BRPI0711741B1 - derivados de piridinona e piridazinona como inibidores de poli (adp-ribose) polimerase (parp) - Google Patents

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Olaf Kinzel
Giovanna Pescatore
Laura Llauger Bufi
Carsten Schultzfademrecht
Federica Ferrigno
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINONA E PIRIDAZINONA COMO INIBIDORES DE POLI (ADP-RIBOSE) POLIMERASE (PARP). A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): e sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautômeros do mesmo os quais são inibidores de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) e, porranto, úteis para o tratamento do câncer, doenças inflamatórias, ferimentos de reperfusão, condições isquêmicas, derrame, falência renal, doenças cardiovasculares, outras doenças vasculares além de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doenças neurodegenerativas, infecções retrovirais, dano na retina, envelhecimento da pele ou dano à pele induzido por UV, e como quimio- ou radiosensibilizadores para o tratamento do câncer.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINONA E PIRIDAZINONA COMO INIBIDORES DE POLI(ADP-RIBOSE)POLIMERASE (PARP)
A presente invenção se refere aos derivados de piridinona e piridazinona os quais são inibidores da enzima poli(ADP-ribose)polimerase (PARP), previamente conhecidos como poli(ADP-ribose)sintase e poli(ADP-ribosil)transferase. Os compostos da presente invenção são úteis como monoterapias em tumores com defeitos específicos em vias de reparo do DNA e como realçadores de determinados agentes prejudiciais ao DNA tais como agentes anti-câncer e radioterapia. Além disso, os compostos da presente invenção são úteis para reduzir a necrose celular (no derrame e infarto do miocárdio), infra- regulação da inflamação e de lesão tissular, tratar infecções retrovirais e proteger contra a toxicidade da quimioterapia.
A poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) constitui uma super familia de dezoito proteínas que contém domínios catalíticos de PARP (Bioessais (2004) 26:1148). Estas proteínas incluem PARP-1, PARP-2, PARP-3, tanquirase-1, tanquirase-2, vaultPARP e TiPARP. PARP-1, o membro fundador, consiste em três domínios principais: um domínio amino (N)-terminal de ligação ao DNA (DBD) que contém dois dedos de zinco, o domínio de automodificação, e um domínio carboxi (C)-terminal catalítico. PARP são enzimas nucleares e citoplasmáticas que clivam o NAD+ à nicotinamida e ADP-ribose para formar polímeros longos e ramificados de ADP-ribose nas proteínas-alvo, incluindo topoisomerases, histonas e o próprio PARP (Biochem. Biofis. Res. Commun. (1998) 245:1-10).
A poli(ADP-ribosil)ação foi implicada em diversos processos biológicos, incluindo o reparo do DNA, a transcrição do gene, a progressão do ciclo celular, a morte celular, as funções da cromatina e a estabilidade genômica.
A atividade catalítica de PARP-1 e PARP-2 foi mostrada para ser prontamente estimulada por rupturas da fita do DNA (veja Farmaceutical Research (2005) 52:25-33). Em resposta ao dano do DNA, PARP-1 se liga às fendas únicas e duplas do DNA.
Sob circunstâncias fisiológicas normais há uma atividade minima de PARP, entretanto, sobre o dano do DNA ocorre uma ativação imediata da atividade de PARP de até 500 vezes. Ambos PARP-1 e PARP-2 detectam interrupções da fita do DNA, 5 atuando como sensores da fenda, fornecendo sinais rápidos para parar a transcrição e recrutar as enzimas requeridas para o reparo do DNA no local de dano. Desde que a radioterapia e muitas abordagens quimioterapêuticas à terapia do câncer atuam induzindo dano do DNA, os inibidores de PARP 10 são úteis como quimio- e radiosensibilizadores para o tratamento do câncer. Os inibidores de PARP foram relatados como sendo eficazes na sensibilização via rádio das células hipóxicas do tumor (US 5.032.617, ÜS 5.215.738 e US 5.041.653).
A maioria dos efeitos biológicos de PARP relacionam-se a este processo de poli(ADP-ribosil)ação que influencia as propriedades e a função das proteínas-alvo; para os oligômeros PAR que, quando clivados a partir de proteínas poli(ADP-ribosil)das, conferem efeitos celulares distintos; a 20 associação física de PARP com as proteínas nucleares para formar complexos funcionais; e a redução do nível celular de seu substrato NAD+ {Nature Review (2005) 4:421-440).
Além de estar envolvido no reparo do DNA, PARP pode também atuar como um mediador da morte celular. Sua ativação 25 excessiva em condições patológicas tais como isquemia e lesão de reperfusão pode resultar em uma depleção substancial do NAD+ intercellular, o que pode levar a um prejuízo de diversas vias metabólicas dependentes de NAD' e resultar na morte celular (veja Farmacological Research (2005) 52:44-59). 30 Em consequência da ativação de PARP, os níveis de NAD+ declinam significativamente. A ativação extensiva de PARP conduz à depleção severa de NAD+ nas células que sofrem de dano maciço do DNA. A meia-vida curta da poli(ADP-ribose) resulta em uma taxa de retorno rápida, uma vez que poli(ADP- 35 ribose) é formado, ele é rapidamente degradado pela poli(ADP- ribose ) glicohidrolase (PARG) constitutivamente ativo. PARP e PARG formam um ciclo que converte uma grande quantidade de NAD+ em ADP-ribose, causando uma queda de NAD+ e ATP para menos de 20% do nível normal. Tal cenário é especial prejudicial durante a isquemia quando a privação de oxigênio 5 já comprometeu drasticamente a saída da energia celular. A produção subsequente de radical livre durante a reperfusão é suposta como sendo uma causa principal de dano do tecido. Parte da queda do ATP, que é típica em muitos órgãos durante isquemia e reperfusão, poderia ser ligada à depleção de NAD4 10 devido ao retorno de poli(ADP-ribose). Portanto, da inibição de PARP é esperada a preservação do nível de energia celular potencializando dessa forma a sobrevivência de tecidos isquêmicos após o insulto. Compostos que são inibidores de PARP são consequentemente úteis para o tratamento de 15 condições que resultam da morte celular mediada por PARP, incluindo condições neurológicas tais como derrame, traumatismo e doença de Parkinson.
Os inibidores de PARP têm sido demonstrados como sendo úteis para matar especificamente os tumores BRCA-1 e BRCA-2 20 deficientes (Nature (2005) 434:913-916 é 917-921; e Câncer Biologi & Terapi (2005) 4:934-936).
Os inibidores de PARP têm sido demonstrados como sendo seletivos para matar células com defeitos no ATM, no DNA_PK ou no KU80 (Nucleic Acid Research (2006) 34:1685-1691).
Os inibidores de PARP têm sido mostrados para realçar a eficácia de fármacos anticancerosas (Farmacológica 1 Research (2005) 52:25-33), incluindo compostos de platina tais como cispTatina e carboplatina (Cancer Chemoter Farmacol (1993) 33:157-162 e Mol Cancer Ter (2003} 2:371-382). Os inibidores 30 de PARP têm sido mostrados para aumentar a atividade antitumoral de inibidores de topoisomerase I tais como Irinotecan e Topotecan (Mol Cancer Ter (2003) 2:371-382; e Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867) e este tem sido demonstrado em modelos in vivo (J Natl Cancer Inst (2004) 35 96:56-67).
Os inibidores de PARP têm sido mostrados para restaurar a susceptibilidade aos efeitos citotóxicos e antiproliferatives do temozolomida (TMZ) (veja Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 e Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150).
Isto foi demonstrado em um número de modelos in vitro {Br J 5 Câncer (1995) 72:849-856; Br J Câncer (1996) 74:1030-1036; Mol Farmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; e Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867 e (2004) 10:881-889) e modelos in vivo {Blood (2002) 99:2241- 2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 e J Natl Cancer Inst 10 (2004) 96:56-67) . Os inibidores de PARP também têm sido mostrados prevenir a aparência de necrose induzida por agentes de metilação N3-adenina seletivos tais como MeOSOj (CH2)-lexitropsina (Me-Lex) (Farmacological Research (2005) 52:25-33).
Os inibidores de PARP têm sido mostrados para atuar como sensibilizadores de radiação. Inibidores de PARP têm sido descritos como sendo eficazes em células tumorais (hipóxicas) radiosensibilizadas e eficaes na prevenção de células tumorais de se recupararem de danos ao DNA potencialmente letais (Br J Cancer (1984) 49 (Suppl. VI):34-42; e Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75:91-100) e sub-letais {Clin. Oncol. (2004) 16(l):29-39) após terapia de radiação, presumivelmente por sua habilidade de prevenir a rejunção da quebra da fita do DNA e por afetar diversas vias de sinalização de dano ao 2 5 DNA.
Os inibidores de PARP também têm sido mostrados como sendo úteis para o tratamento de doenças miocárdicas agudas e crônicas (veja Farmacological Research (2005) 52:34-43). Por exemplo, demonstrou-se que injeções únicas de inibidores de 30 PARP reduziram o tamanho do infarto causado pela isquemia e pela reperfusão do coração ou do músculo esquelético nos coelhos. Nestes estudos, uma única injeção de 3-amino- benzamida (10 mg/kg), ou um minuto antes da oclusão ou um minuto antes da reperfusão, causou reduções similares no 35 tamanho do infarto no coração (32-42%) enquanto 1,5- dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), um outro inibidor de PARP, reduziu o tamanho do infarto por um grau comparável (38-48%). Estes resultados tornam razoável a suposição de que os inibidores de PARP poderiam salvar o coração previamente isquêmico ou lesão de reperfusão do tecido do músculo 5 esquelético (PNAS (1997) 94:679-683). Resultados similares também foram relatados em porcos (Eur. J. Farmacol. (1998) 359:143-150 e Ann. Torac. Surg. (2002) 73:575-581) e em cães (Shock. (2004) 21:426-32).
Os inibidores de PARP têm sido demonstrados como sendo 10 úteis para o tratamento de determinadas doenças vasculares, choque séptico, lesão isquêmica e neurotoxicidade (Biochim. Biofis. Acta (1989) 1014:1-7; J Clin. Invest. (1997) 100:723- 735) . Dano ao DNA por oxigênio radical que leva à quebras de fita do DNA, que são reconhecidas subsequentemente por PARP, 15 é um fator de contribuição principal a tais estados de doença como mostrados pelos estudos de inibidor de PARP (J Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 e PNAS (1996) 93:4688-4692). PARP também tem sido demonstrado como desempenhando um papel na patogênese do choque hemorrágico (PNAS (2000) 97:10203- 20 10208).
Os inibidores de PARP têm sido demonstrados como sendo úteis para o tratamento de doenças da inflamação (veja Farmacological Research (2005) 52:72-82 e 83-92).
Também foi demonstrado que a infecção retroviral 25 eficiente em células mamíferas está bloqueada pela inibição da atividade de PARP. Tal inibição de infecções retrovirais de vetor recombinante tem-se mostrado ocorrer em vários tipos diferentes de célula (J. Virologi (1996) 70(6): 3992-4000). Os inibidores de PARP foram então desenvolvidos para o uso em 30 terapias anti-virais e no tratamento do câncer (WO 91/18591) .
Experimentos in vitro e in vivo demonstraram que os inibidores de PARP podem ser usados para o tratamento ou a prevenção de doenças auto-imunes tais como diabetes Tipo I e complicações diabéticas (Farmacological Research (2005) 35 52:60-71).
A inibição de PARP tem sido especulada como atrasando o início de características do envelhecimento nos fibroblastos humanos (Biochem. Biofis. Res. Comm. (1994) 201(2): 665-672 e Farmacological Research (2005) 52:93-99). Isto pode ser relacionado ao papel que PARP desempenha controlando a função 5 do telômero {Nature Gen., (1999) 23(1): 76-80).
A maioria vasta de inibidores de PARP até agora interage com o domínio de ligação de nicotinamida da enzima e comportam-se como inibidores competitivos no que diz respeito ao NAD’' (Expert Opin. Ter. Patents (2004) 14:1531-1551). Os 10 análogos estruturais da nicotinamida, tais como benzamida e derivados estavam entre os primeiros compostos a serem investigados como inibidores de PARP. Entretanto, estas moléculas têm uma atividade inibitória fraca e possuem outros efeitos não relacionados à inibição de PARP. Assim, há uma 15 necessidade de fornecer inibidores potentes da enzima PARP.
US 2005/0234236 descreve um processo para a sintese de piridazinonas, WO2004/085406 descreve benzil-piridazinonas como inibidores da transcriptase reversa e EP0810218 descreve benzil-piridazinonas como inibidores da COX I e COX II.
Agora se descobriu surpreendentemente que os derivados de piridinona e piridazinona da presente invenção exibem altos níveis de inibição da atividade de PARP.
Os compostos desta invenção são úteis na inibição de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP). Eles são particularmente 25 úteis como inibidores de PARP-1 e/ou PARP-2. A presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I:
Figure img0001
onde: a é 0 ou 1; b é 0, 1, 2 ou 3; 5 c é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; d é 0 ou 1; e é 0 ou 1; féOoul; g é 0 ou 1; 10 h é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; i é 0 ou 1 ; j é 0 ou 1; X é N ou CH; I é Cg-iQ.axil, um heterociclo insaturado de 5 membros que 15 contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de 0, N e S, mas não mais do que um dos quais é 0 ou S, ou um heterocicle insaturado de 6 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 átomos do nitrogênio; Z é C ou SO; 20 cada R1 é independentemente Ci-galquil, haloCi-galquil, halogênio ou ciano; cada R2 é independente hidroxi, halogênio, ciano, nitro, Ci-galquil, haloCx-galquil, C-_. b.al coxi, haloCi-6alcõxi ou NRaRb; R3 é hidrogênio ou Gi-gãlquil; 25 R4 é hidrogênio ou Ci-galquil; R5 é hidrogênio, hidroxi, ciano, oxo, halogênio, Ci- 6alquil, C2-ioalquenil, haloCi-Éalquil, hidroxiÇi-6alquil, Ci- ealquilcarbonil, Ci-6alcoxi, haloCi-galcoxi, Ci-galcoxicarboni 1, carboxi, nitro ou um anel que seja: Cj-garil; Ci-garilcarbonil; 5 C3-iocicloalquil; um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N; um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de 0; um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 10 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, não mais do que um heteroátomo o qual é 0 ou S; um. anel heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; ou um anel heterociclico insaturado, parcialmente saturado ou saturado de 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 15 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por uns ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6; cada A é independente uma ligação direta, 0, C=0, 20 (C=O)NR7, NR7(C=O), (00)0, 0(C=0), (C=S)NR7, NR7 ou S(0)r; cada q é independente 0, 1, 2, 3, ou 4; r é 0, 1 ou 2; cada R6 é independente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, Cj-galquil, C2-ioalquenil, haloCi-galquil, NRaRb Ou um 25 anel que seja: C3-i0cicloalquil; Cg-ioaril; C6_10ariloxi; um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N; um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturados de 5, 6 ou 7 membros que contém um, dois ou três átomos selecionados independentemente de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, não mais do que um heteroátomo o qual é 0 ou S; um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; ou um anel heterociclico insaturado ou 35 parcialmente saturado de 7-10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por uns ou mais grupos selecionados independentemente de R8 R é hidrogênio ou R6; cada R8 é independentemente hidroxi, oxo, ciano, 5 halogênio, nitro, Ci-6alquil, Cj-galcoxi, C2-ioalquenil, haloCi- 6alquil, haloCi-6alcoxi, -0 (C=0) Ci-6alquil, - (Ç=0) OCi-6alquil, NRaRb ou um anel que seja: C3-i0cicloalquil, Cg-ioaril, Cç- iOarilCi-6alquil, Cg-ioarilcarbonil, C6_10ariloxicarbonil, C6- ioarilCi-6alcoxicarbonil, um anel heteroaromático de 5 membros 10 que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, nãó mais do que um heteroátomo o qual é 0 ou S ou um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos do nitrogênio; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos 15 selecionados independentemente de halogênio, Ci-galquil ou haloCi-galquil; cada um de Rs e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-ealquil ou haloCi-galquil; cada um de Ra e Rb é independentemente hidrogênio, C3_ 20 galquil, C3-10cicloalquil, C3-iocicloalquilCi-Salquil, Ce-ioaril ou Cg-ioarilCi-galquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de condições que podem ser melhoradas pela 25 inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção das condições que podem ser melhoradas pela inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP), que o método compreende a administração a um paciente 30 em necessidade disso de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Em uma modalidade, as condições que podem ser melhoradas pela inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) incluem 35 doenças inflamatórias; lesões de reperfusão; condições isquêmicas; derrame; deficiência renal crônica e aguda; doenças vasculares diferentes das doenças cardiovasculares; doenças cardiovasculares; diabetes mellitus; câncer, câncer particularmente o qual é deficiente na atividade de reparo de DNA DSB dependente de Recombinação Homóloga (RH), por 5 exemplo, tumores deficientes de BRCA-1 ou BRCA-2; doenças neurodegenerativas; infecções retrovirais; dano à retina; envelhecimento da pele; dano da pele induzido por UV; e envelhecimento prematuro.
Em uma modalidade, as condições que podem ser melhoradas 10 pela inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) são selecionadas de; lesões de reperfusão; condições isquêmicas; curso; deficiência renal crônica e aguda; doenças vasculares diferentes das doenças cardiovasculares; doenças cardiovasculares; diabetes mellitus; câncer, câncer 15 particularmente o qual é deficiente na atividade de reparo de DNA DSB dependente de Recombinação Homóloga (RH), por exemplo, tumores deficientes de BRCA-1 ou BRCA-2; doenças neurodegenerativas; infecções retrovirais; dano à retina; envelhecimento da pele; dano da pele induzido por UV; e 20 envelhecimento prematuro.
Em uma modalidade, de cada uma das modalidades acima: cada R2 é independentemente hidroxi, halogênio, ciano, nitro, Ci-6alquil, haloCi-galquil, Ci-galcoxi ou haloCi-galcoxi; R5 é hidrogênio, hidroxi, ciano, oxo, halogênio, Ci- 25 6alquil, C2-ioalquenil, haloCi-6alquil, hidroxiCi-6alquil, Ci- galquilcarbonil, Ci-^alcoxi, haloCi-6alcoxi, Ci-6 alcoxicarbonil, carboxi, nitro ou um anel que seja: Ce-ioãril; C6-i0arilcarbonil; C3-10cicloalquil; um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N; um anel 30 heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5, 6 ou 7 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O; um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S; um 35 anel heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos do nitrogênio; ou um anel heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A- 5 (CH2)qR6; cada Rs é independentemente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, Cj_6alquil, C^-ioalqüenil, ou um anel que seja: Cg^ioaril; um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N; um anel heterociclico saturado ou 10 parcialmente saturado de 5, 6 ou membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de 0; um anel heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S; um anel 15 heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; ou um anel heterociclico insaturados ou parcialmente saturado de 7-10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por 20 um ou mais grupos selecionados independentemente de R ; cada R8 é independente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, C^galquil, Ci-6alcoxi, C2-ioalquenil, haloCj-ealquil, haloCi-galcoxi, -O (C=0) Ci-6alquil, - (C=0) OCi-galquil, amino, C-._ galquilamino, di (Ci-6alquil) amino, Cg-ioaril, um anel 25 heteroaromático de 5 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S, não mais do que um heteroátomo o qual é 0 ou S ou um anel heteroaromático de 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio.
A presente invenção também fornece compostos novos de fórmula I:
Figure img0002
(D onde: a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, I, Z, R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos acima; 5 contanto que: (a) quando (CH2) c (CO) d (NR3) e (Z=0) f (O) g (CH2) h (NR4) t representa um ligante de 0, R2 é o flúor, X é N e I é o fenil então R5 não é um anel opcionalmente substituído selecionado de C6-iQaril, um anel heteroaromático de 5 membros, um anel 10 heteroaromático de 6 membros ou um anel heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros; (b) quando X é N e I é fenil, naftil ou um anel heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 9 ou 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, 0 e 15 S, então R5 não é Ci-ealquil, haloCx-ealquil, hidroxiCi-galquil, Ci-6alcoxi, haloC1-6alcoxi, C]_6alquilcarbonil ou um C3_ locicloalquil, um fenil, um naftil, um piridinil, uma N-óxido piridina, um indol, um N-óxido indol, uma quinolina, uma N- óxido quinolina, um pirimidinil, um pirazinil ou um pirrolil 20 opcionalmente substituído; e (c) .quando (CH2) c (CO) d (NR3) e (Z=0) f (0) g (CH2) h (NR4) d representa um ligante de CO, X é N e I é o fenil então R5 não é um fenil, um piridinil, um tienil ou um furil opcionalmente substituído; 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do me smo.
Em uma modalidade: (a) quando (CH2) c (CO) d (NR3) e (Z=0) f (0) g (CH?) h (NR4) t representa um ligante de 0, R2 é o flúor, X é N e I é o fenil 5 então R5 não é um anel opcionalmente substituido selecionado de Cg-ioaril, um anel heteroaromático de 5 membros, um anel heteroaromático de 6 membros ou um anel heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-10 membros; (b) quando X é N e I é fenil, naftil ou um anel 10 heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 9 ou 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, então R5 não é Ci-6alquil, haloCj-ealquil, hi droxiCi-£alquil, ou um C3-i0cicloalquil, um fenil, um naftil, um piridinil, uma N-dxido piridina, um indol, um N-óxido indol, uma quinolina, 15 uma N-óxido quinolina, um pirimidinil, um pirazinil ou um pirrolil opcionalmente substituido; e (c) quando (CH2) c (CO) d (NR3) e (Z=O) £ (0) g (CH2) h (NR4) L representa um ligante do CO, X é N e I é o fenil então R5 não é um fenil, um piridinil, um tienil ou um furil opcionalmente 20 substituido. Em Em é 1. Em uma uma uma modalidade modalidade modalidade a b c soma de ou a e j é 1 1. Em uma ou 2. outra modalidade b é é 0 0. 25 Em uma modalidade d é 1. Em uma modalidade e é 0. Em uma modalidade f é 0 Em uma modalidade f é 0. Em uma modalidade h é 0. 30 Em uma modalidade i é 0. Em uma modalidade j é 0. Em uma outra modalidade j é 1. Em uma modalidade X é N . Em uma outra modalidade X é CH. Em uma modalidade I é fenil, piridinil, pirimidinil, furanil ou tienil.
Em uma outra modalidade I é C6-ioaril.
Um grupo particular de I é fenil.
Em uma modalidade R1 é f lúorCi-aalquil, halogênio ou Ci- 6alquil. Em uma outra modalidade R1 é Ci-6alquil.
Um grupo R1 particular é etil. Grupos R1 adicionais particulares são metil e isopropil.
Em uma modalidade R2 é halogênio, Cj-galcoxi, amino, Cj._ 6alquilamino ou di (Ci-6alquil) amino .
Em uma outra modalidade R2 é f lúorCi-salquil ou halogênio.
Em uma outra modalidade R2 é halogênio, por exemplo, 10 flúor ou cloro.
Um grupo R2 particular é flúor. Grupos R2 adicionais são dimetilamino, isopropoxi e metoxi.
Em uma modalidade R5 é hidrogênio, hidroxi, ciano, halogênio, C2-ioalquenil, Ci-6alcoxi, Ci-ealcoxi, Ci- 15 galcoxicarboni 1, carboxi, nitro ou um anel que seja: um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N; ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5, 6 ou 7 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O; qualquer um destes anéis sendo 20 opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A-(CH2)qRe-
Em uma outra modalidade R5 é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 25 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterociclico insaturados, parcialmente saturado ou saturado de 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por 30 um ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6.
Em uma outra modalidade R5 é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 35 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6.
Em uma outra modalidade, R5 é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A-(CR9R10) qR6.
Em uma modalidade R5 é diazepanil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, spirobenzofuranpiperidinil, tetrahidroimidazopirazinil, tetrahídrotriazolopirazinil, diazaspirodecanil, tetrahidropirazolopiridinil, diazaspirononanil, imidazolidinil, azetidinil ou tetrahidrotriazolopiridinil; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A-(CR9R10) qR6. Em uma modalidade, quando R5 é um anel, ele é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6. Em uma modalidade, quando R5 é um anel, ele é não substituído ou monosubstituído.
Em uma modalidade, quando R6 é um anel, ele é opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos p selecionados independentemente de R . Em uma outra modalidade, quando R6 é um anel, ele é não substituído, monosubstituído ou disubstituido.
Em uma modalidade, quando Rs é um anel, ele é opcionalmente substituído por um., dois ou três grupos independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, quando R8 é um anel, é ele é não substituído, monosubstituído ou disubstituido.
Em uma modalidade R7 é hidrogênio.
Em uma modalidade A é uma ligação direta. O, CO ou NH.
Em uma outra modalidade A é uma ligação direta, CO ou NH. Em uma outra modalidade A é uma ligação direta ou um carbonil. Um grupo A particular é CO.
Em uma modalidade q é 0, 1 ou 2. Em uma outra modalidade 5 q é 0.
Em uma modalidade R6 é oxo, Ci-galquil, haloCi-galquil, amino, Cj.-5alquilam.in0, (diCj-galquil) amino ou um anel que seja pirimidinil, piridinil, pirazolil, fenil, pirazinil, tetrahidroisoquinolinil, ciclopentil, tetrahidrofuranil, 10 pirrolidinil, piperidinil, quinazolinil, fenoxi, furil, benzodioxolil, tienil, ciclopropil ou azetidinil; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de R .
Em uma outra modalidade R6 é Cj-ealquil.
Em uma modalidade R8 é ciano, halogênio, Ci-6alquil, haloCi-«alquil, Ci-6alcoxi, amino, Ci-6alquilamino, di (Cj.- 6alquil) amino, (C3-i.ocicloalquilCi-6alquil) amino, C6-ioarilamino, (Cg-ioarilCi-galquil) amino ou um anel que seja Cg-ioáril, Cg- i0arilCi-6alquil, C6-ioarilcarbonil, Cg-ioariloxicarbonil ou C6- 20 íoarilCi-ealcoxicarbonil; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou vários grupos selecionados independentemente de halogênio e Cj-galquil. Grupos R8 particulares incluem metoxi, cloro, metil, trifluormetil, flúor, ciano, metilamino, propil, 25 dimetilamino, benzil, benzoxicarbonil, fenilamino, amino, benzilamino, (ciclopropilmetil)amino, isobutilamino, fluorbenzil, metilbenzil, naftilmetil e etil.
Em uma modalidade cada um de R9 e Rld é independentemente hidrogênio, metil, flúor ou trifluormetil.
Em uma outra modalidade cada um de R9 e R10 é hidrogênio. Um grupo Ré particular é metil. Grupos RD adicionais incluem o pirimidinil, o piridinil, o metoxipiridinil, o dimetilamino, pirazolil, cloropiridini1, fenil, dimetilpirazinil, metoxifenil, tetrahidroisoquinolinil, 35 ciclopentil, trifluormetil, metilamino, difluormetil, isopropil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidinil, quinazolinil, metilfenil, (trifluormetil)fenil, fluorfenoxi, cianopiridinil, difluorfenil, furil, metilpirrolidinil, benzodioxolil, tienil, ciclopropil, oxo, difluorazetidinil, (metilamino)ciclopentil, propilpirrolidinil, metilpiperidinil, (dimetilamino)ciclopropil, benzilpirrolidinil, (metilamino)ciclopropil, metilazetidinil, (benzoxicarbonil)metilpiperidinil, (fenilamino)ciclopentil, aminociclopentil, (benzilamino)ciclopentil, [ (ciclopropilmet.il) amino] ciclopentil, (isobutilamino)ciclopentil, (fluorbenzil)pirrolidinil, (metilbenzil)pirrolidinil, (naftilmetil)pirrolidinil e etilpirrolidinil. Assim, os grupos R5 particulares são diazepanil e acetildiazepanil. Grupos R5 adicionais são pirimidinildiazepanil, piridinipiperidinil, [(piridinilmetil)oxi]piperidinil, (metoxipiridinil)piperazinil, piridinilpirrolidinil, [(dimetilamino)metil]piperidinil, spirobenzofuranpiperidinil, (pirazoliletil)piperidinil, (cloropiridinil)piperazinil, benziItetrahidroimidazopirazinil, (dimetilpirazinil)piperazinil, feniltetrahidroimidazopirazinil, (metoxibenzil)piperazinil, tetrahidroisoquinolinilpiperidinil, piperazinil, fenilpiperazinil, benzilpiperazinil, (piridinilmetil)piperazinil, (ciclopentilcarbonil)diazepanil, (trifluormetil)tetrahidrotriazolopirazinil, propionilpiperazinil, [(metil)(metilamino)propanoil]piperazinil, (difluoracetil)piperazinil, (trifluorpropanoi1)piperazinil, isobutirilpiperazinil, (piridinilcarbonil)piperazinil, (tetrahidrofuranilearbonil)piperazinil, [(metil)(dimetilamino)propanoil]piperazinil, (pentafluorpropanoil)piperazinil, (pirrolidinilcarbonil)piperazinil, (trifluoracetil)piperazinil, piperidiniIpiperidinil, pirrolidinilpiperidinil, quinazolinilpiperazinil, pirimidinilpiperazinil, diazaspirodecanil, (metilfenil)tetrahidrotriazolopirazinil, [(trifluormetil)fenil]tetrahidrotriazolopirazinil, [(fluorfenoxi)metil]tetrahídrotriazolopirazinil, (cianopiridinil)piperazinil, (metil)diazaspirodecanil, (difluorfenil)tetrahidrotriazolopirazinil, [(dimetilamino)metil]tetrahidrotriazolopirazinil, furiltetrahidrotriazolopirazinil, (pentaflucretil)tetrahidrotriazolopirazinil, {[(trifluormetil)fenil]amino]tetrahidrotriazolopirazinil, (metilprolil)piperazinil, feniltetrahidrotriazolopirazinil, benzodioxoliltetrahidrotriazolopirazinil, tieniltetrahidrotriazolopi razinil, clopropiltetrahidropirazolopiridinil, (trifluormetil)tetrahidropirazolopiridinil, piridiniltetrahidrotriazolopirazinil, diazaspirononanil, metiIdioximidazolidinil, (pirrolidinilmetil)azetidinil, (difluorazetidinil)piperidinil, (triflucretil)tetrahidrotriazolopiridinil, {[(metilamino)ciclopentil]carbonil}piperazinil, metildiazaspirononanil, [(propilpirrolidinil)carbonil]piperazinil, (piperidinilcarbonil)piperazinil, [ (metilpiperidinil)carbonil]piperazinil, {[(dimetilamino)ciclopropil]carbonil}piperidinil, [(dimetilamino)propanoil]piperidinil, [(benzilpirrolidinil)carbonil]piperazinil, (pirrolidinilcarbonil)piperazinil, {[(metilamino)ciclopropil]carbonil}piperazinil, [(metilazetidinil)carbonil]piperazinil, [ (metilpirrolidinil)carbonil]piperidinil, [(dimetilamino)trifluorpropanonil]piperazinil, [(metilpiperidinil)carbonil]piperidinil, {[(benzoxicarbonil)metilpiperidinil]carbonilJpiperidinil, [(dimetilamino)metiletil]tetrahidrotriazolopirazinil, (trifluoretil)tetrahidrotriazolopiridinil, [(pirrolidinil)acetil]piperidinil, etildiazaspirodecanil, (ciclopropilmetil)diazaspirodecanil, [(anilinociclopentil)carbonil]piperazinil, [(aminociclopentil)carbonil]piperazinil, 5 {[(benzilamino)ciclopentil]carbonilJpiperazinil, ({[(ciclopropilmetil)amino]ciclopentil}carbonil)piperazinil, {[(isobutilamino)ciclopentil]carbonil[piperazinil, [(fluorbenzil)prolil]piperazinil, [(metilbenzil)prolil]piperazinil, 10 [(naftilmetil)prolil]piperazinil e (etilprolil)piperazinil. Grupos R5 específicos são 1,4-diazepan-l-il e 4-acetil- 1,4-diazepan-l-il. Grupos R5 adicionais específicos são 4- (pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-l-i-1, 4-(piridin-4- il)piperidin-l-il, 4-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piperidin-l-il, 15 3-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piperidin-l-il, 4-(5-metoxipiridin- 2-il)piperazin-l-il, 4-(4-metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il, 3-piridin-4-ilpirrolidin-l-il, 3- [(dimetilamino)metil]piperdin-l-il, 1’H-spiro[1-benzofuran- 3,4'-piperidin]-1'-il, 4-(lH-pirazol-1-iletil)piperidin-l-il, 20 4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-l-il, 4-(6-metoxipiridin-2- il)piperazin-l-il, 3-benzil-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2- a]pirazín-7-il, 4-(3,6-dimetilpirazin-2-il)piperazin-l-il, 3- fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il, 4 -(3- metoxibenzil)piperazin-l-il, 4 - (1,2,3,4- 25 tetrahidroisoquinolin-2-il)piperidin-l-il, piperazin-l-il, 2- fenilpiperazin-l-il, 2-benzilpiperazin-l-il, 3-(piridin-3- ilmetil)piperazin-l-il, 4-(ciclopentilcarbonil)-1,4-diazepan- l-il, 3- (trifluormetil)-5, 6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7 (8H)-il, 4-propionilpiperazin-l-il, 4[2-metil-2- 30 (metilamino)propanoil]piperazin-l-il, 4- (difluoracetil)piperazin-l-il, 4-(3,3,3- trifluorpropanoil)piperazin-l-il, 4-isobutirilpiperazin-l-il, 4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-l-il, 4-(tetrahidrofuran-2- ilcarbonil)piperazin-l-il, 4-[2-meti1-2- 35 (dimetilamino)propanoil]piperazin-l-il, 4-(2,2, 3,3,3- pentafluorpropanoil)piperazin-l-il, 4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piperazin-l-il, 4-(trifluoracetil)piperazin-l-il, 4-(piperidin-l-il)piperidin-l-il, 4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il, 4- (quinàzolin-4-il)piperazin-l-il, 4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il, 8-aza-l- azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 3(3-metilfenil)-5,6,7,8- tetrahidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 3- [ (4- fluorfenoxi)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7-il, 4-(3-cianopiridin-2-il)piperazin-l-il, 1- metil-8-aza-l-azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 3- (3,5- difluorfenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo-[4,3- a]pirazin-7-il, 3-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 3-(2-furil)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 3- (pentafluoretil)-5,6,7,8-tetrahidro[l,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-7-il, 3-{[4-(trifluormetil)fenil]amino}-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 4 - (2- metilprolil)piperazin-l-il, 3-fenil-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 3-(1,3- benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro[l,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7-il, 3-(2-tienil)-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7-il, 3-ciclopropil- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il, 3- (trifluormetil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il, 3-(trifluormetil)-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il, 3-piridin-3-il-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il, 7-aza-l- azoniaspiro[3.5]nonan-7-i1, 4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-l- il, 3-(pirrolidin-l-ilmetil) azetid.in-l-il, 4-(3,3- difluorazetidin-l-il)piperidin-l-il, 1-(2,2,2-trifluoretil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il, 4- { [ 1-(metilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-l-il, 1-metil- 7-aza-l-azoniaspiro[3.5]nonan-7-il, 8-aza-2- azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 4-[(2-propilpirrolidin-2- il)carbonil]piperazin-l-il, 2-metil-8-aza-2- azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 4-(piperidin-3- ilcarbonil)piperazin-l-il, 4-[(l-metipiperidin-3- 11)carboni1]piperazin-l-il, 4-{[1- (dimetilamino)ciclopropil]carbonil}piperidin-l-il, 4 [3- (dimetilamino)propanoil]piperidin-l-il, 4-[(2- benzilpirrolidin-2-il)carbonil]piperazin-l-il, 4-(pirrolidin- 5 3-ilcarbonil)piperazin-l-il, 4—{£1— (metilamino)ciclopropil]carbonil}piperazin-l-il, 4- [2- (metilazetidin-2-il)carbonil]piperazin-l-il, 4 - [ (1- metilpirrolidin-3-il)carbonil]piperidin-l-il, 4- [2- (dimetilamino)-3,3,3-trifluorpropanoi1]piperazin-l-il, 4- [ (2- 10 metilpiperidin-2-il)carbonil]piperidin-l-il, 4-{[1- (benzoxicarbonil)-2-met ilpiperidin-2-il]carbonil}piperidin-l- il, 3-Cl-(dimetilamino)-1-met iletil]-5,6-dihidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il, 1-(2,2,2-trifluoretil)- 1, 4,6,7-tetrahidro-5H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5-il, 4- 15 [(2S)-pirrolidin-2-ilaceti1]piperidin-l-il, l-etil-8-aza-l- azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 1-(ciclopropilmetil)-8-aza-l- azoniaspiro[4.5]decan-8-il, 4-[(1- anilinoclopentil)carbonil]piperazin-l-il, 4-[(1- aminociclopentil)carbonil]piperazin-l-il, 4-{[1- 20 (benzilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-l-il, 4—({1— [(ciclopropilmetil)amino]ciclopentil}carbonil)piperazin-l-il, 4-{ [1-(isobutilamino) ciclopentil] carbonil }piperaz.in-l-il, 4- [2-(4-fluorbenzil)prolil]piperazin-l-il, 4-[2(4- metilbenzil)prolil]piperazin-l-il, 4 - [2- 25 (naftilmetil)prolil]piperazin-l-il e 4-(2- etilprolil)piperazin-l-il. Em uma modalidade cada um de R e de R e independentemente hidrogênio, metil, fenil, benzil ou ciclopropilmeti1.
Em uma outra modalidade cada um de Rα e de Rb é independente hidrogênio ou Ci-galquil, por exemplo, metil.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula II:
Figure img0003
(11) onde: a, b, j, q, A, X, I, R1, R2, R6, R9 e R10 são conforme definidos acima; t é 0, 1, 2 ou 3; quando t é 0 então B é CH2; quando t é 1, 2 ou 3 então B é CH2, NH ou O; w é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticarnente aceitável ou tautômero do mesmo. Para evitar dúvidas, A- (CR9R10) qR6 pode ser ligado ao anel contendo B em qualquer posição substituível.
As identidades preferidas com referência à fórmula II são conforme definidas previamente para a fórmula I mutatis mutandis.
Em uma modalidade cada um de R9 e de R10 é hidrogênio. Em uma modalidade t é 3. Em uma modalidade B é NH. Em uma modalidade w é 0. A presente invenção também fornece compostos de fórmula III
Figure img0004
onde: a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, I, Z, R1, R2, R3, R4 e R são como definidos acima; 5 contanto que: quando (CH2) c (CO) d (NR3) e (Z=0) f (0) g (CH2) h (NR4) i representa um ligante de 0, R2 é flúor e X é N então R3 não é um anel opcionalmente substituído selecionado de C6-ioaril, um anel heteroaromático de 5 membros, um anel heteroaromático de 6 10 membros ou um anel heterociclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros; (b) quando X é N então R5 não é Ci-galquil, haloCi- çalquil, hidroxiCi-galquil, Ci-6alcoxi, haloCi-6alcoxi, Ci- 6alquilcarbonil ou um Ca-iocicloalquil, um fenil, um naftil, 15 um piridinil, uma N-óxido piridina, um indol, um N-óxido indol, uma quinolina, uma N-óxido quinolina, um pirimidinil, um pirazinil ou um pirrolil opcionalmente substituído; e (c) quando (CH2) c (CO) ü (NR3) e (Z=0) f (0) g (CH2) h (NR4) ± representa um ligante de CO e um X é N então R3 não é um 20 fenil, um piridinil, um tienil ou um furil opcionalmente substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
A presente invenção também fornece composto de fórmula 25 IV: I (IV) onde:
Figure img0005
a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, I, Z, R1, R“, R3 e R4 são como definidos acima; 5 R5 é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S; qualquer um destes anéis sendo opcionamente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do 15 mesmo.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula V:
Figure img0006
onde: a, b, d, 1, j, X, I, R1, R2, R4 e R5 são como definidos acima; 5 contanto que: (a) quando X é N então R5 não é Ci-galquil, haloCi- 6alquil, hidroxiCi^alquil, Ci-6alcoxi, haloCi-6alcoxi, Ci- 6alquilcarbonil ou um Cg-iocicloalquil, um fenil, um naftil, um piridinil, uma N-óxido piridina, um indol, um N-óxido 10 indol, uma quinolina, uma N-óxido quinolina, um pirimidinil, um pirazinil ou um pirrolil opcionalmente substituido; e (b) quando d é 1, iéOeXéN então R5 não é um fenil, um piridinil, um tienil ou um furil opcionalmente substituido; 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do me smo.
A presente invenção também fornece compostos novos de fórmula VI:
Figure img0007
onde: a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, I, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima; 5 R5 é um anel heterociclico saturadode 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomos de 0 ou uma anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 7-15 10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independente de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qR6; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do 15 mesmo.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula VII:
Figure img0008
(VII) onde: a, b, j, i, X, R1, R2, e R4 são como definidos acima; R5 é um anel heterociclico saturado de 4 membros que 5 contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado oü parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomos de 0 ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados 10 independente de N, 0 e S; qualquer um destes anéis sendo substituídos opcionalmente por um ou mais grupos selecionados independentemente de A- (CR9R10) qRe; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do me smo.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula VIII:
Figure img0009
 onde: a, b, d, I, R1 e R2 são como definidos acima; C é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou 5 parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero ou uns átomos de 0 ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S; 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula IX:
Figure img0010
(IX) 15 onde: a, b, d, q, j, A, R1, R2, R6, R9, R10 são como definidos acima; C é um anel heterociclico saturado de 4 membros que contém um átomo de N, um anel heterociclico saturado ou 20 parcialmente saturado de 5 ou 6 membros que contém um, dois ou três átomos de N e zero oü um átomo de 0 ou um anel heterociclico saturado ou parcialmente saturado com 7-15 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independente de N, 0 e S; 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo. Grupos C particulares são diazepanil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, spirobenzofuranpiperidinil, tetrahidroimidazopirazinil, tetrahidrotriazolopirazinil, diazaspirodecanil, tetrahidropirazólopiridinil, diazaspirononanil, imidazolidinil, azetidinil ou tetrahidrotriazolopirinidil.
Em uma modalidade dos compostos de qualquer uma das fórmulas de II a XI, X é N.
Em uma modalidade dos compostos de qualquer uma das fórmulas de II a XI, b é 0 ou 1 e R2 é flúor.
Em uma modalidade dos compostos das fórmulas II, X e XI, w é 0 ou 1.
As identidades preferidas em referência às fórmulas III, IV, V, VI, VII e VIII são como definidas previamente para a fórmula I e II mutatis mutandis.
A presente invenção também inclui dentro de seu escopo N-óxidos dos compostos da fórmula I acima. Geralmente, tais N-óxidos podem ser formados em qualquer átomo de nitrogênio disponível. Os N-óxidos podem ser formados por meios convencionais, tais como reagindo o composto da fórmula I com oxona na presença de alumina molhada.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró- fármacos dos compostos da fórmula I acima. Geralmente, tais pró-fármaôos serão derivados funcionais dos compostos da fórmula I os quais são prontamente convertíveis in vivo no composto requerido de fórmula I. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivados apropriados do pró-fármaco são descritos, por exemplo, em "Design of Pró- fármacos", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Um pró-fármaco pode ser um derivado farmacologicamente inativo de uma substância biologicamente ativa (o "fármaco parente"; ou "molécula parente") que requere a transformação dentro do corpo a fim de liberar o fármaco ativo, e que tenha melhorado propriedades de liberação em relação à molécula parente do fármaco. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, como o resultado de algum processo metabólico, tal como a hidrólise química ou enzimática de um. éster carboxilico, fosfórico ou sulfato, ou a redução ou a oxidação de uma funcionalidade suscetível.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo solvatos 5 dos compostos da fórmula I e sais dos mesmos, por exemplo, hidratos.
Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais, e planos quirais (como descrito em: E.L. Eliel e S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon 10 Compounds, John Wiled & Sons, New lork, 1994, páginas 1119- 1190), e ocorrem como racematos, misturas racêmicas, e como diasteroisômeros individuais, com todos. os isômeros e misturas possíveis dos mesmos, incluindo isômeros óticos, todos tais estereoisômeros sendo incluídos na presente 15 invenção.
Os compostos divulgados aqui podem existir como tautômeros e ambas as formas tautoméricas são pretendidas de serem abrangidas pelo escopo da invenção, mesmo que somente uma estrutura tautomérica possa ser descrita. Por exemplo, 20 compostos da fórmula I podem tautômeroisar em compostos da seguinte estrutura:
Figure img0011
Os compostos podem existir em diferentes formas isoméricas, todas as quais são abrangidas pela presente 25 invenção.
Os compostos podem existir em um número de diferentes formas polimórficas.
Quando qualquer variável (por exemplo, R1 e R2, etc. ) ocorre mais de uma vez em qualquer componente, sua definição em cada ocorrência é independente em cada outra ocorrência. Também, as combinações de substituintes e de variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultem em compostos estáveis. As linhas desenhadas dentro dos sistemas de anel dos substituintes representam que a ligação indicada pode ser unida a qualquer um dos átomos substituíveis do anel.
Entende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos da instante invenção podem ser selecionados por uma pessoa ordinariamente habilitada na arte para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem prontamente ser sintetizados pelas técnicas conhecidas na arte, assim como aqueles métodos determinados abaixo, a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte é ele mesmo substituído com mais de um grupo, entende-se que estes grupos múltiplos podem estar no mesmo carbono ou em carbonos diferentes, contanto que resulte uma estrutura estável. A frase "opcionalmente substituído" deve ser tomada para ser equivalente à frase "não substituído ou substituído com um ou mais substituintes" e, nesses casos, a modalidade preferida terá de zero a três substituintes. Mais particularmente, existem de zero a dois substituintes. Um substituinte em um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado pode ser ligado em qualquer posição substituível.
Conforme usado aqui, "alquil" pretende incluir ambos os grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados ramificados, lineares e cíclicos contendo o número específico de átomos de carbono. Por exemplo, "Ci-ealquil" é definido para incluir grupos contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em um arranjo linear, ramificado ou cíclico. Por exemplo, "Cj_$alquil" inclui especificamente metil, etilo, n-propil, i-propil, n- butil, t-butil, i-butil, pentil, hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil e assim por diante. Os grupos alquil preferidos são metil e etil. O termo "cicloalquil" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado monociclico, biciclico ou policiclico que possui o número especifico de átomos de carbono. Por exemplo, "C3- 7cicloalquil" inclui o ciclopropil, metil-ciclopropil, 2,2- dimetil-ciclobutil, 2-etil-ciclopenti1, ciclohexil, e assim por diante. Em uma modalidade da invenção o termo "cicloalquil" inclui os grupos descritos imediatamente acima e ainda inclui grupos hidrocarboneto alifático insaturados monociclicos. Por exemplo, "cicloalquil" como definido nesta modalidade inclui o ciclopropil, metil-ciclopropil, 2,2- dimetil-ciclobutil, 2-etil-ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil, ciclobutenil, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptil e assim por diante. Os grupos cicloalquil preferidos são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. Conforme usado aqui, o termo "C2-6alquenil" se refere a um radical hidrocarboneto não-aromático, linear ou ramificado, contendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono. Preferivelmente uma ligação dupla carbono - carbono está presente, e até quatro ligações duplas carbono-carbono não-aromáticas podem estar presentes. Grupos alquenil incluem etenil, propenil, butenil e 2-metiIbutenil. Grupos alquenil preferidos incluem etenil e propenil. Conforme usado aqui, o termo "Cí-ealquinil" se refere a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono. Até três ligações triplas carbono-carbono podem estar presentes. Grupos alquinil incluem etinil, propinil, butinil, 3-metilbutinil e assim por diante. Grupos alquinil preferidos incluem etinil e propinil. "Alcóxi" representa um grupo alquil de número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. "Alcóxi" abrange, portanto, as definições de alquil acima. Exemplos de grupos alcóxi apropriados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi e ciclopentiloxi. Os grupos alcoxi preferidos são metoxi e etoxi. 0 termo ' Cg-ioariloxi' pode ser interpretado de uma maneira análoga. Tal grupo 5 preferido é fenoxi.
Os termos "haloCi-galquil" e "haloCi-galcoxi" significam um grupo Ci_6alquil ou Ci-6alcoxi nos quais um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de halogênio, especialmente átomos de flúor ou 10 cloro. São preferidos os grupos f lúorCi-ealquil e flúorCi- εalcoxi, em particular os grupos f lúorCi-galquil e flúorCi- aalcoxi, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 ou OCH2CF3, e mais especialmente CF3, OCF3 e OCHF2.
Conforme usado aqui, o termo "hidroxiCi-galquil” significa um grupo Ci-galquíl no qual um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos hidroxi. São preferidos CH2OH, CH2CHOH e CHOHCH3.
Conforme usado aqui, o termo "Ci-galquilcarbonil" ou "Ci- 20 galcoxicarbonil" denota um radical Ci-galquil ou Ci-6alcoxi, respectivamente, ligado através de um radical carbonil (C=O). Exemplos apropriados de grupos Ci-galquilcarbonil incluem metilcarbonil, etilcarbonil, propilcarbonil, isopropilcarbonil e tert-butilcarbonil. Exemplos de Ci- 25 6alcoxicarbonil incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, isopropoxicarbonil e o tert-butoxicarbonil. 0 termo "Cδ-ioarilcarbonil" pode ser interpretado de uma maneira análoga.
Os anéis presentes nos compostos desta invenção podem 30 ser monocíclicos ou multicíclicos, particularmente bicíclicos. Os anéis multicíclicos podem ser fundidos, ligados por ponte ou spiro.
Conforme usado aqui, "C6-i0aril" pretende significar um anel de carbono monocíclico ou bicíclico estável de 6 a 10 35 átomos, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais elementos arílicos incluem fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil e tetrahidrobenzo[7]anuleno. 0 grupo aril preferido é fenil ou naftil, especialmente fenil.
Heterociclos de 7-15 membros incluem heterociclos de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 e 15 membros.
Exemplos de heterociclos particulares desta invenção são benzimidazolil, benzofurandionil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotienil, benzoxazolil, benzoxazolonil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzodioxolil, benzoxadiazolil, benzoisoxazolil, benzoisotiazolil, cromenil, çromanil, isocromanil, carbazolil, carbolinil, cinnolinil, epoxidil, furil, furazanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolizinil, indolinil, isoindolinil, indazolil, isobenzofuranil, isoindolil, isoquinolil, isotiazolil, 15 isoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, oxazolinil, isoxazolinil, oxetanil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, triazinil, tetrazinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, quinolizinil, 20 tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, azetidinil, 1,4- dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidil, piridin- 2-onil, pirrolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 25 pirazolinil, pirrolinil, morfolinil, tiomorfolinil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoxazolil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroindolil, dihidroisooxazolil, dihidroisotiazolil, dihidrooxadiazolil, dihidrooxazolil, 30 dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirrolil, dihidroquinolinil, dihidroisoquinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, dihidroazetidinil, dihidroisocromenil, dihidrocromenil, 35 dihidroimidazolonil, dihidrotriazolonil, dihidrobenzodioxinil, dihidrotiazolopirimidinil, dihidroimidazopirazinil, metilenedioxibenzoil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidroquinolinil, tiazolidinonil, imidazolonil, isoindolinonil, octahidroquinolizinil, octahidroisoindolil, imidazopiridinil, azabicicloheptanil, cromenonil, triazolopirimidinil, dihidrobenzoxazinil, tiazolotriazolil, azoniabicicloheptan.il, azoniabiciclooctanil, ftalazinil, naftiridinil, quinazolinil, pteridinil, dihidroquinazolin.il, dihidrof talazinil, benzisoxazolil, tetrahidronaftiridinil, dibenzo[b,d]furanil, dihidrobenzotiazolil, imidazotiazolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzotienil, hexahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, pirrolopiridinil, diazepanil e N-óxidos dos mesmos. Exemplos adicionais incluem spirobenzofuranpiperidinil, tetrahidrotriazolopirazinil, diazaspirodecanil, tetrahidropirazolopiridinil, diazaspirononanil, e tetrahidrotriazolopiridinil. Um heterociclo saturado de 4 membros preferido é azetidinil. A ligação de um substituinte de heterociclil pode ocorrer através de um átomo de carbono ou através de um heteroátomo. Hetereociclos saturados ou parcialmente saturados de 5, 6 ou 7 membros preferidos são pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofurano, tiomorfolinil e diazepanil. Um anel preferido adicional é imidazolidinil. Anéis heteroaromáticos preferidos de 5 membros são tienil, tiazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxazolil, oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, furil e pirrolil. Anéis heteraromáticos preferidos de 6 membros são piridinil, pirimidinil, piridazinil e pirazinil. Anéis heterociclicos parcialmente saturados ou insaturados de 7-10 membros preferidos são tetrahidroquinolinil, quinolinil, indolil, imidazopiridinil, benzotiazolil, quinoxalinil, benzotiadiazolil, benzoxazolil, dihidrobenzodioxinil, benzotriazolil, benzodioxolil, dihidroisoindolil, dihidroindolil, tetrahidroisoquinolinil, isoquinolinil, benzoisotiazolil, dihidroimidazopirazinil, benzotienil, benzoxadiazolil, tiazolot riazolil, dihidrotiazolopirimidinil, dihidrobenzoxazir.il, 5 dihidrobenzofuranil, benzimidazolil, benzofuranil, dihidrobenzoxazolil, dihidroquinazolinil, dihidroftalazinil, indazolil, benzisoxazolil, tetrahidronaftiridinil, triazolopirimidinil, dibenzo[b,d]furanil, naftiridin.il, dihidroquinolinil, dihidroisocromenil, dihidrocromenil, 10 dihidrobenzotiazolil, imidazotiazolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzotienil, hexahidronaftiridinil, tetrahidroimida∑opiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, pirrolopiridinil, quinazolinil e indolizinil. Anéis heterociclicos adicionais insaturados, parcialmente saturados 15 ou saturados de 7-15 membros incluem spirobenzofuranpiperidinil, tetrahidrotriazolopirazinil, diazaspirodecanil, tetrahidropirazolopiridinil, diazaspirononanil, e tetrahidrotriazolopiridinil. Conforme usado aqui, o termo "halogênio" se refere ao 20 flúor, cloro, bromo e iodo, dos quais flúor e cloro são preferidos. Compostos particulares dentro do escopo da presente invenção são: 4—{5—[ (5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 25 fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4 — {5 —[(4-Etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 6—{3[(4-Acetil-l,4-diazepan-l-il)carbonil]-4- fluorbenzil}-4-etilpiridazin-3(2H)-ona; 30 1-Acetil-4-{5-[(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1,4-diazepano; e sais farmaceuticamente aceitáveis, bases livres e tautômeros dos mesmos. Compostos particulares adicionais dentro do escopo da 35 presente invenção são: 4-Etil-6-(4-flúor-3-{[3(trifluormetil)-5,6- dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pirazin-7(8 H)-il]carbonil} benzil)piridazin-3(2H)-ona; 4 — {5—[ (5-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil)-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4— { 5— [ (4-etil-5-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-l,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4-{2-Flúor-5-[(5-isopropil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)metil]benzoil}-l,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4-{5-[ (4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil]-1, 4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 1—(4 — {5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil]piperazin-l-il)-N,2-dimetil-l- oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-8-aza-l-azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 8-{5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-2-ium-3- il)metil]-2-fluorbenzoil}-1-metil-8-aza-l-azoniaspiro[4.5] decano bis(trifluoracetato); 4[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]- N,N-dimetil-2-{ [3- (trifluormetil) - 5,β-dihidro[l,2,4]triazolo [4,3-α]pirazin-7 (8H)-il]carbonilJbenzenaminium trifluoracetato; 6-(4-Isopropθxi-3-{[3(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4] triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H)-il] carbonil}benzil)-4,5-dimetil- 3-OXO-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 6-(4 - Flúor-3-{[3(trifluormetil)-5,β-dihidro[1,2,4] triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H)-il]carbonil}benzil)-4,5- dimetilpiridazin-3 (2H)-ona; 6-(4-Fluor-3-{[4-(2-metilprolil)piperazin-l-il]carbonil} benzil)-4,5-dimetilpirIda zin-3(2H)-ona; 6-[4-Flúor-3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)benzil] -4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; β-(3 {[3- [1-(Dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-dihidro [1,2,4]triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-4- fluorbenzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; (27?) -2 [ (4- {5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3- il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-2- 5 metilazetidinium trifluoracetato; 6-{4-flúor-3-[(4-{[1-(isobutilamino)ciclopentil] carbonil}piperazin-l-il)carbonil]benzil}-4,5-dimetilpiridazin -3(2H)-ona trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil] 10 -2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-il)-pirimidin-l-ium trifluoracetato; 4-(1-{5- [ (5-Eti1-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil] -2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)piridinium trifluoracetato; 2- { [(1-{5 - [ (5-Etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 15 metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)oxi]metilJpiridinium trifluoracetato; 2-{[(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-3-il)oxi]metil}piridinium trifluoracetato; 20 2- (4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil] -2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-5-metoxipiridinium trifluoracetato; 2-(4—{5—[ (5-Etil-6-oxo-l, β-dihidropiridazin-3-il)metil] -2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-4-metoxipiridinium 25 trifluoracetato; 4— (1—{5- [ (5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]- 2-fluorbenzoil}pirrolidin-3-il)piridinium trifluoracetato; 1-{5-[ ( 5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperidin-3-il)-N, N-dimetilmetanaminium 30 trifluoracetato; 4-Etil-6-[4-flúor-3-(1'H-spiro[1-benzofuran-3,4'- piperidin]-1'-ilcarbonil)benzil]piridazin-3(2H)-ona; 1-[2-(1- {5-[(5-Etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperidin-4-il)etil]-lH-pirazol-2-ium 35 trifluoracetato; 5-Cloro-2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- iljmetil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)piridinium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil] -2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-6-metoxipiridinium trifluoracetato; 3-Benzi1-7-{5-[(5-etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil} - 5,6, 7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] pirazin-l-ium trifluoracetato; 2-(4-{5- [ (5-Etil-6-oxo-1, 6-dihidropi ridazin-3-i1)metil] -2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-3,6-dimetilpirazin-1-ium trifluoracetato; 4-Etil-6-{4-flúor-3-[(3-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a] pirazin-7(8H)-il)carbonil]benzil}-3-oxo-2,3-dihidropiridazin- l-ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1-(3-metoxibenzi1)piperazin-l-ium trifluoracetato; 2—(1—{5—[(5-Etil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]- 2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinium trifluoracetato; 4-{5- [ (5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-l-ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-3-fenilpiperazin-l-ium trifluoracetato; 3-Benzil-4-{5-[(5-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-2-(piridinium-3-ilmetil)piperazin-l-ium bis(trifluoracetato); 6 —(3—{ [4-(Ciclopentilcarbonil)-1,4-diazepan-l-il] carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6- (3-{ [4-(Ciclopentilcarbonil)-1,4-diazepan-l- il] carbonil}-4-fluorbenzil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona; 4—{5—[(4,5-Dietil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil] -2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4-{2-Flúor-5-[(5-isopropil-4-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato; 4 — {5— [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-ium trifluoracetato; 5 6-{4-Flúor-3-[(4-propionilpiperazin-l-il)carbonil] benzil}-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(3-{ [4-(Difluoracetil)piperazin-l-il]carbonil}-4- fluorbenzil) -4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(4-Flúor-3-{[4-(3,3,3-trifluorpropanoil)piperazin-1- 10 il]carbonil }benzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-{4-Flúor-3-[(4-isobutirilpiperazin-l-il)carbonil] benzil}-4,5-dimetil-3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 2-[(4 — {5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 15 metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]piridinium trifluoracetato; 6-(4-Fluor-3-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazin-l-il] carbonil]benzil) -4,5-dimetilpiridaz.in-3 (2H) - ona; 20 1-(4 — {5 — [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-N,N,2-trimetil-1- oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropanoil) piperazin-l-il]carbonil}benzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3- 25 dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(pirrolidin-l-ilcarboni1)piperazin-l- il] carboniljbenzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l- ium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(trifluoracetil)piperazin-l-il] 30 carboniljbenzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 1- (1-Í.5-[ (4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)piperidinium trifluoracetato; 35 1-(1-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil]piperidin-4-il)pirrolidinium trifluoracetato; 4-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)quinazolin-l-ium trifluoracetato; 5 2-(4-{5-[(4,5-Dimet il-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il) pirimidin-l-ium trifluoracetato; 7-{5 - [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro 10 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-1,4-diium bis (trifluoracetato); 7-{5-[ (4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-[4-(trifluormetil)fenil]-5,6,7,8- tetrahidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinl-ium trifluoracetato; 15 7—{5— [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,β-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-[(4-fluorfenoxi)metil]-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-ium trifluoracetato; 3-Ciano-2-(4 —{5 —[(4,5-dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin 20 -3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)piridinium trifluoracetato; 3-(3,5-Difluorfenil)-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,.3-a] pirazinl-ium trifluoracetato; 25 3-[(Dimetilamonio)metil]-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin2-ium bis (trifluoracetato); (7-{5-[(4,5-Dimeti1-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) 30 metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-il)-N,N-dimetilmetanaminium trifluoracetato; 7 —{ 5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, β-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-(2-furil)-5,6, 7,8-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazinl-ium trifluoracetato; 35 7—{5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-(pentafluoretil)-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinl-ium trifluoracetato; 7 — { 5 — [(4,5-Dimetil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-{[4-(trifluormetil)fenil]amino)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazinl-ium 5 trifluoracetato; Cloreto de 2-[ (4-{2-Fluoro-5-[ ( 6-hidro.xi-4,5- dimetilpiridazin-3-il)metil]benzol1}piperazin-l-il)carbonil]- 2-metilpirrolidinium; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 10 metil]-2-fluorbenzoil}-3-fenil-5,6, 7,8-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium 15 trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-(2-tienil)-5,6,7, 8-tetrahidro[1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin-l-ium trifluoracetato; 3-Ciclopropil-6-{5- [ (4,5-dimetil-6-oxo-1,6- 20 dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c] piridin-2-ium trifluoracetato; 6-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-3-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetrahidro- lH-pirazolo [3,4-c]piridin-2-ium trifluoracetato; 25 5-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-i1) metil]-2-fluorbenzoi1}-3-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetrahidro- IH-pirazolo[4,3-d]piridin-2-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoi1}-3-piridinium-3-il-5,6,7,8-tetrahidro 30 [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-ium bis(trifluoracetato); 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-7-aza-1-azoniaspiro[3.5]nonano trifluoracetato; 1-[(l-{3-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- 35 il)metil]-2-fluorbenzoil}azetidin-3-il)metil]pirrolidinium trifluoracetato; 1—(1—{3—[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidrop!ridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)-3,3-difluorazetidinium trifluoracetato; 5-{5- [ (41 5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 5 metil]-2-fluorbenzoil}-1-(2,2,2-trifluoretil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH- [l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-3-ium trifluoracetato; 1—[(4—{5—[(4,5-Dimetil-β-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-n- 10 metiIciclopentanaminium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-l-metil-7-aza-l-azoniaspiro[3.5]nonano trifluoracetato; 6-(4-Metoxi-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4] 15 triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carboniljbenzil)-4,5-dimetil- 3-OXO-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 8—{5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-8-aza-2-azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 20 2-[ (4 -{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil]piperazin-l-il)carbonil]-2- propilpirrolidinium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-2-metil-8-aza-2-azoniaspiro[4.5]decano 25 trifluoracetato; 3-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]piperidinium trifluoracetato; 3 - [ (4 - { 5- [ (4,5 - Dime til- 6-oxo. -1,6-dihidropiridazin-3— il) 30 metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-1- metilpiperidinium trifluoracetato; 1-[(4 — {5—[(4,5-Dimetil-6-oxc-l,β-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-N,N- dimetilciclopropanaminium trifluoracetato; 35 3-(4-{5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-N,N-dimetil-3-oxopropan -1-aminium trifluoracetato; 2-Benzi1-2-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il) carbonil]pirrolidinium trifluoracetato; 5 4,5-Dimetil-6-(3-{[3-(trifiuorometil)-5,6-dihidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}benzi 1)piridazin- 3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[3-(1,8-Diazaspiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-4- fluorbenzil]-4-etil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium 10 trifluoracetato; 3-[(4-{5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil]piperazin-l-il)carbonil]pirrolidinium trifluoracetato; 1-[(4 — {5—[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-i1) 15 metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-N- metilciclopropanaminium trifluoracetato; 3- [ (4-{5-[(4,5-Dimeti1-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil] -1- metilpirrolidinium trifluoracetato; 20 3-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-1,1, l-trifluor-N,N- dimetil-3-oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 2- [ (4 —{5—[ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-2- 25 metilpiperidinium trifluoracetato; Benzil 2 - [ (4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin -3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)carbonil]-2- metilpiperidine-l-carboxilato; 4-Etil-6-(4-flúor-3-{ [1-(2,2,2-trifluoretil)-1,4,6,7- 30 tetrahidro-5h-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-il]carbonil} benzil)piridazin-3(2H) -ona; 4-Etil-6-{4-flúor-3-[(1-metil-1, 8-diazaspiro[4.5]dec-8- il)carbonil]benzil}-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato; 35 (2S)-2- [2-(4—{5 —[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin -3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-il)-2-oxoetil] pirrolidinium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil} -1-etil-8-aza-l-azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 5 1-(Ciclopropilmetil)-8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil)-8-aza-l- azoniaspiro [4.5]decano trifluoracetato; 6-[3-({4-[(1-Anilinociclopentil)carbonil]piperazin-l-il} carbonil)-4-fluorbenzil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H) -ona; 10 6-[3-({4-[(1-Aminociclopentil)carbonil]piperazin-l-il} carbonil)-4-fluorbenzil]-4,5-dimetilpiridazin-3 (2H)-ona; 6—{3—[(4-{[ l-(Benzilamino)ciclopentil]carbonil} piperazin-l-il)carbonil]-4-fluorbenzil}-4,5-dimetilpiridazin- 3(2H)-ona trifluoracetato; 15 6-(3-{[4-({l-[(Ciclopropilmetil)amino]ciclopentil} carbonil)piperazin-l-il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[4-Flúor-3-({4-[2-(4-fluorbenzil)prolil]piperazin-l- il }carbonil)benzil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona 20 trifluoracetato; 6-[4-Flúor-3-({4-[2-(4-metilbenzil)prolil]piperazin-l- il }carbonil)benzil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H) - ona trifluoracetato; 6- [4-Flúor-3- ( {.4- [2- (1-naftilmetil) prolil] piperazin-1- 25 il}carbonil)benzil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H) -one trifluoracetato; 6—(3 —{ [4 - (2-Etilprolil)piperazin-l-il]carbonil) - 4- fluorbenzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato;
E sais farmaceuticamente aceitáveis, bases livres r 30 tautômeros dos mesmos.
Incluídas na presente invenção estão as bases livres dos compostos de Fórmula I, assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser protonados nos átomos N de uma 35 amina e/ou porção heterociclo contendo N para formar um sal.
O termo "base livre" se refere aos compostos amina na forma não-sal. Os sais farmaceuticamente aceitáveis abrangidos não só incluem os sais exemplificados para os compostos específicos descritos aqui, mas também todos os sais típicos farmaceuticamente aceitáveis da forma livre dos compostos de Fórmula I. A forma livre dos compostos de sal específicos descritos pode ser isolada usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, a forma livre pode ser regenerada pelo tratamento do sal com uma solução aquosa base diluída adequada tal como NaOH aquoso, carbonato de potássio,amónia e bicarbonato de sódio diluído. As formas livres podem diferir de suas respectivas formas de sal de alguma forma em certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares, mas os sais ácidos e básicos são de outra forma farmaceuticamente equivalentes às suas respectivas formas livres para os propósitos da invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir dos compostos desta invenção os quais contêm uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais dos compostos básicos são preparados ou por cromatografia de troca iônica ou pela reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido inorgânico ou orgânico formador de sal desejado em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados por reações com a base inorgânica ou orgânica apropriada.
Assim, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os sais não-tóxicos convencionais dos compostos desta invenção formados através da reação de um instante composto com um ácido inorgânico, orgânico ou um ácido polímérico. Por exemplo, sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como hidroclorídrico, hidrobromídrico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, sulfâmico, fosfórico, fosforoso, nítrico e semelhantes, assim como sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi- benzóico, fumárico, toluenosulfônico, metanosulfônico, etanodisulfônico, oxálico, isetiônico, palmítico, glucônico, ascórbico, fenilacético, aspártico, cinâmico, pirúvico, etanosulfônico, etano, disulfônico, valérico, trifluoracético e semelhantes. Exemplos de sais poliméricos adequados incluem aqueles derivados de ácidos poliméricos tais como ácido 10 tânico, carboximetil celulose. Preferencialmente, um sal farmaceuticamente aceitável desta invenção contém 1 equivalente de um composto de fórmula (I) e 1, 2 ou 3 equivalentes de um ácido inorgânico ou orgânico. Mais particularmente, sais farmaceuticamente aceitáveis desta 15 invenção são os sais trifluoracetato ou cloreto, especialmente os sais trifluoracetato.
Quando o composto da presente invenção é ácido, "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados se referem aos sais preparados através de bases não-tóxicas farmaceuticamente 20 aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnésio, sais mangânicos, manganês, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, 25 magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não- tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica 30 básicas, tais como arginina, lisina, betaína cafeína, colina, N, NJ-dibenziletilenodiamina, etilamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, 35 hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, diciclohexilamina, butilamina, benzilamina, fenilbenzilamina, trometamina e semelhantes.
A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis 5 descritos acima e outros sais tipicos farmaceuticamente aceitáveis está mais completamente descrita por Berg et al (1977) J. Farm. Sei., 'Farmaceutical Salts', 66:1-19.
Também será notado que os compostos da presente invenção são potencialmente sais internos ou anfóteros, desde que sob 10 condições fisiológicas normais uma porção ácida desprotonada no composto, tal como um grupo carboxil, possa ser aniônico, e essa carga eletrônica deverá ser então balanceada internamente contra a carga catiônica de uma porção básica protonada ou alquilada, tal como um átomo de nitrogênio 15 quaternário.
Os compostos da invenção podem ser usados em um método de tratamento do corpo humano ou animal através de terapia.
A invenção fornece compostos para uso no tratamento ou prevenção de condições as quais podem ser melhoradas pela 20 inibição de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) (ver, por exemplo, Nature Review Drug Discover! (2005) 4:421-440).
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de condições que podem ser 25 melhoradas pela inibição da poli(ADP-ribose)polimerase (PARP).
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de condições que podem ser melhoradas pela inibição da poli(ADP-ribose)polimerase 30 (PARP) , em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Os inibidores de PARP da presente invenção são úteis 35 para o tratamento das doenças especificadas em WO 2005/082368.
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias, incluindo condições resultantes da rejeição de transplante de órgão, tais como; doenças inflamatórias crônicas das junções, incluindo artrite, 5 doenças da artrite reumatóide, osteoartrite e doenças do osso associadas com a reabsorção aumentada do osso; doenças inflamatórias do intestino, tais como, ileites, colite ulcerosa, sindrome de Barrett e doença de Crohn'; doenças inflamatórias pulmonares, tais como, asma, a sindrome de 10 aflição respiratória adulta e a doença obstrutiva crônica da via aérea; doenças inflamatórias oculares que incluem a distrofia, tracoma, oncocerciases, uveites, simpateticofitalmites e o endofitalmite córneo; doenças inflamatórias crônicas da gengiva, incluindo gengivite e a 15 periodontites; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim que inclui complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele que inclui a esclerodermatites, psoríase e o eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças de mielinização 20 crônica do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada-AIDS e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrópica e encefalite virai ou auto-imune; complicações da diabete, 25 incluindo, mas não limitado a, vasculite do complexo imune, lúpus eritematoso sistêmico (SLE); doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia, doença cardíaca isquêmica, hipercolesterolemia e ateroesclerose; assim como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios 30 significativos, incluindo pré-eclampsia, deficiência crônica de fígado, traumatismo cerebral e da medula espinal e a sindrome da deficiência orgânica múltipla (MODS) (deficiência orgânica múltipla (MOF)). A doença inflamatória pode também ser uma inflamação sistemática do corpo, exemplificada por 35 choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido pela quimioterapia do câncer em resposta as citosinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citosinas pró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para 5 o câncer.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para tratar ou impedir doenças inflamatórias.
A presente invenção também fornece um método para o 10 tratamento ou a prevenção das doenças inflamatórias, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis no tratamento ou na prevenção de ferimentos de reperfusão, resultantes de episódios de ocorrência naturais e durante um procedimento cirúrgico, tal como, ferimento de reperfusão intestinal; ferimento de reperfusão miocardial; ferimento de 20 reperfusão resultante de cirurgia de sub-passagem cardiopulmonar, cirurgia do reparo de aneurisma aórtico, cirurgia endarterectomia carotidea ou choque hemorrágico; e ferimento de re-oxigenação resultante de transplante de órgãos, tais como, coração, pulmão, figado, rim, pâncreas, 25 intestino e córnea.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção dos ferimentos de reperfusão.
A presente invenção também fornece um método para o 30 tratamento ou a prevenção dos ferimentos de reperfusão, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis no tratamento ou na prevenção de condições isquêmicas, incluindo aquelas que resultam de transplante de órgão, tal como, angina estável, angina instável, isquemia miocárdica, isquemia hepática, isquemia da artéria mesentérica, isquemia intestinal, isquemia critica do membro, isquemia critica 5 crônica do membro, isquemia cerebral, isquemia cardiaca aguda, isquemia do rim, infecção hepática isquêmica, desordem retinal isquêmica, choque séptico e uma doença isquêmica do sistema nervoso central, tal como, derrame cerebral ou isquemia cerebral.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de condições isquêmicas.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de condições isquêmicas, em que o 15 método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
A presente invenção fornece um composto de fórmula I 20 para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do derrame cerebral.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção do derrame cerebral, em que o método compreende a administração a um paciente em 25 necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento ou a prevenção de deficiência renal crônica 30 ou aguda.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de deficiência renal.
A presente invenção também fornece um método para o 35 tratamento ou a prevenção de deficiência renal, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis 5 para o tratamento ou a prevenção de doenças vasculares diferentes das doenças cardiovasculares, tais como, a oclusão arterial periférica, tromboangiite obliterante, fenômeno e doença de Reinaud, acrocianoses, eritromelalgia, trombose venosa, veias varicosas, fistula arteriovenosa, linfedema e 10 lipedema.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças vasculares diferentes das doenças cardiovasculares.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de doenças vasculares diferentes das doenças cardiovasculares, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma 20 composição que compreende um composto da fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento ou a prevenção de doenças cardiovasculares, tais como, parada cardíaca crônica, ateroesclerose, parada cardíaca congestiva, choque circulatório, cardiomiopatia, 25 transplante cardíaco, infarto do miocárdio e uma arritmia cardíaca, tal como fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, vibração atrial e taquicardia atrial paroxística.
Assim, a presente invenção fornece um composto de 30 fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças cardiovasculares.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção das doenças cardiovasculares, em que o método compreende a administração a um paciente em 35 necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis para o tratamento e a prevenção de diabetes mellitus, incluindo diabetes do tipo I (diabete Mellitus dependente de insulina), 5 diabetes do tipo II (diabete Mellitus não dependente de insulina), diabetes gestacional, diabetes auto-imune, insulinopatias, diabetes devido à doença pancreática, diabetes associado com outras doenças da glândula endócrina (tais como, sindrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, 10 glucagonoma, aldosteronism© preliminar ou somatostatinoma), sindrome da resistência de insulina do tipo A, sindrome da resistência de insulina do tipo B, diabetes lipoatrófica e diabetes induzido por toxinas de 3-células. Os compostos desta invenção podem também ser úteis para o tratamento ou a 15 prevenção de complicações diabéticas, tais como, catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia, (tais como, asmicroaluminuria e nefropatia progressiva diabética), polineuropatia, gangrena dos pés, doença arterial coronária ateroesclerótica, doença arterial periférica, coma 20 hiperosmolar-hiperglicêmico não cetótico, mononeuropatias, neuropatia autonômica, úlceras do pé, problemas nas juntas e complicação da pele ou mucosa da membrana (tal como, infecção, manchas na mão, infecção por cândida ou necrobioses lipoidica diabeticorumobesidade), hiperlipidemia, 25 hipertensão, sindrome da resistência de insulina, doença de artéria coronária, retinopatia, neuropatia diabética, polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, úlcera do pé, problema de juntas, infecção fúngica, infecção bacteriana e cardiomiopatia.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da diabete.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção da diabete, em que o método 35 compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis para o tratamento ou a prevenção do câncer que incluem tumores sólidos, tais como, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, 5 condrosarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma do endotélio, linfangiosarcoma, sarcoma do linfangioendotélio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiossarcoma, câncer do cólon, câncer coloretai, câncer do rim, câncer pancreático, câncer de osso, 10 câncer da mama, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer esofágico, câncer de estômago, câncer oral, câncer nasal, câncer de garganta, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula básica, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar, 15 adenocarcinomas papilários, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma da célula renal, hepatoma, carcinoma colagoga, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, carcinoma celular do pequeno 20 pulmão, carcinoma da bexiga, câncer pulmonar, carcinoma epitelial, câncer de pele, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma; cânceres de origem sanguínea, tais como, leucemia linfoblástica aguda ("ALL"), leucemia linfoblástica aguda de célula-B, leucemia linfoblástica aguda de célula T, 25 leucemia aguda dos mieloblastos ("AML"), leucemia promielocítica aguda ("APL"), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não- linfocítica aguda, leucemia não diferenciada aguda, leucemia 30 mielocítica crônica ("CML"), leucemia linfocítica crônica ("CLL"), leucemia da célula capilar e mieloma múltiplo; leucemia aguda e crônica, tais como, leucemia linfoblástica, mielogenose linfocítica, mielocítica; linfomas, tais como, doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin; mieloma múltiplo, 35 macroglobulinemia de Waldenstrom, doença da cadeia pesada e Policitemia vera; Cânceres do CNS e do cérebro, tais como, glioma, astrocitoma pilocitico, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, glioblastoma muitiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, schwanoma vestibular, adenoma, tumor cerebral metastático, meningioma, tumor espinal e meduloblastoma.
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção do câncer.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção do câncer, em que o método compreende a administração a um paciente na necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto de fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados para o tratamento do câncer que é deficiente na recombinação homóloga (HR) dependente da atividade reparadora de DNA DSB (ver WO 2006/021801).
A rota de reparo de DNA DSB dependente de HR repara as rupturas da fita dupla (DSBs) no DNA através de mecanismos homólogos para reformar uma hélice continua de DNA (Nãt. Genet. (2001) 27 (3):247-254) . Os componentes da rota de reparo do DNA DSB dependente de HR incluem, mas não estão limitados a, ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 LI (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM- 002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-I (NM- 007295), BRCA-2 (NM-000059) , RAD5O (NM-005732.) , MREI IA (NM- 005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP-I), ADPRTL2 (PARP- 2), CTPS, RPA, RPA1, RP A2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D.DMC1, XRCCR, RAD50, MREI 1, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RADI e RAD9. Outras proteínas envolvidas na rota de reparo do DNA DSB dependente de HR incluem fatores regulatórios tais como, EMSI (Cell (2003) 115:523-535).
Um câncer que seja deficiente no reparo de DNA DSB dependente de HR pode compreender ou consistir em uma ou mais células cancerosas que têm uma habilidade reduzida ou revogada de reparar DNA DSBs por esse caminho em relação às células normais, isto é, que a atividade da rota de reparo de DNA DSB dependente de HR pode ser reduzida ou abolida em uma ou mais células cancerosas.
A atividade de um ou mais componentes da rota de reparo de DNA DSB dependente de HR pode ser abolida em uma ou mais Células cancerosas de um indivíduo que está com um câncer que seja deficiente no reparo de DNA DSB dependente de HR. Os componentes da rota de reparo do DNA DSB dependente de HR são bem caracterizados na arte (ver, por exemplo, Science (2001) 291:1284-1289) e incluem os componentes listados acima.
A presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um câncer que seja deficiente na atividade de reparo de DNA DSB dependente de HR.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de um câncer que seja deficiente na atividade de reparo de DNA DSB dependente de HR, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Em uma modalidade as células cancerosas são deficientes na atividade de reparo de DNA DSB dependente de HR de um ou mais fenótipos selecionados de ATM (NM-000051), RAD51 (NM- 002875), RAD51 Ll (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM- 007068], XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM- 005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM- 003579), RAD54B (NM- 012415), BRCA-I (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD5O (NM- 005732), MREI IA (NM-005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP- I), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RP A3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D.DMC1, XRCCR, RAD50, MREI 1, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RADI e RAD9.
Em outra modalidade, as células cancerosas têm um fenótipo deficiente BRCA1 e/ou BRCA2. As células cancerosas com este fenótipo podem ser deficientes em BRCA1 e/ou em BRCA2, isto é, a expressão e/ou a atividade de BRCA1 e/ou de 5 BRCA2 pode ser reduzida ou abolida nas células cancerosas, por exemplo, por meio de mutação ou de polimorfismo na codificação do ácido nucléico, ou por meio de amplificação, mutação ou de polimorfismo em um gene que codifica um fator regulador, por exemplo, o gene EMSI em que codifica um fator 10 regulador BRCA2 [Cell (2003) 115:523-535). BRCA-1 e BRCA-2 são supressores de tumor conhecidos cujos alelos do tipo selvagem são frequentemente perdidos nos tumores de portadores heterozigóticos (Oncogene, (2002) 21 (58) :8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). A 15 associação das mutações BRCA-1 e/ou BRCA-2 com câncer de mama foi bem caracterizada (Exp Clin. Câncer Res, (2002) 21 (3 Suppl): 9-12). A amplificação do gene de EMSI, em que codifica um fator de ligação BRCA-2, é também conhecida para ser associada com o câncer de mama e de ovário. Portadores de 20 mutações em BRCA-1 e/ou em BRCA-2 estão também em elevado risco de câncer do ovário, próstata e pâncreas. A detecção da variação em BRCA-1 e em BRCA-2 é conhecida na arte e é descrita, por exemplo, na EP 699 754, ER 705 903, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm 25 (2003) 50 (4):246-50; Ceska Glnekol (2003) 68 (1) :11-16) . A determinação da amplificação do fator de ligação EMSI de BRCA- 2 é descrita em Cell 115:523-535. inibidores de PARP foram demonstrados como sendo úteis para o extermínio específico dos tumores deficientes de BRCA-1 e BRCA-2 (Nature 30 (2005) 434:913-916 e 917-920).
Assim, a presente invenção fornece um composto de fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção dos tumores deficientes de BRCA-1 ou BRCA-2.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção dos tumores deficientes BRCA-1 ou BRCA-2, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Em uma modalidade, os inibidores de PARP do presente podem ser usados na terapia profilática para a eliminação de células deficientes de BRCA2 (ver, Cancer Res. (.2005) 65:10145) .
Os compostos desta invenção podem ser úteis para o 10 tratamento ou a prevenção de doenças neurodegenerativas, incluindo, neurodegeneração relacionada à expansão poliglutamina, doença de Huntington, doença de Kennedi, ataxia espinocerebelar, atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), neurodegeneração relacionada à agregação de 15 proteína, doença de Machado-Josef, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia espongiforme, doença relacionada à priona e esclerose múltipla (MS).
Assim, a presente invenção fornece um composto de 20 fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para tratar ou impedir doenças neurodegenerativas.
A presente invenção também fornece um método para tratar ou impedir as doenças neurodegenerativas, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do 25 mesmo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou uma composição que compreende um composto da fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento ou a prevenção de infecção retroviral (US 5.652.260), danos da retina (Curr. Fie Res. (2004) 29:403), 30 envelhecimento da pele e dano à pele induzido por UV (US 5.589.483 e Biochem. Farmacol (2002) 63:921).
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento ou a prevenção do envelhecimento prematuro e para retardar o inicio de deficiência orgânica celular relativa à idade 35 {Farma co logical Research (2005) 52:93-99).
Os compostos desta invenção podem ser administrados aos mamíferos, preferivelmente seres humanos, sozinho ou em combinação com veículos, excipientes, diluentes, adjuvantes, enchimentos, tampões, estabilizadores, conservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão.
Os compostos desta invenção podem ser administrados a um indivíduo por qualquer rota de administração conveniente, seja sistematicamente/perifericamente ou no local da açâo desejada, incluindo, mas não sendo limitados a oral (por exemplo, pela ingestão); tópico (por exemplo, incluindo transdérmica, íntranasal, ocular, oral e sublingual); pulmonar (por exemplo, pela inalação ou pela terapia de insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou do nariz); retal; vaginal; parenteral, (por exemplo, incluindo por injeção, subcutânea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaraquinóide, e intraesternal) ; e pelo implante de uma formulação de longa duração (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente).
O indivíduo pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo) , rato (por exemplo, um camondongo) , canino (por exemplo, um. cão) , felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), um primata, simiano (por exemplo, um macaco ou um babuíno) , um macaco (por exemplo, marmoset, babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibbon) ou um ser humano.
A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos desta invenção e de um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, pílulas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulo dispersos, emulsões, cápsulas dura ou macias ou xaropes ou elixires. As composições pretendidas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido à arte para, a fabricação de composições 5 farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes a fim de fornecer preparações elegantes e saborosas farmaceuticamente. Os comprimidos contêm o 10 ingrediente ativo na mistura com os excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para a fabricação dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de 15 sódio; agentes de desintegração e granulação, por exemplo, celulose microcristalina, ctoscarmelose de sódio, amido de milho ou ácido alginico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona ou acácia e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido 20 esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser sem revestimento ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor desagradável do fármaco ou para atrasar a desintegração e a absorção no aparelho gastrointestinal e para fornecer, desse modo, uma ação sustentada durante um 25 período mais longo. Por exemplo, um material que mascara o sabor solúvel em água, tal como, o hidroxipropil- metilcelulose ou o hidroxipropilcelulose, ou um material para retardar de tempo, tal como, etil celulose, acetato butirato de celulose podem ser empregados.
As formulações para o uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina, onde o 35 ingrediente ativo é misturado com veículo solúvel em água, tal como, polietilenoglicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em misturas com os excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de 5 suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; os agentes da dispersão ou umidificantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou 10 produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação do óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileneoxicetanol ou produtos de condensação do óxido de etileno com os ésteres 15 parciais derivados dos ácidos graxos e de um hexitol, tal como, o monooleato de sorbitol polioxietileno ou produtos de condensação do óxido de etileno com os ésteres parciais derivados dos ácidos graxos e dos anidridos do hexitol, por exemplo, monooleato do sorbitano polietileno. As suspensões 20 aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes arimatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como, sucrose, sacarina ou aspartame.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de Oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de engrossamento, por exemplo, 30 cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como, aqueles determinados acima, e os agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como, 35 hidroxianisol ou alfa-tocoferol butilado.
Os grânulos dispersantes apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente de dispersão ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umidificantes apropriados e 5 agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e de coloração, podem também estar presente. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar sob a forma de emulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina ou misturas líquidas destes. Os agentes de emulsão apropriados 15 podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou os ésteres parciais derivados dos ácidos graxos e dos anidridos do hexitol, por exemplo, monooleato do sorbitano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, 20 monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes, conservantes e antioxidantes.
Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, 25 sorbitol ou sacarina. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, agentes aromatizantes e de coloração e antioxidante.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de soluções aquosas injetáveis estéreis. Entre os veículos e os 30 solventes aceitáveis que podem ser empregados esta água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.
A preparação injetável estéril pode também ser uma microemulsão de óleo em água injetável estéril onde o ingrediente ativo esta dissolvido na fase oleosa. Por 3.5 exemplo, o ingrediente ativo pode primeiramente ser dissolvido em uma mistura do óleo de soja e de lecitina. A solução do óleo então é introduzida em uma mistura de água e de glicerol e processada para formar uma microemulsão.
As soluções ou as microemulsão injetáveis podem ser introduzidas em na corrente sanguínea de um paciente por 5 injeção de bolus local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou a microemulsão de modo para manter uma concentração de circulação constante do presente composto. A fim de manter uma concentração tão constante, um dispositivo intravenoso contínuo de distribuição pode ser 10 utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa do modelo Deltec 5400 CADD-PLUS™. As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleoginosa injetável estéril para a administração intramuscular e subcutânea. Esta suspensão pode 15 ser formulada de acordo com usos conhecidos da arte daqueles agentes de dispersão ou umidificantes e agentes de suspensão apropriados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluents ou um solvente 20 não-tóxico aceitável parenteralmente, por exemplo, como uma solução 1,3-butanodiol. Além disso, os óleos estéreis, de fixação são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito algum óleo de fixação agradável pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos 25 sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como, o uso do ácido oléico encontrado na preparação dos injetáveis.
Compostos de fórmula I também podem ser administrados sob a forma de supositórios para a administração retal da fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando a 30 fármaco com um excipiente não-irritante apropriado que seja sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido na temperatura retal e irá derreter consequentemente no reto para liberar a fármaco. Tais materiais incluem a manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres do ácido graxo de polietileno glicol.
Para o uso tópico, cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto da fórmula I são empregados. (Para finalidades desta aplicação, o tratamento tópico incluirá gargarejo e limpeza da boca).
Os compostos para a presente invenção podem ser administrados no formato intranasal através do uso tópico de veículos e de dispositivo intranasal de distribuição apropriado ou através de rotas transdérmicas, usando aquelas formas de emplastos transdérmicos de pele conhecido por 10 aqueles ordinariamente habilitados na arte. Para ser administrado sob a forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração da dosagem, naturalmente, será contínua preferencilmente do que intermitente durante todo o regime de dosagem. Os compostos da presente invenção podem 15 também ser distribuídos como um supositório em que emprega bases, tais como, a manteiga de cacau, a gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicol.
Quando um composto de acordo com esta invenção é administrado em um indivíduoo, o nível de dosagem selecionada irá depender de uma variedade de fatores que incluem, mas não estão limitado a atividade do composto particular, severidade dos sintomas dos indivíduos, rota da administração, tempo da 25 administração, taxa de excreção do composto, duração do tratamento, materiais usados em combinação e/ou compostos, outras fármacos e idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica prévia do paciente. A quantidade de composto e a rota da administração estarão finalmente na prescrição do 30 médico, embora geralmente as dosagens sejam alcançadas em concentrações locais no sítio de ação no qual alcance o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais ou deletérios substanciais.
A administração in vivo pode ser efetuada em uma dose, 35 continuamente ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso de tratamento. Os métodos para determinar os meios e a dosagem mais eficazes de administração são conhecidos por aqueles habilitados na arte e irão variar com a formulação usada para a terapia, finalidade da terapia, célula alvo que está sendo 5 tratada e indivíduo que está sendo tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nivel e o teste padrão de dose que estão sendo selecionados pelo médico do tratamento.
Geralmente, uma dose apropriada do composto ativo é 10 cerca de 100μg a aproximadamente 250mg por quilograma de peso corporal do indivíduo por o día. Onde o composto ativo é um sal, um éster, pró-fármaco ou similar, a quantidade administrada é calculada com base no composto ativo e assim que o peso real a ser usado é aumentado proporcionalmente.
Os compostos instantâneos são também úteis em combinação com agentes anti-cãnceres ou agentes quimioterapêuticos.
Os compostos desta invenção podem ser úteis como o quimio- e radiosensibilizadores para o tratamento contra o câncer. São úteis para o tratamento dos mamíferos que têm 20 submetido previamente ou se estão submetendo presentemente ao tratamento para o câncer. Tais tratamentos precedentes incluem a quimioterapia, terapia de radiação, a cirurgia ou a imunoterapia prévia, tal como, vacinas de câncer.
Assim, a presente invenção fornece uma combinação de um 25 composto da fórmula I e um agente anti-câncer para a administração simultânea, separada ou sequencial.
A presente invenção também fornece um composto da fórmula I para o uso na fabricação de um medicamento para o uso como um adjuvante na terapia do câncer ou para 30 potencialização de células tumorais para o tratamento pela radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.
A presente invenção também fornece um método de quimioterapia ou de radioterapia, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma 35 quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de uma composição que compreende um composto da fórmula I em combinação com a radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.
Na terapia da combinação, os compostos desta invenção podem ser administrados antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48, horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas., 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas antes), simultaneamente com, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois) a administração do outro agente anti-câncer a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em várias modalidades os presentes compostos e outros agentes anti-câncer são administrados com 1 minuto de distância, 10 minutos de distância, 30 minutos de distância, menos do que 1 hora de distância, 1 a 2 horas de distância, 2 a 3 horas de distância, de 3 a 4 horas de distância, de 4 a 5 horas de distância, de 5 a 6 horas de distância, de 6 a 7 horas de de distância, 6 a 7 horas de distância, 6 a 7 horas de distância, 7 a 8 horas de distância, 8 a 9 horas de distância, 9 a 10 horas de distância, 10 a 11 horas de distância, 11 a 12 horas de distância não mais do que 24 horas de distância, ou não mais do que 48 horas de distância.
Os compostos desta invenção e outro agente anti-câncer podem atuar aditivamente ou sinergisticamente. Uma combinação sinérgica dos presentes compostos e ura outro agente anti- câncer pode permitir o uso de dosagens mais baixas de um ou ambos desses agentes e/ou dosagens menos freqüentes de um ou ambos os compostos e outros agentes anti-cânceres e/ou para administrar os agentes menos frequentemente podem reduzir toda a toxicidade associada com a administração dos agentes a um indivíduo sem reduzir a eficácia dos agentes no tratamento do câncer. Além disso, um efeito sinérgico pode conduzir à eficácia melhorada destes agentes no tratamento do câncer e/ou na redução de todos os efeitos secundários adversos ou não desejados associados com o uso de um ou outro agente sozinho.
Exemplos de agentes de câncer ou de agentes quimioterapêuticos para o uso em combinação com os compostos da presente invenção podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncologi por V.T. Devita e S. Hellman (editors), 6th edition (15 de fevereiro, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa ordinariamente habilitada na arte pode distinguir quais combinações de agentes seriam úteis baseadas nas características particulares dós fárr.acos e do câncer envolvidos. Tais agentes anti-cânceres incluem, mas não estão limitados aos seguintes: Inibidores de HDAC, moduladores do receptor de estrogênio, moduladores do receptor de androgênio, moduladores do receptor retinóide, agentes citotóxicos/eitostáticos, agentes antiproliferatives, inibidores da prenil-proteína transferase, inibidores da HMG- CoA redutase, inibidores de HIV protease, inibidores da transcriptase reversa e outros inibidores da angiogenese, inibidores da proliferação celular e da sinalização d.e sobrevivência, agentes de indução de apoptose e os agentes que interferem nos pontos de verificação do ciclo celular. Os compostos são particularmente úteis quando co-administrados com terapia de radiação.
Exemplos de "inibidores HDAC" inclui o ácido hidroxâmico suberoilanilídeo (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD1O1, MS275, FK228, ácido valpróico, ácido butírico e o CI-994. "Moduladores do receptor de estrogênio" se refere aos compostos que interferem com ou inibem a ligação do estrogênio ao receptor, sem levar em consideração o mecanismo. Os exemplos de moduladores do. receptor de estrogênio. incluem, mas não são limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LI353381, 111170'81, toremifeno, fulvestrante, 4- [7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4[2- [(Ipiperidinil)etoxi]fenil]-2H-l-benzopiran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4- dinitrofenil-hidrazona e SH646. "Moduladores do receptor de androgênio" se refere aos compostos que interferem ou inibem a ligação dos androgênios 5 ao receptor, sem levar em consideração o mecanismo. Os exemplos de moduladores do receptor de androgênio incluem a finasterida e os outros inibidores 5a-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abiraterona. "Moduladores do receptor retinóide" se refere aos 10 compostos que interferem ou inibem a ligação dos retinóides ao receptor, sem levar em consideração o mecanismo. Os exemplos de tais moduladores do receptor retinóide incluem o bexaroteno, tretinoina, 13-cis ácido retinóico, 9-cis ácido retinóico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4'- 15 hidroxifenil)retinamida e N-4-carboxifenil retinamida. "Agentes citotóxicos/citostáticos" se refere aos compostos que causam a morte celular ou inibem a proliferação da célula primeiramente interferindo diretamente com o funcionamento da célula ou inibe ou interfere com a mitose 20 celular, incluindo agentes alquilantes, fatores de necrose tumoral, intercalatores, compostos ativadores de hipoxia, inibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos, inibidores de cinesina mitoótica, inibidores das quinase envolvidas na progressão mitótica, 25 antimetabólitos, modificadores da resposta biológica; agentes terapêuticos hormonais/anti-hormonais, fatores de crescimento hematopoiéticos, anticorpo monoclonal alvejando agentes terapêuticos, inibidores da topoisomerase, inibidores de proteossoma e inibidores da ubiquitina ligãse.
Os exemplos de agentes citotóxicos incluem, mas não são limitados a, ciclofosfamida, clorambucil carmustina (BCNU), lômustina (CCNU), busulfan, treosulfan, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, 35 fotemustina, nedaplatina, aroplatina, oxaliplatina, temozolomide, metanesulfonato metílico, procarbazina, 69/129 dacarbazina, heptaplatina, estramustine, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustine, cloreto de dibrospidium, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatins, irofulven, dexifosfamida, cis- aminedicloro(2-metil-piridina)platina, benzilguanina, glufosfamide, GPX1OO, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano- 1,6-diamina)-mu [diamina-platina(II)]bis[diamina(cloro) platina(II)]tetracloreto, diarizidinilespermina, trióxido de arsênico, 1(ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7- dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafide, valrubicina, amrubicina, doxorubicina, epirubicina, pirarubicina, antineoplastona, 3'-deamino-3'-morfolino-13- deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, 15 elinafide, 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil- daunorubicina (ver WO 00/50032).
Em uma modalidade os compostos desta invenção podem ser usados em combinação com agentes alqüilantes.
Exemplos de agentes alqüilantes incluem, mas não estão 20 limitados a mostardas de nitrogênio: ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida e clorambucil; nitrosoureas: carmustina (BCNU) e lomustina (CCNU); alquilsulfonatos: busulfan e treosulfan; triazenos: dacarbazina, procarbazina e temozolomida; platina que contém complexos: cisplatina, 25 carboplatina, aroplatina e oxaliplatina.
Em uma modalidade, o agente alquilante é dacarbazina. Dacarbazina pode ser administrada a um individuo em dosagens que variam de aproximadamente 150 mg/m2 (de uma área de superfície do corpo do individuo) a aproximadamente 250 30 mg/m2. Em uma outra modalidade, a dacarbazina é administrada intravenosamente a um individuo uma vez ao o dia por cinco dias consecutivos em uma dose que varia de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2.
Em uma modalidade, o agente alquilante é procarbazina. 35 Procarbazina pode ser administrada a um individuo em dosagens que variam de aproximadamente 50 mg/m2 (de uma área de superfície do corpo do indivíduo) a aproximadamente 100 mg/m2. Em uma outra modalidade, a procarbazina é administrada intravenosamente a um indivíduo uma vez ao o dia por cinco dias consecutivos em uma dose que varia de aproximadamente 50 5 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2.
Em uma modalidade, o agente alquilante é temozoloamida. Temozolomida pode ser administrada a um indivíduo em dosagens que variam de aproximadamente 150 mg/m2 (de uma área de superfície do corpo do indivíduo) a aproximadamente 200 10 mg/m2. Em uma outra modalidade, a temozolomida é administrada oralmente a um animal uma vez ao o dia por cinco dias consecutivos em uma dose que varia de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2.
Exemplos de agentes antimitóticos incluem: 15 alocolchicina, halicondrina B, colchicina, derivado de colchicina, dolstatina 10, maitansina, rizoxina, tiocolchicina e tritil cisteína.
Um exemplo de um composto ativável por hipóxia é tirapazamina.
Exemplos de inibidores de proteasoma incluem, mas não estão limitados a lactacistina, bortezomib, epoxomicina e aldeídos de peptídeos tais como MG 132, MG 115 e ESI.
Exemplos de inibidores de microtúbulo/agentes de estabilização de microtúbulo incluem paclitaxel, sulfato de 25 vindesina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, 3',4'- didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR1 09881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-metoxifenil)benzeno sulfonamida, anidrovinblastina, N/N-dimetil-L-valil-L-valil- N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, as epothilonas (ver, por exemplo, as patentes americanas Nos. 6.284.781 e 6.288.237) e BMS 188797.
Alguns exemplos de inibidores de topoisomerase são 35 topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, exatecano, gimetecano, diflomotecano, silil-camptotecinas, 9- aminocamptotecina, camptotecina, crisnatol, mitomicina C, 6- etoxipropionil-3', 4 '-O-exo-benzilideno-cartreusina, 9-metoxi- N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3, 4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, l-amino-9—etil-5-flúor-2, 3-dihidro-9-hidroxi-4- metil-lH, 12H-benzo[de]pirano[3 ' , 4':b,7]-indolizino[1,2b] quinolina-10,13 (9H,15H)diona, lurtotecano, 7—[2—(N— isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposideo, teniposideo, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxi-etoposideo, GL331, N-[2- (dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido[4,3-b] carbazola-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2 [N (dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5- dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3', 4 *:6,7)nafto (2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7- hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinium, 6,9-bis[(2- aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolina-5,10-diona, 5-(3- aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)- 677-pirazolo [4,5,1-de] acridin-6-ona, N- [ 1- [2 (diet!lamino) etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6—[[2— (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7Jí-indeno [2,1-c] quinolin- 7-ona, e dimesna; inibidores de topoisomerase-1 não- camptotecina tais como indolocarbazolas; e inibidores duplos de topoisomerase-I e II tais como benzofenazinas, XR20 115761MLN 576 e benzopiridoindolas.
Em uma modalidade, o inibidor de topoisomerase é irinotecano. Irinotecano pode ser administrado a um indivíduo em dosagens que variam de aproximadamente 50 mg/irf (de uma área de superfície do corpo do indivíduo) a aproximadamente 150 mg/m'2. Em uma outra modalidade, irinotecano é administrado intravenosamente a um. indivíduo uma vez ao dia por cinco dias consecutivos em uma dose que varia aproximadamente de 50mg/m2 a aproximadamente 150mg/m2 nos dias 1-5, então outra vez intravenosamente uma vez ao dia por cinco dias consecutivos nos dias 28-32 em uma dose que varia aproximadamente de 50mg/mz a aproximadamente 150mg/mz, então outra vez intravenosamente uma vez ao dia por cinco dias consecutivos nos dias 55-59 em uma dose que varia aproximadamente de 50mg/m2 a aproximadamente 150mg/m2.
Exemplos de inibidores de quinesinas mitóticas, e em 5 particular a quinesina mitótica humana KSP, sâo descritos nas publicações de PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050.064, WO 03/050.122, WO 03/049.527, WO 03/049.679, WO 03/049.678, WO 03/039460, WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 10 2004/058700, WO 2004/058148 e WO 2004/037171 e nos pedidos americanos US 2004/132830 e US 2004/132719. Em uma modalidade os inibidores de quinesinas mitóticas incluem, mas não estão limitados a inibidores de KSP, inibidores de MKLP1, inibidores de CENP-E, inibidores de MCAK, inibidores de 15 Kifl4, inibidores de Mfosfl e inibidores de Rab6-KIFL. "Inibidores das quinase envolvidas na progressão mitótica" incluem, mas não estão limitados aos inibidores de aurora quinase, inibidores de quinase do tipo Polo (PLK) (em particular inibidores de PLK-I), inibidores de bub-1 e 20 inibidores do bub-Rl. "Agentes antiproliferatives" incluem oligonucleotídeos anti-senso de RNA e DNA tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, 25 fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina oefosfato, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-21 - metilidenecitidina, 2'- fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2, 3-dihidro- benzofuril)sulfonil]-W-(3,4 - diclorofenil)urea, N6-[4- deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino-L-glicero -B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H- pirimidino[5,4-b][1, 4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L- glutâmic, aminopterin, 5-flurouracil, alanosina, ll-acetil-8- (carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-l,11- diazatetraciclo(7,4.1.0.0)-tetradeca-2, 4, 6-trien-9-il éster do ácido acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninase, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabino furanosil citosina e 3-aminopiridina-2-carboxaldeido 5 tiosemicarbazona.
Exemplos de agentes terapêuticos alvejados ao anticorpo monoclonal incluem aqueles agentes terapêuticos os quais possuem agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a uma célula cancerígena especifica ou a um anticorpo monoclonal 10 específico a uma célula alvo. Exemplos incluem Bexxar. "Inibidores de HMG-CoA redutase" se refere a inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase. Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a lovastatina (MEV ACOR®; ver 15 patentes americanas Nos. 4.231.938, 4.294.926 e 4.319.039), simvastatina (ZOCCR®; ver patentes americanas Nos. 4.444.784, 4.820.850 e 4.916.239), pravastatin (PRAVACHOL®; ver patentes americanas Nos. 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; ver patentes americanas 20 Nos. 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 e 5.356.896) e atorvastatina (LIPITOR®; ver patentes americanas Nos. 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 e 5.342.952). As fórmulas estruturais destes e de inibidores de HMG-CoA redutase adicionais que podem ser usados nos 25 presentes métodos são descritas na página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs" , Chemistry & Industry, pp. 85- 89 (5 fevereiro 1996) e patente americana Nos. 4.782.084 e 4.885.314. O inibidor de HMG-CoA redutase do termo conforme usado aqui inclui todos as formas farmaceuticamente 30 aceitáveis da lactona e abertas por ácido (isto é, onde o anel da lactona é aberto para dar forma ao ácido livre) assim como formas de sal e de éster dos compostos que têm a atividade inibidora de HMG-CoA redutase, e consequentemente o uso de tais formas de sais, ésteres, lactona e abertos por 35 ácido é incluído dentro do escopo desta invenção. "Inibidor de prenil-proteína transferase" se refere a um composto que inibe qualquer uma ou toda a combinação das enzimas de prenil-proteína transferase, incluindo farnesil- proteína transferase (FPTase), geranilgeranil-proteína transferase tipo I(GGPTase-I), e geranilgeranil-proteína transferase tipo II (GGPTase-II, igualmente chamada de Rab GGPTase).
Exemplos de inibidores de prenil-proteína transferase podem ser encontrados nas seguintes publicações e patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente americana No. 5.420.245, patente americana No. 5.523.430, patente americana No. 5.532.359, patente americana No. 5.510.510, patente americana No. 5.589.485, patente americana No. 5.602.098, patente européia Publ. 0 618 221, patente européia Publ. 0 675 112, Publicação de patente européia 0 604 181, Publicação de patente européia 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente americana No. 5.661.152, WO 95/10515, WO 95710516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente americana No. 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, e patente americana No. 5.532.359. Para um exemplo do papel de um inibidor de prenil-proteína transferase na angiogênese ver o European J. of Cancer (1999), 35(9): 1394-1401. "Inibidores de angiogênese" se referem aos compostos que inibem a formação de vasos sanguíneos novos, independente do mecanismo. Exemplos de inibidores do angiogênese incluem, mas não estão limitados a, inibidores de tirosina quinase, tais como inibidores dos receptores da tirosina quinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-l/KDR (VEGFR2), inibidores de fatores de crescimento derivados epidérmicos, derivados de fibroblasto, ou derivados de plaqueta, inibidores de MNP (matriz metaloprotease) , bloquea dor es de integrina, ihterferon-cx, interleucina-12, polisulfato de pentosano, inibidores da ciclooxigenase, incluindo anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno assim como os inibidores seletivos de ciclooxi-genase-2 como o celecoxib e o rofecoxib (PNAS (1992). 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letter (1995) 372:83; Clin, Orthop. (1995) 313:76; J Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res. {1991) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Inti. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), anti- inf lamatórios esteroidais (tais como corticosteróide, mineralocorticóides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazola, combretastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)- fumagilol, talidomida, angiostatins, troponina-1, antagonistas de angiotensina II (ver J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145), e anticorpos para VEGF (ver Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al (1993) Nature 362:841-844; WO 00/44777; e WO 00/61186).
Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a angiogênese e que podem igualmente ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e de fibrinólise (ver revisão em Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as vias de coagulação e fibrinólise inclui, mas não estão limitados a heparina (ver Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), heparinas de baixo peso molecular e inibidores de carboxipeptidase □ (também conhecidos como inibidores do inibidor de fibrinólise atívável por trombina ativa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. (2001) 101:329-354). Os inibidores de TAFIa foram descritos na publicação de PCT WO 03/013.526 e US, número de série 60/34 9.925 (depositado em 18 de janeiro de 2002) . "Agentes que interferem nos pontos de checagem do ciclo celular" se referem aos compostos que inibem as quinase de proteína que transduzem sinais do ponto de checagem do ciclo 5 celular, sensibilizando desse modo a célula cancerosa aos agentes prejudiciais de DNA. Tais agentes incluem inibidores de ATR, ATM, Chkl e Chk2 quinases e dos inibidores de cdk e cdc quinase e são exemplificados especificamente por 7- hidroxistaurosporina 7, estaurosporina, flavopiridol, CIC202 10 (Ciclacelj e BMS-387032. "Inibidores da proliferação celular e da via de sinalização de sobrevivência" se referem aos agentes farmacêuticos que inibem os receptores da superfície celular e que sinalizam cascatas de transdução à jusante daqueles 15 receptores de superfície. Tais agentes incluem inibidores dos inibidores de EGFR (por exemplo, gefitinib e erlotinib), inibidores de ERB-2 (por exemplo, trastuzumab), inibidores de IGFR (por exemplo, aqueles divulgados em WO 03/059951), inibidores dos receptores de citocina, inibidores de MET, 20 inibidores de PI3K (por exemplo, LI294002), serina/treonina quinase (incluindo, mas não limitadas aos inibidores de Akt tais como descritos em WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 e WO 02/083138), inibidores da Raf quinase (por 25 exemplo, BAY-43-9006) , inibidores de MEK (por exemplo, CI- 1040 e PD-098059) e inibidores de mTOR (por exemplo, Wyet CCI-779 e Ariad AP23573). Tais agentes incluem compostos inibidores de molécula pequena e antagonistas de anticorpo. "Agentes indutores de apoptose" incluem ativadores dos 30 membros da família do receptor de TNF (que incluem os receptores de RASTRO).
A invenção também abrange combinações com os NSAIDs que são inibidores COX-2 seletivos. Para finalidades desta especificação NSAIDs que são inibidores de COX-2 seletivos 35 são definidos como aqueles que possuem que uma especificidade para inibir GOX-2 sobre COX-1 de pelo menos 100 vezes como medido pela relação de IC53 para COX-2 sobre IC50: para COX-1 avaliada pela célula ou por ensaios microsomais. Tais compostos incluem, mas não estão limitados àqueles divulgados na patente americana 5.474.995, na patente americana 5.861.419, na patente americana 6.001.843, na patente americana 6.020.343, na patente americana 5.409.944, em na patente americana 5.436.265, na patente americana 5.536.752, na patente americana 5.550.142, na patente americana 5.604.260, na patente americana 5.698.584, na patente americana 5.710.140, no WO 94/15932, na patente americana 5.344.991, na patente americana 5.134.142, na patente americana 5.380.738, na patente americana 5.393.790, na patente americana 5.466.823, na patente americana 5.633.272, e na patente americana 5.932.598, todos os quais são incorporados aqui por referência.
Inibidores de COX-2 que são particularmente úteis no presente método de tratamento são 5-cloro-3-(4-metilsulfonil) fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos que foram descritos como inibidores específicos de COX-2 e, portanto, são úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a: parecoxib, CELEBREX® e BEXTRA® ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outros exemplos de inibidores de angiogênese incluem, mas não estão limitados a endostatina, ucraina, ranpirnase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-meti1-2-buteni1)oxiranil]-1- oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-l-.[ [3, 5-dicloro-4- (4-clorobenzoil) fenil]metil]-1H-1,2,3-triazola-4-carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato sulfatado de mannopentaose, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil- 4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]- bis-(1,3-naftaleno disulfonato), e 3-[(2,4-dimetilpirrol-5- il)metileno]-2-indoTinona (SU5416).
Conforme usado acima, "bloqueadores de integriná" se referem aos compostos que seletivamente antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico à integrina αvβ3, aos compostos que seletivamente antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico à integrina αvβ5, aos compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a ligação de um ligante fisiológico a ambas integrina αvβ3 e integrina Qfcβ-5, e aos compostos que antagonizam, inibem ou neutralizam a atividade de integrinas particulares expressas nas células endoteliais capilares. O termo també se refere aos antagonistas das integrinas αvββ αvβ8, αlβl, α2βl, ctδβl, αδβl e α6β4. 0 termo também se refere aos antagonistas de qualquer combinação das integrinas αvβ3, αvβ5, αvβ6 αvβ8, αlβl, α2βl, α5βl, αδβl e α634.
Alguns exemplos específicos de inibidores de tirosina quinase incluem N- (trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4- carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin- 2-ona, 17 -(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-.cloro-4- fluorofenilamino)-7-metoxi-5-[3-(4-morfolini 1)propoxil] quinazolina, N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi.) -4- quinazolinamina, BIBX1382, 2,3, 9,10, 11,12-hexahidro-10- (hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-lH-diindolo[1,2, 3-fg:3f,2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-l-ona, SH268, genistefna, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)- 5, 6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametano sulfonate, 4- (3-bromo-4-hidroxi fenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4 - (4'- hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, e EMD 121974.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento oü a prevenção da aparência de necrose induzida por agentes metilantes N3-adenina seletivos tais como MeOSOj (CH;)-lexitropsina (Me-Lex) .
As combinações com os compostos diferentes dos compostos anti-cânceres são também abrangidas nos presentes métodos. Por exemplo, as combinações dos compostos imediatamente reivindicados com os agonistas de PPAR-y (isto é, PPAR-gama) e os agonistas de PPAR-δ (isto é, PPAR-delta) são úteis no tratamento de determinadas malingnidades. PPAR-y e PPAR-δ são receptores y e δ de peroxisomas nucleares de proliferação ativados. A expressão de PPAR-y em células endoteliais e sua 5 participação na angiogênese foram relatadas na literatura (ver J Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. (2000) 41:2309-2317). Mais recentemente, os agonistas de PPAR-y têm mostrado inibir a resposta angiogênica a VEGF in 10 vitro; ambos troglitazona e o maleato de rosiglitazona inibem o desenvolvimento de neovascularização retinal nos camundongos. {Arch. Ophtamol. (2001) 119:709-717). Exemplos dos agonistas de PPAR-y e dos agonistas de PPAR- y/a incluem, mas não estão limitados a tiazolidinedionas (tais como 15 DRF2725, CS-Oll, troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, 33219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NPOllO, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1,2- 20 benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiônico (divulgado em USSN 09/782.856), e ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorfenoxi) fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2—carboxilico (divulgado em USSN 60/235.708 e 60/244.697).
Uma outra modalidade da presente invenção é o uso dos 25 compostos presentemente divulgados em combinação com agentes anti-virais (tais como os análogos de nucleosideo que incluem o ganciclovir para o tratamento do: câncer) . Ver WO 98/04290.
Uma outra modalidade da presente invenção é o uso dos compostos presentemente divulgados em combinação com a terapia de gene para o tratamento do câncer. Para uma vista geral de estratégias genéticas para tratar o câncer veja Hall et al {Am J Hum Ger.er (1997) 61:785-789) e Kufe et al {Cancer Medicine, 5 a Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). A terapia de gene pode ser usada para liberar qualquer gene supressor de tumor. Exemplos dè tais genes incluem, mas não são limitados a, p53, que pode ser liberado através de transferência de gene mediada por virus reccmbinante (ver patente americana No. 6.069.134, por exemplo), um antagonista de uPA/uRAR ("Liberação Mediada por Adenovirus de um Antagonista de uPA/uPAR Suprime o Crescimento de Tumor 5 Dependente de Angiogênese e Disseminação em Camundongos" Gene Therapy, agosto (1998) 5(8): 1105-13), e interferon gama (J Immanol (2000) 164:217-222).
Os compostos da presente invenção podem igualmente ser administrados em combinação com um inibidor de resistência 10 inerente a multi-fármacos (MDR), em particular MDR associado com os altos níveis de expressão de proteínas transportadoras. Tais inibidores de MDR incluem inibidores de p-glicoproteína (P-gp), tais como LY335979, XR9576, OC144- 093, R101922, VX853, verapamil e PSC833 (valspodar).
Um composto da presente invenção pode ser empregado em união com agentes antieméticos para tratar náusea ou emesis, incluindo emesis aguda, atrasada, fase-tardia, e antecipadora, que pode resultar do uso de um composto da presente invenção, sozinho ou com. terapia de radiação. Para a prevenção ou o tratamento de emesis, um composto da presente invenção pode ser usado em união com outros agentes antieméticos, especialmente antagonistas do receptor de neuroquinina-1, antagonistas do receptor 5HT3, tais como ondansetron, granisetron, tropisetron, e zatisetron, agonistas do receptor de GABAB, como baclofen, um corticosteróide tal como Decadron (dexametasona) , Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten ou outros tais como divulgados nas patentes americanas Nos. 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.32 6 e 3.74 9.712, um ant idopaminérgico, tais como as fénotiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina e mesoridazina), metoclopramide ou dronabinol. Em uma modalidade, um agente anti-emesis selecionado de um antagonista do receptor do neuroquinina-1, um antagonista do receptor 5HT3 e um corticosteróide é administrado como um adjuvante para o tratamento ou a prevenção de emesis que pode resultar sobre a administração dos presentes compostos. Os antagonistas do receptor de Neuroquinina-1 do uso em união com os compostos da presente invenção são descritos completamente, por exemplo, nas patentes americanas Nos. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; Publicações de Patente Européia Nos. EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 54 5 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 e 0 776 893; Publicações de Patente Internacional PÇT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21.155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 e 97/21702; e em Publicações de Patente
Inglesas Nos. 2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, e 2 302 689. A preparação de tais compostos é completamente descrita nas patentes e publicações mencionadas acima as quais sãoincorporadas aqui por referência. Em uma modalidade, o- antagonista do receptor de neuroquinina-1 para uso em união 5 com os compostos da presente invenção é selecionado de: 2- (J?)-(l-(z?)-(3,5-bis (trif luormetil 1) fenil) etoxi) -3-(S)-(4- fluor fenil) -4- (3- (5-oxo-lff, 4H-1,2,4-triazolo) met il )morfolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual é descrito na patente americana No. 5.719.147.
Um composto da presente invenção também pode ser administrado com um agente útil no tratamento da anemia. Tal agente de tratamento da anemia é, por exemplo, um ativador continuo do receptor de eritropoiese (tal como alfaepoetina).
Um composto da presente invenção também pode ser 15 administrado com um agente útil no tratamento de neutropenia.
Tal agente de tratamento de neutropenia é, por exemplo, um fator de crescimento hematopoiético que regula a produção e a função dos neutrófilos tàis como um fator de estimulação de colônia de granulócitos humanos, (G-CSF). Exemplos de um G- 20 CSF incluem filgrastim.
Um composto da presente invenção também pode ser administrado com um fármaco de acentuação imunológica, tal como levamisol, isoprinósine e Zadaxin.
Um composto da presente invenção também pode ser útil 25 para tratar ou prevenir o câncer, incluindo câncer de osso, em combinação com os bisfosfonatos (entendidos para incluir bisfosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfõnicos e ácidos difosfônicos) . Exemplos de bisfosfonatos incluem, mas não. estão limitados a: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronate (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronate (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato ou cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato e tiludronato incluindo qualquer um e todos os sais, derivados, hidratos e misturas farmaceuticamente 35 aceitáveis dos mesmos.
Assim, o escopo da presente invenção abrange o uso dos compostos imediatamente reivindicados em combinação com a radiação ionizante e/ou em combinação com um segundo composto selecionado de: Inibidores de HDAC, um modulador do receptor de estrogênio, um modulador do receptor de androgênio, 5 modulador do receptor de retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferative, um inibidor de prenil-proteína transferase, um inibidor de HMG- CoA redutase, um inibidor de angiogênese, um agonista de PPAR-y, Lim agonista de PPAR-δ, um agente anti-viral, um 10 inibidor de resistência inerente a multi-fármaco, um agente antiemético, um agente útil no tratamento da anemia, um agente útil no tratamento de neutropenia, um fármaco de acentuação imunológica, um inibidor da proliferação celular e da sinalização de sobrevivência, um agente que interfere com 15 um ponto de checagem do ciclo celular, um agente indutor de apoptose e um bisfosfonato. O termo "administração" e variações do mesmo (por exemplo, "administrar" um composto) em referência a um composto dos meios da invenção introduzindo o composto ou um pró-fármaco do composto no 20 sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-fármaco do mesmo estiver fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, um agente citotóxico, etc.), "administração" e suas variações são cada uma entendidas para incluir a 25 introdução simultânea e sequencial do composto ou pró-fármaco do mesmo e outros agentes.
Como usado aqui, o termo "composição" tem a intenção de abranger um produto que compreende os ingredientes específicos nas quantidades específicas, assim como qualquer 30 produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa quantidade de composto ativo õu agente 35 farmacêutico que evidencia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que esteja sendo procurado por um investigador, veterinário, médico ou por outro clínico.
O termo "tratamento" se refere ao tratamento de um mamífero afligido com uma condição patológica e se refere a 5 um efeito que alivie a condição matando as células cancerígenas, mas também um efeito que resulte na inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma pausa na taxa de progresso, melhora da condição, e cura da condição. 0 tratamento como uma medida profilática (isto é profilaxia) também é incluído.
O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui pertence aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico íntegro, apropriado para o uso em contato com os tecidos de 15 um indivíduo (por exemplo, humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionais com uma relação razoável de benefício/risco. Cada veículo, excipiente, etc. devem igualmente ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis 20 com os outros ingredientes da formulação.
O termo "adjunto" refere o uso dos compostos em união com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incluem regimes citotóxicos de fármacos e/ou radiação de ionização como usados no tratamento de tipos diferentes de câncer. Em 25 particular, os compostos ativos são conhecidos para potencializar as ações de um número de tratamentos de quimioterapia do câncer, que incluem a classe de topoisomerase de venenos (por exemplo, topotecan, irinotecan, rubitecan), a maioria dos agentes alquilantes conhecidos (por 30 exemplo, DTIC, temozolamida) e fármacos baseados em platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina) usados no tratamento do câncer.
Em uma modalidade, o inibidor de angiogênese a ser usado como o segundo composto é selecionado de um inibidor de 35 tirosina quinase, um inibidor de fator de crescimento derivado da epiderme, urr. inibidor de fator de crescimento derivado de fibroblasto, um inibidor de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor- de MMP (metaloprotease de matriz), um bloqueador de integrina, interferon-a, interleucina-12, pentosan polisulfato, um inibidor de ciclooxigenase, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, esqualamina, 6-0-(cloroacetil—carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, ou um anticorpo para VEGF. Em uma modalidade, o modulador do receptor de estrogênio é tamoxifeno ou raloxifeno.
Também está incluído no escopo das reivindicações um método para tratar o câncer de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com a terapia de radiação e/ou em combinação com um composto selecionado de: inibidores de
HDAC, um modulador do receptor de estrogênio, um modulador do receptor de androgênio, um modulador do receptor de retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferative, um inibidor de prenil-proteina transferase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de angiogênese, um agonista de PPAR-YZ um agonista de PPAR-δ, um agente anti-viral, um inibidor de resistência inerente a multi-fármaco, um agente antiemético, um agente útil no tratamento da anemia, um agente útil no tratamento de neutropenia, um fármaco de acentuação imunológica, um inibidor de proliferação celular e da sinalização de sobrevivência, um agente que interfere com um ponto de checagem do ciclo celular, um agente indutor de apoptose e um bisfosfonato.
E ainda outra modalidade da invenção é um método para 30 tratar o câncer que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com paclitaxel ou trastuzumab.
A invenção ainda compreende um método para tratar ou impedir o câncer que compreende a administração de uma 35 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com um inibidor de COX-2.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica útil para tratar ou impedir o câncer que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e um composto selecionado de: inibidores de HDAC, um modulador do receptor de estrogênio, um modulador do receptor de androgênio, um modulador do receptor de retinóide, um agente citotóxico/citostático, um agente antiproliferative, um inibidor de prénil-protéína transferase, um inibidor de HMG-CõA redutase, um inibidor de HIV protease, um inibidore de transcriptase reversa, um inibidor de angiogênese, um agonista de PPAR-Y^ um agonista de PPAR-δ, um agente anti-viral, um inibidor de proliferação celular e da sinalização de sobrevivência, um agente que interfere com um ponto de checagem do ciclo celular, um agente indutor de apoptose e um bisfosfonato.
Estes e outros aspectos da invenção serão aparentes a partir dos ensinamentos contidos aqui.
Abreviaturas usadas na descrição da cpiimica e nos Exemplos que seguem são: AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N'~ Diisopropiletilamina) ; DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4- dimetiaminooiridina); DMF (dimetilformamida); DMSO (diraetil sulfóxido); eq. (equivalente); EtOAc (acetato de etila); HBTU (O-Benzotriazola-N,N,N', N'-tetrametil-uronium-hexafluor- fosfato); NaH (hidreto de sódio); RMN (ressonância magnética nuclear); PyBOP (IH-benzotriazol-l-il-oxitripirroLidino fosfonium); RP-HPLC (cromatografia liquida de alta performance de fase reversa); TA (temperatura ambiente); sat. aq. (aquoso saturado); TBTU (O-(líf-benzotriazól-l-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluorborato); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoracético); e TF (tetrahidrofurano) .
Compostos de fórmula I onde c é 0 e d é 1 podem ser preparados pela condensação de um composto de fórmula IA com um composto de fórmula IB:
Figure img0012
onde a, b, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, RJ, R“, RJ, R4 e R5 são conforme definidos acima. A reação pode geralmente ser realizada na presença de agentes de acoplamento tais como 5 HBTU e DIPEA, em um solvente tal como DMA aproximadamente na temperatura ambiente. Um agente do acoplamento tal como TBTU e um solvente tal como DME também pode ser usado. Condições análogas de acoplamento podem ser usadas em qualquer etapa da sintese dos compostos de fórmula I usando combinações 10 apropriadas de materiais de partida.
Os compostos de fórmula IA podem ser preparados pela hidrólise e descarboxilação simultâneos de um composto de fórmula IC:
Figure img0013
onde a, b, j, R1, R2, X e Y são conforme definidos acima, E é um elétron retirador de grupo, tal como ciano e L2 é um grupo de saída tal como halogênio, por exemplo, flúor ou cloro. A reação é realizada geralmente sob condições ácidas ou básicas. Por exemplo, uma base tal como o NaOH pode ser usada em uma temperatura aproximadamente de 90°C. A reação pode ser realizada em solventes tais como AcOH e HC1 sob refluxo.
Os compostos da fórmula IC podem ser preparados reagindo um composto de fórmula ID com um composto de fórmula IE: L2
Figure img0014
onde a, b, j, R1, R2, X, Y, E e cada L2 são independentemente como definido acima. A reação é realizada geralmente na presença de uma base tal como NaH, em um solvente tal como DMF aproximadamente de 0°C à temperatura ambiente.
Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser preparados através de hidrólise e descarboxilação simultâneos de um composto da fórmula IF:
Figure img0015
onde a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, ”, Z, R1, R2, R4, R4, R5, L2 e E são conforme definidos acima. A reação é realizada geralmente sob condições ácidas ou básicas.
Compostos da fórmula IF podem ser preparados reagindo um composto de fórmula ID com um composto da fórmula IG: (IG)
Figure img0016
onde b, c, d, e, f, g, h, i, Y, Z, R~, R~, R4, R5 e E são conforme definidos acima. A reação é realizada geralmente na presença de uma base tal como NaH, em um solvente tal como DMF aproximadamente de 0°C à temperatura ambiente.
Onde a síntese dos intermediários e dos materiais de partida não é descrita, estes compostos são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos a partir de compostos comercialmente disponíveis por métodos padrão ou por extensão dos Exemplos contidos aqui.
Compostos de fórmula I podem ser convertidos a outros compostos de fórmula I por métodos conhecidos ou pelos métodos descritos nos Exemplos.
Durante qualquer uma das sequências sintéticas descritas aqui, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em algumas das moléculas referidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Greene, T.W. e Wuts, P.G.M.; Wiley Interscience, 1999 e Kocienski, P.J. Protecting Groups, Thieme, 1994. Os grupos de proteção podθm ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na arte. Por exemplo, quando o grupo de proteção Boc está presente, ele pode ser removido pela adição de TFA nos solventes tais como DCM e/ou MeCN aproximadamente na temperatura ambiente. EtOAc na presença de HC1 e de 1,4- dioxano pode alternativamente ser usado, aproximadamente na temperatura ambiente. O grupo de proteção benzilcarbonil pode ser removido pela hidrogenação usando métodos padrão, tais como o tratamento com um catalizador tal como Pd/C, em. um 5 solvente tal como o metanol sob uma atmosfera de hidrogênio.
Os compostos desta invenção foram preparados de acordo com os esquemas a seguir. Todas as variáveis dentro da fórmula são conforme definidas acima. Esquema 1
Compostos descritos nesta invenção podem, ser preparados usando os métodos descritos abaixo. Por exemplo, 3,6-dicloro- 4-alquilpiridazina e 3,6^dicloro-4,5-dialquilpiridazinas podem ser obtidas seguindo por adição. radicalar à dicloropiridazina, os radicais apropriados são gerados pela descarboxilação do ácido alcanóico apropriado com peroxodisulfato de amónia na presença de Ag (I), como descrito em Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. A reação; dos derivados 3, 6-dicloropiridazina substituídos com um. grupo heteroaromático que carrega um grupo metileno ativado, 20 ativado por um elétron retirador de grupo tal como um éster ou uma nitrila, na presença de base permite o deslocamento dos grupos de cloro para dar uma mistura de duas 3- ((hetero)arilmetil)piridazinas regioisoméricas. A hidrólise désta mistura isomérica, com descarboxilação e hidrólise 25 simultânea do grupo imino cloreto, resulta na formação do andaime desejado. Neste estágio a mistura dos isômeros pode ser separada (Esquema 1) .
Figure img0017
Figure img0018
onde: E é um elétron retirador de grupo, por exemplo, COgAlquil, -CN; 5 R* é (CH2) c (CO) d (NR3) e ( Z=0) f (0) g (CH?) b (NR4) iR5; R1 é Cx-galquil; e todas as variáveis são como definido acima. Esquema 1 Esquema 2 Sob determinadas circunstâncias o grupo (hetero)aromático pode carregar uma alça funcional que possa ainda ser manipulada para produzir outros derivados. Por exemplo, uma nitrila (hetero)aromática pode ser carregada através da seqüência sintética. Este grupo funcional pode ser hidrolisado durante a reação de descarboxilação para produzir o ácido carboxilico correspondente. Por sua vez, isto pode
Figure img0019
onde: E é um elétron retirador de grupo, CO2Alquil, -CN; R** = (NR3) e(Z=O) í (O) a(CH2)h(NR4)iR5.; e toda variável ê coreo definida acima.
Esquema 2
Os inibidores da presente invenção podem ser transformados em outros derivados relacionados através de transformações padrão conhecidas àquelas com habilidade na técnica. Por exemplo: reações de acoplamento dos grupos aminos com: ácidos carboxílicos usando reagentes de acoplamento tipo HBTU, HATU, TBTU e PyBoP, ou com grupos acil ativados; reações de sulfonilação usando cloretos de sulfonila; ou as aminações redutivas usando um derivado de carbonila e um grupo amino, usando um agente de redução tipo cianoborohidreto de sódio. 3,6-dicloro-4-alquilpiridazinas podem ser preparadas pela adição do radical alquil à dicloropiridazina, como descrito previamente, 3,6-dicloro-4-alquil-5-alquil*~ piridazinas assimétricas, podem então ser formadas reagindo 5 com um segundo radical alquil pela descarboxilação do ácido alcanóico apropriado com peroxodisulfato de amónio na presença de Ag(I), como descrito em Org. Prep. + Proa. Tnt. 1988, 20, 117. As sequências da reação como descritas acima permitem a elaboração dos inibidores desejados de PARP (Esquema 3).
Figure img0020
onde: E é um elétron retirador de grupo, por exemplo, COsAlquil, -CN; R* é (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f (O)g(CH2)h(NR4)iR5; R1 e R1’ são Ci-ealquil; e toda variável é como definida acima,
Figure img0021
Esquema 4 Um método alternativo para converter estes inibidores de PARP em compostos relacionados é usando uma reação de Curtius. Um composto que contém um ácido carboxilico pode ser tratado com difenilfosforil azida em um solvente alcoólico sob refluxo e submeter-se a uma reação do rearranjo de Curtius para o carbamato correspondente. Este carbamato pode então ser hidrolizado sob condições ácidas ao derivado (hetero)anilina correspondente que, depois disso, pode ser elaborado nos inibidores desejados de PARP pela reação de acoplamento sob condições padrão (Esquema 8). Em uma maneira relacionada, o derivado (hetero)anilina pode ser acoplado com ou um anidrido de acila e então ainda ciclisado para a imida correspondente pela adição de um reagente de acoplamento tal como TBTU. Alternativamente, a (hetero)anilida pode ser acoplada com um ácido carboxilico contendo uma porção carbamato, subsequente irradiação de microonda na presença de DMAP permite a ciclização para a urea cíclica correspondente.
Figure img0022
onde: R1 e R1 são C^alquil; e toda variável é como definida acima. Esquema 4 Esquema 5
Um método adicional para converter um tipo de inibidor em outro é realizar uma reação de substituição aromática nucleofílica no anel Y. Por exemplo, um grupo halogênio, por exemplo, um fluoreto, no anel (hetero)aromático, pode ser deslocado com um ion alcóxido ou um grupo amino. 0 tratamento com alcóxido de sódio em um solvente alcoólico em refluxo permite que um grupo alcoxi seja introduzido no anel Y. Alternativamente, o aquecimento vigoroso do substrato em uma solução da amina em um solvente polar como DMF, em um recipiente selado de reação, permite a formação de grupos alquilamino e dialquilamino no anel Y. Manipulações de grupos funcionais subsequentes tais como a hidrólise de grupos nitrila em meios fortemente básicos sob refluxo e acoplamento, dão os inibidores deselados de PARP (Esquema 5). Onde: X = halogênio, por exemplo, flúor R* é (CH2)G(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)n(NR4)iR5; R, R, R1 e R? ' são Ci-6álquil; e todas as variáveis são como definidas acima. Esquema 5
Os compostos exemplificados descritos aqui foram testados pelos ensaios descritos abaixo e demonstraram ter um valor IC50 de menos que 5μM. Ensaio PARP-1 SPA Reagentes de trabalho Tampão do ensaio: Tris lOOmM pH 8, MgCl2 4mM, Spermina 4mM, 200mM KC1, Nonidet P-40 0,04%. Mistura da enzima: Tampão do ensaio (12,5 ul) , DTT 100 5 mM (0,5 ul), PARP-1 (5 nM, Trevigen 4668-500-01), H?O (para 35 ul). Mistura nicotinamida-adenina dinucleotideo (NAD)/DNA: [3H-NAD] (250 uCi/ml, 0,4 ul, Perkin-Elmer NET-443H), NAD (1,5 mM, 0,05 ul, SIGMA N-1511), NAD Biotinilado (250 uM, 10 0,03 ul, Trevigen 4670-500-01), timo de bezerro ativado (lmg/ml, 0,05ul, Amersham Biosciences 27-4575), fi?O (para lOul). Mistura desenvolvida: Grânulos de Streptavidina (5mg/ml, Amersham Biosciences RPNQ 0007) dissolvidos em EDTA 500 mM. 15 Projeto experimental
A reação é realizada em uma microplaca de 96 poços com um volume final de 50 uL/poço. Adicionar 5ul da solução 5%DMSO/composto, adicionar a mistura de enzima (35ul), começar a reação adicionando NAD/DNA, misturar (10 uL) e 20 incubar por 2 horas à TA. Parar a reação adicionando a mistura desenvolvida (25 ul) e incubar por 15 min à TA. Medir usando um instrumento Packard TOP COUNT. EXEMPLO 1 4-{5-[ (5-Etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin~3-il)metill-2~ 25 fluorobenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (A4) Etapa 1: 5-[(6-cloro-5-etilpiridazin-3-il)(ciano)metil]- 2-fluorbenzonitrila (Al) e 5-[6-cloro-4-etilpiridazin-3-il) (ciano)metil]-2-fluorbenzonitri 1 (A2) A uma solução gelada com gelo de 5-(cianometil)-2- 30 fluorobenzonitrila (1 eq) e 3,6-dicloro-4- etilpiridazina (1,9 eq) (referência: Org. Prep. + Pioc. Int. 1988, 20, 117 e US 4 628 088, 1986) em DMF, foi adicionado NaH em porções(2,1 eq) . A reação foi agitada a 0°C por 15 mínimos e então aquecida à TA e agitada por 2 horas. A reação foi cessada com 35 sat. aq. NaHCO3 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob a pressão reduzida. Uma mistura isomérica de 4- e de 5- etilpiridazina foi separada por cromatografia de silica gel, eluida com 9:1 Hexano:EtOAc para propiciar primeiro o isômero 5-substituido (Al) e subsequentemente o isômero 4-substituido (A2) . 5-[(6-cloro-5-etilpiridazin-3-il)(ciano)metil]-2- fluorobenzonitrila (Al): XH RMN (300 MHz, CDC13) õ: 7,80-7,78 (2H, m) , 7,48 (1H, s) , 7,31-7,29 (TH, m) , 5,63 (1H, s), 2,81 (2H, gd, J = 7,6 e 3,1 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS(ES) C15H10CIFN4 requerido: 300/302, encontrado: 301/303 (M+H)+. 5-[(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)(ciano)metil]-2- fluorobenzonitrila (A2) : XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,75-7,67 (2H, m) , 7,45 (1H, s) , 7,30 (1H, t, J = 8,6 Hz), 5,74 (1H, s), 2,80-2,70 (1H, m) , 2,60-2, 50 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ES) CI5HI0C1FN4 requerido: 300/302, encontrado: 301/303 (M+H)+. Etapa 2: ácido 5-[(5-etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)meti 1]-2-fluorobenzóico (A3) Uma mistura de Al (1 eq) em AcOH, HC1 concentrado e H2O (1:2:1, 0,065 M) foi aquecida sob refluxo durante a noite, então resfriada à TA e diluida com o H2O e EtOAc e separada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) , e concentrados sob a pressão reduzida. O extrato bruto foi dissolvido em AcOH e NaOAc (2 eq) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e a mistura foi extraida com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com a salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente removido sob a pressão reduzida. O residuo foi retirado em H2O e à suspensão resultante foi adicionado uma solução aquosa de NaOH de 23 M (8 eq) e aquecido a 90°C por 30 min. A solução reacional foi resfriada então acidificada para pH 4 com HC1 2 M. A mistura foi agitada por 10 min e filtrada. O sólido resultante foi lavado sequencialmente com H2O, hexanos, Et2O, EtOAc e seco sob alto vácuo para dar o composto de titulo como um pó alaranjado pálido. ∑H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13,30 (0,5H, br. s), 12,74 (1H, s), 7,78-7,75 (1H, m) , 7,53 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m) , 7,72 (1H, s), 3,94 (2H, s), 2,45 (2H, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(ES) C14H13FN2O3 requerido: 276, encontrado: 277 (M+H)\ Etapa 3: 4-{5-[(5-Etil-6-oxo~l, 6-dihidropiridazin-3-il) metil ] -2-fluorobenzoil} -1,4-dia.zepan-l-ium trifluoracetato (A4)
A uma solução de A3 (1 eq) em DMA foi adicionado HBTU (2 eq), tert-butil 1-homo-piperazinacarboxilato (1,9 eq), e DIPEA (3,4 eq). A mistura foi agitada durante a noite à TA e então a mistura reacional foi concentrada, o extrato bruto foi dissolvido em DCM, e lavado duas vezes com H20, seco (Na2SO4) e concentrado sob a pressão reduzida. O óleo alaranjado resultante foi dissolvido em uma mistura 6 M de HCl/EtOH (2:1) e a mistura foi agitada à TA por lh. A solução foi concentrada, baseif içada com solução de NHj aq. conc. Para pH 9, e então os produtos orgânicos foram extraídos com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com H20, salmoura, secada (Na2SO4) e o solvente removido sob a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de RP-HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Tèrra C18) e as frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de título como um pó incolor. JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,76 (1H, s), 8,79 (2H, br. s), 7,45-7,27 (3H, m), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, s), 3,85-3,74 (2H, m) , 3,56 (1H, m) , 3,39-3,20 (5H, m) , 2,45 (2H, J = 7,5 Hz), 2,08-1,91 (2H, m) , 1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(ES) C19H23FN4O2 requerido: 358, encontrado: 359 (M+H) +. EXEMPLO 2 4-{5-[(4-Etil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (B3) Etapa 1: ácido 5-[ (6-cloro-4-etílpiridazin-3-íl)metil]- 2-fluorobenzóico (Bl) Uma solução do Exemplo 1, A2 (1 eq) em AcOH:HCl conc.: H~O (1:10:1, 0,065 M) foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reaçional foi resfriada então para TA e diluída com água/EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (NaaSCA), e concentrada sob a pressão reduzida. MS(ES) C14H12CIFN2O2 requerido: 294/296, encontrado: 295/297 (M+H)*. Etapa 2: 4-{5-[(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (B2) A uma solução de Bl (1 eq) em DMA foi adicionado HBTU (2 eq) , tert-butil 1-homopiperazinacarboxilato (2 eq) e DIPEA (3,1 eq) e a mistura foi agitada durante a noite à TA. A mistura reaçional foi concentrada sob a pressão reduzida e o extrato bruto foi dissolvido em DCM, lavado com. HjO (2x) , seco (Na^SOí) , e o solvente removido sob pressão reduzida. O extrato bruto resultante foi dissolvido em uma solução 6M de HC1:EtOH (3:1) e a mistura foi agitada à TA por 2h. A solução reaçional foi concentrada, baseifiçada com amónia aquosa para pH 9 e a mistura foi extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (NasSOJ e concetradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de RP-HPLC preparativa, usando H?O (0,1% TEA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Terra C18) . As frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de título como óleo amarelo. MS (ES) C19H22CIFN4O requerido: 376/378, encontrado: 377/379 (M+H)’. Etapa 3:4-{5-[4-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (B3) Uma mistura de B2, NaOAc (2 eq) e AcOH (0,16 M) foi aquecida sob refluxo por 4h. A mistura reaçional foi resfriada para TA e concentrada sob a pressão reduzida. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando HjO (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Terra C18) . As frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de titulo. H RMN (600 MHz, DMSO-dβ) δ: 12,80 (1H, m) , 8,84 (2H, s), 7,38-7,28 (3H, m) , 6,66 (1H, s), 4,01 (214, s), 3,85-3,7 (2H, m) , 3,55 (1H, m) , 3,36-3,32 (2H, m) , 3,27 (1H, m) , 3,20 (1H, m), 3,16 (IH, m) , 2,45-2,42 (2H, m) , 2,06 (1H, m) , 1,90 (1H, in)-, 1,11-1,07 (3H, m). MS(ES) C19H23FN4O2 requerido: 358, encontrado: 359 (M+H) + . EXEMPLO 3 6-{3[(4-Acetil-l,4-diazepan-l-il)carbonil]-4-fluorbenzil} -4- etilpiridazin~3 (2H)-ona (Cl)
A uma solução do Exemplo 1, A4 (1 eq) em DCM: DMF (2:1, 0.5 M) , foi adicionado DIPEA (3 eq), seguido por AcCl (1,2 eq) . Após agitação por 30 min à TA, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o extrato bruto redissolvido em EtOAc, lavado com HC1 1M, seco (Ka2SO4) , e foi concentrado sob pressão reduzida. O extrato bruto resultante foi dissolvido em THF: H2O (1:1) e LiOH (2 eq) foi adicionado, após agitação por 40 min à TA a mistura reacional foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida, para propiciar o composto de título como pó amarelo. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,6 (1H, s) , 7,38 (1H, m) , 7,28-7,17 (3H, ra), 3,92 (2H, m) , 3,82-3,66 (3H, m), 3,60-3,48 (3H, m), 3,43- 3,30 (2H, m) , 2,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,05 (1,5H, s), 1,89 (1,5H, s), 1,88-1,49 (2H, m) , 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ES) CiiHssFN^Oj requerido; 400, encontrado: 401 (M+H)+. EXEMPLO 4 l-Acetil-4-{5-[ (6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil] - 2- fluorbenzoil}-1,4-diazepano (Dl) O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo 3 a partir do Exemplo 2, B3. Foi obtido como pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,78 (1H, s) , 7,32-7,14 (3H, m) , 6,65 (1H, s) , 4,01-3,99 (2H, m) , 3,79-3,63 (3H, m) , 3,53-3,48 (3H, m) , 3, 40-3,27 (2H, m) , 2,48 - 2,41 (2H, m) , 2,04-2,02 (3H, m) , 1,86-1,78 (1H, m) , 1,55-1,46 (1H, m) , 1,11-1,06 (3H, m) . MS (ES) C21H25FN4O3 requerido: 400, encontrado: 4 01 (M+H)1'. EXEMPLO 5 4-Etil-6- (4-flúor-3-{[3(trifluormetil) -5,6-dihidro [1,2,4]triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H)-il]carboniljbenzil) piridazin-3(2H)-ona (El)
A uma solução do Exemplo 1, A3 (1 eq) em DMF (0,2 mL, 0,28 M) foi adicionado HBTü (1,2 eq) e DIPEA (1 eq). A solução resultante foi agitada por 10 min à TA. Então, adicionou-se uma solução de cloreto de 3-(trifluormetil)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-o] pirazin-7-ium (Pedido Internacional de PCT, WO 2005020929) (1,1 eq) e DIPEA (1,2 eq) em DMF (0,2 mL, 0,28 M). A mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O extrato bruto foi purificado através de RP-HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações do produto foram liofilizadas para dar o composto de titulo como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,74 (1H, s), 7,47-7,31 (3H, m) , 7,20: (1H, s), 5,11-5,09 (1,4H, m) , 4,77-4,75 (0,7H, m) , 4,27-4,18 (2,6H, m) , 3,94 (2H, s) , 3,80-3, 78 (1, 3H, m) , 2,44 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz). O MS (ES) C2OHISF4N602 requerido: 450, encontrado: 451 (M+H)1'. EXEMPLO 6 4-{5-[(5-Etil-4-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil] -2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (F8) e 4-{5-[ (4-etil-5-metil-6-oxo-l,β-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorobenzoil)-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (F9) Etapa 1: 3,6-Dicloro-4-etil-5-metilpiridazina (Fl)
A uma suspensão de 3,6-dicloro-4-etilpiridazina (1 eq) , AgNO3 (0,7 eq) e AcOH (2,8 eq) em H2O (9,4 mL, 0,6M) foi adicionado uma solução de ácido sulfúrico concentrado (6,6 eq) em H2O (9,4 mL, 0, 6 M) a 50°C, seguido pela adição de uma solução de peroxodisulfato de amónio (5,4 eq) em H2O (9,4 mL, 0,6 M) a 60°C por 20 min. A mistura reacional foi aquecida a 70-75°C por 30 min. Após o resfriamento, a mistura reacional foi ajustada para pH 7 com uma solução de hidróxido de amónio a 25%, e extraida com Et2O. Os extratos foram lavados com H20 e secos (Na2SOí) e o solvente foi removido sob alto vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com éter de petróleo:EtOAc 9:1, para propiciar o produto desejado como cristais incolores. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J = 7,6 fiz). Etapa 2 :5-[ ( 6-Cloro-5-etil-4-metilpiridazin-3-il) (ciano)metil]-2-fluorbenzonitrila (F2) e 5-[(6-cloro-4-etil- 5-metilpiridazin-3-íl)(ciano)metil]-2-fluorbenzonitrila (F3)
Os compostos de título foram preparados como descritos no Exemplo 1, Al e A2. Foi obtida uma mistura isomérica (relação 1:1), cujos isômeros não pudessem ser separados pela cromatografia de sílica gel (eluentes: éter de petróleo:EtOAc, 7:3). JH RMN (300 MHz, CDC13) δ: 7,77-7,67 (4H, m) , 7,32-7,2.7 (2H, s) , 5,76-5,72 (2H, m) , 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,71-2,69 (2H, m) , 2,44 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz). MS(ES) C.L0H12CIFN4 requerido: 314/316, encontrado: 315/317 (M+H)T. Etapa 3: ácido 5- [ (5-Etil-4-metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzóico (F4) e ácido 5- [(4-etil-5-metil-6-ox.o-l,6-dihidropiridazín-3-il)metil]-2- fluorobenzóico (F5)
Os compostos de título foram preparados como descrito no Exemplo 1, A3 a partir da mistura de F2 e F3 e os produtos desejados foram obtidos em uma mistura de isômeros F4 e F5. MS (ES) C15Ht8FNi2O3 requerido: 290, encontrado: 291 (M+H)*. Etapa 4: tert-Butil 4-{5-(5-etil-4-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil)-1,4-diazepane-l- carboxilato (F6) e tert-Butil 4-{5-(4-etil-5-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepane-l- carboxilato (F7)
A uma solução de F4 e de F5 (1 eq) em DMA foi adicionado HBTU (1,2 eq) , tert-butil 1-homo-piperazinacarboxilato (1,4 eq) , e DIPEA (3 eq) . A mistura reaçional foi agitada por lh à TA. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes e as frações associadas do produto foram liofilizadas para dar os compostos de título como uma mistura isomérica 1,6:1. MS(ES) C25H33FN4O4 requerido: 412, encontrado: 473 (M+H)". Etapa 4 :4 - { 5- [ (5-et il-4 -metí 1-6-oxo-1,6- díhidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoi1}-1,4-diazepan-l- ium trifluoracetato (F8) e 4-{5~[(4-etil-5-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil ]-2-fluorbenzoil-1,4-diazepan-l- ium trifluoracetato (F9)
A mistura F6 e F7 foi dissolvida em uma solução de TFA: CH2CI2 (1:2, 2,1 mL) e a solução resultante foi agitada por lh à TA. O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em MeCN: H2O, congelado e então liofilizado. Os compostos de titulo foram obtidos como uma mistura de (F8:F9 razão: 0,42/0,58). ∑H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ: 12,70-12,67 (1H, m), 8,86 (2H, s), 7,36-7,21 (3H, m), 3,95 (2H, s), 3,90- 3,55 (2H, m), 3,54-3,04 (6H, m) , 2,45-2,40 (2H, m) , 2,02 (3H, s), 1,99 (2H, s), 1,02-0,92 (1,7H, m, produto principal), 0,91-081 (1,3H, m, produto menor), MS (ES) C20H26FN4O2 requerido: 372, encontrado: 373 (M+H)". EXEMPLO 7 4-{2-Flúor-5-[(5-isopropil~6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)metiljbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (G3) Etapa 1: 5-[(6-Cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)(ciano) meti 1]-2-fluorbenzonitrila (Gl)
A uma solução gelada com gelo de 5-(cianometil)-2- fluorbenzonitrila (1 eq) e 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1,3 eq) (referência: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 e US 4 628 088, 1986) em THF (38 mL, 0,1 M) foi adicionado NaH (1 eq) em porções. A reação foi agitada a 0°C por 15 min e então aquecida à TA e agitada por 2 horas. A reação foi cessada com NaHCO3 sat. aq. e extraído com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (NásSOJ e concentradas sob pressão reduzida. O extrato bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel, eluindo com éter de petróleo:EtOAc (8:2) para propiciar o composto de título. ’H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1H RMN: 7,80- 7,79 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,31-7,29 (1H, m), 5,63 (1H, s), 3,34-3,28 (1H, m) , 1,36-1,29 (6H, m) . MS(ES) C16HI2C1FN4 requerido: 314/316, encontrado: 315/317 (M+H)’. Etapa 2: ácido • 2-Flúor-5-[(5-isopropil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil]benzóico (G2)
O composto de titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1, A3. MS (ES) C15H15FN-O3 requerido: 290, encontrado: 291 (M+H)+. Etapa 3 :4-{2-Flúor-5- [ ( 5-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (G3)
O composto de titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo; 6 etapas 4+5. O composto de título foi obtido como pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ: 12,76 (LH, s) , 8,74 (2H, br. s), 7,45-7,28 (3H, m) , 7,19-7,17 (1H, m), 3,94 (2H, s), 3,86-3,73 (2H, m), 3,55-3,18 (6H, m), 3,02-3,00 (1H, m), 2, 07-1,90 (2H, m) , 1,15-1,12 (6H, m) . MS(ES) CeoH2S requerido: 372, encontrado: 373 (M+H)+. EXEMPLO 8 4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l.,6-dihidropiridazin-3-il) metil] -2-fluorbenzoil)-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato (H2) Etapa 1:tert-Buti14- { 5— [ ( 4,5-dimeti1-6-oxo-1, 6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-1,4-diazepano- 1-carboxilato (Hl)
A uma solução do Exemplo 14, N4 (1 eq) em DMA (3,7 mL, 0,4M) foi adicionado HBTÜ (1,2 eq), tert-butil 1-homo- piperazinacarboxilato (1,4 eq) , e DIPEA (3 eq). A mistura reacional foi agitada por lh à TA. A reação foi cessada com NaHCO3 sat. aq. e extraído com CH2Ç12. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes, e as frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de titulo. 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,69 (1H, s) , 7,31-7,07 (3H, m) , 4,00-3,98 (2H, m) , 3,72-3,54 (3H, m) , 3,39-3,35 (4H, m) , 3,29-3,27 (1H, m) , 2,03 (6H, br. s), 1,79-1,77 (1H, m) , 1,50- 1,48 (1H, m) , 1,42 (7,7H, s) , 1,31 (2,3H, s). MS(ES) C24H3XFN4O4 requerido: 458, encontrado: 459 (M+H) \ Etapa 2: 4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 5 3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-l-ium trifluoracetato(H2)
O composto de título foi preparado como descrito no Exemplo 6 etapa 5 e obtido como um pó amarelo. 1H RMN (4 00 MHz, DMSO-ds) δ: 12,73 (1H, s), 8,11 (2H, br. s) , 7,36-7,26 10 (3H, m), 4,00 (2H, s) , 3,85-3,54 (2H, m), 3,37-3,20 (6H, m) , 2,05-2,03 (7H, m) , 1,90-1,88 (1H, m) . MS(ES) requerido: 358, encontrado: 359 (M+H)+. EXEMPLO 9 1-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 15 metil]-2-fluorobenzoil)piperazin-l-il)-N, 2-dimetil-l- oxopropan-2~aminium trifluoracetato (12) Etapa 1: 4-{5-[ (4,5-Dímetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l-ium trifluoracetato (II) 20 A uma solução do Exemplo 14 intermediário, N4 (1 eq) em DMF (0,97 mL, 0,4 M) foi adicionado HBTU (1,2 eq) e DIPEA (5 eq). Após 10 min à TA, adicionou-se o tert-butil 1- piperazinacarboxilato (1,2 eq) e a solução reaçional foi agitada durante a noite à TA. A reação foi cessada com NaHCO3 25 sat. aq. e extraído com CH2ÇI2. A fase orgânica foi lavada uma vez com HC1 1N e salmoura. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na?SCU) e concentradas sob pressão reduzida. O extrato bruto foi dissolvido em uma solução de TFA:CH2C12 (1:2, 3,4 mL) e a 30 solução resultante foi agitada por lh à TA. O solvente foi removido até secura e o extrato bruto foi purificado por RP- HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Terra C18)» As frações do produto foram liofilizadas para dar o composto de título como 35 cristais amarelos. XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ: 12,71 (1H, s), 8,92 (2H, br. s), 7,32-7,30 (3H, m), 4,00 (2H, s), 3,86- 3,84 (2H, m), 3,46-3,44 (2H, m) , 3,25-3,23 (2H, m) , 3,11-3,09 (2H, m) , 2,05 (3H, s) , 2,04 (3H, ,s) . MS(ES) CiSHiiFN4O2 requerido: 344/ encontrado: 345 (M+H)% Etapa 2:1- (4 - (5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-1,6- 5 dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzil}piperazin-l-il)- IV, 2-dimetil-l-oxopropan-2-aminium trifluoracetato (12) 2V-BOC-M, 2-dimetilalanina (3 eq) , HATU (3 eq) e DIPEA (3 eq) foram dissolvidos em DMF (40 μL, 0,1 M) . Após 10 min â TA, adicionou-se uma solução de II e DIPEA (1,2 eq) em DMF 10 (0,1 mL, 0,3 M) . A solução reacional foi agitada durante a noite à TA. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando H;Q (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Terra C18) . As frações do produto foram liofilizadas para dar os compostos de título como pó 15 branco. RMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 12,72 (1H, s), 8,84-8,82 (2H, m) , 7,38-7,25 (3H, m) , 4,00 (2H, s) , 3,71 (4H, s) , 3,59 (2H, br. s), 3,31 (2H, br. s) , 2,06 (3H, s) , 2,04 (3H, s) , 1,58 (6H, s) . MS(ES) CasH^FNgOí requerido: 443, encontrado: 444 (M+H)*. 20 EXEMPLO 10 8-{5-[ (4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil]-2-fluorbenzoil}-8-aza-l-azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato (Jl)
O composto de título foi preparado como descrito no 25 Exemplo 9. Exemplo 14, N4 foi acoplado com o sal de oxalato de tert-butil 1,8-diazaspiro [4.5]decano-l-carboxilato, O composto de título foi obtido como pó amarelo. 1H RMN (4 00 MHz, DMSO-de) δ: 12,71 (1H, s), 8,73 (2H, br. s), 7,36-7,22 (3H, m) , 4,15-4,11 (1H, m) , 4,00 (2H, s), 3,38-3,25 (5H, m) , 30 2,05-1,76 (14H, m) . MS(ES) 02 requerido: 398, encontrado: 399 (M+H)*. EXEMPLO 11 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-2-ium-3- il)metil]-2-fluorbenzoil}-l-metil-8-aza-l-azoniaspiro 35 [4.5]decano bis(trifluoracetato) (Kl) A uma solução do Exemplo 10, Jl (1 eq) em MeOH (0,5 mL, 0,1 M) foi adicionado TEA (2,2 eq) até pH 6-7. Então adicionou-se o formaldeido (10 eq, 37% em Efe O ) , NaBHatCN) (8 eq) e NaÓAc (2,8 eq). A solução reacional foi agitada durante a noite à TA. O solvente foi removido e o extrato bruto foi 5 purificado por RP-HPLC preparativa, usando HgO (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o Composto de título. O rotamêro principal mostrou RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ: 12,72 (1H, br. s), 9,63 (1H, br. s), 7,36-7,24 (3H, m) , 4,63-4,60 10 (1H, m) , 4,00 (2H, s), 3,61 (1H, br. s), 3,49-3,42 (1H, m) , 3,23-3,17 C2H, m) , 2,98-2,84 (1H, m) , 2,75-2,73 (2H, m) 2,58 (3H, s), 2,40-2,31 (1H, m) , 2,04 (6H, s), 1,97-1, 79 (4H, m) , 1,63-1,60 (1H, m) . MS (ES ) C^H^ENdÁ requerido: 412, encontrado: 413 (M+H)+. 15 EXEMPLO 12 4-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil]- N, N-dimetil-2-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo [4,3-αlpirazin-7(8H)-il]carbonil}benzenaminium trifluoracetato (L3) 20 Etapa 1: 2-(Dimetilamino)-5-[(4,5-dimetil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)métil]benzonitrila (Ll)
Uma solução do Exemplo 14, N3 (1 eq) e dimetilamina (4 eq, 2 M em MeOH) em DMF seco (2,7 mL, 0,1 M) foram selados em um frasco para microondas. A solução reacional foi aquecida a 25 180°C e agitada por 1,5 horas. Ehtão, a solução foi resfriada à TA e o solvente foi evaporado sob alto vácuo. O extrato bruto foi purificado por cartucho de SCX. O composto de titulo foi retirado com uma solução de NH3 2 M em metanol e concentrado sob pressão reduzida. RMN (300 MHz, DMSO-de) 30 δ: 12,67 (1H, br. s) , 7,45 (1H, s) , 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (2H, s) , 2,97 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,03 (3H, s) . MS(ES) CiõHigN^O requerido: 282, encontrado: 283 (M+H)~. Etapa 2: Ácido 2-(Dimetilamino)-5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 3 5 1,6-dihidropiridazin-3-il)metil] benzóico (L2) Ll (1 eq) foi pego em H20 (0,4 mL, 0,7 M) e à suspensão resultante foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 15 M (8 eq) e aquecida à temperatura, de refluxo por 72 horas. A solução reaçional foi resfriada à TA e acidificada para pH 4 com HC1 2 M. O extrato bruto foi purificado pelo cartucho de 5 SCX. O produto de titulo foi retirado com uma solução de amónia 2 M em metanol e concentrado sob pressão reduzida. MS (ES) CieHyNaOg requerido: 301, encontrado: 302 (M+H)”. Etapa 3: 4-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)metill-N, N-dimetil-2- { [3- (trifluormetil) -5, 6-dihidro 10 [1,2,4]triazolo[4,3-αlpirazin-7(8H)-il]carbonilIbenzenaminium trifluoracetato (L3) L2 (1 eq) , TBTU (1,1 eq) e DIPEA (T eq) foram dissolvidos em DMF (0,6 mL, 0,2 M) e a solução foi agitada por 10 min â TA. Então, adicionou-se uma solução de cloreto 15 de 3-(trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triãzolo[4,3-α] pirazin-7-ium (Pedido Internacional de PTC, WO 2005020929) (1,1 eq) e DIPEA (1,2 eq) em DMF (0,3 mL, 0,2 M) . A mistura reaçional foi agitada durante a noite à TA. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando H^O (0,1% TFÃ) 20 e MeCN (0,1% TFA) como eluentes (coluna: Água X-Terra C18).
As frações associadas do produto foram liofilizadas para propiciar o composto de titulo como pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ: 12,67 (1H, br. s) , 7,24-7,07 (3H, m) , 5,07- 5,05 (1H, m) , 4,58 (1H, br. s) , 4,26-4,13 (3H, m) , 3,92 (2H, 25 s) , 2,75 (3H, s), 2,5 (3H, pico do solvente), 2,03 (6H, s) . MS (ES) C22H24F3N7O5 requerido: 475, encontrado: 476 (M+H)'. EXEMPLO 13 6-(4-Isopropoxi-3-{[3 (trifluormetil)~5,6-dihidro[1,2, 4]triazolo[4,3-alpirazin-7(8H) -il]carbonil}benzil)-4,5- 30 dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato (M3) Etapa 1: 5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l6-dihidropiridazin-3- il)metil]-2-isopropoxibenzonitrila (Ml)
Uma solução de isopróxido do sódio foi preparada reagindo sódio (2,5 eq) com 2-propanol seco (3 mL, 0,03 M), a 35 este, foi adicionada uma solução do Exemplo 14, N3 (1 eq) em 2-propanol seco (2,4 mL, 0,02 M) . A solução resultante foi aquecida â temperatura de refluxo e agitada por 5 horas. A solução reacional foi resfriada â TA e o solvente evaporado sob alto vácuo. 0 extrato bruto foi' dissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca (NazSOd e o solvente evaporado a seco. MS(ES) C17H15N3O2 requerido: 297, encontrado: 298 (M+H).*»
Etapa 2 :Ácido 5- [ (4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-isopropoxibenzóico (M2)
Ml (1 eq) foi pego em HjO (0,3 mL, 0,7 M.) e à suspensão resultante foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 15 M (8 eq) e aquecida à temperatura de refluxo por 48 horas. A solução reacional foi resfriada à TA e acidificada para pH 4 com HC1 2 M. O extrato bruto foi purificado pelo cartucho SAX. 0 produto de titulo foi retirado com uma solução de HG1 2 M em metanol e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. MS(ES) C17H2ON2O4 requerido: 316, encontrado: 317 (M+H) +. Etapa 3: 6-(4-Isopropoxi-3-{[3-(trifluormetil)-5,6- dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil} benzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato (M3) O composto de titulo foi preparado como descrito no Exemplo 12 etapa 3 e foi obtido como um pó branco. “H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, s), 7,26-7,24 (1H, m), 7,13- 7,05 (2H, m), 5,23-5,19 (0,4H, m), 4,93-4,88 (0,4H, m), 4,65- 4,63 (1,6H, m) , 4,54-4,25 (1,6H, m) , 4,16-4,10 (2H, m) , 3,93- 3,87 (3H, m) , 2, 05-2,03 (6H, m), 1,26-1,21 (3H, m), 1,00-0,92 (3H, m) . MS(ES) C23H25F3N6Q3 requerido: 490, encontrado: 491 (M+H)
EXEMPLO 14
6-(4-Flúor-3-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4] triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H) -il]carbonil}benzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona
Etapa 1: 5-[(6-Cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-il)(ciano) metil]-2-fluorbenzonitrila (Nl) O procedimento seguiu aquele descrito no Exemplo 1 etapa 1, partindo de 3,6-dicloro-4,5-dimetilpiridazinona (preparado de acordo com J Org. Chem. 1955, 20, 707-13). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dJ δ: 8,05-7,96 (1H, m) , 7, 95-7,82 (1H, m) , 7,70- 7,61 (1H, m) , 6,48 (1H, s) , 2,41 (3H, s) , 2,29 (3H, s) . MS (ES) C^SHIOCIENÍ requerido: 300, encontrado: 301 (M+H) + .
Etapa 2: 5-[(6-Cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-il)metil]-2- flu.orbenzon.it ri la (N2 ) NI intermediário foi suspenso em uma mistura de ácido acético, HC1 conc.aq. e água (1:1:2, 0,07M). A suspensão foi agitada e aquecida sob reflux por 75 min. A mistura reacional foi resfriada à TA e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado NaHCQ3 aq. saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (NaoSOí) , filtrada e concentrada a seco. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eiuindo com PE-EtOAc (10-80% EtOAc) para propiciar o composto de título como um sólido amarelo. MS (ES) Cu.HnClFNj requerido: 275, encontrado: 276 (M+H)+.
Etapa 3: 5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)metil]-2-fluorbenzonitrila (N3) A uma solução de N2 intermediário em ácido acético (0,16 M) foi adicionado NaOAc (2 eq. ) e a mistura foi agitada e aquecida para refluxo por lh. A solução foi resfriada à TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água e triturado até que uma suspensão fina tenha sido obtida. O material sólido foi retirado por filtração, lavado com água, seco por corrente de ar e então sob alto vácuo. MS(ES) C14H12FN3O requerido: 257, encontrado: 258 (M+H)+.
Etapa 4 :Ácido 5-[ ( 4,5-Dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il) metill-2-fluorbenzóico(N4) A uma suspensão de N3 intermediário em água (0,35 M) foi adicionado NaOH (8 eq. ) e a mistura resultante foi agitada e aquecida a 100°C por 60 min. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e acidificada lentamente para pH 2-3 com HC1 6N. O precipitado amarelo claro foi retirado por filtração, seco sob corrente de ar e então sob alto vácuo. MS(ES) C14H.13FN2O3 requerido: 276, encontrado; 277 (M+H)+.
Etapa 5: 6-(4-Flúor~3-{[3~(trifluormetil)-5,6-dihidro [l,2,4]triazolo[4,3-α]pirazin-7(8H)-il]carbonil} benzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2)-ona (N5) N4 intermediário (1 eq), TBTU (2 eq) e DIPEA (1,1 eq) foram dissolvidos era DMF (1,1 mL, 0,2 M) e a solução foi agitada por 10 min à TA. Então, uma solução de cloreto de 3- (trifluormetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ium (Pedido Internacional de PTC, WO 2005020929) (2,2 eq) e DIPEA (1,2 eq) em DMF (1,4 mL, 0,2 M) foram adicionados. A mistura reaçional foi agitada por 5 horas à TA. A mistura reaçional foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4.) e concentrada sob pressão reduzida. O extrato bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa, usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações do produto foram liofilizadas e o sal trifluoracetico resultante foi dividido entre EtOAc e sol. aq. sat. de NaHCOs. A fase orgânica foi seca (NaaSOJ e o solvente foi evaporada até a secura. O composto de título foi obtido como pó branco. iH RMN (400 MHz, DMSO-dJ δi 12,70 (1H, s), 7,42-7,31 (3H, m), 5,09 (1H, br. s) , 4,75 (1H, br. s), 4,28 (1H, br. s) , 4,16 (2H, br. 5), 4,01 (2H, s), 3,78-3,76 (1H, m) , 2,05-2,03 (6H, m) . MS(ES) ÇaüHisFáNgOs requerido: 450, encontrado: 451 (M+H) + .
EXEMPLO 15
6- [4-Flúor-3-{ [4- (2-meti.lprolil) piperazin-l-il] carbonil} benzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona
Uma mistura de 1-(tert-butoxicarbonil)-2-metilprolina (1 eq) , TEA (2 eq) , PyBOP (1 eq) e 6-[4-flúor-3-(piperazin-l- ilcarbonil) benzil]-4,5-dimetilpiridazin-3 (2H)-ona (II) em DMF seco (0,1 M) foi aquecida a 60°C com irradiação de microondas por 2 horas. O produto foi isolado por preparaiiva-HFLC, Depois da liofilização das frações associadas do produto, o resíduo foi dissolvido em 10% TFA/DCM, e a solução foi aquecida a 45°C por lh. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi ainda purificado pelo cartucho de SCX. A liofilização a partir da água/MeCN propiciou o composto de título como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dJ δ: 12,67 (1H, s), 7,38-7,13 (3H, m) , 3,96 (2H, s) , 3,8-3, 5 (5H, m) , 5 3,3 (1H sob o sinal da água), 3,26-3,13 (2H, m), 2,92-2,78 (1H, m) , 2,76-2,58 (1H, m) , 2,34-2,15 (1H, m) , 2,02 (3H, s) , 2,00 (3H, s), 1,75-1,46 (3H, m) , 1,26 (3H, s). MS(ES) C24H30FN5O3 requerido: 455, encontrado: 456 (M-rH) + .
EXEMPLO 16
10 6- [4-Flúor-3- (4-metil-2,5-dioxoim.idazolidin-l-il) benzil] -4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dih.idropiridazin-l-ium trifluoracetato
Etapa 1;tert-Butil { 5-[(4,5-dimetil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorfenil}carbamato (01)
A uma mistura do Exemplo 14, N4 em tert-BuOH:tolueno 15 (1:1, 0,171 M) foram adicionados difenil fosforil azida (2,2 eq) e Et3.N (2,2 eq) . A reação foi aquecida sob refluxo até o consumo do material de partida e então os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre DCM e NaHCCH sat. aq. ; a fase orgânica foi 20 separada, seca (NajSO^) e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o óleo amarelo (01) que foi usado desta forma sem purificação na etapa seguinte. MS(ES) C15H22FN3O3 exigido: 347, encontraram: 348 (M+H)+.
Etapa 2 :6- (3 - { [N- (Etoxicarbonil) alanil] amino } - 4- fluorbenzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato (02) 01 foi dissolvido em DCM:TFA (1:1, 0,17 M) e a mistura foi agitada à TA por lhe então os voláteis foram removidos sob alto vácuo. 0 óleo resultante -e DIPEA (2,35 eq) foram 30 adicionados a uma solução agitada de N-(etoxicarbonil)alanina (1,35 eq), TBTU (1,35 eq) e DIPEA (1,35 eq) em DMF seco (0,3 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias e diluída então com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SOá) e concentrada sob pressão 35 reduzida. O produto foi isolado por HPLC preparativa, usando MeCN/água (0,1% TFA) como eluente. As frações associadas do produto foram liofilizadas para propiciar o composto de titulo (02) como um pó macio branco. MS (ES) CÍ9H23FN4O4 requerido: 390, •encontrado: 391 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz,
DMSO-dg) δ: 12,65 (1H, s) , 9,61 (1H, s) , 7,76-7,65 (1H, m) , 7,45-7,30 (2H, m) , 7,23-7,10 (1H, m), 7,01-6,90 (1H, m) , 4,27 (1H, m) , 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (2H, s) , 2,03-1,96 (6H, m), 1, 30-1,23 (3H, m) , 1,16 (3H, t, J = 6,6 Hz) .
Etapa 3: 6-[4-flúor-3-(4-metil~2,5-dioxoimidazolidin-l- il)benzil] -4,5-dimeti 1-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato (03)
A uma solução de 02 em DMF (0,1 M) foi adicionado DMAP (3 eq) e a mistura foi aquecida em um forno de microondas a 180°C por 2h. 0 produto foi isolado por purificação na preparativa RP-HPLC usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluente. As frações desejadas foram liofilizadas para propiciar o composto desejado. iH RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ: 12,67 (1H, s) , 8,52 (IH, s), 7, 35-7,28 (2H, m) , 7,25-7,18 (IH, m) , 4,36-4,26 (1H, m) , 3,97 (2H, s), 2,06-1,97 (6H, m) , 1,38-1,31 (3H, m) . MS (ES) CJ;HISFN.IO3 requerido: 344, encontrado: 345 (M+H)+,
EXEMPLO 17
6-(3-{[3-[1-(Dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-dihidro[1,2, 4] triazolo [4,3-cc]pirazin-7- (8H) -il] carbonil} -4-fluorbenzil) - 4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato
Etapa 1: Metil N-(tezt-butoxicarbonil)-2-metilalaninato (PD
A uma solução de Boc-a-metilalanina em DMF (0,4 M) foram adicionados K2CO3 (1 eq) e Mel (1,2 eq) . A mistura foi agitada à TA por 6h e então diluída com EtOAc, lavada com água e NaHCO3 sat. aq. A fase orgânica foi seca sobre Na?SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto de título como um sólido amarelo. iH RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ: 7,20 (IH, br. s), 3,58 (3H, s), 1,40-1,27 (15H, m) . MS(ES) C10HlsNO4 requerido: 217, encontrado: 240 (M+Na)D
Etapa 2: tezt-Butil (2-hidrazino-l,l-dimetil-2-oxoetil) carbamato (P2)
A uma solução de P1 em 2-Propanol (0,56 M) foi adicionado monohidrato de hidrazina (10 eq) e a mistura foi agitada durante a noite a 90°C. Os voláteis foram removidos sob alto vácuo e o extrato bruto obtido foi usado desta forma 5 na etapa seguinte. MS (ES) C9HieN3O3 requerido: 217, encontrado: 2 40 (M+Na)\
Etapa 3: Benzil 5-(2-{2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2- metilpropanoil}hidrazino)-3,6-dihidropirazina-1(2H)- carboxilato (P3):
Enquanto isso, Me3O+BF4~ (1 eq) foi adicionado a uma solução de benzil 3-oxopiperazina-l-carboxilato (1 eq) em DCM (0,85 M) e a reação foi agitada por 48 hs. P2 suspenso em DCM foi então adicionado e a agitação foi continuada por mais 3 dias. A mistura foi diluida com DCM e lavada com solução de 15 NaOH IN. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto de titulo como óleo transparente que foi usado desta forma na etapa seguinte. MS(ES) C21H31N5O5 requerido: 433, encontrado: 434 (M+H)+.
Etapa 4 : 7-[ (Benziloxi) carbonil] -3-{ 1- [ (tert- butoxicarbonil )amino]-1-met iletil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato (P4)
Uma solução de P3 em n-BuOH foi mantido sob refluxo por 15 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o 25 extrato bruto resultante foi purificado pelo sistema de Biotage eluindo com um gradiente de 0-15% MeOH/DCM e então purificado outra vez por RP-preparativa HPLC usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluente. As frações associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de titulo como 30 o óleo transparente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,55 (1H, br. s), 7, 44-7,29 (5H, m) , 5,14 (2H, br. s) , 4,81 (2H, br. s), 4,08-3,97 (2H, m) , 3,90-3,77 (2H, m) , 1,55 (6H, br. s), 1,30 (9H, m) . MS(ES) C21H29N5O4 requerido: 415, encontrado: 416 ‘(M+H) *.
Etapa 5: Benzil 3-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6- dihidro [1,2,4 ] triazolo [ 4,3-cx]pirazina-7 (8H) -carboxilato (P5) P4 foi dissolvido em DCM:TFA (1:1, 0,105 M) e a mistura foi agitada à TA por 2d. Os voláteis foram removidos sob alto vácuo, o residuo foi dissolvido em MeOH (0,1 M) e TEA (3 eq) foi então adicionado até pH = 7. Formaldeido (sol. aq. 37%, 5 10 eq) , NaBH3(CN) (3 eq) e AcOH (4. eq) foram adicionados â mistura e ela foi agitada à TA por 2h. Os voláteis foram evaporados e o extrato bruto resultante foi purificado no cartucho de SCX, eluindo o produto desejado com solução de NHa/MeOH. Após a evaporação do solvente, o óleo transparente 10 foi usado desta forma na etapa seguinte. MS(ES) CiaHssNsOg requerido: 343, encontrado: 344 (M+H)+.
Etapa 6 :N, N-Dimetil-2- (5,6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo[4,3-g]pirazin-3-il)propan-2-amina (P6)
Uma mistura de P5 (0,12 mmol) e de Pd/C (10%, 22 mg) em 15 MeOH (0,2 M) foi agitada sob atmosfera de H2 durante a noite. O catalizador foi retirado por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida fornecer um óleo bruto usado desta forma na etapa seguinte. O MS (ES) C10H19N5 requerido: 209, encontrado: 210 (M+H)+.
Etapa 7: 6-(3-{ [3-£1-(Dimetilamino)-1-metiletíl]-5,6- dihidro [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil} - 4- fluorbenzil) - 4,5-dimeti1-3-0x0-2,3-dihidropiridazin-l-ium trifluoracetato (P7)
A uma solução do Exemplo 14, N4 e DIPEA (1,3 eq) em DMF 25 (0,3 M) foi adicionado TBTU (1,3 eq) . A mistura resultante foi agitada à TA por 40 minutos e então P6 (1 eq) foi adicionado. A agitação foi continuada por 1 hora e o produto foi isolado pela purificação por RP-HPLC preparativa usando H2O (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações 30 associadas do produto foram liofilizadas para dar o composto de titulo como um pó branco. 1H RMN (4 00 MHz, DMSO-de) δ: 12,67 (1H, s), 10,12 (1H, br. s) , 7,43-7,36 (1H, m) , 7,35- 7,23 (2H, m) , 4,99 (1H, br. s) , 4,66 (1H, br. s), 4,29 (1H, br. s), 3,98 (2H, s) , 4,20-3,63 (3H, parcialmente sob o sinal 35 da água), 2,80-2,69 (6H, m), 2,04-1,97 (6H, m) , 1,78-1,66 (6H, m) . MS (ES) C24H31FN7O2 requerido: 467, encontrado: 468 (M+H)+.
EXEMPLO 18
(2R) -2- [ (4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 3-il)metil]-2-fluorbenzoil)piperazin-l-il)carbonil]-2- metilazetidinium trifluoracetato (Q2) Etapa 1: tert-Butil (2R)-2-T(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-l- il) carbonil]-2-metilazetidine-l-carboxilato (QI)
A uma solução de ácido (2R)-1-(tert-butoxicarbonil)-2- metilazetidine-2-carboxilico (1,5 eq) e HATU (1,5 eq) em DMF seco (O,1M) foi agitada à TA por 30 min. Então, o Exemplo 14, N4 (1,0 eq) e DIPEA (1,5 eq) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 40°C por 48 horas, a seguir diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com sol. sat. aq. de NaHCO3, sol. de HC1 IN e na salmoura. A solução resultante foi seca (NaíSOí) , filtrada e concentrada para propiciar o composto de título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES) C25H36FN5O5 requerido: 541, encontrado: 542 (M+H)+.
Etapa 2: (2R)-2-[(4-(5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoi1}piperazin-l-il) carbonil]-2-metilazetidinium trifluoracetato (Q2) (Ql) foi dissolvido em solução de DCM/TFA (9/1, 0,06M) e agitado por 18h à TA. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa usando HpO (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para propiciar o composto intitulado (Q2) como um sólido branco. :H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) δ: 12,67 (IH, s), 9,16 (1H, br. s), 8,91 (IH, br. s), 7,35-7,17 (3H, m) , 4,07-3,91 (3H, m) , 3,8-3,15 (9H, m) , 2,92-2,73 (IH, m) , 2,60-2,25 (IH, m sobreposto ao sinal de DMSO) , 2,00 (3H, s), 1,99 (3H, s) , 1,77 (1,5H, s), 1,72 (1,5H, s) . MS (ES) C2jH^F3NsO5 requerido: 441, encontrado: 442 (M+H)\
EXEMPLO 19
6-{4-flúor-3-[(4-{[1-(isobutilamino)ciclopentil] carbonil}piperazin~l-il)carbonil]benzil}-4,5-dimetilpiridazin -3(2H)-ona trifluoracetato (R2): Etapa 1;6-[3-({4- (1-aminociclopent.il) carbonil ] piperazin-l-il}carbonil)-4-fluorbenzil]-4,5-dimetilpiridazin- 3(2H)-ona (Rl) 0 composto desejado foi preparado seguindo o procedimento geral relatado no Exemplo 18, etapa 1 e 2, usando ácido 1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclopentano carboxilico e Exemplo 14, N4 como materiais de partida. Adicionalmente, HOBT (1,3 equivalentes.) foi adicionado na etapa 1. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo após a purificação com um cartucho de SCX. MS (ES) C24H30FN5O3 requerido: 455, encontrado: 456 (M+H)”.
Etapa 2:6- {4-flúor-3- [ (4 - { [1- (isobutilamino) ciclopentil]carbonil}piperazin-l-il)carbonil]benzil}-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato (R2) Rl (1,0 eq.) e 2-metilpropanal (1,0 eq) em metanol seco (0,04M) foram agitados à TA por 2h, NaBHafCN) (1,0 eq) foi adicionado e agitado à TA por lh. Então água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por RP-HPEC preparativa usando H20 (0,1% TFA) e MeCN (0,1% TFA) como eluentes. As frações desejadas foram liofilizadas para propiciar o composto intitulado (CSF2) como um sólido branco. :H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, s), 8,40 (2H, bs), 7,35-7,16 (3H, m), 3,95 (2H, s), 3,72-3,40 (6H, m), 3,28 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,13 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,88 (4H, m) , 0,96 (6H, d, J = 6,4 Hz). MS (ES) C2SH3.8FN5O3 requerido: 511, encontrado: 512 (M+H)".
Os Exemplos a seguir foram preparados de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos acima. Procedimento
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Claims (10)

1. Um composto caracterizado por ser um composto de Fórmula V:
Figure img0036
em que a soma de a e j é 1 ou 2; b é 0, 1, 2 ou 3; d é 0 ou 1; i é 0 ou 1; X é N ou CH; cada R1 é independentemente C1-6alquil, haloC1-6alquil, haloC1-6alquil, halogênio ou ciano; cada R2 é independentemente hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-6alquil, haloC1-6aIquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alcoxi ou NRaRb; R4 é hidrogênio ou C1-6alquil; R5 é um anel heterocíclico saturado de 4 membros contendo um átomo N; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de A- (CR9R10 ) - cada A é independentemente uma ligação direta, O, C=O, (C=O) NR7 , NR7 (C=O), (C=O)O, O(C=O), (C=S)NR7, NR7 ou S(O)r; cada q é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; r é 0, 1 ou 2; átomos independentemente selecionados de N, O e S; um anel heteroaromático de 5 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S; um anel heteroaromático de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; ou um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R8; R7 é hidrogênio ou R6; cada R8 é independentemente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, C1-6alquil, C1-6alcoxi, C2- 10alquenil, haloC1- 6alquil, haloC1-6alcoxi, -O(C=O) C alquil, -(C=O)OC1-6alquil, NRa Rb ou um anel o qual é: C3-10cicloalquil; C6-10arilC1-6alquil, C6-10arilC1-6alcoxicarbonil, C6-10aril, um anel heteroaromático de 5 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S ou um anel heteroaromático de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-6alquil ou haloC1-6alquil; cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6alquil ou haloC1-6alquil; cada Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquil, C3-10cicloalquil, C3-10cicloalquil, C3-10cicloalquilC1-6alquil, C6-10aril ou C6-10arilC1-6alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser um composto de Fórmula VII:
Figure img0037
(VII) em que a soma de a e j é 1 ou 2; b é 0, 1, 2 ou 3; i é 0 ou 1; X é N ou CH; cada R1 é independentemente C1-6alquil, haloC1-6alquil, halogênio ou ciano; cada R2 é independentemente hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-6alquil, haloC1-6aIquil, C1-6alcoxi, haloC1-6alcoxi ou NRaRb; R4 é hidrogênio ou C1-6alquil; R5 é um anel heterocíclico saturado de 4 membros contendo um átomo N; um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 7-15 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de A- (CR9R10 )qR6. cada A é independentemente uma ligação direta, O, C=O, (C=O)NR7 , NR7 (C=O), (C=O)O, O(C=O), (C=S)NR7, NR7 ou S(O)r; cada q é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; e r é 0, 1 ou 2; cada R6 é independentemente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, C1-6alquil, C2-ioalquenil, haloCi- 6alquil, NRaRb ou um anel o qual é: C3—iocicloalquil; C6-ioaril; C6- 10ariloxi; anel heterocíclico saturado de 4 membros contendo um átomo de N; anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois ou três átomos independentemente selecionados de N, O e S; um anel heteroaromático de 5 membros contendo i, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S; um anel heteroaromático de 6 membros contendo i, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; ou um anel heterocíclico insaturado ou parcialmente saturado de 7-io membros contendo i, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de R8; R7 é hidrogênio ou R6; cada R8 é independentemente hidroxi, oxo, ciano, halogênio, nitro, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, C2- ioalquenil, haloCi- 6alquil, haloCi-6alcoxi, -O(C=O)Ci-6alquil, -(C=O)OCi-6alquil, NRaRb ou um anel o qual é: C3-iocicloalquil; C6-ioarilCi-6alquil, C6-ioarilCi-6alcoxicarbonil, C6-ioaril, um anel heteroaromático de 5 membros contendo i, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, não mais do que um heteroátomo o qual é O ou S ou um anel heteroaromático de 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; qualquer um destes anéis sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-6alquil ou haloC1-6alquil; cada R9 e R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6alquil ou haloC1-6alquil; cada Rae Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6alquil, C3-10cicloalquil, C3-10cicloalquil, C3-10cicloalquilC1-6alquil, C6-10aril ou C6-10arilC1-6alquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 , caracterizado por i ser 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser um composto de Fórmula IX: (IX)
Figure img0038
em que C é um anel heterocíclico saturado de 4 membros contendo um átomo N, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três átomos de N e zero ou um átomo de O ou um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 7—15 membros contendo 1, 2, 3 ou 4heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; w é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 4, caracterizado por X ser N.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 5, caracterizado por R2 ser flúor.
7. Um composto caracterizado por ser selecionado a partir de: 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-1-ium trifluoracetato; 4-{5-[(4-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-1-ium trifluoracetato; 6-{3-[(4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]-4-fluorbenzil}-4-etilpiridazin-3(2H)-ona; 1-Acetil-4-{5-[(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepano; 4-Etil-6-(4-flúor-3-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}benzil)piridazin-3(2H)-ona; 4-{5-[(5-Etil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}-1,4- diazepan-1-ium trifluoracetato; 4-{5-[(4-Etil-5-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}-1,4- diazepan-1-ium trifluoracetato; 4-{2-Flúor-5-[(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1,4-diazepan-1- ium trifluoracetato; 4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}-1,4-diazepan- 1-ium trifluoracetato; 1-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}piperazin-1- il)-N,2-Dimetil-1-oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}-8-aza-1- azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-2-ium-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}-1-metil- 8-aza-1-azoniaspiro[4.5]decano bis(trifluoracetato); 4-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-N,N-Dimetil-2-{[3-(triFlúormetil)- 5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}benzenaminium trifluoracetato; 6-(4-Isopropoxi-3-{[3-(triFlúormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}benzil)-4,5-Dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}benzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(4-Flúor-3-{[4-(2-metilprolil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)- ona; 6-[4-Flúor-3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)benzil]-4,5-dimetil-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 6-(3-{[3-[1-(Dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-2-metilazetidinium trifluoracetato; 6-{4-Flúor-3-[(4-{[1-(isobutilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-1-il)carbonil]benzil}- 4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-1- il)pirimidin-1-ium trifluoracetato; 4-(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4- il)piridinium trifluoracetato; 2-{[(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4- il)oxi]metil}piridinium trifluoracetato; 2-{[(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-3- il)oxi]metil}piridinium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)-5- metoxipiridinium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)-4- metoxipiridinium trifluoracetato; 4-(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}pirrolidin-3- il)piridinium trifluoracetato; 1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-3-il)-N,N- Dimetilmetanaminium trifluoracetato; 4-Etil-6-[4-Flúor-3-(1'H-spiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)benzil]piridazin- 3(2H)-ona; 1-[2-(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4- il)Etil]-1H-pirazol-2-ium trifluoracetato; 5-Cloro-2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-Fluorbenzoil}piperazin- 1-il)piridinium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)-6- metoxipiridinium trifluoracetato; 3-Benzil-7-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)-3,6- dimetilpirazin-1-ium trifluoracetato; 4-Etil-6-{4-Flúor-3-[(3-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)carbonil]benzil}-3- oxo-2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1-(3- metoxibenzil)piperazin-1-ium trifluoracetato; 2-(1-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-fenilpiperazin-1-ium trifluoracetato; 3-Benzil-4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- ium trifluoracetato; 4-{5-[(5-Etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-2-(piridinium-3- ilmetil)piperazin-1-ium bis(trifluoracetato); 6-(3-{[4-(Ciclopentilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(3-{[4-(Ciclopentilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4-etilpiridazin- 3(2H)-ona; 4-{5-[(4,5-dietil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1,4-diazepan-1- ium trifluoracetato; 4-{2-Flúor-5-[(5-isopropil-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1,4- diazepan-1-ium trifluoracetato; 4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-ium trifluoracetato; 6-{4-Flúor-3-[(4-propionilpiperazin-1-il)carbonil]benzil}-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(3-{[4-(Difluoracetil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)- ona; 6-(4-Flúor-3-{[4-(3,3,3-trifluorpropanoil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-{4-Flúor-3-[(4-isobutyrilpiperazin-1-il)carbonil]benzil}-4,5-dimetil-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]piridinium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 1-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)- N,N,2-trimetil-1-oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropanoil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5- dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5-dimetil-3-oxo- 2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 6-(4-Flúor-3-{[4-(trifluoracetil)piperazin-1-il]carbonil}benzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 1-(1-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4- il)piperidinium trifluoracetato; 1-(1-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4- il)pirrolidinium trifluoracetato; 4-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)quinazolin-1-ium trifluoracetato; 2-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)pirimidin-1-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-(3-metilfenil)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine-1,4-diium bis(trifluoracetato); 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-[4- (trifluormetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-[(4- fluorfenoxi)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-ium trifluoracetato; 3-Ciano-2-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-1-il)piridinium trifluoracetato; 3-(3,5-Difluorfenil)-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 3-[(Dimetilamonio)metil]-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-ium bis(trifluoracetato); (7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-N,N-dimetilmetanaminium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-(2-furil)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3- (pentafluoretil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-{[4- (trifluormetil)fenil]amino}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; Cloreto de 2-[(4-{2-Fluor-5-[(6-hidroxi-4,5-dimetilpiridazin-3-il)metil]benzoil}piperazin- 1-il)carbonil]-2-metilpirrolidinium; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-fenil-5,6,7,8- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-(2-tienil)- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-ium trifluoracetato; 3-Ciclopropil-6-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-ium trifluoracetato; 6-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-(trifluormetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-ium trifluoracetato; 5-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-(trifluormetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-ium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-3-piridinium-3-il- 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-ium bis(trifluoracetato); 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-7-aza-1- azoniaspiro[3.5]nonano trifluoracetato; 1-[(1-{3-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}azetidin-3- il)metil]pirrolidinium trifluoracetato; 1-(1-{3-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperidin-4-il)- 3,3-difluorazetidinium trifluoracetato; 5-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1-(2,2,2- trifluoretil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-3-ium trifluoracetato; 1-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-n-metilciclopentanaminium trifluoracetato; 7-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1-metil-7-aza-1- azoniaspiro[3.5]nonano trifluoracetato; 6-(4-Metoxi-3-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}benzil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-8-aza-2- azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-2-propilpirrolidinium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-2-metil-8-aza-2- azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 3-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]piperidinium trifluoracetato; 3-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-1-metilpiperidinium trifluoracetato; 1-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-N,N-Dimetilciclopropanaminium trifluoracetato; 3-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)- N,N-Dimetil-3-oxopropan-1-aminium trifluoracetato; 2-Benzil-2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-1-il)carbonil]pirrolidinium trifluoracetato; 4,5-Dimetil-6-(3-{[3-(trifluormetil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]carbonil}benzil)piridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[3-(1,8-Diazaspiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-4-fluorbenzil]-4-etil-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; 3-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]pirrolidinium trifluoracetato; 1-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-N-metilciclopropanaminium trifluoracetato; 3-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-1-metilpirrolidinium trifluoracetato; 3-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1-il)- 1,1,1-trifluor-N,N-Dimetil-3-oxopropan-2-aminium trifluoracetato; 2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}piperazin-1- il)carbonil]-2-metilpiperidinium trifluoracetato; Benzil 2-[(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-2-metilpiperidina-1-carboxilato; 4-Etil-6-(4-Flúor-3-{[1-(2,2,2-trifluoretil)-1,4,6,7-tetrahidro-5h-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-5-il]carbonil}benzil)piridazin-3(2H)-ona; 4-Etil-6-{4-Flúor-3-[(1-metil-1,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)carbonil]benzil}-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-1-ium trifluoracetato; (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}piperazin-1-il)-2-oxoetil]pirrolidinium trifluoracetato; 8-{5-[(4,5-Dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorbenzoil}-1-etil-8-aza-1- azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 1-(Ciclopropilmetil)-8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorbenzoil}-8-aza-1-azoniaspiro[4.5]decano trifluoracetato; 6-[3-({4-[(1-Anilinociclopentil)carbonil]piperazin-1-il}carbonil)-4-fluorbenzil]-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-[3-({4-[(1-Aminociclopentil)carbonil]piperazin-1-il}carbonil)-4-fluorbenzil]-4,5- Dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-{3-[(4-{[1-(Benzilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-1-il)carbonil]-4-fluorbenzil}-4,5- Dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-(3-{[4-({1-[(Ciclopropilmetil)amino]ciclopentil}carbonil)piperazin-1-il]carbonil}-4- fluorbenzil)-4,5-Dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[4-Flúor-3-({4-[2-(4-fluorbenzil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)benzil]-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[4-Flúor-3-({4-[2-(4-metilbenzil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)benzil]-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-[4-Flúor-3-({4-[2-(1-naftilmetil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)benzil]-4,5- dimetilpiridazin-3(2H)-ona trifluoracetato; 6-(3-{[4-(2-Etilprolil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorbenzil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)- ona trifluoracetato; e sais farmaceuticamente aceitáveis, bases livres e tautômero dos mesmos, e
8. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero dos mesmos, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero dos mesmos e um agente anti—câncer caracterizado por ser para administração simultânea, separada ou sequencial.
10. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 - 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero dos mesmos caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, doenças inflamatórias, ferimentos de reperfusão, condições isquêmicas, derrame, falência renal, doenças cardiovasculares, outras doenças vasculares aIém de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, doenças neurodegenerativas, infecções retrovirais, dano na retina, envelhecimento da pele ou dano na pele induzido por UV.
BRPI0711741A 2006-05-31 2007-05-25 derivados de piridinona e piridazinona como inibidores de poli (adp-ribose) polimerase (parp) BRPI0711741B8 (pt)

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