JP2007504238A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）の阻害剤としての置換インドール - Google Patents
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Abstract
本発明は、本明細書に記載された式Ｉの一連の置換インドール誘導体に関する。本発明は、又、これらの化合物の製造法に関する。本発明の化合物は、ポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、それ故に、特に中枢神経系及び心血管疾患に関連した疾病を包含する種々の疾病の治療及び／又は予防の医薬品として有用である。
【化１】
【化１】
Description
本発明は、一連の置換インドール化合物に関する。更に詳しくは、本発明は、新規な一連のＮ，２，３−置換インドール誘導体に関する。本発明は、又、これらの化合物の製造法に関する。本発明の化合物は、ポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、それ故に、特に中枢神経系及び心血管疾患に関連した疾病を包含する種々の疾病の治療及び／又は予防において、医薬品として有用である。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ（ＰＡＲＳ）としても知られている、ポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ［ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、ＰＡＲＰ、ＥＣ２．４．２．３０］は、真核細胞のクロマチン結合核酵素であり、約２×１０5分子／核が存在する。多細胞生物におけるＰＡＲＰの高度な進化的保存性は、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の生理的重要性の印であると考えることができる。ＤＮＡ鎖の切断によって活性化され、ＰＡＲＰはＮＡＤ+からヒストンやＰＡＲＰ自身を包含する核タンパク質にＡＤＰ−リボース単位を転移する。この反応は、ポリ（ＡＤＰ）リボース及びニコチンアミドを生成し、後者は、ＰＡＲＰの負のフィードバック阻害剤である。この流れの中でのＮＡＤ+の役割は、別の酵素プロセスにおける酸化還元補助因子としての役割とは異なっている。このようにして形成されたポリ（ＡＤＰ−リボース）は、典型的には、直鎖結合及びおよそ２５単位のＡＤＰ−リボース毎に１分枝を有する分枝鎖結合を有する、ほぼ２００リボース単位程度を含有している。結合は、α−（１”−２’）リボシル−グリコシド結合によるものである。ＡＤＰ−リボースポリマーは負電荷であるので、ポリ（ＡＤＰ−リボシル化）タンパク質は、ＤＮＡに対する親和性を失っており、それ故に、不活化されている。ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は即座におこり、電子対を共有するが、一過性の翻訳後修飾である。ポリ（ＡＤＰ−リボース）は、動的状態にあり、その急速な合成の後に酵素ポリ（ＡＤＰ）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）によって触媒される分解が続く。それ故に、ＰＡＲＰ及びその他の修飾タンパク質は、それらの生来の状態に戻される。ＰＡＲＰの総説としては、以下を参照されたい：Ｌｉａｄｅｔ，Ｌ．，「重症疾患における代謝機能不全の原因としてのポリ（アデノシン−５’−二リン酸）リボースポリメラーゼ活性化（Poly(adenosine 5'-diphosphate) ribose polymerase activation as a cause of metabolic dysfunction in critical illness）」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃａｒｅ，５，１７５−１８４（２００２）。Ｂｕｒｋｌｅ，Ａ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の生理及び病態生理（Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation）」，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，２３，７９５−８０６（２００１）。Ｈａｇｅｍａｎ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｔｉｅｒｕｍ，Ｒ．Ｈ．，「ナイアシン、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１及びゲノム安定化（Niacin, Poly(ADP-ribose)polymerse-1 and genomic stability）」，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，４７５，４５−５６（２００１）。Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．，「ＰＡＲＰによる世界（The world according to PARP）」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６，１７４−１７９（２００１）。Ｔｏｎｇ，Ｗ．−Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ：ゲノムを保護し、腫瘍形成を抑制する守護天使（Poly(ADP-ribose) polymerase: a guardian angel protecting the genome and suppressing tumorigenisis）」，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５５２，２７−３７（２００１）。
脳虚血では、ニューロンへのカルシウム流入が、一酸化窒素合成酵素の活性化を引き起こし、一酸化窒素の産生、次いで、反応性ラジカルペルオキシ亜硝酸の産生を導く。ペルオキシ亜硝酸は、ＤＮＡに対して甚大な損傷を引き起こし、ＰＡＲＰの制御不能な活性化をもたらす。細胞のＮＡＤ及びＡＴＰが急速に消耗され、細胞エネルギーの源泉を消失して、細胞は壊死により死亡する。ＤＮＡも心筋虚血や炎症において、ペルオキシ亜硝酸によって同様に損傷される。
ＰＡＲＰ−／−動物による、及び種々の阻害剤によるいくつかの研究で、多くの疾患モデルの病態生理におけるＰＡＲＰの役割が支持されている。発作（ｓｔｒｏｋｅ）モデルでは、例えば、ＰＡＲＰ欠損動物における梗塞の大きさは、対照のＰＡＲＰ＋／＋動物と比較して、８０％小さい。例えば、Ｅｌｉａｓｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ遺伝子破壊は、マウスを脳虚血に対して抵抗性にする（Poly(ADP-ribose) polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia）」，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．３，１０８９（１９９７）を参照。更に、種々のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、３−アミノベンズアミド、ＧＰＩ６１５０、ＰＪ−３４及びニコチンアミド）を用いた多くの研究は、発作後の治療の代表例において、発作により誘発された心拍血液量の減少及び縮小した行動の欠陥を示している。一般的には、Ｔａｋａｈａｓｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤で治療後は、局所虚血における脳損傷を弱める（Post-treatment with an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates cerebral damage in focal ischemia）」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８２９，４６（１９９９）。Ｍｏｋｕｄａｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，「ニコチンアミド（ビタミンＢ３）での後期治療は、ウイスターラットにおいて神経学的転帰を改善し、一過性の局所虚血後の梗塞体積を減じる（Delayed treatment with nicotinamide (vitamin B3) improves neurological outcome and reduces infarct volume after transient focal ischemia in Wistar rats）」，Ｓｔｒｏｋｅ，３１，１６７９（２０００）。Ａｂｄｅｌｋａｒｉｍ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，「発作のインビトロ及びインビボモデルにおける、ＰＪ３４、新規、強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の保護効果（Protective effects of PJ34, a novel, potent inhibitor of poly(ADP ribose) polymerase (PARP) in vitro and in vivo models of stroke）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，２５５（２０００）。Ｄｉｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，「行動評価法を用いた中大脳動脈閉塞ラットにおけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害の長期神経保護効果（Long-term neuroprotective effect of inhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment）」，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９１５，２１０（２００１）。
ＰＡＲＰの役割が阻害剤又はノックアウトを使用して確立されている別の疾患モデルは、ストレプトゾシン誘発糖尿病である（Ｍａｂｌｅｙ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，「５−インド−６−アミノ−１，２−ベンゾピロンによる遺伝子破壊又は阻害によるポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼの阻害は、多回低投与量ストレプトゾトシン誘発糖尿病からマウスを防御する（Inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase by gene disruption or inhibition with 5-iodo-6-amino-1,2-benzopyrone protects mice from multiple-low-dose-streptozotocin-induced diabetes）」，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３，９０９−９１９（２００１）；Ｇａｌｅ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，「ＩＤＤＭにおけるβ細胞破壊の分子機構：ニコチンアミドの役割（Molecular mechanisms of beta-cell destruction in IDDM : the role of nicotinamide）」，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．４５，３９−４３（１９９６）；及びＨｅｌｌｅｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ遺伝子の不活化は、島細胞における酸素ラジカル及び一酸化窒素毒性に影響する（Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１１１７６−１１１８０（１９９５）を参照）。
ＰＡＲＰは、又、糖尿病性心筋症にも関わっており（Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，「糖尿病における心筋及び内皮機能障害の発生に関するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ活性化の役割（The role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes）」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，５１４−５２１（２００２）を参照）、そして頭部外傷にも関わっている（ＬａＰｌａｃａ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの薬理学的阻害は、ラットにおける外傷性脳傷害後に神経保護的である（Pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase is neuroprotective following traumatic brain injury in rats）」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１８，３６９−３７６（２００１）を参照。又、Ｖｅｒｍａ，Ａ．，「外傷性脳傷害における神経保護の機会（Opportunities for neuroprotection in traumatic brain injury）」，Ｊ．Ｈｅａｄ Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｈａｂｉｌ．１５，１１４９−１１６１（２０００）も参照）。
更にＰＡＲＰに関与する疾病は、心筋虚血を包含する（一般的には、Ｐｉｅｐｅｒ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，「心筋虚血後傷害はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１遺伝子破壊によって軽減される（Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption）」，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６，２７１−２８２（２０００）を参照。又、Ｇｒｕｐｐ，Ｉ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「単離された活動中の心臓におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ非存在での低酸素再酸素化に対する保護（Protection against hypoxia reoxygenation in the absence of poly(ADP-ribose) synthetase in isolated working hearts）」，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏ．３１，２９７−３０３（１９９９）も参照）。
更なる疾病は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を包含する（例えば、Ｓｃｏｔｔ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，「実験的アレルギー性脳脊髄炎の進展におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ活性化の役割（Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis）」，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７，７８−８６（２００１）を参照）。
癌は、ＰＡＲＰの効果に起因することがあると報告されている（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｎ．Ｍ．，「ＤＮＡ修復阻害と癌治療（DNA repair inhibition and cancer therapy）」，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ，６３，１６２−１７０（２００１）を参照）。最後に、老化に伴う疾患は、又、ＰＡＲＰに関わりがあるとされている（Ｖｏｎ Ｚｇｌｉｎｉｃｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，「ストレス、ＤＮＡ損傷及び老化−統合的な取り組み（Stress, DNA damage and aging-an integrative approach）」，Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔ．３６，１０４９−１０６２（２００１）、及び、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，「老化におけるＤＮＡ損傷及び修復の役割（The role of DNA damage and repair in aging）」の中の「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼと老化（Poly(ADP-ribose) polymerase and aging）」，Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ Ｂｏｈｒ，Ｖ．Ａ．編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．（２００１），ｐｐ１１３−１３３を参照）。
本明細書に記載された文献の全ては、それらの全文を参照することによって本明細書にとり入れられている。
本発明の目的は、強力で、選択的なＰＡＲＰ−１の阻害剤である、一連の置換インドール誘導体を提供することである。
本発明の目的は、又、本明細書に開示されている置換インドール誘導体の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、インビトロ及び全細胞アッセイにおいて、酵素に対する活性によって実証されるように、ＰＡＲＰ−１酵素の強力な阻害剤である、一連の新規なインドール−３−カルボキシアルデヒドを提供することである。
従って、本発明の実施により、治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の効果に起因する疾病又は状態を治療する方法が提供され、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含し、そして該化合物は式（Ｉ）：
で示される一般構造を有し、
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、
オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦyのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルコキシであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。
オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦyのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルコキシであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。
本発明の更なる態様は、患者に対して治療有効量の化合物を投与することを含む、該患者においてＮＭＤＡの毒性が介在しないニューロンの活動に影響を与える方法を提供することであり、ここで、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）に示す一般構造を有している。
本発明の別の態様は、エナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物又は誘導体を含む化合物を提供することであり、該化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）に示す一般構造を有している。
本発明のこれらの態様及び種々の他の態様は、以下の詳細な説明により明白である。
本発明のこれらの態様及び種々の他の態様は、以下の詳細な説明により明白である。
本明細書で使われる用語は以下の様な意味を有する：
本明細書で使われる、表現「Ｃ1-6アルキル」は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を包含する。特別のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ1-4アルコキシ」、「Ｃ1-4チオアルキル」、「Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル」、「ヒドロキシＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルカルボニル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルアミノ」、「Ｃ1-4アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-4ジアルキルカルバモイルＣ1-4アルキル」、「モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル」、「アミノＣ1-4アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルカルボニルＣ1-4アルキル」及び「フェノキシＣ1-4アルキル」の様な派生的な表現は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる、表現「Ｃ1-6アルキル」は、メチル基及びエチル基、並びに直鎖状又は分岐状のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基を包含する。特別のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ1-4アルコキシ」、「Ｃ1-4チオアルキル」、「Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル」、「ヒドロキシＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルカルボニル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-4アルキル」、「Ｃ1-4アルキルアミノ」、「Ｃ1-4アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-4ジアルキルカルバモイルＣ1-4アルキル」、「モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル」、「アミノＣ1-4アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルＣ1-4アルキル」、「フェニルカルボニルＣ1-4アルキル」及び「フェノキシＣ1-4アルキル」の様な派生的な表現は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる表現「Ｃ2-6アルケニル」は、エテニル及び直鎖状又は分岐状のプロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニル基を包含する。同様に、表現「Ｃ2-6アキニル」は、エチニル及びプロピニル、並びに直鎖状又は分岐状のブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基を包含する。
本明細書で使われる表現「Ｃ1-4アシル」は、「Ｃ1-6アルカノイル」と同一の意味を有するものとする。これは又、「Ｒ−ＣＯ−」と構造的に表現することが可能であり、ここで、Ｒは本明細書で定義する様に、Ｃ1-3アルキルである。更に、「Ｃ1-3アルキルカルボニル」は、Ｃ1-4アシルと同じ意味を有するものとする。具体的には、「Ｃ1-4アシル」は、ホルミル、アセチル又はエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル等を意味するものとする。「Ｃ1-4アシルオキシ」及び「Ｃ1-4アシルオキシアルキル」の様な派生的表現は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる表現「Ｃ1-4アシル」は、「Ｃ1-6アルカノイル」と同一の意味を有するものとする。これは又、「Ｒ−ＣＯ−」と構造的に表現することが可能であり、ここで、Ｒは本明細書で定義する様に、Ｃ1-3アルキルである。更に、「Ｃ1-3アルキルカルボニル」は、Ｃ1-4アシルと同じ意味を有するものとする。具体的には、「Ｃ1-4アシル」は、ホルミル、アセチル又はエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル等を意味するものとする。「Ｃ1-4アシルオキシ」及び「Ｃ1-4アシルオキシアルキル」の様な派生的表現は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」は、該アルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置換されることを意味する。説明に役立つ実例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖状又は分岐状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生的表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる表現「Ｃ6-12アリール」は、置換又は無置換のフェニル又はナフチルを意味する。置換フェニル又はナフチルの具体例としては、ｏ−、ｐ−及びｍ−トリル、１，２−、１，３−及び１，４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチル等が挙げられる。「置換フェニル」又は「置換ナフチル」は、又、本明細書において更に定義される様な、又は当業界で公知の如何なる可能な置換基をも含む。「Ｃ6-12アリールスルホニル」の様な派生的表現は、これらに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使われる表現「Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル」は、本明細書で定義されるＣ6-12アリールが、本明細書で定義されるＣ1-4アルキルに結合していることを意味する。代表例として、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。
本明細書で使われる表現「ヘテロアリール」は、既知のヘテロ原子を含む芳香族基の全てを包含する。代表的な５員環ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル又はチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられる。代表的な６員環ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の基が挙げられる。二環のヘテロアリール基の代表例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル等の基が挙げられる。
本明細書で使われる表現「複素環」は、還元されたヘテロ原子を含有する公知の環状基の全てを含む。代表的な５員複素環基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル，ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル等が挙げられる。代表的な６員複素環基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。種々の他の複素環基としては、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
本発明で使用される「患者」は、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット及びヒトのような霊長類のような、温血動物を意味する。
本発明で使用される表現「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる投与形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤又はその他の物質を意味する。そのような担体の一例としては、非経口投与用に典型的に使用される薬学的に許容される油が挙げられる。
本発明で使用される表現「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物、即ち、患者に投与することができる投与形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤又はその他の物質を意味する。そのような担体の一例としては、非経口投与用に典型的に使用される薬学的に許容される油が挙げられる。
本明細書で使われる用語「薬学的に許容される塩」は、医薬品の製造に本発明の化合物の塩が使用できることを意味する。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の製造に、有用である可能性がある。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、琥珀酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容される塩の溶液と混合することによって形成し得る酸付加塩が挙げられる。又、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムの様な酸金属塩を形成することも可能である。又、その様にして形成される塩は、一酸又は二酸塩として存在してもよく、そして、実質的に無水物として又は水和物として存在することもできる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、それらの薬学的に許容される好適な塩としては、ナトリウム又はカリウム塩の様なアルカリ金属塩；例えば、カルシウム又はマグネシウム塩の様なアルカリ土類金属塩、そして、例えば、第四級アンモニウム塩の様な好適な有機配位子で形成される塩を挙げることができる。
表現「立体異性体」は、原子の空間的配置のみ異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される一般用語である。一般的には、少なくとも１つの非対称中心を基にして通常形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明に従う化合物が２個又はそれ以上の非対称中心を有する場合、それらは、更に、ジアステレオイソマーとして存在してもよく、又ある個別の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある化合物は、一般的に互変異性体として知られている、迅速な平衡状態にある２つ又はそれ以上の構造的に異なった形態の混合物として存在し得る。代表的な互変異性体の例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体等が挙げられる。この様な全ての異性体及びそれらの如何なる割合の混合物も、本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。
広義の意味において、用語「置換される」とは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを意図している。本明細書で開示される幾つかの具体的な実施態様において、用語「置換される」とは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2から成るグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかしながら、当業者に公知の他の如何なる好適な置換基も、これらの実施態様において使用することができる。
「治療有効量」は、上記の疾病、障害又は状態を治療するのに有効である、化合物の量を意味する。
用語「神経組織」は、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュワン細胞、これらの構造内に含有されそして供給する脈管構造、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、末梢神経系と中枢神経系との接合部、末梢神経系及び類似の構造を包含するが、これらに限定されない、神経系を構成する種々の成分を表す。
用語「神経組織」は、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュワン細胞、これらの構造内に含有されそして供給する脈管構造、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、末梢神経系と中枢神経系との接合部、末梢神経系及び類似の構造を包含するが、これらに限定されない、神経系を構成する種々の成分を表す。
用語「虚血」は、動脈血の流入の閉塞による限局性の貧血を表す。全脳虚血は、全体の脳（又は心臓）への血流がある期間停止する場合に起こる。全脳虚血は、心停止に起因することもある。局所虚血は、脳の一部分がその正常な血液供給を奪われた場合に起こる。局所虚血は、大脳の血管の血栓塞栓性閉塞、外傷性頭部損傷、浮腫又は脳腫瘍に起因し得る。例え一過性であっても、全脳虚血又は局所虚血は、広範な神経損傷の原因となることがあり得る。神経組織損傷は、虚血の発症後数時間又は数日にも亘って起こるが、ある種の永久的な神経組織損傷は、脳への血流の停止後最初の数分間に発生し得る。この損傷の多くは、グルタミン酸毒性（心臓においてはグルタミン酸毒性はない）、並びに損傷した内皮による血管作用性産物の放出、及び損傷した組織によるフリーラジカルやロイコトリエンのような細胞毒性産物の放出のような、組織再潅流という二次的結果に原因があるとされている。虚血は、アテローム性動脈硬化、血栓又は痙攣の結果として冠動脈が閉塞した心筋梗塞、及びその他の心血管障害における心臓、並びに網膜虚血の目においても起こり得る。
用語「虚血及び再潅流傷害及び神経変性病に起因する神経組織損傷」は、血管卒中並びに全脳虚血及び局所虚血、更には網膜虚血において見られるような神経毒症状を包含する。
用語「神経変性病」は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を包含する。
用語「神経変性病」は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を包含する。
用語「神経損傷」は、神経組織に対するいずれかの損傷及びそれに由来する障害又は死を表す。神経損傷の原因は、代謝的、毒性、神経毒性、医原性、熱的又は化学的なものであり得、虚血、低酸素症、脳血管障害、外傷、手術、圧力、質量効果、出血、放射線、血管痙攣、神経変性病、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄鞘形成・脱髄過程、てんかん、認識力障害、グルタミン酸異常及びこれらの二次的効果を包含するが、これらに限定されない。
用語「神経保護的」は、神経損傷を減じ、拘束し又は改善する、及び神経損傷に罹った神経組織を保護し、蘇生し又は蘇らせる効果を表す。
用語「神経変性を防ぐ」は、神経変性病と診断された又は神経変性病を発症するリスクがある患者の神経変性を防ぐための能力を包含する。上記の用語は、神経変性病に罹患した又はその症状を有する患者において、更なる神経変性を防ぐことも包含する。
用語「神経変性を防ぐ」は、神経変性病と診断された又は神経変性病を発症するリスクがある患者の神経変性を防ぐための能力を包含する。上記の用語は、神経変性病に罹患した又はその症状を有する患者において、更なる神経変性を防ぐことも包含する。
用語「治療する」は、
（１）疾病、障害及び／又は状態に罹りやすいようであるが、しかしそれを有するとは診断されていない患者に、疾病、障害又は状態にならないように予防する；
（２）疾病、障害又は状態を阻害する、即ち、その発生を阻止する；及び
（３）疾病、障害又は状態を軽減する、即ち、疾病、障害及び／又は状態の退行をもたらすことを表す。
（１）疾病、障害及び／又は状態に罹りやすいようであるが、しかしそれを有するとは診断されていない患者に、疾病、障害又は状態にならないように予防する；
（２）疾病、障害又は状態を阻害する、即ち、その発生を阻止する；及び
（３）疾病、障害又は状態を軽減する、即ち、疾病、障害及び／又は状態の退行をもたらすことを表す。
本発明の一態様において、治療有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者におけるポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の効果に起因する疾病又は状態を治療する方法が開示され、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含し、そして該化合物は式（Ｉ）：
で示される一般構造を有し、
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦyのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦyのフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。
本発明の方法の実施態様における一例において、Ｘ及びＹが炭素であり、Ｒが水素であり、そしてＲ1がフェニルである化合物が開示される。本実施態様において、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している窒素原子と一体になって、複素環部分を形成する化合物が好ましい。好ましい複素環部分は、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される。
本実施態様の一部分である具体的な化合物としては：
１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（アゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−［１，４，７］トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（アゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−［１，４，７］トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施態様の本方法における更なる態様では、Ｒ1がフェニルであり、そして、ニトロ、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、チオメチル、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3及びピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換される化合物が開示される。更に、本実施態様における化合物において、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される複素環を形成する。
本実施態様の範囲内にある代表的な化合物例としては、以下の化合物：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−ブロモフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−ブロモフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−[４−（ピリジン−４−イル）フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
から成るグループから選択される。
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−[４−（ピリジン−４−イル）フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
から成るグループから選択される。
本実施態様における更なる態様においては、複素環が、メチル、ヒドロキシエチル、２，３−ヒドロキシプロピル、オキシラニルメチル、オキソ、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨＯ及び−（ＣＨ2）2ＯＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2から成るグループから選択される、１つ又はそれ以上の置換基で更に置換されている化合物が開示される。
本実施態様の範囲内にある化合物の代表例としては：
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
｛２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−ホルミル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（５−オキソ−[１，４]ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｍ）−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
リン酸ジエチルエステル２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル・塩酸塩；
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；及び
５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
を挙げることができる。
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
｛２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−ホルミル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（５−オキソ−[１，４]ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｍ）−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
リン酸ジエチルエステル２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル・塩酸塩；
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；及び
５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
を挙げることができる。
本発明の実施態様の更なる態様において、Ｒ1が、ｔｅｒｔ−ブチル、ヨード、シアノフェニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピロリルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で更に置換されるフェニルである化合物が記載される。
本実施態様における具体的な化合物としては、以下の化合物：
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチルアジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
から成るグループから選択することができる。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチルアジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
から成るグループから選択することができる。
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｘが窒素でありＹが炭素であるか、又はＸが炭素でありＹが窒素である、式（Ｉ）の化合物が記載される。
本実施態様における具体的な化合物としては、以下の化合物：
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
本実施態様における具体的な化合物としては、以下の化合物：
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している窒素原子と一体になってイミダゾリルを形成する、式（Ｉ）の化合物が提供される。本実施態様の例としては、２−イミダゾリル−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドがある。
本発明の方法の別の実施態様において、Ｒ2が水素又はメチルであり、そして、Ｒ3がジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチルアミノ及びピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
本実施態様の具体的な化合物は、以下の化合物：
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
から成るグループから選択される。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
から成るグループから選択される。
本発明の方法の別の実施態様において、Ｒ1が、メチル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ピリジニル又はベンゼンスルホニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。本実施態様の例としては、以下の化合物：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられる。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられる。
最後に、本発明の方法の別の実施態様において、Ｒがヒドロキシ、メトキシ又はアミノであり；Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している窒素原子と一体になってピペラジニルを形成し、Ｒ4が水素であり、そして、Ｘ及びＹが炭素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。本実施態様の範囲内にある代表的な例としては、以下の化合物：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；及び
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル；
が挙げられる。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；及び
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル；
が挙げられる。
本実施態様において、本発明の化合物で治療することができる特定の疾病又は障害又は状態としては、壊死又はアポトーシスが原因である細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経を介する組織損傷又は疾病、虚血及び再潅流傷害に起因する神経組織損傷、神経疾患及び神経変性病、血管発作、心臓血管疾患、加齢性黄斑変性症、エイズ及びその他の免疫性老齢疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化、悪液質、癌、複製老化（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｓｅｎｅｓｅｎｃｅ）を包含する骨格筋の退行性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性大腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、神経損傷、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック及び老化が挙げられるが、これらに限定されない。
本実施態様の別の態様において、本発明の化合物で治療することができる特定の疾病又は障害又は状態としては、壊死又はアポトーシスが原因である細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経を介する組織損傷又は疾病、脳虚血、頭部外傷、発作、再潅流傷害、神経疾患及び神経変性病、血管発作、心臓血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓手術に関連した虚血、加齢性黄斑変性症、関節炎、アテローム性動脈硬化、癌、複製老化を包含する骨格筋の退行性疾患、糖尿病及び糖尿病性心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用しているように、心臓外科手術に関連する虚血は、患者が人工心臓及び／又は人工肺装置を使用しながら開心術及びその他の心臓手術を行っている間に起こる、いかなる脳損傷をもいう。
当業者は、本明細書に明確に記載された病理及び病態は、本発明の化合物の有効性を限定することを意図しているわけではなく、例証することを意図していることを直ちに理解している。それ故、本発明の化合物は、ＰＡＲＰの効果に起因するいかなる疾病をも治療するために使用することができることを理解すべきである。即ち、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害活性を有しており、ＰＡＲＰによって全部又は一部が媒介される、いかなる病態をも軽減するために効果的に投与することができる。
本発明の更に別の実施態様において、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含する化合物の治療有効量を、患者に投与することを含む、患者におけるニューロンの活動に影響を与える方法が提供される。本明細書に記載されたニューロンの活動は、ＮＭＤＡ毒性が介在してもしなくてもよい。
本発明の実施態様の局面において、具体的なニューロンの活動は、以下のように列挙することができるが、これらに限定されない：損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防及び神経障害の治療。一般的に、損傷したニューロンは、脳虚血、網膜虚血又は再潅流傷害の結果生じる。それ故、本発明の化合物はニューロンの活動を改善し、それによって虚血の効果を改善する。
本実施態様の更なる局面において、列挙することができる特定の神経疾患としては：身体的傷害又は病態に起因する末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄に対する身体的損傷、脳損傷に付随した卒中、及び神経変性に関連した神経疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本実施態様において、列挙することができる特定の神経変性関連神経疾患としては：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のなお別の実施態様において、本明細書に記載された式（Ｉ）で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含する化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における心臓血管疾患を治療する方法も又提供される。
本発明の本実施態様において、列挙することができる特定の心臓血管疾患としては：冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心原性ショック及び心臓血管組織損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示された本発明の方法において使用される化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の病態を治療する方法において使用することができる。本明細書で述べるように、本発明の方法において使用される化合物はＰＡＲＰの効果を阻害することができ、そしてそれによって、ＰＡＲＰの活性によって起こる効果及び／又は状態を緩和する。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当業界で公知の方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
本発明の方法において使用されるインドール誘導体のいくつかは公知である。例えば、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が水素であり、Ｘ及びＹが炭素であり、そしてＲ1がフェニル又はメチルである化合物は、Ｂｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５３０−５３３（１９８９）に開示されている。Ｒ及びＲ4が水素であり、Ｒ2及びＲ3がメチルであり、Ｘ及びＹが炭素であり、そしてＲ1がフェニルある化合物は、ドイツ特許第２ ７０７ ２６８号（１９７８）に開示されている。最後に、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が水素であり、Ｘ及びＹが炭素であり、そしてＲ1がエチルである化合物は、Ｃａｐｐｅｒｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，２２５４−２２５６（１９９５）に開示されている。一連のインドール誘導体は、又、米国特許第４,１４８,８９５号に開示されている。本明細書に記載した全ての文献は、参照することによりその全文が本明細書にとり入れられている。
しかしながら、本発明の化合物のいくつかは新規である。それ故、本発明のこの局面において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、ナフチル、置換フェニル、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、そして、該ナフチル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、ナフチル、置換フェニル、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、そして、該ナフチル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、又は、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される］
で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含する化合物が提供される。
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される］
で示される一般構造を有する化合物であって、該化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を包含する化合物が提供される。
本発明の範囲内にある幾つかの新規化合物として、以下の化合物をリストアップすることができる：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−[４−（ピリジン−４−イル）フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド。
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−[４−（ピリジン−４−イル）フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド。
以下の化合物も、又、新規である：
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
本実施態様の更なる局面において、Ｘが窒素でありＹが炭素であるか、又はＸが炭素でありＹが窒素である、式（Ｉ）の化合物は新規である。本実施態様の範囲内にある具体例としては、以下の化合物：
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩；
が挙げられるが、これらに限定されない。
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩；
が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合している窒素原子と一体になってイミダゾリルを形成する式（Ｉ）の化合物も、又、新規である。本実施態様の具体例としては、２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドが挙げられるが、これに限定されない。
Ｒ2が水素又はメチルであり、そして、Ｒ3がジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチルアミノ又はピペリジニルである式（Ｉ）の化合物も、又、新規である。
本実施態様の範囲内にある化合物の例としては：
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
が挙げられるが、これらに限定されない。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
が挙げられるが、これらに限定されない。
最後に、Ｒ1が、ベンジル、ナフチル、チエニル、ピリジニル又はベンゼンスルホニルである、式（Ｉ）の化合物は新規である。本実施態様に含まれる具体的な化合物としては、以下の化合物：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に公知の如何なる手順によっても合成することができる。具体的には、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質の幾つかは、公知のものか又はそれ自身市販されているものである。本発明の化合物及び前駆体化合物の幾つかは、文献に報告された、及び本明細書に更に記載される、類似の化合物を製造するために用いられる方法によっても、製造することができる。
より具体的には、本明細書において開示される化合物は、以下のスキーム１〜６の手順に従って合成することが可能である。ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特に示されない限り、式（Ｉ）で定義される通りである。
スキーム１は、出発物質オキシインドール（ＩＩ）合成の一般的手法を明示している。一般的には、この方法は、Ｘ及びＹが炭素であり、そして、Ｒ1がフェニルである化合物に対して最も好適である。スキーム１の工程１において図示する様に、出発中間体、オキシインドール（ＩＩ）は、２通りの別々の経路により製造することができる。１つの方法においては、置換フェニルアミン１を、トリエチルアミンの様な好適な塩基の存在下、トルエンの様な好適な有機溶媒中で、α−クロロ−アセチルクロリド２と反応させる。生成したアセトアニリド誘導体３を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアリール化条件下でのスキーム１の工程２で環化させ、オキシインドール（ＩＩ）を生成する。一般的には、その様な反応は、１，２−ジクロロベンゼンの様な不活性な非極性溶媒中で、塩化アルミニウムの様なＬｅｗｉｓ酸を用いて行われる。しかしながら、その様な物質製造のために業界で知られた種々の改良手順も又採用することができる。
これに代わって、スキーム１の工程３で指摘する様に、出発物質の置換フェニルアミン１を直接塩化オキサリルと反応させ、イサチン誘導体４を生成することができる。この反応はトルエンの様な好適な有機溶媒中で行うことができる。次いで、得られたイサチン誘導体４は、グリコールの様な極性溶媒中、塩基性条件下で、代表的には水酸化カリウムの存在下で、ヒドラジンと反応させることにより、オキシインドール中間体（ＩＩ）へ転換される。
スキーム２は、オキシインドール中間体（ＩＩ）製造のための別の手順を説明している。この方法は、Ｘ及びＹが炭素である化合物に対しても又好適である。スキーム２の工程１Ａにおいて、置換イサチン誘導体５は、好適なＲ1−Ｚと反応し、Ｎ−置換イサチン誘導体４（ここで、Ｚは好適な離脱基である）を生成する。この反応は、Ｒ1がフェニル又はナフチルの様な置換又は無置換のアリール基である化合物に対して特に好適である。上記反応は、一般に、アリールボロン酸（例えばＲ1＝フェニルである場合にはフェニルボロン酸）を用いて、好適な有機溶媒中で酢酸銅の様な触媒及びトリエチルアミン及び／又はピリジンの様な有機塩基の存在下で行われる。イサチン誘導体４は、又、オキシインドール６から出発する類似の方法で製造することができる。スキーム２の工程２において、イサチン誘導体４は、上記した様にヒドラジンとの反応で、オキシインドール中間体（ＩＩ）に転換する。最終的に、スキーム２の工程３において、中間体（ＩＩ）は、オキシ塩化リンとＤＭＦの作用により生成したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と最初に反応し、次いで、所望のアミン、Ｒ2Ｒ3ＮＨと反応することにより、Ｒが水素である本発明の化合物に転換する。
スキーム３は、Ｘ及びＹが炭素であり、そしてＲが水素である本発明の化合物製造のための、別の手順を説明している。スキーム３の工程１において、置換オキシインドール７は、上記した様にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応し、５−置換−２−クロロ−インドール−３−カルボキシアルデヒド８を生成する。スキーム３の工程２において、アルデヒド８は、上記した様に好ましいＲ1Ｚを用いるＮ−置換反応に付され、アルデヒド中間体（ＩＩＩ）を生成する。一般的に、この様な置換反応は、ジクロロメタンの様な非プロトン性非極性有機溶媒中で、酢酸銅の様な触媒、並びにトリエチルアミン及びピリジンの様な有機塩基の混合物の存在下で、ボロン酸、Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2を用いることにより行われる。最終的に、スキーム３の工程３において、アルデヒド中間体（ＩＩＩ）は、所望するアミン、Ｒ2Ｒ3ＮＨと反応し、Ｒが水素である本発明の化合物（Ｉ）を生成する。
スキーム４は、中間体オキシインドール（ＩＩ）製造のための別の方法を説明している。本方法は、Ｒ1がヘテロアリールであり、そしてＸ及びＹが炭素である本発明の化合物製造のためには特に好適である。スキーム４の工程１において、５−置換インドール９を、Ｚがハロゲンである式Ｒ1−Ｚのヘテロアリール化合物と最初に反応させる。この方法は、Ｒ1がピリジニル又はチエニルである化合物の製造に特に好適である。
このように、この手順に準拠して、インドール９を、使用されたヘテロアリール化合物、Ｒ1−Ｚ、のタイプに応じて、好適な塩基及び触媒の存在下で、３−ブロモピリジン、２−ブロモチオフェン又は２−フルオロピリジンのいずれかと反応させる。例えば、２−フルオロピリジンとの反応で、水素化ナトリウムは、ＤＭＦ中で塩基として使われる。トルエン中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルは、３−ブロモピリジンとの結合のために使われる。ＮＭＲ中の炭酸カリウム及び臭化第一銅は、２−ブロモチオフェンとの結合に使われる。このように生成したＮ−置換インドール１０は、次いで酸化されて、スキーム４の工程２におけるオキシインドールＩＩとなる。後半の酸化段階は、業界で公知の如何なる手順を用いても行うことができる。一般に、その様な酸化は雰囲気温度でジクロロメタン中Ｎ−クロロスクシンイミドを用い、次いで、酢酸及びリン酸中で反応生成物を後処理することにより行われ、オキシインドール（ＩＩ）を生成する。この化合物は、次いで、スキーム１〜３における上記の手順に従って、所望する本発明の化合物に転換される。
スキーム５は、Ｙが窒素である本発明の化合物の製造のための別の手順を説明している。好適なピリジン誘導体１１は、スキーム５の工程１から工程３においてオキシインドール中間体（ＩＩＡ）に転換される。このように、スキーム５の工程１において、ピリジン誘導体１１は酸化されてピリジンＮ−オキシド１２が生成し、この化合物は、スキーム５の工程２において好適な塩素化剤で塩素化される。上記塩素化は、例えばオキシ塩化リンを用いて行われ、２−クロロ−ピリジン中間体１３を生成する。スキーム５の工程３において、中間体１３は、好適な反応条件下で環化し、オキシインドール中間体（ＩＩＡ）を生成する。この化合物は、更に、スキーム１から３又は以下に記載されるようなスキーム６のいずれかの手順を用いて、本発明の化合物に転換することができる。
最後に、スキーム６は、Ｘが窒素である本発明の化合物（Ｉ）の製造のための別の手順を説明する。スキーム６の工程１から工程４は、ピリジン誘導体１４のオキシインドール中間体１８への転換方法を示している。このように形成されたオキシインドール中間体１８は、スキーム６の工程５から８に従い、本発明の化合物（ＩＢ）に転換される。
最後に、本発明のなお別の実施態様において、薬学的に許容される担体及び化合物を含む医薬組成物であって、該化合物は、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体を含み、本明細書に記載される式（Ｉ）で示される一般構造を有するものである、医薬組成物が提供される。
本明細書に記載するように、本発明の医薬組成物は、ＰＡＲＰ阻害活性を特徴とし、それ故、患者におけるＰＡＲＰの効果に起因する疾病、状態又は障害のいずれかを治療するのに有用である。更に、上に記載したように、本明細書に開示した本発明の化合物の全ての好ましい実施態様は、本明細書に記載されるように医薬組成物の製造において使用することができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液状噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような単位投与形態をしたものであり、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは通気による投与用である。代わりに、組成物は、週に一回又は月に一回の投与に適した形態で提示することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩が、筋肉内注射用のデポ製剤を提供するように構成される。活性成分を含有した浸食性ポリマーが想定される。錠剤のような固体組成物を製造するために、主な活性成分が医薬用担体、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム及びその他の医薬用希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の均一混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一という場合は、組成物が錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態に直ちに細分され得るように、活性成分が組成物中に均等に分散されることを意味する。この個体予備処方組成物は、次いで、本発明の活性成分の０.１から約５００ｍｇまでを含有した上記のタイプの単位投与形態に細分される。風味づけされた単位投与形態は、１から１００ｍｇの、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物の錠剤又は丸薬は、持効性作用の有利性を与える投与形態を提供するために被覆又は別の方法で調合することができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投与成分及び外層投与成分を含むことができ、後者は前者の全体を覆った外皮の形態である。二つの成分は、胃における崩壊に抵抗し内側の成分をそのまま十二指腸まで通過させるために、又は放出を遅延させるように役立つ腸溶性の層によって分離することができる。種々の物質が、そのような腸溶性の層又は被覆用に使用することができ、そのような物質としては、多くの重合した酸及び重合した酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような物質との混合物が挙げられる。
本発明の新規組成物をとり入れることのできる、経口投与又は注射による投与用の液剤は、水溶液、好適に風味づけされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油のような可食性油で風味づけされたエマルジョン、並びにエリキシル及び類似の医薬用ビヒクルを包含する。好適な水性懸濁液用の分散剤又は懸濁化剤としては、トラガカント、アカシアのような合成及び天然のガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、業界で公知の方法のいずれかによって投与することができる。一般的に、本発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路による医薬組成物を投与する公知の方法の何れもが、本発明の組成物を投与するために使用することができる。
本明細書に記載された種々の病態の治療において、好適な投与レベルは、１日当たり約０.０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０５から１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５から２０ｍｇ／ｋｇである。上記化合物は、１日当たり
１から４回の投与計画で投与され得る。
１から４回の投与計画で投与され得る。
本発明を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例は説明の目的のために提供するものであって、本発明の範囲を限定するものでは決してない。
全般的な説明
反応は、一般的に、窒素雰囲気下で実施した。溶媒は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー・エバポレーターで減圧下に留去した。ＴＬＣ分析は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて実施し、ＵＶ照射で可視化した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、Ａｌｌｔｅｃｈ社のプレパック・シリカゲル・カートリッジを使用して実施した。1ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ３００又はＶａｒｉａｎ ＶＸＲ３００スペクトロメータを用い３００ＭＨｚで実施し、特に断りのない限り、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような、重水素で置換された溶媒中で測定した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を標準にして百万分率（ｐｐｍ）で示した。ＬＣ／ＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺで測定した。
反応は、一般的に、窒素雰囲気下で実施した。溶媒は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリー・エバポレーターで減圧下に留去した。ＴＬＣ分析は、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて実施し、ＵＶ照射で可視化した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、Ａｌｌｔｅｃｈ社のプレパック・シリカゲル・カートリッジを使用して実施した。1ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ３００又はＶａｒｉａｎ ＶＸＲ３００スペクトロメータを用い３００ＭＨｚで実施し、特に断りのない限り、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような、重水素で置換された溶媒中で測定した。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を標準にして百万分率（ｐｐｍ）で示した。ＬＣ／ＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺで測定した。
以下に続く実施例及び製造例において使用されているように、ここで使用される用語は、以下に示すような意味を有する。「ｋｇ」はキログラムを表し、「ｇ」はグラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表し、「μｇ」はマイクログラムを表し、「ｐｇ」はピコグラムを表し、「ｌｂ」はポンドを表し、「ｏｚ」はオンスを表し、「ｍｏｌ」はモルを表し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを表し、「ｎｍｏｌ」はナノモルを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「ｇａｌ」はガロンを表し、「℃」は「セ氏温度」を表し、「Ｒf」は「保持因子」を表し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を表し、「ｄｅｃ」は分解を表し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を表し、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力を表し、「ｃｍ」はセンチメートルを表し、「ｎｍ」はナノメートルを表し、「ａｂｓ．」は無水を表し、「ｃｏｎｃ．」は高濃度を表し、「ｃ」は濃度ｇ／ｍｌを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを表し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを表し、「ブライン」は塩化ナトリウム飽和水溶液を表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｍＭ」はミリモル濃度を表し、「μＭ」はマイクロモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「Ｎ」は規定濃度を表し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析を表し、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」は乾燥減量を表し、「μＣｉ」はマイクロキューリーを表し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を表し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を表し、ａｎｈｙｄ＝無水、ａｑ＝水性、ｍｉｎ＝分、ｈｒ＝時間、ｄ＝日、ｓａｔ．＝飽和、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｂｒ＝ブロード、ＬＣ＝液体クロマトグラフ、ＭＳ＝質量分析器、ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析、ＲＴ＝保持時間、そしてＭ＝分子イオンを表す。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造において採用される、種々の出発物質の製造に使用される手順を記載する。
〔製造例１〕
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
標題の化合物を、Ｌａｔｒｅｌｌ，Ｂａｒｔｍａｎｎ，Ｇｒａｎｚｉｅｒ，ドイツ特許第２,７０７,２６８号（１９７８）に記載された手順に従って以下のようにして製造した。トルエン（６５ｍＬ）中ジフェニルアミン（４０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６.１ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却しながら、トルエン（４０ｍＬ）中クロロアセチルクロリド（２０.７ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を５５〜６５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（２４.４ｇ、収率４２％）を薄茶色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７.５６−７.１９（１０Ｈ，ｍ），４.０１（２Ｈ，ｓ）。
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
塩化アルミニウム（８.０ｇ，６０ｍｍｏｌ）を２回に分けて、１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中の上記アミド（５.０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間還流下で加熱し、少し冷却し、氷（１００ｇ）の上に注ぎ、そして、生成した固体を濾過して集め、ペンタンで洗浄した。生成したベージュ色の固体を酢酸エチルに溶解し、乾燥し、濾過しそして濃縮し、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン（２.５３ｇ、収率６０％）をベージュ色固体として得た。ＮＭＲ７.５７（２Ｈ，ｔ），７.４１（３Ｈ，ｍ），７.３２（１Ｈ，ｄ），７.２（１Ｈ，ｔ），７.０９（１Ｈ，ｔ），６.７９（１Ｈ，ｄ）；３.７３（２Ｈ，ｄ）。
〔製造例２〕
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
標題の化合物は、Ａｎｄｒｅａｎｉ，Ａ．；Ｂｏｎａｚｚｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，１３４４−１３４６，１９７７；Ｌａｔｒｅｌｌ，Ｂａｒｔｍａｎｎ，Ｇｒａｎｚｉｅｒ,ドイツ特許第２,７０７,２６８号（１９７８）、又は以下に説明する手順に従って合成することができる。
オキシ塩化リン（５０ｍＬ，５３８ｍｍｏｌ）を、５℃に保持したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に徐々に加える。３０分後、クロロホルム（１２５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を室温で４８時間撹拌する。反応液を氷水（６００ｍＬ）へ注ぎ、水層を分離してクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出する。集めた有機層及び抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。固体残留物をエタノールから結晶化し、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１２.０ｇ、収率３９.２５％）を橙色固体として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２１（１Ｈ，ｓ），８.３７（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４１（２Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｔ），７.２８（１Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｄ）。濾液を濃縮し残留物をジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付すことにより、２回目の生成物（７.５ｇ、収率２４.５％）を得た。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
オキシ塩化リン（５０ｍＬ，５３８ｍｍｏｌ）を、５℃に保持したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に徐々に加える。３０分後、クロロホルム（１２５ｍＬ）中の１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応液を室温で４８時間撹拌する。反応液を氷水（６００ｍＬ）へ注ぎ、水層を分離してクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出する。集めた有機層及び抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。固体残留物をエタノールから結晶化し、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１２.０ｇ、収率３９.２５％）を橙色固体として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２１（１Ｈ，ｓ），８.３７（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４１（２Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｔ），７.２８（１Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｄ）。濾液を濃縮し残留物をジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付すことにより、２回目の生成物（７.５ｇ、収率２４.５％）を得た。
〔製造例３〕
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
標題の化合物を、Ｂｒｙａｎｔ，Ｎ．Ｍ．，ＩＩＩ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎ Ｃｏｍｍｕｎ，２３，１６１７−２５（１９９３）の手順に従って以下のようにして製造した。氷水浴中で冷却して温度を４０℃以下に保持しながら、トルエン（６５ｍＬ）中のジフェニルアミン（２６.６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）溶液を、トルエン（３５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１４.８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）溶液に徐々に加えた。得られた茶色の懸濁液を５５〜６５℃で１時間加熱した。注意：塩化水素ガスの激しい発生が見られた。おおよそ１００ｍＬの溶媒（未反応の塩化オキサリルが含まれている）を蒸留して除き、残留物を１１８〜１２５℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、次いで氷水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３３.０ｇ、収率９４％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ７.７０（１Ｈ，ｄ），７.５８（３Ｈ，ｄ），７.４３（３Ｈ，ｍ），７.１９（１Ｈ，ｔ），６.９０（１Ｈ，ｄ）。
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
〔製造例４〕
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５.００ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６.７９ｇ、５５.６ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１０.１１ｇ、５５.７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４.４０ｇ、５５.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５.６３ｇ、５５.６ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１５.０ｇ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）の混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、そして、濾液を水、２Ｎの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ジクロロメタンでの溶出によるクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４.４０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１２.３０（１Ｈ，ｓ），８.３７（１Ｈ，ｄ），７.５８−７.７０（３Ｈ，ｍ），７.４３（２Ｈ，ｄ），７.２３−７.４０（２Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｄ）。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔製造例５〕
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５−メチルイサチン、２.０ｇ、１２.４１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３.０２７ｇ、２４.８２ｍｍｏｌ）、無水酢酸第二銅（４.５０ｇ、２４.７７ｍｍｏｌ）、活性化した４Åのモレキュラーシーブ（６.６ｇ）、トリエチルアミン（３.４７ｍＬ、２４.９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２.０１ｍＬ、２４.９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１６５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物をハイフロー（ｈｙｆｌｏ）のパッドに通して濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチルで撹拌し、不溶の銅塩を濾過して除去し、そして濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.９１ｇ、収率６５％）を橙色固体として得た。ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ）。
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
〔製造例６〕
１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（イサチン、５５２ｍｇ、３.７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（９２２ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）、無水酢酸第二銅（１.３６ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）、活性化した４Åのモレキュラーシーブ（２.０ｇ）、トリエチルアミン（１.０５ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０７μＬ、７.５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を、ハイフローのパッドに通して濾過し、そして蒸発させた。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌し、不溶の銅塩を濾過して除去し、そして濾液を蒸発させた。残留物をペンタン／酢酸エチル＝７０〜２０／３０〜８０％で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得た。
１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
〔製造例７〕
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
エチレングリコール（１２５ｍＬ）中の市販の１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０.１０ｇ、４５.７ｍｍｏｌ）溶液に、粉末状の水酸化カリウム（７.４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１６.３５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加えた。反応液を１６０℃で１.５時間加熱した後、室温に冷却し、濃塩酸で酸性にし、水で希釈し、そして得られた固体を濾過して収集した。上記固体を水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥し、そして溶媒を除去し、１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン（８.６ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
〔製造例８〕
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
エチレングリコール（３０ｍＬ）中１−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１.９０８ｇ、１１.８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、粉末状水酸化カリム（１.９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１６.３５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で、上記のように処理した。粗生成物をジクロロメタンで溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を併せ、濃縮し、そして残留物をペンタンで摩砕し、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オンを灰色を帯びた固体として得た。ＭＳ：２２４（Ｍ＋１）。
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
〔製造例９〕
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ）溶液を６０％の水素化ナトリウム（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）で、１０分間に亘って段階的に処理した。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（６８５μＬ、１１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を注意深く加え、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.１６ｇ、収率１０５％）、ｍｐ：９４.５〜９５.５℃、を白色固体として得た。ＭＳ：１９４（Ｍ＋Ｈ）。
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔製造例１０〕
２−クロロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
本製造例では、次の２つの出発物質：２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１.８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、本質的に製造例９の手順を繰り返して、標題の化合物（収率７７％）を白色固体として得た。ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
２−クロロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
〔製造例１１〕
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
工程１：１−フェニル−７−アザインドール
Ｎ2雰囲気下で、７−アザインドール（５５０ｍｇ、４.６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１.７４ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）の混合物にラセミ体のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０.０４６ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０.４３６ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を油浴中で１１０℃に加熱し、マグネチック・スターラーで２４時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルの短パッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を蒸発して茶褐色の油が残った。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル＝４／１で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を併せ、溶媒を蒸発し、そして更に、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む透明な画分を併せ、蒸発させて、１−フェニル−７−アザインドールを薄茶色油状物質（７５８ｍｇ、収率１００％）として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.３７（１Ｈ，ｄｄ），７.９７（１Ｈ，ｄｄ），７.７６（２Ｈ，ｄ），７.５６−７.４９（３Ｈ，ｍ），７.３５（１Ｈ，ｔ），７.１３（１Ｈ，ｄｄ），６.６３（１Ｈ，ｄ）。
Ｎ2雰囲気下で、７−アザインドール（５５０ｍｇ、４.６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１.７４ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）の混合物にラセミ体のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０.０４６ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０.４３６ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を油浴中で１１０℃に加熱し、マグネチック・スターラーで２４時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルの短パッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を蒸発して茶褐色の油が残った。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル＝４／１で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を併せ、溶媒を蒸発し、そして更に、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む透明な画分を併せ、蒸発させて、１−フェニル−７−アザインドールを薄茶色油状物質（７５８ｍｇ、収率１００％）として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.３７（１Ｈ，ｄｄ），７.９７（１Ｈ，ｄｄ），７.７６（２Ｈ，ｄ），７.５６−７.４９（３Ｈ，ｍ），７.３５（１Ｈ，ｔ），７.１３（１Ｈ，ｄｄ），６.６３（１Ｈ，ｄ）。
工程２：３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｂ]ピ
リジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中１−フェニル−７−アザインドール（３２５ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下でピリジニウムブロミドペルブロミド（２.１５ｇ、６.７１ｍｍｏｌ）で３.５時間に亘って段階的に処理した。この際、反応混合物の凍結を防ぐため、ホットプレート上で時々穏やかに加熱した。添加の途中で、混合物はクラッシュ・アウトして濃橙色の懸濁液となった。反応液を更に２.５時間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水で更に２回及び飽和ブライン水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発により、橙色固体を得た。粗生成物をエーテルで摩砕し、得られた固体を分離し、そして減圧下で乾燥し、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを橙色固体（６１２ｍｇ、収率９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３６７／３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ），３８９／３９１／３９３（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.２４（１Ｈ，ｄｄ），７.９４（１Ｈ，ｄｄ），７.５１−７.６０（４Ｈ，ｍ），７.４７（１Ｈ，ｍ），７.１８（１Ｈ，ｄｄ）。
リジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中１−フェニル−７−アザインドール（３２５ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下でピリジニウムブロミドペルブロミド（２.１５ｇ、６.７１ｍｍｏｌ）で３.５時間に亘って段階的に処理した。この際、反応混合物の凍結を防ぐため、ホットプレート上で時々穏やかに加熱した。添加の途中で、混合物はクラッシュ・アウトして濃橙色の懸濁液となった。反応液を更に２.５時間撹拌した。反応混合液を蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水で更に２回及び飽和ブライン水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発により、橙色固体を得た。粗生成物をエーテルで摩砕し、得られた固体を分離し、そして減圧下で乾燥し、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを橙色固体（６１２ｍｇ、収率９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３６７／３６９／３７１（Ｍ＋Ｈ），３８９／３９１／３９３（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.２４（１Ｈ，ｄｄ），７.９４（１Ｈ，ｄｄ），７.５１−７.６０（４Ｈ，ｍ），７.４７（１Ｈ，ｍ），７.１８（１Ｈ，ｄｄ）。
工程３：１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６００ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）及びパラジウムを１０重量％担持させた活性炭（３００ｍｇ）を、無水エタノール（６０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を常圧の水素雰囲気下で１７時間撹拌した。反応混合物をハイフローのパッドに通して濾過し、ケーキをエタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物の１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを橙茶色固体として得た。この物質は、更なる精製をせずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ：２１１（Ｍ＋Ｈ），４４３（２Ｍ＋Ｎａ）。
３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６００ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）及びパラジウムを１０重量％担持させた活性炭（３００ｍｇ）を、無水エタノール（６０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を常圧の水素雰囲気下で１７時間撹拌した。反応混合物をハイフローのパッドに通して濾過し、ケーキをエタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物の１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを橙茶色固体として得た。この物質は、更なる精製をせずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ：２１１（Ｍ＋Ｈ），４４３（２Ｍ＋Ｎａ）。
工程４：２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
氷−アセトンで冷却した、無水のジメチルホルムアミド（０.７１ｍＬ、９.１７ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下でオキシ塩化リン（０.６９ｍＬ、７.４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた黄色を帯びた混合物を３０分間撹拌し続け、不透明なゲルを得た。未精製の１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを、固体のまま少しずつ１０分間かけて加え、赤色の混合物を形成した。更に、ジクロロメタン（１ｍＬ）を、続いてピリジン（０.４５ｍＬ、５.５６ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色の混合物を得た。反応液を、１時間かけて徐々に室温まで暖め、そして室温で３８時間撹拌した。赤色の反応混合物を濃縮し、残留物をオキシ塩化リン（８ｍＬ）で処理し、そして混合物を油浴中で１１０℃で３時間加熱した。赤色混合物を濃縮した後、残留物を氷水で処理し、そして飽和の炭酸水素ナトリム水溶液で、泡立ちが止むまで処理した。混合物をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、橙色固体を得た。残留物を、５グラムのシリカゲルカートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を蒸発させ、そしてヘプタンで摩砕した後、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドをフワフワした桃色の固体（２２０ｍｇ、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンからの収率５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２４（１Ｈ，ｓ），８.６２（１Ｈ，ｄｄ），８.３９（１Ｈ，ｄｄ），７.６８−７.５６（３Ｈ，ｍ），７.４９（２Ｈ，ｄ），７.３１（１Ｈ，ｄｄ）。
氷−アセトンで冷却した、無水のジメチルホルムアミド（０.７１ｍＬ、９.１７ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下でオキシ塩化リン（０.６９ｍＬ、７.４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた黄色を帯びた混合物を３０分間撹拌し続け、不透明なゲルを得た。未精製の１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを、固体のまま少しずつ１０分間かけて加え、赤色の混合物を形成した。更に、ジクロロメタン（１ｍＬ）を、続いてピリジン（０.４５ｍＬ、５.５６ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色の混合物を得た。反応液を、１時間かけて徐々に室温まで暖め、そして室温で３８時間撹拌した。赤色の反応混合物を濃縮し、残留物をオキシ塩化リン（８ｍＬ）で処理し、そして混合物を油浴中で１１０℃で３時間加熱した。赤色混合物を濃縮した後、残留物を氷水で処理し、そして飽和の炭酸水素ナトリム水溶液で、泡立ちが止むまで処理した。混合物をジクロロメタンで５回抽出し、抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、橙色固体を得た。残留物を、５グラムのシリカゲルカートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を蒸発させ、そしてヘプタンで摩砕した後、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドをフワフワした桃色の固体（２２０ｍｇ、３，３−ジブロモ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンからの収率５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２４（１Ｈ，ｓ），８.６２（１Ｈ，ｄｄ），８.３９（１Ｈ，ｄｄ），７.６８−７.５６（３Ｈ，ｍ），７.４９（２Ｈ，ｄ），７.３１（１Ｈ，ｄｄ）。
〔製造例１２〕
２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
工程１：１−ピリジン−３−イル−７−アザインドール
７−アザインドール（５５０ｍｇ、４.６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１.７４ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でラセミ体のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０.０４６ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ピリジン（０.３７６ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）、次いで無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を油浴で１１０℃に加熱し、マグネチック・スターラーを用いて３８時間撹拌した。更にヨウ化銅（６５ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を油浴を用いて１１０℃で５７時間加熱し、褐色のどろどろした混合物を得た。シリカゲルの短パッドを通した濾過、酢酸エチルを用いたケーキの十分な洗浄、そして、濾液の蒸発により、粗生成物を暗褐色の油状物質として得た。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル／ジクロロメタン（３／１／１から、３２／１３／５及び２４／１６／１０への増加）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして、蒸発させ、１−ピリジン−３−イル−７−アザインドールを淡褐色油状物質（８１８ｍｇ、収率１０８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：１９６（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９.０１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.６０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.３９（１Ｈ，ｄｄ），８.３０（１Ｈ，ｄ），８.００（１Ｈ，ｄｄ），７.５５（１Ｈ，ｄ），７.４９（１Ｈ，ｄｄ），７.１８（１Ｈ，ｄｄ），６.７０（１Ｈ，ｄ）。
７−アザインドール（５５０ｍｇ、４.６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７.４ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１.７４ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でラセミ体のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０.０４６ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ピリジン（０.３７６ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）、次いで無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を油浴で１１０℃に加熱し、マグネチック・スターラーを用いて３８時間撹拌した。更にヨウ化銅（６５ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を油浴を用いて１１０℃で５７時間加熱し、褐色のどろどろした混合物を得た。シリカゲルの短パッドを通した濾過、酢酸エチルを用いたケーキの十分な洗浄、そして、濾液の蒸発により、粗生成物を暗褐色の油状物質として得た。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ヘプタン／酢酸エチル／ジクロロメタン（３／１／１から、３２／１３／５及び２４／１６／１０への増加）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして、蒸発させ、１−ピリジン−３−イル−７−アザインドールを淡褐色油状物質（８１８ｍｇ、収率１０８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：１９６（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９.０１（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.６０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.３９（１Ｈ，ｄｄ），８.３０（１Ｈ，ｄ），８.００（１Ｈ，ｄｄ），７.５５（１Ｈ，ｄ），７.４９（１Ｈ，ｄｄ），７.１８（１Ｈ，ｄｄ），６.７０（１Ｈ，ｄ）。
工程２：３，３−ジブロモ−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１−ピリジン−３−イル−７−アザインドール（粗生成物、８００ｍｇ、４.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で、ピリジニウムブロミドペルブロミド（４.３６ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を用いて段階的に２.７５時間に亘って処理した。この際、反応混合物の凍結を防ぐため、ホットプレート上で時々穏やかに加熱した。添加の途中で、混合物はクラッシュ・アウトして濃橙色の懸濁液に変化した。反応混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして、残留物を水と酢酸エチル間で分配した。酢酸エチル層を分離し、そして、水で２回、そして飽和ブラインで１回洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発により、バリバリした褐色の固体を得た。粗生成物をエーテルで摩砕し、そして、得られた固体を分離し、減圧下で乾燥し、粗生成物の３，３−ジブロモ−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２.１２ｇ、収率１４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３６８／３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９.０３（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.８１（１Ｈ，ｍ），８.４０（１Ｈ，ｍ），８.３１（１Ｈ，ｄ），８.２４（１Ｈ，ｄ），７.８９（１Ｈ，ｄｄ），７.４１（１Ｈ，ｄｄ）。
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の１−ピリジン−３−イル−７−アザインドール（粗生成物、８００ｍｇ、４.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で、ピリジニウムブロミドペルブロミド（４.３６ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を用いて段階的に２.７５時間に亘って処理した。この際、反応混合物の凍結を防ぐため、ホットプレート上で時々穏やかに加熱した。添加の途中で、混合物はクラッシュ・アウトして濃橙色の懸濁液に変化した。反応混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして、残留物を水と酢酸エチル間で分配した。酢酸エチル層を分離し、そして、水で２回、そして飽和ブラインで１回洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発により、バリバリした褐色の固体を得た。粗生成物をエーテルで摩砕し、そして、得られた固体を分離し、減圧下で乾燥し、粗生成物の３，３−ジブロモ−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２.１２ｇ、収率１４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３６８／３７０／３７２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：９.０３（１Ｈ，ｂｒ.ｓ），８.８１（１Ｈ，ｍ），８.４０（１Ｈ，ｍ），８.３１（１Ｈ，ｄ），８.２４（１Ｈ，ｄ），７.８９（１Ｈ，ｄｄ），７.４１（１Ｈ，ｄｄ）。
工程３：１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（粗生成物、２.１２ｇ）及び１０重量％のパラジウムを担持した活性炭（７５０ｍｇ）を、無水エタノール（８５ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を常圧の水素雰囲気下で１９時間撹拌した。反応混合物をハイフローのパッドに通して濾過し、ケーキを十分な量の沸騰エタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物の１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを粘着性のある褐色固体として得た。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えて、混合物をジクロロメタンで８回抽出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の残留物を得た。粗生成物を、５グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして蒸発させ、１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３８０ｍｇ、３−ブロモピリジンから出発して収率４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２１２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９０（１Ｈ，ｄ），８.６２（１Ｈ，ｄｄ），８.１９（１Ｈ，ｄ），７.９６（１Ｈ，ｄｔ），７.６１（１Ｈ，ｄ），７.４７（１Ｈ，ｄｄ），７.０８（１Ｈ，ｄｄ），３.７８（２Ｈ，ｓ）。
３，３−ジブロモ−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（粗生成物、２.１２ｇ）及び１０重量％のパラジウムを担持した活性炭（７５０ｍｇ）を、無水エタノール（８５ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を常圧の水素雰囲気下で１９時間撹拌した。反応混合物をハイフローのパッドに通して濾過し、ケーキを十分な量の沸騰エタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物の１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを粘着性のある褐色固体として得た。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えて、混合物をジクロロメタンで８回抽出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色の残留物を得た。粗生成物を、５グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ジクロロメタン／メタノール（９９／１）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして蒸発させ、１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３８０ｍｇ、３−ブロモピリジンから出発して収率４７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２１２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９０（１Ｈ，ｄ），８.６２（１Ｈ，ｄｄ），８.１９（１Ｈ，ｄ），７.９６（１Ｈ，ｄｔ），７.６１（１Ｈ，ｄ），７.４７（１Ｈ，ｄｄ），７.０８（１Ｈ，ｄｄ），３.７８（２Ｈ，ｓ）。
工程４：２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド
氷−アセトンで冷却した、無水のジメチルホルムアミド（０.７１ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下でオキシ塩化リン（０.９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた黄色を帯びた混合物を４０分間撹拌し続け、濁った混合物を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.３０ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）溶液を２０分間に亘って滴下し、赤色混合物を得た。反応液を徐々に１時間に亘って室温にまで暖め、室温で２４時間撹拌した。赤色反応混合物を濃縮し、残留物をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして混合物を油浴を用いて１１０℃で３時間加熱した。赤色混合物を濃縮した後、残留物を氷水で処理し、そして炭酸水素ナトリム飽和水溶液で、泡立ちが止むまで処理した。混合物をジクロロメタンで５回抽出し、集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、褐色固体の残留物を得た。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を蒸発させ、そして残留物を１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘプタンで摩砕した後、２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（３６ｍｇ）をフワフワしたクリーム色粉末として得た。５グラムのシリカゲル・カートリッジを用いた、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜酢酸エチルで溶出させる、フラッシュ・クロマトグラフィーによるヘプタン上清液の精製により、更に１１ｍｇの生成物を得た。全収量：４７ｍｇ、収率１０％。ＭＳ：ｍ／ｅ：２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）。
氷−アセトンで冷却した、無水のジメチルホルムアミド（０.７１ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下でオキシ塩化リン（０.９３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた黄色を帯びた混合物を４０分間撹拌し続け、濁った混合物を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.３０ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）溶液を２０分間に亘って滴下し、赤色混合物を得た。反応液を徐々に１時間に亘って室温にまで暖め、室温で２４時間撹拌した。赤色反応混合物を濃縮し、残留物をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして混合物を油浴を用いて１１０℃で３時間加熱した。赤色混合物を濃縮した後、残留物を氷水で処理し、そして炭酸水素ナトリム飽和水溶液で、泡立ちが止むまで処理した。混合物をジクロロメタンで５回抽出し、集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、褐色固体の残留物を得た。残留物を、１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集めて、溶媒を蒸発させ、そして残留物を１０グラムのシリカゲル・カートリッジを用いたジクロロメタン溶出によるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘプタンで摩砕した後、２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（３６ｍｇ）をフワフワしたクリーム色粉末として得た。５グラムのシリカゲル・カートリッジを用いた、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜酢酸エチルで溶出させる、フラッシュ・クロマトグラフィーによるヘプタン上清液の精製により、更に１１ｍｇの生成物を得た。全収量：４７ｍｇ、収率１０％。ＭＳ：ｍ／ｅ：２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例１〕
１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ジオキサン（６ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１３０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（１０５ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）溶液を１０時間還流した。溶媒を除去し、そして残留物をジクロロメタン溶出によるクロマトグラフィーで精製し、１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１３５ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３０（１Ｈ，ｄ），７.５−７.７０（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.２８（１Ｈ，ｔ），７.１９（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.５５（４Ｈ，ｔ），２.４６（４Ｈ，ｔ）。
１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２〕
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
ジオキサン（１３ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.５５ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン（１.００ｇ、３.９２ｍｍｏｌ）を終夜還流下で加熱した。冷却した反応液を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして半固体になるまで蒸発させ、それをエーテルで摩砕し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−オン
〔実施例３〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.０
ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６.７３ｇ、７８.３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、還流下で終夜加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、そして１時間後、固体を濾過で集め、水で洗浄し、クロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０.８７ｇ、収率３６％）をベージュ色の固体として得た。ｍｐ１７５℃の試料を、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.２７（１Ｈ，ｄ），７.６０（２Ｈ，ｍ），７.５１（１Ｈ，ｔ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.２３（１Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.２７（４Ｈ，ｍ），２.７８（４Ｈ，ｍ）。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６.７３ｇ、７８.３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、還流下で終夜加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、そして１時間後、固体を濾過で集め、水で洗浄し、クロロホルム／メタノール＝９５／５で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（０.８７ｇ、収率３６％）をベージュ色の固体として得た。ｍｐ１７５℃の試料を、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.２７（１Ｈ，ｄ），７.６０（２Ｈ，ｍ），７.５１（１Ｈ，ｔ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.２３（１Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.２７（４Ｈ，ｍ），２.７８（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例４〕
５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを淡黄色の固体（収率６３％）として得た。
５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例５〕
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物をベージュ色の固体（収率４２％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.０（１Ｈ，ｓ），７.７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７.５９（４Ｈ，ｍ），７.４２（２Ｈ，ｍ），７.１８（１Ｈ，ｔ），７.０（１Ｈ，ｔ），６.７７（１Ｈ，ｄ），２.９８（２Ｈ，ｂｒ），２.３８（２Ｈ，ｂｒ，ｔ），２.１２（６Ｈ，ｓ）。
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例６〕
２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをピペリジンと実施例２に記載した様に反応させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物（収率５０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２３（１Ｈ，ｓ），８.２９（１Ｈ，ｄ），７.５９（２Ｈ，ｍ），７.５０（１Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.２２（１Ｈ，ｍ），７.１１（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.２５（４Ｈ，ｍ），１.５３（２Ｈ，ｍ），１.４２（４Ｈ，ｍ）。
２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例７〕
２−（アゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをアゼパンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率４２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２５（１Ｈ，ｓ），８.２３（１Ｈ，ｄ），７.５８（２Ｈ，ｍ），７.５
１（１Ｈ，ｍ），７.３９（２Ｈ，ｄ），７.２５（１Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.５０（４Ｈ，ｍ），２.５５（４Ｈ，ｍ），２.３３（３Ｈ，ｓ），１.７８（２Ｈ，ｍ）。
２−（アゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１（１Ｈ，ｍ），７.３９（２Ｈ，ｄ），７.２５（１Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.５０（４Ｈ，ｍ），２.５５（４Ｈ，ｍ），２.３３（３Ｈ，ｓ），１.７８（２Ｈ，ｍ）。
〔実施例８〕
２−[（メチルピペリジン−４−イル）アミノ]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率１８％）を得た。ＬＣ−ＲＴ：２.２０ｍｉｎ；ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
２−[（メチルピペリジン−４−イル）アミノ]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例９〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を、ピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率２４％）を橙褐色の固体として得た。ＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例１０〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、５.５ｍｍｏｌ）を、ピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率６４％）：ｍｐ１６３−１６５℃を淡黄色固体として得た。ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）。
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例１１〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
アリール置換した標題の一連の化合物を、以下に説明する手順に従い並行して２工程で合成した。
工程Ａ：２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１１個の密封可能な反応管に、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（４００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５８７ｍｇ）、必要とされるアリールボロン酸（２.２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（３０８μＬ、２.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７８μＬ、２.２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。それらをエーテルで希釈し、ハイフローで濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ペンタン／酢酸エチル＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、それぞれ対応する２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを得た。これら１１の実施例の各々について、得られた生成物及び収率を表１に示す。
工程Ａ：２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１１個の密封可能な反応管に、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（４００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５８７ｍｇ）、必要とされるアリールボロン酸（２.２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（３０８μＬ、２.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７８μＬ、２.２ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。それらをエーテルで希釈し、ハイフローで濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、ペンタン／酢酸エチル＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、それぞれ対応する２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを得た。これら１１の実施例の各々について、得られた生成物及び収率を表１に示す。
工程Ｂ：２−（ピペラジン−１−イル）−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１１個の反応管に、工程Ａで得られた２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド、ピペラジン（８６９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、そして溶液を還流温度で３６時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物の２−（ピペラジン−１−イル）−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをジクロロメタン／メタノール＝９０／１０で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。これら１１の実施例における各々の生成物及び収率を表２に表示する。表示された全ての最終生成物は、特徴的な1ＨＮＭＲスペクトルを示した。
１１個の反応管に、工程Ａで得られた２−クロロ−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド、ピペラジン（８６９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、そして溶液を還流温度で３６時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物の２−（ピペラジン−１−イル）−１−アリール−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをジクロロメタン／メタノール＝９０／１０で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。これら１１の実施例における各々の生成物及び収率を表２に表示する。表示された全ての最終生成物は、特徴的な1ＨＮＭＲスペクトルを示した。
〔実施例１２〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール
インドール（５.６４ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（４.８４ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７.１６ｇ、５１.６ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（２９８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（５７ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の油状物質を得た。この物質を、ヘプタン／ジクロロメタン＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール（６.２０ｇ、収率６４％）を無色の油状物質として得た。
インドール（５.６４ｇ、４８.３ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（４.８４ｍＬ、５１.６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７.１６ｇ、５１.６ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（２９８ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン（５７ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の油状物質を得た。この物質を、ヘプタン／ジクロロメタン＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール（６.２０ｇ、収率６４％）を無色の油状物質として得た。
工程２：１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−オン
上記の１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール（６.１０ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４.３０ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２３０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を酢酸（１２７ｍＬ）に溶解し、そして７０℃に加熱した。次いで８５％リン酸を加えて、反応混合物を穏やかに還流しながら２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を濃縮して体積を減らし、氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。黒色の残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００〜９５／０〜５％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−オン（４.１２ｇ、６３％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ）。
上記の１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール（６.１０ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（４.３０ｇ、３２.２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２３０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を酢酸（１２７ｍＬ）に溶解し、そして７０℃に加熱した。次いで８５％リン酸を加えて、反応混合物を穏やかに還流しながら２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を濃縮して体積を減らし、氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。黒色の残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００〜９５／０〜５％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−オン（４.１２ｇ、６３％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：２−クロロ−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
オキシ塩化リン（１.９ｍＬ、２０.９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃に冷却したジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の撹拌溶液に徐々に加えた。５分後、上記の１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−オン（１.０ｇ、２.６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を加え、そして反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。幾つかの固体を濾過で除去し、そして有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−クロロ−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（６９４ｍｇ、収率５７％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
オキシ塩化リン（１.９ｍＬ、２０.９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃に冷却したジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の撹拌溶液に徐々に加えた。５分後、上記の１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−オン（１.０ｇ、２.６５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を加え、そして反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。幾つかの固体を濾過で除去し、そして有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝９０／１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−クロロ−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（６９４ｍｇ、収率５７％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
上記の様に製造した、２−クロロ−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、実施例３で記載した様にピペラジンと反応させ、標題の化合物（収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
上記の様に製造した、２−クロロ−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、実施例３で記載した様にピペラジンと反応させ、標題の化合物（収率７８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例１３〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
アルゴン雰囲気下で、トルエン（１５ｍＬ）中のブロモピリジン（１.７ｍＬ、１７.６ｍｍｏｌ）溶液を、インドール（２.０ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４８０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５.５２ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びトルエン（２５ｍＬ）に加え、そして混合物を撹拌しつつ、１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、エーテルを加え、そして、反応混合物をハイフローに通して濾過し、濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝７５／２５溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（４８５ｍｇ、収率１５％）を黄褐色の油状物質として得た。
アルゴン雰囲気下で、トルエン（１５ｍＬ）中のブロモピリジン（１.７ｍＬ、１７.６ｍｍｏｌ）溶液を、インドール（２.０ｇ、１７.１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４８０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５.５２ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びトルエン（２５ｍＬ）に加え、そして混合物を撹拌しつつ、１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、エーテルを加え、そして、反応混合物をハイフローに通して濾過し、濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝７５／２５溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（４８５ｍｇ、収率１５％）を黄褐色の油状物質として得た。
工程２：１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールを、実施例１２で記載した様にＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（収率５９％）を淡褐色固体として得た。
１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールを、実施例１２で記載した様にＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（収率５９％）を淡褐色固体として得た。
工程３：２−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−３−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５１６μＬ）中のジメチルホルムアミド（５１６μＬ）の攪拌溶液に、０〜５℃で、オキシ塩化リン（５００μＬ、５.３９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１５分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５８μＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで暖め、そして２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を濃縮した。残留物をオキシ塩化リン（５ｍＬ）で処理し、そして２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを除去し、そして残留物を氷／水で処理し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝７０／３０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−３−カルボキシアルデヒド（４２ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
ジクロロメタン（５１６μＬ）中のジメチルホルムアミド（５１６μＬ）の攪拌溶液に、０〜５℃で、オキシ塩化リン（５００μＬ、５.３９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１５分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５８μＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで暖め、そして２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、そして抽出物を濃縮した。残留物をオキシ塩化リン（５ｍＬ）で処理し、そして２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを除去し、そして残留物を氷／水で処理し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝７０／３０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−３−カルボキシアルデヒド（４２ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インド
ール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（収率２３％）を得た。
ール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物（収率２３％）を得た。
〔実施例１４〕
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
工程１：（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリル
標題の化合物を、Ｓ．Ｏｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，７４０，（１９５９）において概説した様な手順に従い製造した。過酢酸（３８％、４０ｍＬ、０.２ｍｏｌ）を、酢酸（７５ｍＬ）中の３−ピリジルアセトニトリル（１５.０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。そして、反応液を９５℃で２４時間加熱し、次いで室温で２４時間撹拌した。水を加え、そして溶媒を除去した。更に水（１００ｍＬ）を加え、そして再び溶媒を除去した。この工程をトルエン及びエーテルで繰り返し、（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリルをクリーム色の固体として得た。
標題の化合物を、Ｓ．Ｏｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，７４０，（１９５９）において概説した様な手順に従い製造した。過酢酸（３８％、４０ｍＬ、０.２ｍｏｌ）を、酢酸（７５ｍＬ）中の３−ピリジルアセトニトリル（１５.０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。そして、反応液を９５℃で２４時間加熱し、次いで室温で２４時間撹拌した。水を加え、そして溶媒を除去した。更に水（１００ｍＬ）を加え、そして再び溶媒を除去した。この工程をトルエン及びエーテルで繰り返し、（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリルをクリーム色の固体として得た。
工程２：（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル
（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（７.５ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌したオキシ塩化リン（１００ｍＬ）に注意深く加えた。混合物を徐々に、１.５時間に亘って８０℃（５℃刻みで）まで温度を上げ加熱した（注意：加熱が急激すぎると、約７０℃で激しい分解が起こる）。全ての固体を溶解し、反応液を還流下で３時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、そして残留物を注意深く冷水で処理した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物を塩基性にし、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／エーテル＝９０〜０／１０〜１００％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。カラムから２番目に溶出した化合物が、所望の淡褐色固体である（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（２.３５ｇ、収率４２.９％）であった。
（１−オキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（７.５ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌したオキシ塩化リン（１００ｍＬ）に注意深く加えた。混合物を徐々に、１.５時間に亘って８０℃（５℃刻みで）まで温度を上げ加熱した（注意：加熱が急激すぎると、約７０℃で激しい分解が起こる）。全ての固体を溶解し、反応液を還流下で３時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、そして残留物を注意深く冷水で処理した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて混合物を塩基性にし、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／エーテル＝９０〜０／１０〜１００％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。カラムから２番目に溶出した化合物が、所望の淡褐色固体である（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（２.３５ｇ、収率４２.９％）であった。
工程３：（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸
濃塩酸（１５ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１.０ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、溶液を濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸で再度酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４４２ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
濃塩酸（１５ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１.０ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、溶液を濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、酢酸で再度酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４４２ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
工程４：１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
標題の化合物を、Ｔｉｎｇ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２６９７（１９９０）に記載した通りの手順に従って以下のように合成した。（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）、アニリン（４５６μＬ、５.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）及びペンタノール（５ｍＬ）の混合物を、撹拌しつつ２４時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、水（８０ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル／ジクロロメタン＝７５／２５で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００〜９５／０〜５で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３５６ｍｇ、収率７６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）。
標題の化合物を、Ｔｉｎｇ，Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２６９７（１９９０）に記載した通りの手順に従って以下のように合成した。（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）、アニリン（４５６μＬ、５.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）及びペンタノール（５ｍＬ）の混合物を、撹拌しつつ２４時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、水（８０ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル／ジクロロメタン＝７５／２５で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００〜９５／０〜５で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３５６ｍｇ、収率７６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５：３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
ジメチルホルムアミド（７１４μＬ）及びジクロロメタン（７１４μＬ）の撹拌溶液を０〜５℃に冷却し、オキシ塩化リン（６９３μＬ、７.４７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分後、上記の１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５７μＬ）及びジクロロメタン（１.４３ｍＬ）の溶液を加えて、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨを水酸化アンモニウムで８に調節し、そして、ジクロロメタン（２×）で抽出した。集めた抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１１ｍｇ、収率４７.９％）を得た。
ジメチルホルムアミド（７１４μＬ）及びジクロロメタン（７１４μＬ）の撹拌溶液を０〜５℃に冷却し、オキシ塩化リン（６９３μＬ、７.４７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分後、上記の１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３５７μＬ）及びジクロロメタン（１.４３ｍＬ）の溶液を加えて、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨを水酸化アンモニウムで８に調節し、そして、ジクロロメタン（２×）で抽出した。集めた抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１１ｍｇ、収率４７.９％）を得た。
工程６：２−クロロ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして２時間還流下で撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷／水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２１０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして２時間還流下で撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷／水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程７：１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２で記載した様に反応させ、１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（収率６３％）を得た。
２−クロロ−１−フェニル−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２で記載した様に反応させ、１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（収率６３％）を得た。
〔実施例１５〕
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
工程１：４−クロロ−３−ニトロピリジン
機械的に撹拌中の五塩化リン（１６.３２ｇ、７８.６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１６.２ｍＬ）の混合物に、５５〜６０℃で４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１０.０ｇ、７１.４ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。添加が完了した後、温度を１３０〜１４０℃に上げ、４時間加熱した。室温に冷却した後、オキシ塩化リンを除去し、そして残留物を氷／水で注意深く処理し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。集めた抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、４−クロロ−３−ニトロピリジン（５.１ｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得た。
機械的に撹拌中の五塩化リン（１６.３２ｇ、７８.６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１６.２ｍＬ）の混合物に、５５〜６０℃で４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１０.０ｇ、７１.４ｍｍｏｌ）を段階的に加えた。添加が完了した後、温度を１３０〜１４０℃に上げ、４時間加熱した。室温に冷却した後、オキシ塩化リンを除去し、そして残留物を氷／水で注意深く処理し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。集めた抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、４−クロロ−３−ニトロピリジン（５.１ｇ、収率４５％）を淡黄色固体として得た。
工程２：２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジベンジルエステル
標題の化合物を、Ｄａｉｓｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．；Ｈａｎｂａｌｉ，Ｊ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７６３，（１９８１）に記載の手順に従って次の様に製造した。トルエン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５６ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）の６０％油分散液の攪拌混合物に、マロン酸ジベンジル（３.４７ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、混合物をトルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（２.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、次いで、２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残留物を１Ｍの塩酸水溶液（６ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝８０／２０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジベンジルエステル（１.７２ｇ、収率３３.６％）を黄色の油状物質として得た。
標題の化合物を、Ｄａｉｓｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．；Ｈａｎｂａｌｉ，Ｊ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７６３，（１９８１）に記載の手順に従って次の様に製造した。トルエン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５６ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）の６０％油分散液の攪拌混合物に、マロン酸ジベンジル（３.４７ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、混合物をトルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（２.０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、次いで、２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、残留物を１Ｍの塩酸水溶液（６ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をペンタン／酢酸エチル＝８０／２０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮し、２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジベンジルエステル（１.７２ｇ、収率３３.６％）を黄色の油状物質として得た。
工程３：（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジベンジルエステル（１.５８ｇ、５.６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２５０ｍｇ、１０.６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）及び水（９５ｍＬ）の溶液を還流下で８時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエシテル（１.１３ｇ、収率９９％）を黄橙色油状物質として得た。この物質をペンタン／酢酸エチル＝８０〜７０／２０〜３０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、生成物を桃色油状物質として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。２−（３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジベンジルエステル（１.５８ｇ、５.６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２５０ｍｇ、１０.６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）及び水（９５ｍＬ）の溶液を還流下で８時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエシテル（１.１３ｇ、収率９９％）を黄橙色油状物質として得た。この物質をペンタン／酢酸エチル＝８０〜７０／２０〜３０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、生成物を桃色油状物質として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：（３−アミノピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（１.１０ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）、１０％のパラジウムを坦持した活性炭（２００ｍｇ）及び変性アルコール（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒をハイフローのパッドに通して除去し、そして濾液を濃縮して、（３−アミノピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（０.９２ｇ、収率９８％）を黄褐色油状物質として得た。ＭＳ：１８１（Ｍ＋Ｈ）。
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（１.１０ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）、１０％のパラジウムを坦持した活性炭（２００ｍｇ）及び変性アルコール（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒をハイフローのパッドに通して除去し、そして濾液を濃縮して、（３−アミノピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（０.９２ｇ、収率９８％）を黄褐色油状物質として得た。ＭＳ：１８１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５：１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−オン・塩酸塩
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（０.９２ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、エーテル（４５ｍＬ）及び１０％塩酸水溶液（２.５ｍＬ）の混合物を、１８時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。集めた水層及び洗浄水を濃縮して、１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン・塩酸塩（６−アザ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンとしても知られている）（７９０ｍｇ、収率９１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：１３５（Ｍ＋Ｈ）。
標題の化合物を、ＷＯ第００５５１５９号に記載された手順に従って、次の様に製造した。（３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸ベンジルエステル（０.９２ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、エーテル（４５ｍＬ）及び１０％塩酸水溶液（２.５ｍＬ）の混合物を、１８時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。集めた水層及び洗浄水を濃縮して、１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン・塩酸塩（６−アザ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンとしても知られている）（７９０ｍｇ、収率９１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：１３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程６：３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−オン
ジメチルホルムアミド（１.９９ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の０〜５℃に冷却した撹拌溶液に、オキシ塩化リン（１.９３ｍＬ、３.１７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分後、上記の１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン・塩酸塩（６−アザ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン）（７９０ｍｇ、４.６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１.５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を、５分間に亘って加え、そして反応液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物の３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを得た。
ジメチルホルムアミド（１.９９ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の０〜５℃に冷却した撹拌溶液に、オキシ塩化リン（１.９３ｍＬ、３.１７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分後、上記の１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン・塩酸塩（６−アザ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン）（７９０ｍｇ、４.６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１.５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を、５分間に亘って加え、そして反応液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物の３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを得た。
工程７：２−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
上記粗生成物の３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンをオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして３時間還流下で撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷／水で処理し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。水層を濃縮し、残留物を少量の水に溶解し、塩化ナトリウムで飽和させ、そして継続的に酢酸エチルで終夜抽出した。有機抽出物を濃縮し、そして残量物をジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、収率９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１.０２ｍｉｎ；１８１（Ｍ＋Ｈ）。
上記粗生成物の３−ジメチルアミノメチレン−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンをオキシ塩化リン（１０ｍＬ）で処理し、そして３時間還流下で撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷／水で処理し、水酸化アンモニウムで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。水層を濃縮し、残留物を少量の水に溶解し、塩化ナトリウムで飽和させ、そして継続的に酢酸エチルで終夜抽出した。有機抽出物を濃縮し、そして残量物をジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、収率９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１.０２ｍｉｎ；１８１（Ｍ＋Ｈ）。
工程８：２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１４０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９３ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１０６μＬ）、ピリジン（６１μＬ）及びジクロロメタン（５.５ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間激しく撹拌した。固体をハイフローのパッドに通した濾過で除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２５ｍｇ、収率２５％）を淡黄色油状物質として得た。
２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１４０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９３ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（１０６μＬ）、ピリジン（６１μＬ）及びジクロロメタン（５.５ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間激しく撹拌した。固体をハイフローのパッドに通した濾過で除去し、そして濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９８／２で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２５ｍｇ、収率２５％）を淡黄色油状物質として得た。
工程９：１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２で記載した通りに反応させ、標題の化合物を淡褐色油状物質（収率２９.４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：０.４ｍｉｎ；３０７（Ｍ＋Ｈ）。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２で記載した通りに反応させ、標題の化合物を淡褐色油状物質（収率２９.４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：０.４ｍｉｎ；３０７（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例１６〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
工程１：２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
２５℃のジオキサン（５８ｍＬ）中、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４.０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの２−メチル−２−ブテン（７４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら、水（４０ｍＬ）中亜塩素酸ナトリウム（７.８ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（７.８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間に亘って滴下した。２.５時間後、亜塩素酸ナトリウム（１.９２ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（１.９２ｇ）を更に加えた。２.５時間後、亜塩素酸ナトリウム（０.９６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（０.９６ｇ）を更に又加えた。全反応時間６.５時間後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、４５分間撹拌を継続した。水層を分離し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル層と抽出物を約８０ｍＬまで濃縮し、次いで、１％の水酸化ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた水性抽出物を濃塩酸で酸性にした。生成した固体を濾過で集め、水で洗浄し、そして２−プロパノールから結晶化して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３.２８ｇ、収率７７.５％）を淡黄色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３０（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４１（２Ｈ，ｄ），７.３８（１Ｈ，ｔ），７.２３（１Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｄ）。
２５℃のジオキサン（５８ｍＬ）中、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４.０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの２−メチル−２−ブテン（７４ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら、水（４０ｍＬ）中亜塩素酸ナトリウム（７.８ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（７.８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間に亘って滴下した。２.５時間後、亜塩素酸ナトリウム（１.９２ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（１.９２ｇ）を更に加えた。２.５時間後、亜塩素酸ナトリウム（０.９６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（０.９６ｇ）を更に又加えた。全反応時間６.５時間後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、４５分間撹拌を継続した。水層を分離し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。集めた酢酸エチル層と抽出物を約８０ｍＬまで濃縮し、次いで、１％の水酸化ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた水性抽出物を濃塩酸で酸性にした。生成した固体を濾過で集め、水で洗浄し、そして２−プロパノールから結晶化して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３.２８ｇ、収率７７.５％）を淡黄色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３０（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４１（２Ｈ，ｄ），７.３８（１Ｈ，ｔ），７.２３（１Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｄ）。
工程２：２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
標題の化合物を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２５，１５１９，（１９８８）に記載されている手順に従って、次の様に製造した。塩化チオニル（３.６ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を６時間還流した。未反応の塩化チオニルを除去し、残留物を濃水酸化アンモニウムで処理し、そして終夜室温で撹拌した。濾過で固体を集め、そしてエタノールから結晶化して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、収率６０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３９（１Ｈ，ｄ），７.６（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.３５−７.１０（２Ｈ，ｍ），７.０５（１Ｈ，ｄ），６.４３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），５.６２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
標題の化合物を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２５，１５１９，（１９８８）に記載されている手順に従って、次の様に製造した。塩化チオニル（３.６ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を６時間還流した。未反応の塩化チオニルを除去し、残留物を濃水酸化アンモニウムで処理し、そして終夜室温で撹拌した。濾過で固体を集め、そしてエタノールから結晶化して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、収率６０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３９（１Ｈ，ｄ），７.６（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.３５−７.１０（２Ｈ，ｍ），７.０５（１Ｈ，ｄ），６.４３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），５.６２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
工程３：２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドをピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率５９％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３９（１Ｈ，ｄ），７.９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７.５９（３Ｈ，ｍ），７.４（２Ｈ，ｍ），７.２２（１Ｈ，ｍ），７.１１（１Ｈ，ｔ），６.８（１Ｈ，ｄ），５.４５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３.０１（４Ｈ，ｍ），２.８３（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドをピペラジンと実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率５９％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.３９（１Ｈ，ｄ），７.９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７.５９（３Ｈ，ｍ），７.４（２Ｈ，ｍ），７.２２（１Ｈ，ｍ），７.１１（１Ｈ，ｔ），６.８（１Ｈ，ｄ），５.４５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３.０１（４Ｈ，ｍ），２.８３（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例１７〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
工程１：２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（３.６ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を６時間還流した。未反応の塩化チオニルを除去し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）で処理し、そして終夜室温で撹拌した。メタノールを除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、収率８５％）を琥珀色の油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.２０（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.３１（１Ｈ，ｔ），７.２１（１Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，ｄ），４.０（３Ｈ，ｓ）。
塩化チオニル（３.６ｍＬ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を６時間還流した。未反応の塩化チオニルを除去し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）で処理し、そして終夜室温で撹拌した。メタノールを除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、収率８５％）を琥珀色の油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.２０（１Ｈ，ｄ），７.６０（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.３１（１Ｈ，ｔ），７.２１（１Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，ｄ），４.０（３Ｈ，ｓ）。
工程２：２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルをピペラジンと、実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率６９％）をクリーム色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.０８（１Ｈ，ｄ），７.５８（２Ｈ，ｍ），７.５０（１Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｄ），７.２２（１Ｈ，ｔ），７.１１（１Ｈ，ｔ），６.９９（１Ｈ，ｄ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.１４（４Ｈ，ｍ），２.７０（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルをピペラジンと、実施例２に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率６９％）をクリーム色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８.０８（１Ｈ，ｄ），７.５８（２Ｈ，ｍ），７.５０（１Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｄ），７.２２（１Ｈ，ｔ），７.１１（１Ｈ，ｔ），６.９９（１Ｈ，ｄ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.１４（４Ｈ，ｍ），２.７０（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例１８〕
２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４３８ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（１８８ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５８ｍｇ、５.４９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２.５時間還流下で加熱した。反応液を冷却し、そして固体を
濾過で除去した。濾液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール＝９９〜９５／１〜５％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.６５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２８（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.４３−７.６５（３Ｈ，ｍ），７.１７−７.４２（３Ｈ，ｍ），７.１３（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.４９（４Ｈ，ｍ），３.０３（１Ｈ，ｍ），２.５６−２.８６（４Ｈ，ｍ），２.３０−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.７４（２Ｈ，ｍ），１.５６（２Ｈ，ｓ）。
２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
濾過で除去した。濾液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール＝９９〜９５／１〜５％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.６５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２８（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.４３−７.６５（３Ｈ，ｍ），７.１７−７.４２（３Ｈ，ｍ），７.１３（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.４９（４Ｈ，ｍ），３.０３（１Ｈ，ｍ），２.５６−２.８６（４Ｈ，ｍ），２.３０−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.７４（２Ｈ，ｍ），１.５６（２Ｈ，ｓ）。
〔実施例１９〕
｛２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、２−（ピペリジン−１−イル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実施例１に記載した様に反応させ、標題の化合物（収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.７７ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２８（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.４８−７.６５（３Ｈ，ｍ），７.３８（２Ｈ，ｄ），７.２２−７.２６（１Ｈ，ｍ），７.１４（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.１５−３.５０（８Ｈ，ｍ），２.３０−２.５０（４Ｈ，ｍ），１.４５（９Ｈ，ｓ）。
｛２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例２０〕
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルと実施例１に記載した様に反応させ、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ
）；ＲＴ：２.５４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.０７−７.６５（ｍ，遮蔽），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.６０−４.１０（
４Ｈ，ｍ），２.６０−３.５５（６Ｈ，ｍ）。
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
）；ＲＴ：２.５４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.０７−７.６５（ｍ，遮蔽），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.６０−４.１０（
４Ｈ，ｍ），２.６０−３.５５（６Ｈ，ｍ）。
〔実施例２１〕
２−（２，５−ジアザビシクロ[２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、５％の炭酸ナトリム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１８０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.３０（１Ｈ，ｓ），８.２８（１Ｈ，ｄ），７.４５−７.６３（３Ｈ，ｍ），７.４０（２Ｈ，ｄ），７.２３（１Ｈ，ｄ），７.１４（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.２０−３.３７（４Ｈ，ｍ），２.７０−２.８０（４Ｈ，ｍ）。
２−（２，５−ジアザビシクロ[２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２２〕
２−[１，４]ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−[１，４]ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、実施例１に記載した様に反応させ、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：３.５５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２５（１Ｈ，ｓ），８.２７（１Ｈ，ｄ），７.４６−７.６６（３Ｈ，ｍ），７.３７（２Ｈ，ｄ），７.２２−７.３０（１Ｈ，ｔ），７.１６（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.２５−３.４５（８Ｈ，ｍ），１.５６（２Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ
，ｓ）。
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、実施例１に記載した様に反応させ、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：３.５５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２５（１Ｈ，ｓ），８.２７（１Ｈ，ｄ），７.４６−７.６６（３Ｈ，ｍ），７.３７（２Ｈ，ｄ），７.２２−７.３０（１Ｈ，ｔ），７.１６（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.２５−３.４５（８Ｈ，ｍ），１.５６（２Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ
，ｓ）。
工程２：２−[１，４]ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０６ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発して除去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９５〜９０／５〜１０％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ３２０（Ｍ＋Ｈ）；２.５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３０（１Ｈ，ｓ），８.２５（１Ｈ，ｄ），７.０３−７.７０（７Ｈ，ｍ），６.９７（１Ｈ，ｄ），３.２０−３.４６（４Ｈ，ｍ），２.８４（４Ｈ，ｍ）１.６２（２Ｈ，ｍ）。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０６ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発して除去し、そして残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝９５〜９０／５〜１０％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ３２０（Ｍ＋Ｈ）；２.５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３０（１Ｈ，ｓ），８.２５（１Ｈ，ｄ），７.０３−７.７０（７Ｈ，ｍ），６.９７（１Ｈ，ｄ），３.２０−３.４６（４Ｈ，ｍ），２.８４（４Ｈ，ｍ）１.６２（２Ｈ，ｍ）。
〔実施例２３〕
２−（４−ホルミル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシアルデヒドと実施例１に記載した様に反応させ、２−（４−ホルミル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ３４８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.７７ｍｉｎ；（ＣＤＣｌ3）：１０.２６（１Ｈ，ｄ），８.２２（１Ｈ，ｄ），８.００（０.５Ｈ，ｓ），７.８６（０.５Ｈ，ｓ），７.４７−７.６９（３Ｈ，ｍ），７.２３−７.３８（３Ｈ，ｍ），７.１７（１Ｈ，ｔ），６.９７（１Ｈ，ｄ），３.２５−３.７０（８Ｈ，ｍ），１.５０−１.７３（２Ｈ，ｍ）。
２−（４−ホルミル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２４〕
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの溶液を、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノールと実施例１に記載した様に反応させ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ２.７７ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.６６（１Ｈ，ｄ），７.３８−７.６０（５Ｈ，ｍ），７.００−７.１８（３Ｈ，ｍ），６.３６（１Ｈ，ｓ），３.９６（２Ｈ，ｓ），３.８４（２Ｈ，ｍ），３.６１（２Ｈ，ｍ），３.１０（２Ｈ，ｍ），２.６０（２Ｈ，ｍ），１.５６−２.２０（４Ｈ，ｍ）。
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２５〕
２−（４−オキシラニルメチル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４３８ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（１８８ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５８ｍｇ、５.４９ｍｍｏｌ）の溶液を２.５時間還流した。反応混合物を冷却し、そして残留物をジクロロメタン／メタノール＝９９〜９５／１〜５で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−（４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ：２.６５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２８（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄ），７.４３−７.６５（３Ｈ，ｍ），７.１７−７.４２（３Ｈ，ｍ），７.１３（１Ｈ，ｔ），６.９６（１Ｈ，ｄ），３.４９（４Ｈ，ｍ），３.０３（１Ｈ，ｍ），２.５６−２.８６（４Ｈ，ｍ），２.３０−２.５０（２Ｈ，ｍ），１.７４（２Ｈ，ｍ），１.５６（２Ｈ，ｓ）。
２−（４−オキシラニルメチル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２６〕
２−（５−オキソ−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを［１，４］ジアゼパン−５−オンと実施例１に記載した様に反応させ、２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.６４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０.２６（１Ｈ，ｄ），８.２１（１Ｈ，ｄ），７.５２−７.６９（３Ｈ，ｍ），７.３７（２Ｈ，ｍ），７.２８（１Ｈ，ｔ），７.１７（１Ｈ，ｔ），６.９８（１Ｈ，ｄ），３.４１（４Ｈ，ｍ），３.２０（２Ｈ，ｍ），２.４５（２Ｈ，ｍ）。
２−（５−オキソ−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２７〕
２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをイミダゾールと実施例１に記載した様に反応させ、２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ：２.５５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９.９４（１Ｈ，ｓ），８.４５（１Ｈ，ｄ），７.６３（１Ｈ，ｓ），７.３５−７.５４（６Ｈ，ｍ），７.１７−７.２９（２Ｈ，ｍ），７.１２（１Ｈ，ｓ），７.０３（１Ｈ，ｓ）。
２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２８〕
１−フェニル−２−[１，４，７]トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドと［１，４，７］トリアゾカンを実施例１に記載した様に反応させ、１−フェニル−２−［１，４，７］トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）；ＲＴ：２.９６ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.３７（１Ｈ，ｄ），７.１８−７.３０（３Ｈ，ｍ），７.１３（１Ｈ，ｔ），６.９７（２Ｈ，ｄ），６.９０（１Ｈ，ｔ），６.７９（１Ｈ，ｔ），２.７６−３.１０（１２Ｈ，ｍ）。
１−フェニル−２−[１，４，７]トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例２９〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.２ｇ、１２.２５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（４.３６ｇ、２４.４９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４.４５ｇ、２４.５０ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２.５ｇ）、ピリジン（３.０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾過で除去し、そしてジクロロメタン層を水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで再度洗浄し、乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノールから結晶化し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３.０９ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０／８０）Ｒf＝０.５０；ＥＳＩ／ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ：４.３２ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７１（２Ｈ，ｄ）；７.５３（２Ｈ，ｄ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.１１（１Ｈ，ｄ）；１.３８（９Ｈ，ｓ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.２ｇ、１２.２５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（４.３６ｇ、２４.４９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４.４５ｇ、２４.５０ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２.５ｇ）、ピリジン（３.０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾過で除去し、そしてジクロロメタン層を水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで再度洗浄し、乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノールから結晶化し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３.０９ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０／８０）Ｒf＝０.５０；ＥＳＩ／ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ：４.３２ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７１（２Ｈ，ｄ）；７.５３（２Ｈ，ｄ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.１１（１Ｈ，ｄ）；１.３８（９Ｈ，ｓ）。
工程２：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.９５ｇ、９.４６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１０.６０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。水を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.４ｇ、収率７０％）を薄いクリーム状の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０）Ｒf＝０.２７；ＥＳＩ／ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ：３.２７ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１４（１Ｈ，ｓ）；８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８.０９（２Ｈ，ｄ）；７.６８（２Ｈ，ｄ）；７.４７（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.２０（４Ｈ，ｍ）；２.５３（４Ｈ，ｍ）；２.２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。
ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.９５ｇ、９.４６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１０.６０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。水を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２.４ｇ、収率７０％）を薄いクリーム状の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０）Ｒf＝０.２７；ＥＳＩ／ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ：３.２７ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１４（１Ｈ，ｓ）；８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８.０９（２Ｈ，ｄ）；７.６８（２Ｈ，ｄ）；７.４７（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.２０（４Ｈ，ｍ）；２.５３（４Ｈ，ｍ）；２.２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。
〔実施例３０〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.３ｇ、３.６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（６００ｍｇ、４.８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.０ｇ、１４.５０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を６０時間還流した。２−ブロモエタノール（０.５ｍＬ）を更に加え、そして還流を２５時間続けた。反応混合物を冷却し、水に溶解し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／メタノール＝９５〜９０／５〜１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.２ｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９０／１０）Ｒf＝０.２３；ＥＳＩ／ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３.２２ｍｉｎ；1ＨＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.１９（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）；４.３９（１Ｈ，ｔ）；３.４７（２Ｈ，ｑ）；３.２６（４Ｈ，ｂｒ，ｔ）；２.３４（６Ｈ，ｂｒ，ｍ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。13Ｃ ＮＭＲ：１８３.１７；１５６.４９；１５１.２４；１３５.６８；１３４.０３；１２７.３４；１２６.５８；１２５.１６；１２２.５６；１１９.９７；１０９.６３；１０５.７０；６０.１８；５８.３５；５２.７５；５１.５０；３４.５６；３１.０８。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３１〕
リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩
リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩
工程１：リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル
クロロリン酸ジエチル（０.２２ｍＬ、１.５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５１０ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.３５ｍＬ，２.４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した橙色の溶液を終夜室温で撹拌した。水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して油状物質を得た。この物質を酢酸エチル／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製し、リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル（２８０ｍｇ、収率６８％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ）Ｒt＝３.５２ｍｉｎ；1ＨＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.１９（２Ｈ，ｍ）；６.９２（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；４.０４（６Ｈ，ｍ）；３.３３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.２６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.４９（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）；１.３０（６Ｈ，ｔ）。
クロロリン酸ジエチル（０.２２ｍＬ、１.５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５１０ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.３５ｍＬ，２.４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した橙色の溶液を終夜室温で撹拌した。水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して油状物質を得た。この物質を酢酸エチル／メタノール＝９５／５で溶出するクロマトグラフィーで精製し、リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル（２８０ｍｇ、収率６８％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ）Ｒt＝３.５２ｍｉｎ；1ＨＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.１９（２Ｈ，ｍ）；６.９２（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；４.０４（６Ｈ，ｍ）；３.３３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.２６（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.４９（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）；１.３０（６Ｈ，ｔ）。
工程２：リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−
１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩
リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル（９０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして１Ｍのエーテル含有塩酸で処理した。溶媒を半減させ、そしてエーテルで摩砕して、リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩（８５ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３.５２ｍｉｎ；1ＨＮＭＲ１０.０６（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４.３３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；４.１０（４Ｈ，ｑ）；３.６８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.３９（６Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.０３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３７（９Ｈ，ｓ）；１.２７（６Ｈ，ｔ）；13ＣＮＭＲ：２２９.０９；２０９.６０；１９７.３６；１８４.６２；１８３.１７；１５４.０６；１５１.４９；１３５.３２；１３３.４５；１２７.２０；１２６.８１；１２４.９８；１２２.９４；１１９.７１；１１３.７７；１０９.９９；１０９.５３；１０６.００；６３.７２；６３.６５；５１.３６；４８.００；３４.５９；３１.０６；１５.９７；１５.８８。
１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩
リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル（９０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして１Ｍのエーテル含有塩酸で処理した。溶媒を半減させ、そしてエーテルで摩砕して、リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩（８５ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３.５２ｍｉｎ；1ＨＮＭＲ１０.０６（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４.３３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；４.１０（４Ｈ，ｑ）；３.６８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.３９（６Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.０３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３７（９Ｈ，ｓ）；１.２７（６Ｈ，ｔ）；13ＣＮＭＲ：２２９.０９；２０９.６０；１９７.３６；１８４.６２；１８３.１７；１５４.０６；１５１.４９；１３５.３２；１３３.４５；１２７.２０；１２６.８１；１２４.９８；１２２.９４；１１９.７１；１１３.７７；１０９.９９；１０９.５３；１０６.００；６３.７２；６３.６５；５１.３６；４８.００；３４.５９；３１.０６；１５.９７；１５.８８。
〔実施例３２〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを１−メチルピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを淡褐色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、１６.５％のメタノール及び０.８％の７Ｎメタノール性アンモニア溶液含有酢酸エチル溶液）；Ｒf＝０.２３；ＥＳＩ／ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝３.４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１４（１Ｈ，ｓ）；８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６７（２Ｈ，ｄ）；７.４５（２Ｈ，ｄ）；７.１９（２Ｈ，ｍ）；６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.２６（４Ｈ，ｍ）；２.１８（７Ｈ，ｍ）；１.３７（９Ｈ，ｓ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３３〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをピペリジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８７％）を灰色を帯びた白色固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）；Ｒf＝０.２３；ＥＳＩ／ＭＳ３６１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.４８ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１４（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６６（２Ｈ，ｄ）；７.４６（２Ｈ，ｄ）；７.１６（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.２７（４Ｈ，ｍ）；１.４６（６Ｈ ｍ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３４〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４２％）を、淡褐色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、７Ｎ ＮＨ3−メタノール溶液／ＭｅＯＨ／酢酸エチル（０.１：２：１０ｍＬ））Ｒf＝０.２９。ＥＳＩ／ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.４３ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１８，（１Ｈ，ｓ）；８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６６（２Ｈ，ｄ）；７.４８（２Ｈ，ｄ）；７.１７（１Ｈ，ｔ）；７.０８（１Ｈ，ｔ）；６.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.２１（２Ｈ，ｔ）；３.０２（３Ｈ，ｓ）；２.１８（２Ｈ，ｔ）；２.００（６Ｈ，ｔ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３５〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２６％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.３９ｍｉｎ；ＮＭＲ：９.９４（１Ｈ，ｓ）；７.８４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；７.６７（２Ｈ，ｄ）；７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.１０（１Ｈ，ｔ）；６.９８（１Ｈ，ｔ）；６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.０５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.３０（２Ｈ，ｂｒ，ｔ）；２.０３（６Ｈ，ｓ）；１.３６（９Ｈ，ｓ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３６〕
４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、１−Ｂｏｃ−ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率７０％）を淡黄色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）Ｒf＝０.１９；ＥＳＩ／ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.４２ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６８（２Ｈ，ｄ）；７.４９（２Ｈ，ｄ）；７.２１（２Ｈ，ｍ）；６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.２０（８Ｈ，ｍ）；１.３７（１８Ｈ，ｓ）。
４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例３７〕
５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔ−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率６６％）を緑色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）Ｒf＝０.０７；ＥＳＩ／ＭＳ：４１８（Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3），４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.１６ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.０２（１Ｈ，ｓ）；８.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６３（４Ｈ，ｂｒ，ｍ）；７.１３（２Ｈ，ｍ）；６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４.７５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；４.３０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.２８（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）；３.０８（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）；１.９９（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.３５（１８Ｈ，２ピークの重なり）。
５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例３８〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０.３２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１５ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（２０ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（４６ｍｇ、０.４７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の枝付きの管に装入した。この管にトルエン（３.０ｍＬ）及びトルエン（１.０ｍＬ）中２−メチルアジリジン（３７ｍｇ、０.６７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を終夜８０℃で撹拌した。反応液を冷却し、水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物質を得た。その油状物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝９５〜７０／５〜３０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）Ｒf＝０.２０；ＥＳＩ／ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.１５ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１６（１Ｈ，ｓ）；８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４９（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；７.２１（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；２.４３（２Ｈ，ｍ）；２.２８（１Ｈ，ｄ）；１.３８（９Ｈ，ｓ）；０.７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例３９〕
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、１−（２−アミノエチル）ピロリジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、油状物質を得た。その油状物質を少量のメタノールに溶解し、そして１Ｍのエーテル含有塩酸で処理した。溶媒を除去し、そして残留物をエーテルで摩砕し、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率２０％）を薄ベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.４２ｍｉｎ．；ＮＭＲ：１０.６８（１Ｈ，ｓ）；７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.１０（２Ｈ，ｍ）；６.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.５４（２Ｈ，ｍ）；３.４０（２Ｈ，ｍ）；３.２１（２Ｈ，ｍ）；２.８３（２Ｈ，ｍ）；１.９１（４Ｈ，ｍ）；１.３５（９Ｈ，ｓ）。
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
〔実施例４０〕
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３００（Ｍ），３０６［Ｍ−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3］，３５０［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3］，４０６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.８９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６９（５Ｈ，ｍ）；７.２２（２Ｈ，ｍ）；６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.２２（８Ｈ，２ｂｒ，ｍ）；１.３７（９Ｈ，ｓ）。
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例４１〕
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
工程１：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ブロモエタノールと実施例３０に記載した様に反応させ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８７％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）Ｒf＝０.１３；ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１６（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６８（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４.３９（１Ｈ，ｔ）；３.４７（２Ｈ，ｑ）；３.２（４Ｈ，ｍ）；２.３４（６Ｈ，ｍ）。
１−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ブロモエタノールと実施例３０に記載した様に反応させ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８７％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）Ｒf＝０.１３；ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１６（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６８（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４.３９（１Ｈ，ｔ）；３.４７（２Ｈ，ｑ）；３.２（４Ｈ，ｍ）；２.３４（６Ｈ，ｍ）。
工程２：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをメタノールに溶解し、そして１Ｍのエーテル含有塩酸で処理した。３０分撹拌した後溶媒を除去し、残留物を少量のメタノールに溶解し、そしてエーテルで処理して、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率８５％）をクリーム色の固体として沈殿させた。ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.３２ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；７．７０（５Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；５．３１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.７３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.５６（６Ｈ，ｂｒ，ｍ）；３.１７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.９７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをメタノールに溶解し、そして１Ｍのエーテル含有塩酸で処理した。３０分撹拌した後溶媒を除去し、残留物を少量のメタノールに溶解し、そしてエーテルで処理して、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率８５％）をクリーム色の固体として沈殿させた。ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.３２ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）；７．７０（５Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；５．３１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.７３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；３.５６（６Ｈ，ｂｒ，ｍ）；３.１７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.９７（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
〔実施例４２〕
リン酸２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステルジエチルステル・塩酸塩
リン酸２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステルジエチルステル・塩酸塩
工程１：リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチルエステル
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、クロロリン酸ジエチルと実施例３１の工程１記載の様に反応させ、リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステル（収率７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８６：（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６８（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４.０４（６Ｈ，ｍ）；３.２８（６Ｈ，ｍ）；２.４９（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.２３（６Ｈ，ｔ）。
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、クロロリン酸ジエチルと実施例３１の工程１記載の様に反応させ、リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステル（収率７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８６：（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６８（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４.０４（６Ｈ，ｍ）；３.２８（６Ｈ，ｍ）；２.４９（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；１.２３（６Ｈ，ｔ）。
工程２：リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］エチルエステル・塩酸塩
リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステルを、１Ｍのエーテル含有塩酸で実施例３１の工程２に記載した様に処理し、リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］エチルエステル・塩酸塩（収率５４％）を桃色の粉末として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.５２ｍｉｎ：ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７０（５Ｈ，ｍ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４.３０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；４.０７（６Ｈ，ｍ）；３.５９（８Ｈ，ｂｒ，ｍ）；１.２７（６Ｈ，ｔ）。
リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチルエステルを、１Ｍのエーテル含有塩酸で実施例３１の工程２に記載した様に処理し、リン酸ジエチルエステル２−［４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］エチルエステル・塩酸塩（収率５４％）を桃色の粉末として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.５２ｍｉｎ：ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７０（５Ｈ，ｍ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４.３０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）；４.０７（６Ｈ，ｍ）；３.５９（８Ｈ，ｂｒ，ｍ）；１.２７（６Ｈ，ｔ）。
〔実施例４３〕
２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、モルホリンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８８.５％）をフワフワしたクリーム状固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６９（５Ｈ，ｍ）；７.２２（２Ｈ，ｍ）；６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.４５（４Ｈ，ｍ）；３.２８（４Ｈ，ｍ）。
２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
〔実施例４４〕
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、２，６−ジメチルピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを固体として得た。この固体をメタノールに溶解し、１Ｍのエーテル含有塩酸で処理し、そして濃縮した。残留物をエーテルで摩砕して、２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸（収率７４％）を紫色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.５２ｍｉｎ。
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
〔実施例４５〕
５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔ−ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率９８％）を紫色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０）Ｒf＝０.４６；ＮＭＲ：１０.２７（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６２（３Ｈ，ｍ）；７.４１（２Ｈ，ｄ）；７.２４（１Ｈ，ｍ）；７.１８（１Ｈ，ｔ）；６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３２（８Ｈ，２広幅ピーク）；１.４４（９Ｈ，ｓ）。
５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例４６〕
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−ホルミルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、２−クロロ−１−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率９９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.３７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２３（３Ｈ，ｍ）；７.９８（２Ｈ，ｍ）；７.４１（２Ｈ，ｍ）；７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−ホルミルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、２−クロロ−１−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率９９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.３７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２３（３Ｈ，ｍ）；７.９８（２Ｈ，ｍ）；７.４１（２Ｈ，ｍ）；７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
工程２：１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５９％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２９ｍｉｎ。
２−クロロ−１−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドをピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５９％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２９ｍｉｎ。
〔実施例４７〕
１−（ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
工程１：１−ビフェニル−４−イル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−ビフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、１−ビフェニル−４−イル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝４.１４ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６９（７Ｈ，ｍ）；７.５４（１Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−ビフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、１−ビフェニル−４−イル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝４.１４ｍｉｎ；ＮＭＲ１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６９（７Ｈ，ｍ）；７.５４（１Ｈ，ｍ）。
工程２：１−（ビフェニル−４−イル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（ビフェニル−４−イル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、続いて実施例４４に記載した様に塩酸で処理して、１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率４４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝２.８７ｍｉｎ。
１−（ビフェニル−４−イル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、続いて実施例４４に記載した様に塩酸で処理して、１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率４４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝２.８７ｍｉｎ。
〔実施例４８〕
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
工程１：２−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−エチルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、２−クロロ−１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７３％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.０４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.５４（４Ｈ，ｍ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.２８（１Ｈ，ｄ）；２.７７（２Ｈ，ｑ）；１.２８（３Ｈ，ｔ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−エチルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載した様に反応させ、２−クロロ−１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７３％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝４.０４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.５４（４Ｈ，ｍ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.２８（１Ｈ，ｄ）；２.７７（２Ｈ，ｑ）；１.２８（３Ｈ，ｔ）。
工程２：１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
２−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、続いて実施例４４に記載した様に塩酸で処理して、１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率３９％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.５０（４Ｈ，ｓ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.４２（４Ｈ，ｍ）；２.９５（４Ｈ，ｍ）；２.７６（２Ｈ，ｑ）；１.３０（３Ｈ，ｔ）。
２−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した様に反応させ、続いて実施例４４に記載した様に塩酸で処理して、１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率３９％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６７ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.５０（４Ｈ，ｓ）；７.２４（２Ｈ，ｍ）；６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.４２（４Ｈ，ｍ）；２.９５（４Ｈ，ｍ）；２.７６（２Ｈ，ｑ）；１.３０（３Ｈ，ｔ）。
〔実施例４９〕
１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：１−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−ブロモフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、１−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（８７％収率）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ），３７５［（Ｍ＋２＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］，ＲＴ＝３.５９ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−ブロモフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、１−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（８７％収率）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３４（Ｍ），３７５［（Ｍ＋２＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］，ＲＴ＝３.５９ｍｉｎ。
工程２：１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８４（Ｍ），３８６（Ｍ＋２）；ＲＴ＝２.７０ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３１（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６７（２Ｈ，ｍ）；７.６３−７.１６（５Ｈ，ｍ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８２（４Ｈ，ｍ）。
１−（３−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８４（Ｍ），３８６（Ｍ＋２）；ＲＴ＝２.７０ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３１（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６７（２Ｈ，ｍ）；７.６３−７.１６（５Ｈ，ｍ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８２（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例５０〕
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３５％）を薄クリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）；３５６［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］；ＲＴ＝３.３５ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３５％）を薄クリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）；３５６［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］；ＲＴ＝３.３５ｍｉｎ。
工程２：１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２− （ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールｅ−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率６８％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３５（１Ｈ，ｓ）；８.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８.１１（１Ｈ，ｓ）；７.６１（２Ｈ）；７.３１（２Ｈ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８８（４Ｈ，ｍ）；２.７４（３Ｈ，ｓ）。
２−クロロ−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率６８％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３５（１Ｈ，ｓ）；８.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８.１１（１Ｈ，ｓ）；７.６１（２Ｈ）；７.３１（２Ｈ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８８（４Ｈ，ｍ）；２.７４（３Ｈ，ｓ）。
〔実施例５１〕
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、（４−ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８０％）を薄ベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.３７ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、（４−ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８０％）を薄ベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.３７ｍｉｎ。
工程２：１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.４４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２４（１Ｈ，ｓ）；８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.２０（３Ｈ，ｍ）；７.１０（１Ｈ，ｍ）；６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６.８３（２Ｈ，ｄ）；３.２９（４Ｈ，ｍ）；３.０５（６Ｈ，ｓ）；２.８２（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率５１％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.４４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２４（１Ｈ，ｓ）；８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.２０（３Ｈ，ｍ）；７.１０（１Ｈ，ｍ）；６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６.８３（２Ｈ，ｄ）；３.２９（４Ｈ，ｍ）；３.０５（６Ｈ，ｓ）；２.８２（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例５２〕
１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−フェノキシフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ），３８９［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］，ＲＴ＝３.７４ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−フェノキシフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ），３８９［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］，ＲＴ＝３.７４ｍｉｎ。
工程２：１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４０％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２８（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４６−７.１０（１１Ｈ，ｍ）；７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４０％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９５ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２８（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４６−７.１０（１１Ｈ，ｍ）；７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３１（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例５３〕
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−トリルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４８％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ），３１１［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］：ＲＴ＝３.５５ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−トリルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４８％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ），３１１［（Ｍ＋１＋ＣＨ3ＣＮ）アダクト］：ＲＴ＝３.５５ｍｉｎ。
工程２：１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２９％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２７（１Ｈ，ｓ）；８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.３８−７.１５（６Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.２６（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）；２.４７（３Ｈ，ｓ）。
２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２９％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６４ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２７（１Ｈ，ｓ）；８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.３８−７.１５（６Ｈ，ｍ）；６.９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；３.２６（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）；２.４７（３Ｈ，ｓ）。
〔実施例５４〕
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
工程１：２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−フルオロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.６４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７２（２Ｈ，ｍ）；７.５８（２Ｈ，ｍ）；７.３９（２Ｈ，ｍ）；７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−フルオロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率８４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.６４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１２（１Ｈ，ｓ）；８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.７２（２Ｈ，ｍ）；７.５８（２Ｈ，ｍ）；７.３９（２Ｈ，ｍ）；７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
工程２：１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、続いて実施例４４で記載した様に塩酸で処理し、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率４０％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.４４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.７１（２Ｈ，ｍ）；７.５４（２Ｈ，ｍ）；７.２３（２Ｈ，ｍ）；６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３３（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.９５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、続いて実施例４４で記載した様に塩酸で処理し、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率４０％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.４４ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１５（１Ｈ，ｓ）；８.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.７１（２Ｈ，ｍ）；７.５４（２Ｈ，ｍ）；７.２３（２Ｈ，ｍ）；６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３３（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）；２.９５（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
〔実施例５５〕
１−（３−クロロフェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−クロロフェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−クロロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７０％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５５ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.２１（１Ｈ，ｄ）；７.８４（１Ｈ，ｄ）；７.７４（３Ｈ，ｍ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−クロロフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７０％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５５ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.２１（１Ｈ，ｄ）；７.８４（１Ｈ，ｄ）；７.７４（３Ｈ，ｍ）；７.３８（２Ｈ，ｍ）；７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
工程２：１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率６４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６６ｍｉｎ。
２−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率６４％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６６ｍｉｎ。
〔実施例５６〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−ビニルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２８％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.２２（１Ｈ，ｓ）；８.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６５（２Ｈ，ｄ）；７.３７（５Ｈ，ｍ）；６.８７（１Ｈ，ｄｄ）；５.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；５.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−ビニルフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率２８％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.２２（１Ｈ，ｓ）；８.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６５（２Ｈ，ｄ）；７.３７（５Ｈ，ｍ）；６.８７（１Ｈ，ｄｄ）；５.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；５.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。
工程２：２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝２.５７ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２９（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.３８（４Ｈ，ｍ）；７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６.８５（１Ｈ，ｄｄ）；５.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３.３８（４Ｈ，ｍ）；２.７７（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ＝２.５７ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２９（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.３８（４Ｈ，ｍ）；７.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６.８５（１Ｈ，ｄｄ）；５.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；３.３８（４Ｈ，ｍ）；２.７７（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例５７〕
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率１７％）を桃色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ２８６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.８５ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、３−（ヒドロキシメチル）−フェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率１７％）を桃色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ２８６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.８５ｍｉｎ。
工程２：１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３２％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.３７ｍｉｎ。
２−クロロ−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３２％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.３７ｍｉｎ。
〔実施例５８〕
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−エトキシフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３７％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５６ｍｉｎ。
２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−エトキシフェニルボロン酸と実施例２９の工程１に記載の通りに反応させ、２−クロロ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３７％）を灰色を帯びた白色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.５６ｍｉｎ。
工程２：１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６９ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２６（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.２８（３Ｈ，ｍ）；７.２１（３Ｈ，ｍ）；６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４.１５（２Ｈ，ｑ）；３.２９（４Ｈ，ｍ）；２.７９（４Ｈ，ｍ）；１.４９（３Ｈ，ｔ）。
２−クロロ−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率３７％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.６９ｍｉｎ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２６（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.２８（３Ｈ，ｍ）；７.２１（３Ｈ，ｍ）；６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４.１５（２Ｈ，ｑ）；３.２９（４Ｈ，ｍ）；２.７９（４Ｈ，ｍ）；１.４９（３Ｈ，ｔ）。
〔実施例５９〕
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
標題の化合物を、Ｏ．Ｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（１９９８），１３９１５−１３９２８の手順に従って以下の様に製造した。エタノール（１０ｍＬ）中２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２３９ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムを加えた。２時間後溶媒を除去し、固体残留物をアセトンに溶解し、そしてベンゼンスルホニルクロリド（０.２５ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）で処理した。直ちに固体が析出した。室温で１.５時間撹拌した後、反応混合物を１.５時間加熱還流した。冷却した後水を加え、そして反応液をジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、そして濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００〜９０／０〜１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ１０.０９（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８.１５（３Ｈ，ｍ）；７.８５（３Ｈ，ｍ）；７.５６（２Ｈ，ｍ）。
標題の化合物を、Ｏ．Ｏｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（１９９８），１３９１５−１３９２８の手順に従って以下の様に製造した。エタノール（１０ｍＬ）中２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２３９ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムを加えた。２時間後溶媒を除去し、固体残留物をアセトンに溶解し、そしてベンゼンスルホニルクロリド（０.２５ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）で処理した。直ちに固体が析出した。室温で１.５時間撹拌した後、反応混合物を１.５時間加熱還流した。冷却した後水を加え、そして反応液をジクロロメタンで抽出した。集めたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、そして濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００〜９０／０〜１０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ１０.０９（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；８.１５（３Ｈ，ｍ）；７.８５（３Ｈ，ｍ）；７.５６（２Ｈ，ｍ）。
工程２：１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４５％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.５９ｍｉｎ。
１−ベンゼンスルホニル−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率４５％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.５９ｍｉｎ。
〔実施例６０〕
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：２−クロロ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
標題の化合物を、Ａｎｄｒｅａｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，（１９７７）１３４４−１３４６の手順に従って次の様に製造した。ジメチルホルムアミド（０.５０ｍＬ）及びジクロロメタン（０.５０ｍＬ）の混合物にオキシ塩化リン（０.５０ｍＬ）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２.０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Ｌｅ Ｂａｕｎｔ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０５８０５０２号）（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.２５ｍＬ）を加え、そして得られた暗赤色溶液を３６時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。暗赤色の残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００〜９７／０〜３％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、収率２３％）をベージュ色の固体として得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン）Ｒf＝０.１８；ＥＳＩ／ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１６（１Ｈ，ｓ）；８.７９（１Ｈ，ｄ）；８.２５（２Ｈ，ｍ）；７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.７３（１Ｈ，ｍ）；７.４０（３Ｈ，ｍ）。
標題の化合物を、Ａｎｄｒｅａｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０，（１９７７）１３４４−１３４６の手順に従って次の様に製造した。ジメチルホルムアミド（０.５０ｍＬ）及びジクロロメタン（０.５０ｍＬ）の混合物にオキシ塩化リン（０.５０ｍＬ）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２.０ｍＬ）中の１−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Ｌｅ Ｂａｕｎｔ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０５８０５０２号）（２５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０.２５ｍＬ）を加え、そして得られた暗赤色溶液を３６時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。暗赤色の残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００〜９７／０〜３％で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、２−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、収率２３％）をベージュ色の固体として得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン）Ｒf＝０.１８；ＥＳＩ／ＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.９９ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１６（１Ｈ，ｓ）；８.７９（１Ｈ，ｄ）；８.２５（２Ｈ，ｍ）；７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.７３（１Ｈ，ｍ）；７.４０（３Ｈ，ｍ）。
工程２：２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７２％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２３ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.３０（１Ｈ，ｓ）；８.７５（１Ｈ，ｍ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９８（１Ｈ，ｍ）；７.４６（５Ｈ，ｍ）；３.３０（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）。
２−クロロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（収率７２％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２３ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.３０（１Ｈ，ｓ）；８.７５（１Ｈ，ｍ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９８（１Ｈ，ｍ）；７.４６（５Ｈ，ｍ）；３.３０（４Ｈ，ｍ）；２.８１（４Ｈ，ｍ）。
〔実施例６１〕
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
１−（４−ブチルフェニル）−２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載した通りに反応させ、続いて塩酸を実施例４４に記載した様に処理し、１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩（収率４６％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝３.０２ｍｉｎ；ＮＭＲ：１０.１３（１Ｈ，ｓ）；８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.４８（４Ｈ，ｓ）；７.２１（２Ｈ，ｍ）；６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.４１（４Ｈ，ｂｒ，ｍ）；２.９７（４Ｈ，ｂｒ，ｍ）；２.７４（２Ｈ，ｔ）；１.６４（２Ｈ，ｐ）；１.３７（２Ｈ，ｍ）；０.９７（３Ｈ，ｔ）。
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩
〔実施例６２〕
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトントアミド・塩酸塩
Ｎ−［３−（２−クロロ−３−ホルミル−インドール−１−イル）フェニル］−アセトアミドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、続いて実施例４４に記載の通りに塩酸で処理し、Ｎ−｛３−［３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イ
ル）−インドール−１−イル］フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩（収率３７％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２ｍｉｎ。
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトントアミド・塩酸塩
ル）−インドール−１−イル］フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩（収率３７％）をクリーム色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝２.２ｍｉｎ。
〔実施例６３〕
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル
４−（２−クロロ−３−ホルミルインドール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、４−［３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリルを淡黄褐色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３５（１Ｈ，ｓ）；８.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９２（２Ｈ，ｄ）；７.６０（２Ｈ，ｄ）；７.３１（３Ｈ，ｍ）；６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.２８（４Ｈ，ｍ）；２.７９（４Ｈ，ｍ）。
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル
〔実施例６４〕
４−[３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを、ピペラジンと実施例２９の工程２に記載の通りに反応させ、４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率３３％）を淡黄褐色の固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）Ｒf＝０.２５；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２８（１Ｈ，ｓ）；８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.２６（４Ｈ，ｍ）；６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；３.３６（４Ｈ，ｍ）；３.２５（４Ｈ，ｍ）；１.４６（９Ｈ，ｓ）。
４−[３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例６５〕
４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−ホルミル−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３２ｍｇ，０.０２７７ｍｍｏｌ）の混合物を枝付き試験管内に入れ、Ｎ2でフラッシュした。テトラヒドロフラン（６.０ｍＬ）及び１Ｍの炭酸カリウム水溶液（０.６ｍＬ）を加え、その後ＴＨＦ（２.０ｍＬ）中４−シアノベンゼンボロン酸（１２２ｍｇ、０.８３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。７０℃で８時間撹拌した後、反応液を冷却し、次いで酢酸エチルに溶解し、水（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル＝９０〜６０／１０〜４０で溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして濃縮して、４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０）；ＲＴ＝０.１３；ＥＳＩ／ＭＳ：４５１［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3］；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３０（１Ｈ，ｓ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.８４（６Ｈ，ｍ）；７.５５（２Ｈ，ｄ）；７.２９（３Ｈ，ｍ）；３.３４（８Ｈ，ｍ）；１.４４（９Ｈ，ｓ）。
４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
〔実施例６６〕
４−｛１−[４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル]−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸と実施例６６に記載した様に反応させ、４−[１−［
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体（収率５６％）として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５７１（Ｍ＋１），５１５［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3］；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２８（１Ｈ，ｓ）；８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.５９（２Ｈ，ｄ）；７.４１（６Ｈ，ｍ）；６.３２（２Ｈ，ｍ）；３.３６（８Ｈ，ｍ）；１.４６（９Ｈ，ｓ）；１.４４（９Ｈ，ｓ）。
４−｛１−[４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル]−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体（収率５６％）として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：５７１（Ｍ＋１），５１５［Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3］；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.２８（１Ｈ，ｓ）；８.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.５９（２Ｈ，ｄ）；７.４１（６Ｈ，ｍ）；６.３２（２Ｈ，ｍ）；３.３６（８Ｈ，ｍ）；１.４６（９Ｈ，ｓ）；１.４４（９Ｈ，ｓ）。
〔実施例６７〕
２−ピペラジン−１−イル−１−[（４−ピリジン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
２−ピペラジン−１−イル−１−[（４−ピリジン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
工程１：４−[３−ホルミル−１−[（４−ピリジン−４−イル）−フェニル]−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−ピリジルボロン酸と実施例６５に記載した様に反応させ、４−［３−ホルミル−１−［（４−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３０（１Ｈ，ｓ）；８.７６（２Ｈ，ｄ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６４（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；３.３６（８Ｈ，ｍ）；１.５８（９Ｈ，ｓ）。
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−ピリジルボロン酸と実施例６５に記載した様に反応させ、４−［３−ホルミル−１−［（４−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：４８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１０.３０（１Ｈ，ｓ）；８.７６（２Ｈ，ｄ）；８.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.６４（５Ｈ，ｍ）；７.２０（２Ｈ，ｍ）；３.３６（８Ｈ，ｍ）；１.５８（９Ｈ，ｓ）。
工程２：２−ピペラジン−１−イル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
４−［３−ホルミル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した油状物質を水に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７〜８の塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００〜９０／０〜１０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、２−ピペラジン−１−イル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４６ｍｇ、収率８５％）を淡黄褐色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋１）。
４−［３−ホルミル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した油状物質を水に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７〜８の塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝１００〜９０／０〜１０で溶出するクロマトグラフィーで精製し、２−ピペラジン−１−イル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４６ｍｇ、収率８５％）を淡黄褐色の固体として得た。ＥＳＩ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋１）。
〔実施例６８〕
２−[１，４]ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩
２−[１，４]ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボキシアルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩
工程１：４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.８０ｍＬ、４.１１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた黄色の溶液を還流凝縮器を用いて、１１０℃で１９.５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、橙色の油状物質を得た。残留物を、１０グラムのシリカゲルカートリッジを用い、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール＝９９／１の溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして溶媒を蒸発し、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄橙色ガラス状物質（３４２ｍｇ、収率９９.５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ），４４３（Ｍ＋Ｎａ），３６５（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ），３４３（Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｎａ），３２１(Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｈ)；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２３（１Ｈ，ｓ），８.４９（１Ｈ，ｄ），８.２２（１Ｈ，ｄｄ），７.６４−７.４８（３Ｈ，ｍ），７.４２（２Ｈ，ｄ），７.１９（１Ｈ，ｄｄ），３.５０−３.２９（８Ｈ，ｍ），１.６５−１.５２（２Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ，ｓ）。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.８０ｍＬ、４.１１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた黄色の溶液を還流凝縮器を用いて、１１０℃で１９.５時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、橙色の油状物質を得た。残留物を、１０グラムのシリカゲルカートリッジを用い、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール＝９９／１の溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして溶媒を蒸発し、４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄橙色ガラス状物質（３４２ｍｇ、収率９９.５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ），４４３（Ｍ＋Ｎａ），３６５（Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ），３４３（Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｎａ），３２１(Ｍ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2＋Ｈ)；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２３（１Ｈ，ｓ），８.４９（１Ｈ，ｄ），８.２２（１Ｈ，ｄｄ），７.６４−７.４８（３Ｈ，ｍ），７.４２（２Ｈ，ｄ），７.１９（１Ｈ，ｄｄ），３.５０−３.２９（８Ｈ，ｍ），１.６５−１.５２（２Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ，ｓ）。
工程２：２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０.７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０.６０ｍＬ、６.０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２２時間攪拌し、その後更にトリフルオロ酢酸のアリコート（０.６０ｍＬ、６.０４ｍｍｏｌ）を加えて処理した。更に１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、ネバネバした赤色の油状物質を得た。粗生成物塩をアセトニトリル及びエーテルで摩砕し、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩を桃色の固体（２８５ｍｇ、収率８４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.２５ｍｉｎ，ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.１５（１Ｈ，ｓ），８.６０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８.３６（１Ｈ，ｄｄ），８.０８（１Ｈ，ｄｄ），７.６３−７.４８（５Ｈ，ｍ），７.２２（１Ｈ，ｄｄ），３.６３−３.４８（４Ｈ，ｍ），３.１１−２.９５（４Ｈ，ｍ），１.８１（２Ｈ，ｍ）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、０.７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０.６０ｍＬ、６.０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２２時間攪拌し、その後更にトリフルオロ酢酸のアリコート（０.６０ｍＬ、６.０４ｍｍｏｌ）を加えて処理した。更に１８時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、ネバネバした赤色の油状物質を得た。粗生成物塩をアセトニトリル及びエーテルで摩砕し、２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩を桃色の固体（２８５ｍｇ、収率８４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間：２.２５ｍｉｎ，ｍ／ｅ：３２１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.１５（１Ｈ，ｓ），８.６０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８.３６（１Ｈ，ｄｄ），８.０８（１Ｈ，ｄｄ），７.６３−７.４８（５Ｈ，ｍ），７.２２（１Ｈ，ｄｄ），３.６３−３.４８（４Ｈ，ｍ），３.１１−２.９５（４Ｈ，ｍ），１.８１（２Ｈ，ｍ）。
〔実施例６９〕
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩
工程１：４−（３−ホルミル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０.８４３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた黄色の溶液を、還流凝縮器を用いて９５℃で２９時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、赤色の油状物質を得た。残留物を、５グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ジクロロメタン／酢酸エチル＝（３／１、２／１から１／１へ増加）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、４−（３−ホルミル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色のワックス状固体（６２ｍｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４０８（Ｍ＋Ｈ），４３０（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.７８（１Ｈ，ｄ），８.７４（１Ｈ，ｄｄ），８.５０（１Ｈ，ｄ），８.２０（１Ｈ，ｄｄ），７.９４（１Ｈ，ｄｍ），７.５９（１Ｈ，ｄｄ），７.２２（１Ｈ，ｄｄ），３.３９−３.２８（８Ｈ，ｍ），１.４６（９Ｈ，ｓ）。
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０.８４３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた黄色の溶液を、還流凝縮器を用いて９５℃で２９時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、赤色の油状物質を得た。残留物を、５グラムのシリカゲル・カートリッジを用い、ジクロロメタン／酢酸エチル＝（３／１、２／１から１／１へ増加）で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、４−（３−ホルミル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色のワックス状固体（６２ｍｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４０８（Ｍ＋Ｈ），４３０（Ｍ＋Ｎａ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０.２９（１Ｈ，ｓ），８.７８（１Ｈ，ｄ），８.７４（１Ｈ，ｄｄ），８.５０（１Ｈ，ｄ），８.２０（１Ｈ，ｄｄ），７.９４（１Ｈ，ｄｍ），７.５９（１Ｈ，ｄｄ），７.２２（１Ｈ，ｄｄ），３.３９−３.２８（８Ｈ，ｍ），１.４６（９Ｈ，ｓ）。
工程２：２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルバルデヒド・ビストリフルオロ−酢酸塩
ジクロロメタン（６ｍＬ）中４−（３−ホルミル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０.１８ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４日間撹拌してクリーム状の懸濁液を形成し、その後、更にトリフルオロ酢酸のアリコート（０.２０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）で反応液を処理し、橙色の溶液を得た。更に２０時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、橙色の油状物質を得た。粗生成物塩をアセトニトリル及びエーテルで摩砕し、２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩を黄褐色の固体（５４ｍｇ、収率６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間１.７２ｍｉｎ；ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.１６（１Ｈ，ｓ），８.８６（１Ｈ，ｄ），８.７８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８.７４（１Ｈ，ｄ），８.４１（１Ｈ，ｄ），８.１７−８.１３（２Ｈ，ｍ），７.７０（１Ｈ，ｄｄ），７.３０（１Ｈ，ｄｄ），３.５０−３.４６（４Ｈ，ｍ），３.０６−３.００（４Ｈ，ｍ）。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中４−（３−ホルミル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０.１８ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で４日間撹拌してクリーム状の懸濁液を形成し、その後、更にトリフルオロ酢酸のアリコート（０.２０ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）で反応液を処理し、橙色の溶液を得た。更に２０時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、橙色の油状物質を得た。粗生成物塩をアセトニトリル及びエーテルで摩砕し、２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩を黄褐色の固体（５４ｍｇ、収率６８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：保持時間１.７２ｍｉｎ；ｍ／ｅ：３０８（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０.１６（１Ｈ，ｓ），８.８６（１Ｈ，ｄ），８.７８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），８.７４（１Ｈ，ｄ），８.４１（１Ｈ，ｄ），８.１７−８.１３（２Ｈ，ｍ），７.７０（１Ｈ，ｄｄ），７.３０（１Ｈ，ｄｄ），３.５０−３.４６（４Ｈ，ｍ），３.０６−３.００（４Ｈ，ｍ）。
生物学関連の実施例
〔実施例７０〕
本実施例は、ＰＡＲＰの効果を阻害する本発明の化合物の生物学的効果を説明するものである。
〔実施例７０〕
本実施例は、ＰＡＲＰの効果を阻害する本発明の化合物の生物学的効果を説明するものである。
組換えヒトＰＡＲＰのクローニング及び発現、並びに部分的精製
全長ヒトＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ１）を、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからのクローン及びＩｎｃｙｔｅ社の２つのクローンのＰＣＲ断片から組み立てた。ＰＡＲＰ遺伝子（３０４６ｂｐ）をｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂベクターにサブクローン化して、ＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを得、このクローンの配列を検証した。ＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを発現して、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬのＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現プロトコールを用いてタンパク質を得た。生成した組換えウイルスを精製用材料のスケールアップに使用した。
全長ヒトＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ１）を、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからのクローン及びＩｎｃｙｔｅ社の２つのクローンのＰＣＲ断片から組み立てた。ＰＡＲＰ遺伝子（３０４６ｂｐ）をｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂベクターにサブクローン化して、ＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを得、このクローンの配列を検証した。ＰＡＲＰ−ｐＦａｓｔＢａｃ−ＨＴｂを発現して、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬのＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現プロトコールを用いてタンパク質を得た。生成した組換えウイルスを精製用材料のスケールアップに使用した。
ＰＡＲＰを発現する細胞の細胞培養液からの細胞ペレットをタンパク質分解酵素抑制剤のカクテルで処理し、４凍結融解サイクルにより溶解した。材料を１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ／０.１Ｍ・ＮａＣｌ／ｐＨ７.２に懸濁し、撹拌し、次いで遠心分離した。タンパク質ペレットの４０％〜７０％硫安分画を上清から得た。ペレットを１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ／ｐＨ７.２に可溶化し、遠心分離した。上清のバッファを透析により又は脱塩カラムを用いて１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ／ｐＨ７.２／０.１Ｍ ＮａＣｌ／２５％グリセリンに交換した。酵素調製物は使用するまで−２０℃で保存した。
次いで、本発明の化合物を、前記酵素調製物と共に、以下に記載する放射性酵素アッセイ又は「ＥＬＩＳＡ」酵素アッセイによって試験した。
次いで、本発明の化合物を、前記酵素調製物と共に、以下に記載する放射性酵素アッセイ又は「ＥＬＩＳＡ」酵素アッセイによって試験した。
放射活性酵素アッセイ
標識ＮＡＤから酸沈殿タンパク質への放射能の取り込みを測定した。反応混合物（容積１００μｌ又は５０μｌ、試験管中又は９６ウェルプレート中）は、１００μｇ／ｍｌの仔ウシ胸腺ＤＮＡ（超音波処理）、１００μｇ／ｍｌのヒストン、１００ｍＭのトリス（ｐＨ８.０）、１.０ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、ＮＡＤ（２００μＭ、０.６５マイクロキューリー／ｍｌ）、及び様々な量の酵素を含有していた。反応は、３７℃で１０分間又は室温で６０分間インキュベートして行った。氷冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ、１０％又は２０％ｗ／ｖ水溶液）を加えることによって反応を停止し、タンパク質を沈殿させた。氷中又は４℃で２時間、簡単に保存した後、反応混合物をガラス繊維フィルター（２.５ｃｍディスク、又は９６ウェル・フィルタープレート）に通して減圧下に濾過した。ＴＣＡ及びエタノールで洗浄後、フィルターを乾燥し、シンチレーション液を加えてからトリチウムＣＰＭをカウントした。約２０ｍｇ／ｍｌタンパク質の典型的な酵素調製物の１０μｌは、ＥｃｏＬｕｍｅ（ＩＣＮ）６ｍｌでカウントし、フィルターディスクを用いた１００μｌのアッセイにおいて、１０,０００から２０,０００ＣＰＭを与えた。野生型ウイルスで感染した昆虫細胞は活性がなかった。ＮＡＤに対するＫｍは、１１１μＭ（文献では５０から１００μＭ）であることが立証された。阻害について試験される本発明の化合物を水又はＤＭＳＯに溶解し、アッセイに加えて、様々な濃度とした。試験した少数の標準化合物では、以下の結果が得られた。３−アミノベンズアミドは、ＩＣ50：１４０μＭで反応を阻害し、ニコチンアミドはＩＣ50：約４００μＭを与え、そして１，５−イソキノリンジオールはＩＣ50：１μＭを与えた。別の文献の標準ＤＰＱはＩＣ50：１１μＭを与えた。本発明の化合物で得られた結果を、表３に要約する。
標識ＮＡＤから酸沈殿タンパク質への放射能の取り込みを測定した。反応混合物（容積１００μｌ又は５０μｌ、試験管中又は９６ウェルプレート中）は、１００μｇ／ｍｌの仔ウシ胸腺ＤＮＡ（超音波処理）、１００μｇ／ｍｌのヒストン、１００ｍＭのトリス（ｐＨ８.０）、１.０ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、ＮＡＤ（２００μＭ、０.６５マイクロキューリー／ｍｌ）、及び様々な量の酵素を含有していた。反応は、３７℃で１０分間又は室温で６０分間インキュベートして行った。氷冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ、１０％又は２０％ｗ／ｖ水溶液）を加えることによって反応を停止し、タンパク質を沈殿させた。氷中又は４℃で２時間、簡単に保存した後、反応混合物をガラス繊維フィルター（２.５ｃｍディスク、又は９６ウェル・フィルタープレート）に通して減圧下に濾過した。ＴＣＡ及びエタノールで洗浄後、フィルターを乾燥し、シンチレーション液を加えてからトリチウムＣＰＭをカウントした。約２０ｍｇ／ｍｌタンパク質の典型的な酵素調製物の１０μｌは、ＥｃｏＬｕｍｅ（ＩＣＮ）６ｍｌでカウントし、フィルターディスクを用いた１００μｌのアッセイにおいて、１０,０００から２０,０００ＣＰＭを与えた。野生型ウイルスで感染した昆虫細胞は活性がなかった。ＮＡＤに対するＫｍは、１１１μＭ（文献では５０から１００μＭ）であることが立証された。阻害について試験される本発明の化合物を水又はＤＭＳＯに溶解し、アッセイに加えて、様々な濃度とした。試験した少数の標準化合物では、以下の結果が得られた。３−アミノベンズアミドは、ＩＣ50：１４０μＭで反応を阻害し、ニコチンアミドはＩＣ50：約４００μＭを与え、そして１，５−イソキノリンジオールはＩＣ50：１μＭを与えた。別の文献の標準ＤＰＱはＩＣ50：１１μＭを与えた。本発明の化合物で得られた結果を、表３に要約する。
「ＥＬＩＳＡ」酵素アッセイ
プレートを被覆したヒストンへのビオチン−ＮＡＤのとり込みを測定した。９６ウェルタンパク質結合ＥＩＡプレートをヒストンで被覆し、ウシ血清アルブミンでブロックした。反応混合物（５０μｌ）は、ＤＮＡ、バッファ、酵素、（試験化合物）、及び２５０μＭのＮＡＤ、及び５μｌのビオチン−ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を含有した。室温で反応後、ウェルを洗浄し、Ｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）で処理した。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＴＭＢ（Ｓｉｇｍａ社）を用いて発色させた。ＴＭＢ反応を２Ｍ硫酸で止め、４５０ｎｍの吸収を読み取った。
プレートを被覆したヒストンへのビオチン−ＮＡＤのとり込みを測定した。９６ウェルタンパク質結合ＥＩＡプレートをヒストンで被覆し、ウシ血清アルブミンでブロックした。反応混合物（５０μｌ）は、ＤＮＡ、バッファ、酵素、（試験化合物）、及び２５０μＭのＮＡＤ、及び５μｌのビオチン−ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を含有した。室温で反応後、ウェルを洗浄し、Ｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）で処理した。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＴＭＢ（Ｓｉｇｍａ社）を用いて発色させた。ＴＭＢ反応を２Ｍ硫酸で止め、４５０ｎｍの吸収を読み取った。
本発明の化合物について、本手順に従って測定したＩＣ50［溶液中の化合物の５０パーセント阻害濃度：マイクロモル（μＭ）濃度で表す］を、表３に要約する。
〔実施例７１〕
以下の実施例は、細胞を基本にしたアッセイにおける、ＰＡＲＰの効果を阻害する本発明の化合物の有効性を説明するものである。
以下の実施例は、細胞を基本にしたアッセイにおける、ＰＡＲＰの効果を阻害する本発明の化合物の有効性を説明するものである。
細胞を基本にしたアッセイ
ＨＬ−６０（ヒト白血病）細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ培地で標準手順を用いて増殖させ、維持した。アッセイでは、細胞を、０.１％ＦＣＳを補充した培地中に、０.５×１０6細胞／ｍｌの濃度に懸濁し、９６ウェルプレートに播種（１００μｌ／ウェル）した。３時間のプレインキュベーション後、細胞を化合物で１時間処理し、次いで細胞にアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）（Ｓｅｒｏｔｅｃ社）を加えた。更に２４時間のインキュベーション後、蛍光を測定した（励起５６０ｎｍ、放出５９０ｎｍ）。対照の細胞（１０μＭの強力なＰＡＲＰ阻害剤）と比較した蛍光の減少は、細胞死の尺度である。試験化合物の存在下における蛍光の増加は、血清欠乏によって誘導される細胞死からの保護を示している。ポリＡＤＰ−リボシル化の検出には、細胞を、化合物の存在下及び非存在下で血清欠乏に付した。細胞を溶解させ、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で移動させた。ポリＡＤＰ−リボシル化タンパク質をポリＡＤＰ−リボース（Ａｌｅｘｉｓ社又はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）に対する抗体で検出した。
ＨＬ−６０（ヒト白血病）細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ培地で標準手順を用いて増殖させ、維持した。アッセイでは、細胞を、０.１％ＦＣＳを補充した培地中に、０.５×１０6細胞／ｍｌの濃度に懸濁し、９６ウェルプレートに播種（１００μｌ／ウェル）した。３時間のプレインキュベーション後、細胞を化合物で１時間処理し、次いで細胞にアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）（Ｓｅｒｏｔｅｃ社）を加えた。更に２４時間のインキュベーション後、蛍光を測定した（励起５６０ｎｍ、放出５９０ｎｍ）。対照の細胞（１０μＭの強力なＰＡＲＰ阻害剤）と比較した蛍光の減少は、細胞死の尺度である。試験化合物の存在下における蛍光の増加は、血清欠乏によって誘導される細胞死からの保護を示している。ポリＡＤＰ−リボシル化の検出には、細胞を、化合物の存在下及び非存在下で血清欠乏に付した。細胞を溶解させ、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で移動させた。ポリＡＤＰ−リボシル化タンパク質をポリＡＤＰ−リボース（Ａｌｅｘｉｓ社又はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）に対する抗体で検出した。
本試験で得られた結果は、試験した化合物の各々に対するＥＣ50［細胞死を防止する効果である試験化合物の５０％有効濃度：マイクロモル（μＭ）濃度で表す］として表し、表４に要約する。
〔実施例７２〕
以下の動物モデルは、発作に罹患した患者の治療における本発明の化合物の有効性を示すために使用される。
雄フィッシャー３４４ラットを麻酔した。右頚動脈を分離し、結紮し、右頚静脈に化合物投与のためにカニューレを挿入した。中大脳動脈（ＭＣＡ）を、開頭術で露出させ、そしてＭＣＡ及びその右枝、レンズ核線状体動脈を電気凝固した。動脈を再疎通を避けるために切断した。本発明の化合物（又は標準ＤＰＱ）を、ＭＣＡ閉塞後１５分に静脈投与した。化合物を、１０ｍｇ／ｋｇでボーラス投与し、続いて５ｍｇ／ｋｇ／時間で、６時間かけて注入した（総投与量４０ｍｇ／ｋｇ）。
以下の動物モデルは、発作に罹患した患者の治療における本発明の化合物の有効性を示すために使用される。
雄フィッシャー３４４ラットを麻酔した。右頚動脈を分離し、結紮し、右頚静脈に化合物投与のためにカニューレを挿入した。中大脳動脈（ＭＣＡ）を、開頭術で露出させ、そしてＭＣＡ及びその右枝、レンズ核線状体動脈を電気凝固した。動脈を再疎通を避けるために切断した。本発明の化合物（又は標準ＤＰＱ）を、ＭＣＡ閉塞後１５分に静脈投与した。化合物を、１０ｍｇ／ｋｇでボーラス投与し、続いて５ｍｇ／ｋｇ／時間で、６時間かけて注入した（総投与量４０ｍｇ／ｋｇ）。
ＭＣＡ閉塞後４８時間にラットを殺処分し、脳を分離し、２ｍｍの冠状断面に切断した。切片をトリフェニルテトラゾリウムクロリドと共にインキュベートし、梗塞領域を明らかにし、画像解析で程度及び位置を確認し定量化した。
この動物モデルで試験した実施例３の化合物は、以下の結果を示した。２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例３）の総投与量４０ｍｇ／ｋｇを、上記したようにしてボーラス投与と注入で投与した。この投与量で、実施例３の化合物は、梗塞容積の有意（４０〜５０％）な減少を示した。
この動物モデルで試験した実施例３の化合物は、以下の結果を示した。２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（実施例３）の総投与量４０ｍｇ／ｋｇを、上記したようにしてボーラス投与と注入で投与した。この投与量で、実施例３の化合物は、梗塞容積の有意（４０〜５０％）な減少を示した。
〔実施例７３〕
本実施例は、心筋虚血に罹患した患者の治療における本発明の化合物の有効性を説明する。
雄スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを麻酔し、開胸した。細い蚕糸を左冠動脈前下行枝の周囲に設置した。蚕糸をプラスチックチューブに通し、閉胸した。血行動態が安定した後、冠動脈を、チューブを経由して糸に張力を与えることによって閉塞した。閉塞の成功は、最大血圧の減少及びＥＣＧの変化によって確認された。結紮の張力を開放することによって再潅流を開始した。
本実施例は、心筋虚血に罹患した患者の治療における本発明の化合物の有効性を説明する。
雄スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを麻酔し、開胸した。細い蚕糸を左冠動脈前下行枝の周囲に設置した。蚕糸をプラスチックチューブに通し、閉胸した。血行動態が安定した後、冠動脈を、チューブを経由して糸に張力を与えることによって閉塞した。閉塞の成功は、最大血圧の減少及びＥＣＧの変化によって確認された。結紮の張力を開放することによって再潅流を開始した。
この動物モデルにおいて実施例３の有効性を試験するために、動物を３群に分けた。第１群は、実施例３の化合物１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．で閉塞の前１０分に投与した。第２群は、実施例３の化合物を同じ投与量で、再潅流の前５分に投与した。第３群は、ビヒクル対照とした。閉塞の時間は２０分間であり、続いて再潅流を６０分間とした。殺処分後に、梗塞の大きさをトリフェニルテトラゾリウムクロリドで心臓組織切片を染色することによって測定し、危険領域のパーセント（％）として表示した。
同様に、試験を、参考標準であるカリポリドで実施した。結果は、虚血前に投与したとき、両化合物は有意な防御を示した。しかし、再潅流前に投与すると、カリポリドは効果を示さず、実施例３の化合物は、小さいがしかし有意な効果を示した。
本発明を前記のいくつかの実施例によって説明したが、それによって限定されると解釈すべきではなく、むしろ、本発明は上記で開示したような包括的な領域を包含する。種々の変形例及び実施態様は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく構成することができる。
Claims (23)
- ポリ（アデノシン−５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の効果に起因する疾病又は状態の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）：
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。 - 式Ｉ中、
Ｘ及びＹは炭素であり；
Ｒは水素であり；
Ｒ1は、メチル、ベンジル、ナフチル、チエニル、ピリジニル、ベンゼンスルホニル若しくはフェニルであるか、又はニトロ、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、チオメチル、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3、ピリジル、シアノフェニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピロリルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、メチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、オキシラニルメチル、オキソ、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯ2−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨＯ及び−（ＣＨ2）2ＯＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2から成るグループから選択される一つ又はそれ以上の置換基で更に置換される；
請求項１に記載の使用。 - 化合物が以下：
１−フェニル−２−（チオモルホリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
５−メチル−１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（アゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−［１，４，７］トリアゾカン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−ブロモフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−クロロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−[３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル]−ベンゾニトリル；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−[４−（ピリジン−４−イル）フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
｛２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−ホルミル−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（４−オキシラニルメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（５−オキソ−[１，４]ジアゼパン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
リン酸ジエチルエステル２−[４−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−エチルエステル・塩酸塩；
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
５−（３−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−３−インドール−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−[１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチルアジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
から成るグループから選択される、請求項２に記載の使用。 - Ｘが窒素でありそしてＹがＣＨであるか、又はＸがＣＨでありそしてＹが窒素である、請求項１に記載の使用。
- 化合物が以下：
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩；及び
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩；
から成るグループから選択される、請求項４に記載の使用。 - Ｒ2が水素又はメチルであり、そしてＲ3がジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチルアミノ又はピペリジニルである、請求項１に記載の使用。
- 化合物が以下：
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
から成るグループから選択される、請求項６に記載の使用。 - Ｒはヒドロキシ、メトキシ又はアミノであり；Ｒ1はフェニルであり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になってピペラジニルを形成し；Ｒ4は水素であり；そしてＸ及びＹは炭素である、請求項１に記載の使用
- 化合物が以下：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；及び
２−（ピペラジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル；
から成るグループから選択される、請求項８に記載の使用。 - 化合物が、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与される、請求項１に記載の使用。
- 疾患又は状態が、壊死又はアポトーシスが原因である細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経を介する組織損傷又は疾病、虚血及び再潅流傷害に起因する神経組織損傷、神経疾患及び神経変性病、血管発作、心臓血管疾患、加齢性黄斑変性症、エイズ及びその他の免疫性老齢疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化、悪液質、癌、複製老化を包含する骨格筋の退行性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性大腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、神経外傷、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック及び老化から成るグループから選択されたものである、請求項１に記載の使用。
- 疾患又は状態が、壊死又はアポトーシスが原因である細胞損傷又は細胞死に起因する組織損傷、神経を介する組織損傷又は疾病、脳虚血、頭部外傷、発作、再潅流傷害、神経疾患及び神経変性病、血管発作、心臓血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、心臓手術に関連した虚血、加齢性黄斑変性症、関節炎、アテローム性動脈硬化、癌、複製老化を包含する骨格筋の退行性疾患、糖尿病及び糖尿病性心筋症から成るグループから選択されたものである、請求項１に記載の使用。
- ニューロンの活動に影響を与える、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- ニューロンの活動が、損傷したニューロンの刺激、ニューロンの再生の促進、神経変性の予防及び神経疾患の治療から成るグループから選択されたものである、請求項１３に記載の使用。
- 損傷したニューロンが、脳虚血、網膜虚血又は再潅流傷害に起因する、請求項１４に記載の使用。
- 神経疾患が、身体的傷害又は病態に起因する末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄への身体的損傷、脳損傷に付随する発作及び神経変性に関連した神経疾患から成るグループから選択されたものである、請求項１４に記載の使用。
- 神経変性に関連した神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化からなるグループから選択されたものである、請求項１６に記載の使用。
- ニューロンの活動に、ＮＭＤＡの毒性が介在する、請求項１３に記載の使用。
- ニューロンの活動に、ＮＭＤＡの毒性が介在しない、請求項１３に記載の方法。
- 心臓血管疾患を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）：
式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリ
ールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される。 - 心臓血管疾患が、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心原性ショック及び心臓血管組織損傷である、請求項２０に記載の使用。
- 式（Ｉ）：
Ｒは、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はアミノであり；
Ｒ1は、ナフチル、置換フェニル、Ｃ6-12アリールＣ1-4アルキル、Ｃ6-12アリールスルホニル又はヘテロアリールであり、ここで、該ナフチル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4チオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、アミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、置換又は無置換フェニル、置換又は無置換フェノキシ、置換又は無置換ベンジルオキシ、置換又は無置換ピロリル及び置換又は無置換ピリジルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ2及びＲ3は、同一か又は異なり、そして、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノＣ1-4アルキル、ピロリジニルＣ1-4アルキル、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環から各々独立に選択され；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ及び−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルから成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一体になって、イミダゾリル、又はモルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニルから選択される複素環を形成し；ここで、該複素環は、Ｃ1-4アルキル、オキソ、−ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、オキシラニルＣ1-4アルキル、ジヒドロキシＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）aＮ−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシル及び−（ＣＨ2）aＯＰＯ（ＯＣ1-4アルキル）2から成るグループから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、ここで、ａは１〜４の整数であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、式ＣnＨxＦy又はＯＣnＨxＦy（ここで、ｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘ及びｙの和は２ｎ＋１である）のフルオロアルキル若しくはフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4チオアルキルであり；そして、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり、そして、各々独立にＣＨ又はＮから選択される］
に示される一般構造を有する化合物、そのエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物及び誘導体。 - 化合物が以下：
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−チオメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（ビフェニル−４−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（４−エチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−ブロモフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フェノキシフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
１−（３−クロロフェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（３−エトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ブチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
Ｎ−｛３−［３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］フェニル｝−アセトアミド・塩酸塩；
４−［３−ホルミル−２−（ピペラジン−１−イル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル；
２−ピペラジン−１−イル−１−［（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
リン酸２−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステルジエチルエステル・塩酸塩;
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
４−［３−ホルミル−１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
１−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド；
２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・トリフルオロ−酢酸塩；
２−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド・ビス−トリフルオロ−酢酸塩；
２−イミダゾール−１−イル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−［（メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド・塩酸塩；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（１−ナフチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（チエン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
２−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；及び
１−ベンゼンスルホニル−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド；
から成るグループから選択される、請求項２２に記載の化合物。
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Cited By (4)
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| JP2011148751A (ja) * | 2010-01-25 | 2011-08-04 | Konica Minolta Holdings Inc | 含窒素縮合複素環化合物の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US9216966B2 (en) | 2004-10-04 | 2015-12-22 | John Manfredi | Compounds for Alzheimer's disease |
| KR20080023680A (ko) | 2005-05-10 | 2008-03-14 | 인터뮨, 인크. | 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체 |
| WO2007011962A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
| WO2007035620A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Serenex, Inc. | Carbazole derivatives |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| JP2007161608A (ja) * | 2005-12-09 | 2007-06-28 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | Ｎ−（ヘテロ）アリール置換含窒素ヘテロアリール化合物の製造方法 |
| JP2009532501A (ja) * | 2006-04-04 | 2009-09-10 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 疾患および障害のための化合物 |
| WO2007144652A2 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Parp inhibitors |
| CN102379884A (zh) * | 2006-09-05 | 2012-03-21 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法 |
| AU2007292302A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Methods for designing PARP inhibitors and uses thereof |
| CA2662517A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Jerome Moore | Treatment of cancer |
| JP2008063278A (ja) * | 2006-09-07 | 2008-03-21 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法 |
| US8148403B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-04-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidyl-propane-thiols |
| EP2079725B1 (en) * | 2006-10-27 | 2011-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators |
| KR20090109551A (ko) * | 2007-01-15 | 2009-10-20 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | ＩκＢ 키나아제 β 저해 활성을 갖는 신규 인돌 유도체 |
| GB0716532D0 (en) | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CN101903025A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 彼帕科学公司 | 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物 |
| TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
| US20090123419A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Bipar Sciences | Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
| MX2010005222A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de mama con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes anti-tumorales. |
| RU2010128107A (ru) * | 2007-12-07 | 2012-01-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp |
| MY153611A (en) * | 2008-01-31 | 2015-02-27 | Sanofi Aventis | Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP2240482B1 (en) * | 2008-01-31 | 2013-07-17 | Sanofi | Cyclic azaindole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| MX2010008572A (es) * | 2008-02-04 | 2010-11-30 | Bipar Sciences Inc | Metodos de diagnostico y tratamiento de enfermedades mediadas por poli(adp-ribosa) polimerasa. |
| AU2009242145B2 (en) * | 2008-04-29 | 2012-07-05 | Novartis Ag | Imidazo-pyridine derivatives as activin-like receptor kinase (ALK4 or ALK5) inhibitors |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| US8304413B2 (en) * | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| DE102008027331A1 (de) * | 2008-06-07 | 2009-12-10 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase |
| WO2010011912A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Trpv4 antagonists |
| JP5607046B2 (ja) * | 2008-07-25 | 2014-10-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｔｒｐｖ４拮抗薬 |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| ITFI20090005A1 (it) * | 2009-01-19 | 2010-07-20 | Alberto Chiarugi | Formulazioni farmaceutiche per indurre immunosoppressione attraverso l'inibizione del fenomeno dell'epitope spreading e loro uso. |
| WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
| CN102781930B (zh) | 2009-12-18 | 2016-03-23 | 田边三菱制药株式会社 | 抗血小板药 |
| CN103130723B (zh) | 2011-11-30 | 2015-01-14 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂 |
| EP2804602A4 (en) | 2012-01-20 | 2016-08-10 | Dennis Brown | USE OF SUBSTITUTED HEXITOLS WITH DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES AND CANCER STEM CELLS INCLUDING GLIOBLASTOMA MULTFORME AND MEDULLOBLASTOMA |
| CN102786460B (zh) * | 2012-09-04 | 2014-10-22 | 苏州楚凯药业有限公司 | 3-吲哚甲醛类化合物的合成方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| GB201304526D0 (en) | 2013-03-13 | 2013-04-24 | Proximagen Ltd | New compounds |
| WO2015011008A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | 7-azaindole derivatives as parp inhibitors |
| US9993460B2 (en) | 2013-07-26 | 2018-06-12 | Race Oncology Ltd. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof |
| CN104311553B (zh) * | 2014-03-06 | 2016-05-25 | 上海大学 | N-芳基氮杂吲哚的邻位单氯取代化合物及其合成方法 |
| WO2015153683A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| EP3125920B1 (en) | 2014-04-04 | 2020-12-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
| GB201416446D0 (en) | 2014-09-17 | 2014-10-29 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
| GB201416444D0 (en) | 2014-09-17 | 2014-10-29 | Proximagen Ltd | New compounds |
| CA2977685C (en) | 2015-03-02 | 2024-02-20 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
| CN104876851A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-02 | 南京大学 | 一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 |
| CN108138177B9 (zh) | 2015-07-23 | 2021-08-13 | 法国居里学院 | Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途 |
| GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
| WO2018022851A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
| KR20190107656A (ko) | 2016-11-02 | 2019-09-20 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 항체-약물 콘주게이트 및 parp 억제제로 병용 치료 |
| WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
| WO2018197461A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
| CN109081828B (zh) | 2017-06-14 | 2021-03-26 | 上海时莱生物技术有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途 |
| CN108484473A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-09-04 | 上海优合生物科技有限公司 | 一种n-苯基吲哚酮的制备方法 |
| US20200407720A1 (en) | 2018-03-13 | 2020-12-31 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
| WO2019195658A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
| WO2020156577A1 (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-06 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于parp抑制剂的吲哚并七元酰肟类似物 |
| US20220305048A1 (en) | 2019-08-26 | 2022-09-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| CN114057623B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-21 | 湖南第一师范学院 | 一种n-萘基吲哚衍生物及其合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5277067A (en) * | 1975-12-19 | 1977-06-29 | Hoechst Ag | Basic substituted indole derivative and method for its production |
| DE2707268A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-31 | Hoechst Ag | Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2001070674A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2001079184A1 (fr) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Composes de piperazine substitues |
| JP2001302515A (ja) * | 2000-04-18 | 2001-10-31 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤 |
| JP2002524439A (ja) * | 1998-09-03 | 2002-08-06 | エン・ゲネ クタトー カーエフテー | Ｐａｒｐ抑制剤としての不飽和ヒドロキシム酸誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5908861A (en) * | 1997-05-13 | 1999-06-01 | Octamer, Inc. | Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors |
| US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
| DE10022925A1 (de) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
-
2004
- 2004-09-01 US US10/933,098 patent/US7405300B2/en not_active Expired - Fee Related
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- 2004-09-01 KR KR1020067004509A patent/KR20060088102A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-23 IL IL173917A patent/IL173917A0/en unknown
-
2008
- 2008-06-17 US US12/140,632 patent/US8008491B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5277067A (en) * | 1975-12-19 | 1977-06-29 | Hoechst Ag | Basic substituted indole derivative and method for its production |
| DE2707268A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-31 | Hoechst Ag | Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2002524439A (ja) * | 1998-09-03 | 2002-08-06 | エン・ゲネ クタトー カーエフテー | Ｐａｒｐ抑制剤としての不飽和ヒドロキシム酸誘導体 |
| WO2001070674A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2001079184A1 (fr) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Composes de piperazine substitues |
| JP2001302515A (ja) * | 2000-04-18 | 2001-10-31 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011512340A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ３−アルキルピペラジン誘導体及びその使用 |
| WO2010007972A1 (ja) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | 参天製薬株式会社 | カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体 |
| JP2010043070A (ja) * | 2008-07-14 | 2010-02-25 | Santen Pharmaceut Co Ltd | カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体 |
| RU2503661C2 (ru) * | 2008-07-14 | 2014-01-10 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу |
| JP2011148751A (ja) * | 2010-01-25 | 2011-08-04 | Konica Minolta Holdings Inc | 含窒素縮合複素環化合物の製造方法 |
| JP2016510800A (ja) * | 2013-03-13 | 2016-04-11 | プロクシマゲン リミテッド | 新規化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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