甲基氨基丙基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-甲酰胺、 
·2-氨基羰基氨基-6-(3-羟甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-羟甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(3-异丙基氨基甲基苯基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-[3-(2-羟乙基氨基甲基)苯基]吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-环丙基氨基甲基呋喃-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(5-甲基氨基甲基噻吩-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-羟基甲基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(1，3-二硫戊环-2-基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基羰基)吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-苄基氨基羰基吲哚-3-甲酰胺、
·2-氨基羰基氨基-6-(吡咯烷-1-基甲基)吲哚-3-甲酰胺、及
·2-氨基羰基氨基-6-乙硫基甲基吲哚-3-甲酰胺。
10.一种药物组合物，含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。 
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