KR20050119652A - 역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온 - Google Patents

역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온 Download PDF

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KR20050119652A
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제임스 패트릭 던
브라이언 윌리엄 다이모크
타라네 미어자데간
에릭 브라이언 스조그렌
스티븐 스왈로우
자채리 케빈 스위니
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피리다진온 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 화학식 I의 화합물로 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소를 저해하거나 조절하는 방법, 하나 이상의 용매, 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, R1 내지 R4, R7, R8 및 X1은 발명의 개요에 정의된 바와 같다.
이 화합물은 HIV 및 유전적으로 관계있는 바이러스가 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온{BENZYL-PYRIDAZINONS AS REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 항바이러스 요법 분야, 구체적으로는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 매개되는 질환을 치료하기 위한 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 신규 피리다진온 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 단일 요법 또는 조합 요법에 상기 화합물을 사용하여 HIV 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 즉 기회 감염되는 감염증에 대한 감수성이 수반되는 면역 체계의 파괴, 특히 CD4+ T-세포의 파괴를 특징으로 하는 질환의 병원체이다. HIV 감염증은 또한 선구세포 AIDs-관련 합병증(ARC), 즉 지속적인 전신 림프절병증, 열 및 체중 감소 같은 증상을 특징으로 하는 증후군에 관련된다.
다른 레트로바이러스와 공통적으로, HIV 게놈은 바이러스의 단백질 분해 효소에 의해 처리되어 단백질 분해 효소, 역전사 효소(RT), 핵속 핵산 분해 효소/인테그라제(integrase) 및 바이러스 핵의 성숙 구조 단백질을 제공하는 gag 및 gag-pol로 알려진 단백질 전구체를 코딩한다. 이 과정을 차단하면, 통상 감염성인 바이러스의 생성이 방지된다. 바이러스에 의해 코딩되는 효소를 저해함으로써 HIV를 억제하는데 상당한 노력이 집중되었다.
현재 이용가능한 화학요법은 2가지 결정적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질 분해 효소 및 HIV 역전사 효소를 표적으로 한다. 몬태너(J. S. G. Montaner) 등의 문헌[Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72]; 쉐퍼(R. W. Shafer) 및 뷔통(D. A. Vuitton)의 문헌[Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86]; 클러크(E. De Clercg)의 문헌[New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]. RTI 저해제의 포괄적인 두 부류가 확인되었다: 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NRTI) 및 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NNRTI).
NRTI은 전형적으로 바이러스의 RT와 상호작용하기 전에 인산화되어야 하는 2',3'-다이데옥시뉴클레오사이드(ddN) 유사체이다. 상응하는 트라이포스페이트는 바이러스의 RT에 대한 경쟁적인 저해제 또는 바이러스의 RT에 대한 선택적인 기질로서 작용한다. 핵산 내로 혼입된 후, 뉴클레오사이드 유사체는 쇄 연장 과정을 종결시킨다. HIV 역전사 효소는 뉴클레오사이드 유사체를 절단하고 계속 연장시킴으로써 방해를 극복하는 내성 균주를 가능케 하는 DNA 편집능을 갖는다. 현재 임상적으로 사용되는 NRTI는 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC) 및 테노포비어(PMPA)를 포함한다.
NNRTI는 1989년에 최초로 발견되었다. NNRTI는 HIV 역전사 효소상의 비기질-결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 활성 부위의 형상을 변화시키거나 중합 효소 활성을 차단하는 알로스테릭(allosteric)한 저해제이다. 부크하이트, 쥬니어(R. W. Buckheit, Jr.)의 문헌[Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442]; 클러크의 문헌[The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179]; 모일(G. Moyle)의 문헌[The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26]. NNRTI의 30종이 넘는 구조적 부류가 실험실에서 확인되었으나, 다음 3가지 화합물만 HIV 요법에 승인되었다: 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘. 처음에는 전도 유망한 화합물 부류로 보여졌으나, 시험관내 연구 및 생체내 연구에 의해 NNRTI가 내약성 HIV 균주 및 부류-특이적 독성의 발생에 대한 차단력이 낮음이 금방 드러났다. 내약성은 RT에서의 단일 지점 변이만으로도 흔히 발생된다.
NRTI, PI 및 NNRTI를 사용하는 조합 요법에 의해, 많은 경우에 바이러스 개수(viral load)가 현격하게 저하되고 질병 진행이 느려지기는 하지만, 중요한 치료상의 문제점이 남아 있다. 조합 효법은 모든 환자에게 효과적이지는 않으며, 가능하게는 심각한 부작용이 종종 생기고, HIV 바이러스를 신속하게 번식시키면 야생형 단백질 분해 효소 및 역전사 효소의 변이 내약성 변이체를 생성시키는데 유효한 것으로 입증되었다.
HIV의 야생형 및 통상적으로 발생되는 내성 균주에 대해 활성을 갖는 보다 안전한 약물이 여전히 요구되고 있다.
벤질-피리다진온 화합물은 심장 활동을 자극하지 않으면서 혈장 콜레스테롤을 감소시킬 수 있는 갑상선 호르몬 유사체로서 널리 연구되었다. 언더우드(A. H. Underwood) 등의 문헌[A thyromimetic that decreases plasma cholesterol without increasing cardiovascular activity Nature 1986 324(6096): 425-429]; 리슨(P. D. Leeson) 등의 문헌[Selective thyromimetics. Cardiac-sparing thyroid hormone analogs containing 3'-arylmethyl substituents J. Med Chem 1989 32(2):320-326]; 리슨 등의 EP 0188351 호. WO 9624343 호[더닝턴(D. J. Dunnington)]에서는, 옥소-피리다진일메틸 치환된 티로신이 적혈구 생성 및 조혈 작용을 증가시키는데 유용하도록 할 수 있는 조혈 작용성 인산 분해 효소 SH2 도메인에 대한 선택적인 길항제임을 개시하고 있다. WO 9702023 호(더닝턴) 및 WO 9702024 호(더닝턴)는 또한 이들 화합물이 인간의 Stat 6 SH2 도메인의 특이적인 저해제이고 천식, 알러지성 비염 및 빈혈을 치료하는데 유용할 수 있다고 개시하고 있다. WO 2001085670 호[시오하라(H. Shiohara) 등]에는 순환계 질환을 치료하는데 유용한 관련 말론아마이드 유도체가 개시되어 있다. EP 810218 호[알렌(D. A. Allen) 등]에서는 사이클로옥시게나제 저해제 및 가능성 있는 소염 또는 진통 화합물인 벤조일 치환된 벤질-피리다진온 화합물을 개시하고 있다. 이들 참조문헌중 어느 것도 HIV 감염증에 대한 요법 또는 HIV 역전사 효소의 저해를 교시하고 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 수화물, 용매화물, 포접 화합물(clathrate) 및 산부가염, 하기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 인간 면역 결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는, 인간 면역 결핍 바이러스에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2, NR5R6 및 C(=O)R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 (i) 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 (iii) 이들이 부착된 탄소와 함께 1 또는 2개의 헤테로원자가 O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 헤테로환상 고리를 형성하며;
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리딘 N-옥사이드, 상기 인돌, 상기 인돌 N-옥사이드, 상기 퀴놀린, 상기 퀴놀린 N-옥사이드, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기는 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
R6은 수소, C1-6 알킬 또는 아실이고;
R7 및 R8은 (i) 독립적으로 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 및 N-모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 (ii) R7과 R8은 함께 -(CH2)4-이며;
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명은 또한 X1이 OR5 또는 SR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴, 알킬 또는 아르알킬 잔기이며, R1 내지 R4, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다:
화학식 I
상기 식에서,
X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 또는 NR5R6이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양에서는,
X1이 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 또는 NR5R6이고;
R5가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되며; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,4-이치환된 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,6-이치환된 페닐이며; R7 및 R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R1 및 R2가 수소, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R3이 수소 또는 플루오로이며; R4, R5, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아실아미노, 아실 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,5-이치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 할로겐, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 3,5-이치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, 하기 화학식 Ia의 화합물이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R8은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R9는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐 또는 사이아노이다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,4-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,4-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 할로겐, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,4-이치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,6-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,6-이치환된 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R8이 수소, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 할로겐, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,6-이치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 할로겐, 메틸 또는 에틸이고; R2 및 R4가 독립적으로 할로겐, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 에틸이며; R3 및 R7이 수소이고; R5가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 2,3,5-삼치환된 페닐이고; R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1이 OR5 또는 SR5이고; R3 및 R4가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이며; R5가 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이며; R1, R2, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
또 다른 실시태양에서는, X1이 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 및 NR5R6이고; R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 페닐, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 또는 퓨란 고리를 형성하며; R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
다른 실시태양에서는, X1이 R5O 또는 R5S이고; R1 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 융합된 페닐, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 또는 퓨란 고리를 형성하며; R3 및 R7이 수소이고; R4가 수소 또는 플루오로이고; R8이 수소 또는 메틸이며; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다:
화학식 I
상기 식에서, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이며; R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 치료 효과량의 하기 화학식 Ia의 화합물을 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다:
화학식 Ia
상기 식에서,
R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이며; R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량; 및 HIV 단백질 분해 효소 저해제, 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, CCR5 저해제 및 바이러스 융합 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, X1이 OR5이고; R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고; R2 및 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며; R3이 수소 또는 플루오로이고; R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고; R7이 수소, 메틸 또는 에틸이며; R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량; 및 사퀴나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 인디나비어, 암프레나비어, 로피나비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및/또는 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 리스크립터(rescriptor), 수스티바, 비르뮨, 에파비렌즈, 네비라핀 및 델라비르딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 역전사 효소 제해제를, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, 레트로바이러스 역전사 효소를 저해시킬 필요가 있는 숙주에게 투여함을 포함하는, 레트로바이러스 역전사 효소를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, 야생형 바이러스에 대해 하나 이상의 변이를 갖는 레트로바이러스 역전사 효소를 저해시킬 필요가 있는 숙주에게 투여함을 포함하는, 야생형 바이러스에 대해 하나 이상의 변이를 갖는 레트로바이러스 역전사 효소를 저해하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염 치료 효과량을, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대한 감수성이 낮은 HIV 균주로 감염되어, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료가 필요한 숙주에게 투여함을 포함하는, HIV 감염증의 치료, 또는 HIV 감염증의 예방, 또는 AIDS 또는 ARC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 포함하는, 약학 조성물이 제공된다:
화학식 I
상기 식에서,
X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 또는 NR5R6이고; 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, (i) X4가 수소, 알콕시카본일 또는 나이트릴인 하기 화학식 IIa의 아릴 화합물을 (A) 아릴 보론산 또는 아릴 할라이드와, 또는 (B) 알콜, 알킬 할라이드 또는 아르알킬 할라이드와 커플링시켜, 하기 화학식 IIb의 에터를 생성시키는 단계; (ii) X4가 수소인 경우, (a) 메틸기를 NBS로 브롬화시키고, 브로마이드(X4=Br)를 시안화나트륨으로 대체하여, 상응하는 나이트릴(X4=CN)을 생성시키는 단계; (iii) 하기 화학식 IIb의 화합물을 염기로 처리하고 짝염기를 피라진 화합물과 축합시켜, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 생성시키는 단계; 및 (iv) 알콕시카본일 또는 나이트릴을 산성 또는 염기성 가수분해시키고, 생성된 카복실산을 탈카복실화시킨 다음, 클로로피라진을 아세트산 및 염산 수용액으로 가수분해시켜, 화학식 I의 피리다진온을 생성시키는 단계를 포함하는, X1이 OR5 또는 SR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴, 알킬 또는 아르알킬 잔기이고, R1 내지 R4, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
본 발명의 다른 실시태양에서는, Cu(II) 염의 존재하에서 아릴보론산과 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X4가 수소, 알콕시카본일 또는 나이트릴이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, Cu(I) 염의 존재하에서 아릴 할라이드와 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X4가 수소, 알콕시카본일 또는 나이트릴이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 염기의 존재하에서 전자 회수 기에 의해 추가로 치환된 아릴 할라이드, 임의적으로 치환되는 알킬 할라이드 또는 임의적으로 치환되는 아르알킬 할라이드와 화학식 IIa의 페놀을 커플링시킴으로써 에터를 제조하는, X4가 수소, 알콕시카본일 또는 나이트릴이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴, 알킬 또는 아르알킬 잔기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, 염기가 수소화나트륨이고, 피라진 화합물이 3,6-다이할로피라진 또는 3-할로-6-알콕시피라진인, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 산성 가수분해 조건이 카복실산 및 할로겐화수소산 수용액을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 산성 가수분해 조건이 아세트산 및 염산 수용액을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 산성 가수분해 조건이 아세트산, 아세트산나트륨 및 염산 수용액을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시태양에서는, 알콕시카본일 화합물을 염기로 가수분해시키고, 상기 클로로피라진을 아세트산 및 염산 수용액으로 가수분해시키는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 기재된 방법이 제공된다.
본원에서 명사 앞에 쓰이는 단수형 표현은 하나 이상의 이 명사를 일컫는다. 예를 들어, 단수형으로 쓰인 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 단수형 표현, "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같은"이라는 구는 본 발명의 개요에 제공된 첫 정의를 일컫는다.
본원에서 사용되는 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수는 있으나 반드시 그래야 하는 것은 아니며, 이러한 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환되는"은 해당 잔기가 수소 또는 치환기일 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비-분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알킬기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 상기 정의된 비-분지쇄 알킬기 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용되는 용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 단환상 또는 다환상-방향족 기를 의미한다. 적합한 아릴기의 예는 페닐, 톨릴, 인덴일, 및 1- 또는 2-나프틸, 및 벤조-융합된 탄소환상 잔기(예: 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)를 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되지 않거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노를 포함하는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"은 15개 이하의 탄소 원자, 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자)를 포함하는 단환상 또는 다환상 방향족 고리를 의미한다. 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소로 이루어진 아릴기보다 약한 방향족 특징을 갖는다. 따라서, 본 발명에서 헤테로아릴기는 약간의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딜, 피라질, 트라이아진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트라이아졸릴, 피라진일, 피리미딘일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴 및 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴기는 달리 표시되지 않는 한 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 혼입하는, 고리당 3 내지 8개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 구성된 1가 포화 환상 라디칼을 의미하며, 이는 달리 표시되지 않는 한 하이드록시, 옥소, 사이아노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 나이트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 알킬설폰일, 아릴설핀일, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 아실로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로환상 라디칼의 예는 퓨란일, 테트로하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 고리의 질소 원자는 임의적으로 N-옥사이드일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오기"는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-알킬기, 예를 들어 메트티오, 에트티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, i-뷰틸티오, t-뷰틸티오, 펜틸티오(이성질체 포함)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-할로알킬기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-아이소-프로폭시를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알크티오기"는 할로알킬이 상기 정의된 바와 같은 -S-할로알킬기를 의미한다. 할로알크티오기의 예는 2,2,2-트라이플루오로에테인티올을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴옥시기"는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-아릴기를 의미한다. 아릴옥시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴옥시기의 아릴 고리는 고리가 6개의 탄소 원자를 포함하는 단환상 고리(본원에서는 "(C6)아릴옥시"라고 칭함)이다. 용어 "임의적으로 치환되는 아릴옥시"는 아릴기가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시기"는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴옥시기의 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴옥시기의 예는 2-피리딜옥시, 2-피롤릴옥시, 3-피라졸릴옥시, 2-이미다졸릴옥시, 3-피라진일옥시 및 4-피리미딜옥시를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아실" 또는 "알킬카본일"은 R이 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 알킬 또는 페닐기인 화학식 C(=O)R의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시카본일"은 R이 상기 기재된 바와 같이 분지되지 않거나 분지된 알킬인 화학식 C(=O)OR의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아실아미노"는 아실이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -NH-(아실)의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴보론산"은 Ar이 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환되는 아릴기인 화학식 ArB(OH)2의 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 표시되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌, 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이고 R"이 본원에서 정의된 알킬렌 라디칼인 라디칼 R'R"-을 나타내며, 아릴알킬기는 알킬렌 라디칼을 통해 부착된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 상응하게, 용어 "할로"의 의미는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 용어 "할로겐화수소산"은 수소와 할로겐으로 구성된 산을 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설핀일"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)R'을 의미한다. 알킬설핀일의 예는 메틸설핀일 및 아이소-프로필설핀일을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설폰일"은 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 라디칼 -S(O)2R'을 의미한다. 알킬설폰일의 예는 메틸설폰일 및 아이소-프로필설폰일을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 -NH2, -NHR 및 -NR2(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)를 일컫는다. 다이알킬 잔기에서 질소에 부착된 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-(여기에서, n은 1 내지 6이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)을 일컫는다.
본원에 사용되는 접두사 "카밤오일"은 라디칼 -CONH2를 의미한다. 접두사 "N-알킬카밤오일" 및 "N,N-다이알킬카밤오일"은 각각 라디칼 CONHR' 또는 CONR'R"(여기에서, R' 및 R" 기는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "짝염기"는 산(여기에서는 탄산 포함)이 그의 양성자를 버릴 때 생성되는 화합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 상호 전환가능한 둘 이상의 화합물로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 공유 결합된 수소 원자의 두 원자 사이에서의 이동에 의해 생성된다. 호변이성질체는 통상 평형상태로 존재하며, 개별적인 호변이성질체를 단리하고자 하는 시도는 통상 그의 화학적 특성 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치되는 혼합물을 생성시킨다. 평형상태의 위치는 분자 내에서의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤(예: 아세트알데하이드)에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-↔-C(OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH-↔-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로환상 고리에서 통상적이며, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 할로겐화수소산(예: 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기 산, 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메테인설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등)과 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매화물은 휘발성이고 비-독성이고/이거나 미량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "포접 화합물"은 그 안에 포획된 게스트 분자(예: 용매 또는 물)를 갖는 공간(예: 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "야생형"은 역전사 효소 저해제에 노출되지 않은 정상적인 개체군에서 자연적으로 발생되는 우세한 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 일컫는다. 본원에 사용되는 용어 "야생형 역전사 효소"는 서열이 결정되고 스위스프로트(SwissProt) 데이터베이스에 접수 번호 P03366으로 기탁된 야생형 균주에 의해 발현되는 역전사 효소를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "감소된 감수성"은 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 감도에 비해 특정 바이러스 단리체의 감도가 약 10배 이상 변화됨을 일컫는다.
본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사 효소 저해제"("NRTI")는 바이러스 게놈의 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진시키는 HIV-1 역전사 효소의 활성을 저해하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이들의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI는 상표명 레트로비어(RETROVIR)로 시판중인 지도부딘(AZT); 상표명 비덱스(VIDEX)로 시판중인 디다노신(ddl); 상표명 히비드(HIVID)로 시판중인 잘시타빈(ddC); 상표명 제리트(ZERIT)로 시판중인 스타부딘(d4T); 상표명 에피비어(EPIVIR)로 시판중인 라미부딘(3TC); WO 96/30025 호에 개시되어 있고 상표명 지아겐(ZIAGEN)으로 시판중인 아바카비어(1592U89); 상표명 프레본(PREVON)으로 시판중인 아데포비어 디피복실[비스(POM)-PMEA]; EP-0358154 호 및 EP-0736533 호에 개시되어 있고 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에서 개발중인 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제인 로부카비어(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에서 개발중인 역전사 효소 저해제(BCH-10618과 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태)인 BCH-10652; 에모리 유니버시티(Emory University)에서 미국 특허 제 5,814,639 호로 특허를 획득하고 트라이앵글 파마슈티칼즈(Triangle Pharmaceuticals)에서 개발중인 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일 유니버시티(Yale University)에서 비온 파마슈티칼즈(Vion Pharmaceuticals)로 특허권을 넘긴 베타-L-FD4(베타-L-D4C 및 베타-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-시티덴으로도 불림); EP-0656778 호에 개시되어 있고 트라이앵글 파마슈티칼즈에서 특허권을 획득한 퓨린 뉴클레오사이드, (-)-베타-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔레인인 DAPD; 및 NIH에 의해 발견되고 유.에스. 바이오싸이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에서 개발중인 산 안정성 퓨린계 역전사 효소 저해제인 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-b-D-쓰레오-펜토퓨라노실)아데닌인 로데노신(FddA)을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제"("NNRTI")는 HIV-1 역전사 효소의 활성을 저해하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTI는 상표명 비라뮨(VIRAMUNE)으로 시판중인 네비라핀(BI-RG-587); 상표명 레스크립터(RESCRIPTOR)로 시판중인 델라비라딘(BHAP, U-90152); WO 94/03440 호에 개시되어 있고 상표명 수스티바(SUSTIVA)로 시판중인 벤즈옥사진-2-온인 에파비렌즈(DMP-266); 퓨로피리딘-티오-피리마이드인 PNU-142721; AG-1549[시오노기(Shionogi) #S-1153]; WO 96/10019 호에 개시되어 있는 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카본에이트; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4-(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 미국 특허 제 5,489,697 호에 개시되어 있는 쿠마린 유도체인 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "단백질 분해 효소 저해제"("PI")는 바이러스 폴리프로테인 전구체(예: 바이러스 GAG 및 GAG Pol 폴리프로테인)를 감염성 HIV-1에서 발견되는 개별적인 기능성 단백질로 단백질 분해 절단하는데 필요한 효소인 HIV-1 단백질 분해 효소의 저해제를 의미한다. HIV 단백질 분해 효소 저해제는 펩타이드 유사 구조, 높은 분자량(7600달톤) 및 실질적인 펩타이드 특징을 갖는 화합물, 예컨대 크릭시반(CRIXIVAN), 및 비-펩타이드 단백질 분해 효소 저해제, 예컨대 비라셉트(VIRACEPT)를 포함한다.
전형적인 적합한 PI는 상표명 인비라제(INVIRASE)로서 경질 겔 캡슐로 또한 상표명 포르토바제(FORTOVASE)로서 연질 겔 캡슐로 시판중인 사퀴나비어; 상표명 노르비어(NORVIR)로 시판중인 리토나비어(ABT-538); 상표명 크릭시반(CRIXIVAN)으로 시판중인 인디나비어(MK-639); 상표명 비라셉트(VIRACEPT)로 시판중인 넬프나비어(AG-1343); 상표명 아게네라제(AGENERASE)로서 비-펩타이드 단백질 분해 효소 저해제인 암프레나비어(141W94); 라시나비어[BMS-234475; 스위스 바젤 소재의 노바티스(Novartis)에 의해 최초로 발견됨(CGP-61755)]; 듀퐁(Dupont)에서 발견한 환상 우레아인 DMP-450; 브리스톨-마이어스 스큅에서 개발중인 아자펩타이드인, 2세대 HIV-1 PI로서의 BMS-2322623; ABT-378; 경구 활성 이미다졸 카밤에이트인 AG-1549를 포함한다.
다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드 및 이섬(Yissum) 프로젝트 11607을 포함한다. 하이드록시우레아(드록시아)는 T-세포의 활성화에 관련된 효소인 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 환원 효소 저해제이다. 하이드록시우레아는 디다노신의 활성에 대해 상승 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고, 스타부딘과 함께 연구되었다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 EP-0142268 호, 다케다(Takeda)의 EP-0176299 호 및 치론(Chiron)의 미국 재발행 특허 제 33,653 호, 미국 특허 제 4,530,787 호, 제 4,569,790 호, 제 4,604,377 호, 제 4,748,234 호, 제 4,752,585 호 및 제 4,949,314 호에 개시되어 있으며, 재구성 및 물에 의한 희석시 정맥내 주입 또는 피하 투여하기 위한 동결건조된 분말로서 상표명 프로류킨(PROLEUKIN)(알데스류킨)으로 시판중이며, 약 1 내지 약 2천만 1U/일의 투여량으로 피하 투여하는 것이 바람직하고, 약 천5백만 1U/일의 투여량으로 피하 투여하는 것이 더욱 바람직하다. IL-12는 WO 96/25171 호에 개시되어 있으며, 약 0.5㎍/kg/일 내지 약 10㎍/kg/일의 투여량으로 이용될 수 있으며, 피하 투여가 바람직하다. 펜타퓨사이드(DP-178, T-20)는 미국 특허 제 5,464,933 호에 개시되어 있고 상표명 푸제온(FUZEON)으로 시판중인 36개 아미노산의 합성 펩타이드이며; 펜타퓨사이드는 HIV-1의 표적 막으로의 융합을 저해함으로써 작용한다. 펜타퓨사이드(3 내지 100mg/일)는 에파비렌즈 및 두 PI와 함께 연속적인 피하 주입 또는 주사로서 삼원 조합 요법에 반응하지 않는 HIV-1 양성 환자에게 제공되며; 100mg/일의 사용이 바람직하다. 이섬 프로젝트 11607은 HIV-1 Vif 단백질을 기제로 하는 합성 단백질이다. 리바비린, 즉 1-베타-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 미국 특허 제 4,211,771 호에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "항-HIV-1 요법"은 단독으로 또는 다약물 조합 요법, 특히 HAART 삼원 및 사원 조합 요법의 일부로서 인간에서 HIV-1 감염증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀진 임의의 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적인 적합한 공지의 항-HIV-1 요법은 (i) 2가지 NRTI, 한가지 PI, 제 2 PI 및 한가지 NNRTI로부터 선택되는 셋 이상의 항-HIV-1 약물; 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택되는 둘 이상의 항-HIV-1 약물 같은 다약물 조합 요법을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 전형적인 적합한 HAART-다약물 조합 요법은 (a) 두가지 NRTI와 한가지 PI 또는 (b) 두가지 NRTI와 한가지 NNRTI 같은 삼원 조합 요법; 및 (c) 두가지 NRTI, 한가지 PI 및 제 2 PI 또는 한가지 NNRTI 같은 사원 조합 요법을 포함한다. 투약받은 적이 없는 환자를 치료함에 있어서는, 삼원 조합 요법으로 항-HIV-1 치료를 개시하는 것이 바람직하며; PI에 대한 과민성이 없는 한 두가지 NRTI와 한가지 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응성은 필수적이다. CD4.sup.+ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준을 매 3 내지 6개월마다 모니터링해야 한다. 바이러스 개수가 안정 수준이 되면, 제 4의 약물, 예컨대 한가지 PI 또는 한가지 NNRTI를 첨가할 수 있다.
약어
본원 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용되며, 이들은 아래 나열된 의미를 갖는다:
AIBN: 아조-비스-아이소뷰티릴나이트릴
atm: 기압
BBN 또는 9-BBN: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인
Boc: t-뷰톡시카본일
BOC2O: 다이-t-뷰틸 피로카본에이트 또는 boc 무수물
Bn: 벤질
cbz 또는 Z: 벤질옥시카본일
DABCO: 다이아자바이사이클로옥테인
DAST: 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCE: 1,2-다이클로로에테인
DCM: 다이클로로메테인
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD: 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트
DIBAL-H: 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드
DMA: N,N-다이메틸 아세트아마이드
DMAP: 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
Et2O: 다이에틸 에터
Et: 에틸
EtOH: 에탄올
LAH: 수소화알루미늄리튬
LiHMDS: 리튬 헥사메틸 다이실라제인
h: 시간(들)
HOAc: 아세트산
i-Pr: 아이소-프로필
m: 분(들)
Me: 메틸
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 t-뷰틸 에터
NBS: N-브로모석신이미드
NMP: N-메틸피롤리돈
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
PDC: 피리디늄 다이크로메이트
psi: 제곱인치당 파운드
pyr: 피리딘
rt 또는 RT: 실온
TEA 또는 Et3N: 트라이에틸아민
Tf: 트리플레이트 CF3SO2-
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMHD: 2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온
TsOH: p-톨루엔설폰산 일수화물
화합물의 예
하기 표 I, II 및 III에는 본 발명의 영역에 속하는 대표적인 화합물의 예가 기재되어 있다. 표 I은 본 발명에 포괄되는, X1이 OR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 신규 화합물을 기재한다. 표 II는 본 발명에 포괄되는, X1이 OR5 외의 것이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 신규 화합물을 기재한다. 표 III은 최근 예기치 못하게도 RT를 저해하는 것으로 밝혀진(EP 810218 호; 알렌 등) X1이 -C(=O)-인 COX-2 저해제를 기재한다. 이들 예 및 제제는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐, 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
일반적으로, 본원에서 이용된 명명법은 IUPAC 분류 명칭을 작성하기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM; 상표명, v. 4.0)에 기초한다. 표 I은 [3-페녹시벤질]피리다진온의 대표적인 예를 포함한다. 본원에서 표에 기재된 화합물을 인용할 때에는 표 번호 뒤에 줄을 긋고 화합물 번호를 쓴다(예컨대, I-100).
본 발명의 화합물의 제조
아래에 도시 및 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis; Wiley & Sons: 뉴욕, Volumes 1-21; 라록(R. C. LaRock), Comprehensive Organic Transformations, 제2판 Wiley-VCH, 뉴욕 1999; Comprehensive Organic Synthesis, 트로스트(B. Trost) 및 플레밍(I. Fleming) 편집 vol. 1-9 Pergamon, 옥스포드, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 카트리츠키(A. R. Katritzky) 및 리스(C. W. Rees) 편집 Pergamon, 옥스포드 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 카트리츠키 및 리스 편집 Pergamon, 옥스포드 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: 뉴욕, 1991, Volumes 1-40] 같은 참조문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식 및 예는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시할 뿐이며, 본원에 포함된 내용을 참조한 당해 분야의 숙련자는 이들 합성 반응을 다양하게 변화시킬 수 있으며 그러한 변화를 제안할 수 있다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응 도식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 분광 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 표시할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압의 불활성 대기하에서 바람직하게 수행된다. 또한, 반응 조건은 예시적이고, 다른 조건도 널리 알려져 있다. 하기 예에서의 일련의 반응은 청구의 범위에 기재되어 있는 본 발명의 영역을 한정하는 의미는 아니다.
화학식 2의 적절하게 치환된 아릴 고리를 구성한 다음, 헤테로환상 고리를 도입하여 화학식 3의 화합물을 생성시킴을 포함하는 2단계 방법(반응식 1)에 의해, 본 발명의 헤테로환상 화합물을 제조한다. 임의의 순서대로 단계를 달성할 수는 있으나, 아릴 고리의 개질이 종결된 후에 헤테로환상 고리를 도입하는 것이 일반적이다. 화학식 1a의 치환된 알킬 m-하이드록시페닐아세테이트 또는 화학식 1b의 m-하이드록시페닐아세토나이트릴 유도체는 편리한 출발 물질이다. 이들은 종종 시판되거나 또는 시판되는 전구체로부터 용이하게 제조된다. 다르게는, 화학식 1c의 메틸 또는 화학식 1d의 카복실산 에스터로 아릴 고리를 치환한 다음, 화학식 1b로 전환시킬 수도 있다(예컨대, 반응식 4 및 5 참조). 당해 분야의 숙련자는 헤테로환상 고리를 도입한 후에 치환기를 변화시킬 수 있음을 알 것이다.
페닐아세트산 및 페닐아세토나이트릴 전구체의 제조(반응식 1; 화학식 1)
반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이 에틸 3-메톡시-4-하이드록시-페닐아세테이트로부터 화학식 5a의 에틸 3-하이드록시-4-메틸페닐아세테이트를 제조하였다. 페놀을 화학식 4b의 트리플레이트 에스터로 전환시키고, 이를 Me2Zn, DIBAL-H 및 PdCl2(dppf)로 치환시켜{네기쉬(E-i. Negishi)의 문헌[Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, 디드리히 및 스탕 편집, Wiley-VCH, 만하임 1998, 제1장]; 어딕(E. Erdik)의 문헌[Tetrahedron 1992 48:9577-9648]}, 화학식 4c의 화합물을 생성시켰다. 삼브롬화붕소 탈메틸화에 의해 화학식 5a의 화합물을 수득하였다. 화학식 4e의 에틸 4-아세틸-3-메톡시페닐아세테이트를 제공하는 화학식 4d의 화합물의 프리델-크라프츠 아실화에 의해 화학식 5b의 에틸 3-하이드록시-4-에틸페닐아세테이트를 제조하였다. 트라이에틸실레인 및 TFA로 케톤을 환원시켜, 화학식 4f의 상응하는 4-에틸 치환된 유도체를 생성시키고, 이를 BBr3로 탈메틸화시켜 화학식 5b의 화합물을 생성시켰다. 화학식 4e의 화합물의 위티그(Wittig) 올레핀화 및 2-프로펜일 치환기의 후속 촉매적 수소화에 의해 화학식 4h의 화합물을 생성시킴으로써 화학식 5c의 에틸 3-하이드록시-4-아이소-프로필페닐아세테이트를 제조하였다. 삼브롬화붕소로 탈메틸화시켜 화학식 5c의 화합물을 생성시켰다.
화학식 6a의 화합물을 폼일화시키고 화학식 6b의 생성된 카복실산을 에스터화시켜, 화학식 7a의 에틸 3-폼일-4-하이드록시-5-메톡시페닐 아세테이트를 생성시킴으로써, 화학식 8의 에틸 3,4-다이메틸-5-하이드록시페닐아세테이트를 제조하였다. 알데하이드를 환원시키고 생성된 벤질 알콜을 가수소분해시켜, 화학식 7b의 화합물을 제공하였다. 화학식 7b의 화합물을 트리플산 무수물로 연속해서 처리하여 화학식 7c의 화합물을 생성시키고, Me2Zn, PdC2(dppf) 및 DIBAL-H(상기와 같음)로 치환하여, 화학식 7d의 화합물을 생성시킴으로써, 제 2의 메틸 치환기를 도입하였다. 삼브롬화붕소 매개된 탈메틸화에 의해 화학식 8의 화합물을 수득하였다(반응식 3).
화학식 9b의 화합물을 연속적으로 자유 라디칼 브롬화시키고, 화학식 9c의 사이아나이드로 브롬 원자를 친핵성 치환시킨 다음, 나이트릴을 화학식 9d의 아미딘 하이드로클로라이드로, 이어 화학식 9e의 에틸 에스터로 2단계 가수분해시킴으로써, 4-클로로-3-메톡시톨루엔으로부터 화학식 10의 에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐 아세테이트를 제조하였다. 상기 기재된 바와 같은 삼브롬화붕소 매개된 탈메틸화에 의해 화학식 10의 화합물을 생성시켰다(반응식 4).
염소화(NaOCl/NaOH) 및 에스터화되어 화학식 13의 화합물을 제공하는 화학식 11의 3-하이드록시-2-메틸벤조산으로부터 6-메틸 유도체를 제조하였다. 벤젠보론산의 아세트산구리 매개된 커플링(아래 기재됨)에 의해 화학식 14의 다이아릴 에터를 제공하였다. 연속적인 환원, 메실화 및 사이아나이드 치환에 의해 나이트릴을 도입함으로써 화학식 17의 화합물을 생성시켰다. 메실화 반응 동안 메실레이트는 클로라이드에 의해 동일 반응계 내에서 치환되었다.
각각 화학식 18의 6-클로로-2-플루오로-3-메틸페놀 및 화학식 19의 3-브로모-2,4-다이클로로톨루엔으로부터 6-플루오로- 및 클로로-유도체를 수득하였다. 화학식 18의 화합물과 p-플루오로-나이트로벤젠의 염기-촉진되는 반응에 의해 화학식 20의 다이아릴 에터를 생성시켰다. 나이트로 치환기를 상응하는 아민으로 전환시킨 후 다이아조화 및 환원시켜, 화학식 22의 4-클로로-2-플루오로-3-페녹시톨루엔을 생성시켰다. 당해 분야의 숙련자는 아미노-치환된 아릴기의 이용함으로써, 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 이용하여 다양한 다른 치환기로 아미노 치환기를 대체할 수 있음을 알 것이다. 화학식 19의 화합물의 염화구리-매개되는 커플링(아래 참조)은 화학식 23의 상응하는 2,4-다이클로로-3-페녹시톨루엔을 생성시켰다. 벤질 브롬화 및 치환에 의해, 화학식 24 및 25의 화합물에서 아세토나이트릴 측쇄를 생성시켰다.
화학식 26의 다이하이드로벤조퓨란으로부터 화학식 31의 벤조퓨란 및 화학식 29의 다이하이드로벤조퓨란 유도체를 제조하였다(반응식 7). 에틸 클로로 옥살레이트로 아실화시켜 화학식 27의 α-케토에스터를 생성시키고, 이를 월프-키쉬너(Wolff-Kischner) 조건하에서 환원시켜 화학식 28a의 상응하는 페닐아세트산 유도체를 생성시켰다. 윌게로트(Wilgerodt) 반응에 의한 화학식 29의 화합물의 제조 또한 보고되었다{던(J. Dunn) 등의 문헌[J. Med Chem 1986 29:2326]}. 아세틸 클로라이드를 사용한 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화는 화학식 28b의 아세틸 유도체를 생성시켰고, 이를 바에여-빌리거(Baeyer-Villiger) 조건하에서 화학식 28c의 아세테이트로 전환시킨 다음, 화학식 29의 화합물로 가수분해시켰다. 벤질 브롬화와 동시에 탈할로겐화수소화를 수행하여 화학식 31의 화합물을 생성시킴으로써, 상응하는 벤조퓨란 유사체를 제조하였다.
아릴 에터 중간체의 제조(반응식 1; 화학식 2; X=O 또는 S)
다이아릴 에터의 제조는 이미 검토된 바 있다[소여(J. S. Sawyer), Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065]. 본원에서 요구되는 다이아릴 에터는 다음과 같은 3가지 상이한 방법에 의해 제조되었다(반응식 8): (i) 치환된 벤젠 보론산 및 페놀의 Cu(OAc)2 촉진된 축합[에반스(D. A. Evans) 등, Synthesis of Diaryl Ethers through the Copper-Promoted Arylation of Phenols with Aryl Boronic Acids. An Expedient Synthesis of Thyroxine, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 및 챈(D. M. T. Chan) 등, New N- and O-Arylations with Phenylboronic Acids and Cupric Acetate, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936; 반응식 1, 조건 (a), (b), (e), (f), (i); (ii) Cu(I) 염을 사용하는 울만(Ullmann) 다이아릴 에터 합성의 변형법[마쿡스(J.-F. Marcoux) 등, A General Copper-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; 벅(E. Buck) 등, Ullmann Diaryl Ether Synthesis: Rate Acceleration by 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626]; 조건 (c), (d) 및 (h); (iii) 친핵성 방향족 치환 반응(소여, 상기 문헌 pp 5047-5059); 조건 반응식 1(g) 및 (j). 팔라듐-촉진되는 커플링 절차를 이용한 다른 방법도 보고되었다[만(G. Mann) 등, Palladium-Catalyzed Coupling Involving Unactivated Aryl Halides. Sterically Induced Reductive Elimination to Form the C-O Bond in Diaryl Ethers, J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224-3225]. 기재된 바와 같은 화학식 32a 내지 32e의 적절한 페놀로부터의 화학식 33a 내지 33g의 아릴 에터의 제조 및 화학식 34a 및 34b의 화합물로부터의 화학식 35a 내지 35d의 화합물의 제조는 이들 변형을 예시한다. 당해 분야의 숙련자는 아릴 고리상의 치환기의 특성 및 위치에 따라 최적 절차가 달라짐을 알 것이다.
(a) 2-브로모벤젠보론산, Cu(OAc)2, 피리딘, 4Å 분자체, CH2Cl2; (b) 2-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, 피리딘, 4Å 분자체, CH2Cl2; (c) m-플루오로브로모벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHD, NMP; (d) 2-아이오도클로로벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHD, NMP; (e) 3-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2; (f) 3-클로로벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2.
(g) 3,5-다이플루오로벤조나이트릴, K2CO3, NMP, 120℃; (h) 2,5-다이클로로브로모벤젠, CuCl, Cs2CO3, TMHP, NMP, 120℃; (i) 4-브로모벤젠보론산, Cu(OAc)2, TEA, 4Å 분자체, CH2Cl2; (j) 3,5-다이브로모플루오로벤젠, Cs2CO3, TMHD, NMP.
치환된 m-크레졸 유도체도 이들 절차를 이용하여 커플링시키는데 적합한 기제이다. 메타 치환기를 도입한 후, 중간체를 브롬화 및 사이아나이드 치환에 의해 상응하는 페닐아세토나이트릴 유도체로 전환시킬 수 있다(반응식 9).
동일한 절차에 의해, 융합된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환상 고리와 화합물을 커플링시켜 다이아릴 에터, 알킬아릴 에터 또는 아릴아르알킬에터를 생성시킬 수 있다. 알킬 아릴옥시벤조퓨란 아세테이트 및 아릴옥시다이하이드로벤조퓨란일아세테이트 유도체의 제조가 반응식 10에 예시되어 있다. 알콜 및 하이드록시벤조퓨란아세트산의 미쓰노부(Mitsunobu) 커플링에 의해 알콕시벤조퓨란을 제조한다.
미쓰노부 조건을 이용하여 알킬 아릴 및 아르알킬 아릴 에터를 제조하였다(반응식 11; 미쓰노부, Synthesis 1981 1-28). 다르게는, 전통적인 윌리암슨(Williamson) 에터 합성[마치(J. March), Advanced Organic Chemistry; 제4판; Wiley & Sons: 뉴욕, 1992; pp. 386-87]을 통해, 또는 팔라듐-촉진되는 커플링을 이용하여[팔룩키(M. Palucki) 등, Palladium-catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:3395-96] 알킬 및 아르알킬 에터를 제조할 수 있다.
다이페닐아민 중간체의 제조(반응식 1; X=NR 6 )
하트위그(Hartwig)의 문헌(Transition Metal Catalyzed Synthesis of Aryl Amines and Aryl Ethers from Aryl Halides and Triflates: Scope and Mechanism, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67)에 기재되어 있는 팔라듐-촉진되는 커플링 반응에 의해 본 발명의 영역 내의 다이페닐아민 화합물을 제조할 수 있다.
다이페닐 메테인 중간체의 제조(반응식 1; 화학식 2; X=CH 2 또는 C=O)
화학식 42의 상응하는 벤조일 유도체를 환원시킴으로써 본 발명의 다이페닐메테인 화합물을 제조할 수 있다. 트라이에틸실릴하이드라이드 및 트라이플루오로아세트산을 사용하여 편리하게 환원시킬 수 있으나, 이러한 변형을 수행하는 다른 다양한 절차가 당해 분야에 널리 알려져 있다.
요구되는 벤조일 유도체의 제조는 미국 특허 제 5,886,178 호(알렌 등)에 기재되어 있다. 벤조일 치환된 벤조퓨란 유도체의 합성이 또한 미국 특허 제 4,780,480 호(던) 및 과학 문헌[던 등, Analgetic and Antiinflammatory 7-Aroylbenzofuran-5-ylacetic acids and 7-Aroylbenzothiophene-5-ylacetic Acids, J. Med. Chem. 1986 29:2326]에 보고되어 있다. 이들 참조문헌은 본원에 참고로 인용된다.
피리다진온 고리의 도입(반응식 1; 화학식 3)
화학식 43b의 적절하게 치환된 페닐아세테이트 또는 화학식 43a의 페닐아세토나이트릴과 3,6-다이클로로피라진의 염기-촉진되는 축합에 의해 피리다진온을 도입한다(반응식 12). NaH 및 DMF를 사용하여 효과적으로 축합시킨다. 산성 조건하에서 염산 수용액 및 아세트산으로 화학식 44a의 나이트릴을 가수분해시켜, 피라진을 가수분해, 탈카복실화와 동시에 가수분해시켜 화학식 45a의 피리다진온을 생성시켰다. 염기성 조건하에서 화학식 44b의 화합물을 비누화시켜, 카복실산을 가수분해, 산성화 및 탈카복실화시킴으로써, 화학식 44c의 클로로피리다진을 생성시키고, 이를 아세트산나트륨 및 아세트산 또는 더욱 진한 아세트산, 물 및 염산에 노출시킴으로써 화학식 45a의 피리다진온으로 전환시켰다.
예시된 조건에서는 3,6-다이클로로피라진을 사용하였으나, 다른 피라진 유도체, 예컨대 3-알콕시-6-할로피리다진도 본 발명의 화합물의 제조에 사용할 수 있다[드라피어(T. L. Drapier) 및 베일리(T. R. Bailey), J. Org. Chem. 1995 60(3):748-50; 드루이(Druey) 등, Helv. Chim. Acta 1954 37:121]. 치환된 3,6-다이클로로피라진 유도체도 사용할 수 있다. 5-에틸, 5-아이소-프로필 및 5-하이드록시메틸-1,4-다이클로로피라진을 제조하였다[사마리토니(J. G. Samaritoni, Org. Prep. & Procedures Int. 1988 20(2):117-121]. 문헌의 방법[쓰지모토(Tsujimoto) 등, Chem. Pharm. Bull. 1979 27:1169; 펜튼(Fenton) 등, J. Chem. Soc. C, 1971 1536]에 의해 (3,6-다이클로로-피리다진-4-일)-다이메틸-아민을 제조할 수 있다. 실시예 22에 기재되어 있는 바와 같이 (3,6-다이클로로-피리다진-4-일)-메틸-아민을 제조하였다. 펜튼 등의 방법(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1972 2323)에 의해 4-(3,6-다이클로로-피리다진-4-일)-모폴린을 제조하였다. 페닐아세트산 및 페닐 아세토나이트릴 유도체를 사용하여 피라진 커플링을 편리하게 달성하지만, 다른 탄소 친핵체도 사용할 수 있다. 예를 들어, 강염기, 예컨대 n-BuLi 또는 리튬 다이-아이소-프로필아마이드를 사용하여 방향족 메틸 치환기를 탈양성자화시켜, 벤질 유기 금속 중간체인 ArO-C6H4CH2 -M+를 생성시키고, 이를 친전자체와 반응시킬 수 있다[예컨대, 베이츠(R. B. Bates) 등, J. Org. Chem. 1989 54:311-17]. 할로메틸에터 ArO-C6H4CH2X의 금속 교환(마치의 상기 문헌 pp. 454-456 및 920-931)은 3,6-다이클로로피라진 또는 상응하는 화합물과 반응할 수 있는 벤질 유기 금속 중간체를 생성시키는 다른 방법을 제공한다.
다르게는, 플루오로 나이트로벤젠 화합물이 친핵성 친전자성 치환되는 경향의 이점을 취함으로써 방향족 치환기를 최종적으로 생성시키기 전에 피리다진온을 도입할 수 있다. 따라서, 2,3,4-트라이플루오로벤젠을 페녹사이드 염과 반응시켜 3-플루오로 라디칼을 치환시킴으로써, 화학식 160의 다이아릴 에터를 생성시킬 수 있다. 화학식 108의 화합물의 측쇄를 탈양성자화시키고 화학식 160의 화합물과 반응시켜 4-플루오로 라디칼을 치환시킴으로써 화학식 161b의 화합물을 생성시키고, 이를 앞서 예시한 바와 같이 비누화 및 탈카복실화시켜 화학식 161b의 화합물을 생성시킨다. 잔류하는 나이트로 라디칼은 다양한 치환기를 편리하게 도입할 수 있도록 한다. 전통적인 환원, 다이아조화 및 치환(즉, 샌드메이여 반응)의 변형법에 의해 할로겐을 도입할 수 있다. 반응식 13에서는 클로라이드 치환기를 사용하는 반응을 예시했지만, 다른 할로겐을 유사한 방식으로 도입할 수 있음이 명백하다. 또한, 당해 분야의 숙련자는 화학식 161e가 4-위치에서 다른 광범위한 작용기를 방향족 고리 내로 도입시키는 팔라듐-촉진되는 반응에 대한 유용한 기재임을 즉시 알아차릴 것이다. 단계의 순서는 3,6-피라진의 알킬화에 의해 피리다진온을 도입하는데 사용될 수 있는 아세트산 측쇄를 혼입시키도록 변화될 수 있다. 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠을 메틸 t-뷰틸 말론에이트로 알킬화시켜 화학식 163a의 화합물을 생성시키고, 이를 가수분해 및 탈카복실화시켜 화학식 163b의 화합물을 생성시킬 수 있다. 페녹사이드로 알킬화시키면 화학식 162b의 화합물이 생성된다. 다르게는, 화학식 160의 다이아릴 에터를 말론에이트 에스터로 치환시켜, 화학식 162a의 화합물을 생성시키고, 이를 유사한 방식으로 가수분해 및 탈카복실화시킬 수 있다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물을 광범위한 경구 투여형 및 담체로 제형화시킬 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에서도 연속(정맥내 점적) 국부 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(향상제의 침투를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입 및 좌약 투여에 의해 투여될 때 효능이 있다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투약 계획을 이용하여 경구 투여하는 것이다.
하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염을 약학 조성물 형태 및 단위 투여형으로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소와 함께 또는 없이 통상적인 구성성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 사용되는 의도하는 1일 투여량 범위와 균형을 이루는 활성성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체(예: 정제 또는 충진된 캡슐), 반고체, 분말, 서방성 제제, 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구 투여용의 충진된 캡슐)로서, 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 활성 화합물 또는 화합물들을 약 5 내지 약 95%(w/w)로 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 배합물을 둘 다 포함하며, 당해 분야의 숙련자는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 투여량과 약동학적 매개변수에 따라 활성 성분이 상이한 제제로 존재할 수 있음을 알 것이다.
본원에 사용되는 용어 "부형제"는, 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 일컬으며, 수의학적 용도 및 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "부형제"는 이들 부형제 하나 이상을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑(cachet), 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 배합물은 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 배합물을 포함한다. 이들은 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 점성 물질(예: 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 널리 알려진 현탁제)을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써, 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여(예: 주사, 예컨대 급속 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화시킬 수 있으며, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 작은 부피의 주입 용액 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기 내의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은, 사용하기 전에 적합한 비히클(예: 무-병원체 멸균수)로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 대한 국부 투여용으로 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 연고 및 크림을 제형화시킬 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있으며, 통상 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에서의 국부 투여에 적합한 제형은 향미를 낸 기제(통상적으로는 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트)중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제(예: 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로즈 및 아라비아 검) 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 예컨대 교반에 의해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 투여한다. 제형은 1회 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫을 사용하는 후자의 경우에는, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써, 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여용으로(비강내 투여 포함) 제형화될 수 있다. 화합물은 통상적으로 예컨대 5마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC)(예: 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인) 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 사용하는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 칭량 밸브에 의해 약물의 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제(예: 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 전분 유도체)중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩(분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있음)의 캡슐 또는 카트리지에 단위 투여형으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 사용하여 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 경피 또는 피하 약물 전달 장치중에 본 발명의 화합물을 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 또한 요법에 대한 환자의 순응성이 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 향상제, 예컨대 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수도 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입시킨다. 피하 임플란트는 지용성 막(예: 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산) 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 숙련된 제형화 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 치료 활성을 희생시키지 않으면서, 특정한 투여 경로를 위한 다수의 제형을 제공하기 위하여, 본원의 교시 내에서 제형을 변화시킬 수 있다.
당해 분야의 숙련자가 숙지하고 있는 사소한 변화(염 형성, 에스터화 등)에 의해, 본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이 되도록 용이하게 개질시킬 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련자는 환자에서의 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동학적 특징을 조종하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투약 계획을 변경시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과량"은 각 개체에서 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구조건에 따라 조정된다. 이 투여량은 치료되어야 하는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 전반적인 건강 상태, 환자에게 처치되고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 투여 형태, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라 광범위한 한도 내에서 변화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 하루에 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg의 1일 투여량이 단독 요법 및/또는 조합 요법에 적합함이 분명하다. 바람직한 1일 투여량은 하루에 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg이다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여량은 하루에 약 7mg 내지 0.7g이다. 1일 투여량은 1회 투여로 또는 분할 투여로(전형적으로는 하루에 1 내지 5회 투여) 투여될 수 있다. 일반적으로는, 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 치료를 개시한다. 그 후, 개별 환자에서 최적의 효과가 달성될 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 본원에 기재되어 있는 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는, 과도한 실험 없이 또한 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 의존하지 않고도, 소정 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 실시태양에서, 활성 화합물 또는 염은 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 다른 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 또는 HIV 단백질 분해 효소 저해제 같은 다른 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 함께 투여되는 경우에는, 활성을 모화합물에 비해 증가시킬 수 있다. 치료가 조합 요법인 경우에, 이러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여와 동시에 이루어지거나 연속적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에 사용되는 "동시 투여"는 약제를 동일한 시점에 또는 상이한 시점에 투여함을 포함한다. 둘 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 배합물에 의해 또는 단일 활성제를 갖는 둘 이상의 투여형을 실질적으로 동시에 투여함으로써, 둘 이상의 약제를 동일한 시점에 투여할 수 있다.
본원에서 치료를 언급하는 경우 이는 예방 및 기존 질병의 치료까지 확대되며, 동물 치료는 다른 동물과 함께 인간 치료를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용되는 HIV 감염증의 치료는 또한 HIV 감염증에 관련되거나 HIV 감염증에 의해 매개되는 질환 또는 질병, 또는 이들의 임상적 증상을 포함한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 제제가 분할된다. 단위 투여형은 별도의 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 다발로 된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 적절한 몇 가지의 포장된 형태일 수 있다.
실시예 46의 약학 조성물은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해 및 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐이다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 제제가 분할된다. 단위 투여형은 별도의 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 다발로 된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 적절한 몇 가지의 포장된 형태일 수 있다.
유기 화학 분야에 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 합성의 출발 물질은 상업적인 공급처로부터 용이하게 구입할 수 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 기법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예(아래 참조)는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해 및 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 예일 뿐이다.
실시예 1
에틸 4-클로로-3-메톡시벤질아세테이트
단계 1
4-클로로-3-메톡시톨루엔(화학식 9a; 0.5g; 3.2밀리몰), NBS(0.57g; 3.2밀리몰) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.031g; 0.13밀리몰) 및 DCE 32mL의 용액을 환류 온도에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 여과하고 증발시켜 화학식 9b의 브로모메틸 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 화학식 9b의 화합물 28g(0.166밀리몰), NaCN(28g; 0.58밀리몰; 3.5당량) 및 90% EtOH 수용액 500mL를 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 조질 잔류물을 EtOAc/H2O(각각 359mL) 사이에 분배시키고 염수로 세척하며 건조, 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 및 구배가 있는 용리(100% 헥세인→90:10 헥세인:EtOAc)에 의해 화학식 9c의 화합물 21g을 수득하였다.
단계 3
톨루엔(10mL), 에터(10mL) 및 EtOH(1mL)중 화학식 9b의 4-클로로-3-메톡시아세토나이트릴의 차가운 용액 중으로 기체 HCl을 약 10분간 서서히 폭기시켰다. 반응을 중단시키고 -30℃에서 1주일간 저장하였다. TLC에 의해서는 임의의 잔류 출발 물질이 검출되지 않았다. 용매를 증발시키고, 황색 고체를 Et2O와 함께 교반하고 여과한 다음, Et2O로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 9d의 에틸 4-클로로-3-메톡시페닐메틸이미데이트 0.57g(90%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 9d의 화합물 0.57g 및 H2O 10mL의 용액을 40℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 반응물을 건조시키고(MgSO4) 여과 및 증발시킨 후, 생성된 화학식 9e의 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 2
6-[3-(2-클로로-페녹시)-4-메틸벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
N2 대기하에서 에틸 4-하이드록시-3-메톡시페닐아세테이트(화학식 4a; 13.7g; 65.2밀리몰) 및 CH2Cl2 260mL의 냉각된 용액에 트리플산 무수물(16mL; 97.9밀리몰)을 적가한 다음 피리딘(8.9mL; 8.8밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 빙수 욕에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 4b의 화합물 21g(90%)을 수득하였다.
단계 2
빙수 욕에서 냉각되는, THF 4mL중 화학식 4b의 에틸 3-메톡시-4-트라이플루오로설폰일옥시페닐아세테이트의 용액에, Pd(dppf)Cl2(0.024g; 0.029밀리몰) 및 DIBAL-H(6mL; 0.058밀리몰; PhMe중 1.0M) 및 소량의 THF의 용액을 서서히 첨가한 다음 다이메틸징크(0.29mL; 0.58밀리몰; PhMe중 2.0M)를 첨가하였다. 다 첨가한 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 환류할 때까지 1시간동안 가열하였다. 반응물을 소량의 물로 조심스럽게 급랭시키고, 셀라이트(CELITE; 등록상표) 패드를 통해 여과시킨 다음, 고체를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 증발시켜 화학식 4c의 에틸 3-메톡시-4-메틸페닐아세테이트 0.240g(85%)을 수득하였다.
단계 3
-78℃로 냉각된, 화학식 4c의 화합물(2.2g; 8.0밀리몰) 및 CH2Cl2 250mL의 용액에 주사기를 통해 BBr3(9.8mL; 0.104몰)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 빙수 욕에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 반응물을 NaHCO3 수용액으로 급랭시킨 후, 실온으로 가온시키고 유기 상을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜, 화학식 5a의 에틸 3-하이드록시-4-메틸페닐아세테이트 1.4g을 수득하였다.
단계 4
화학식 5a의 화합물(4.8g; 25밀리몰), 2-클로로벤젠보론산(7.8g; 50밀리몰), Cu(OAc)2(5g; 27.5밀리몰), 분말화된 4Å 분자체(15g) 및 CH2Cl2 250mL의 현탁액을 제조하였다. 4일 후, tlc에 의해 확인한 결과, 출발 물질이 여전히 발견되었으며, 보론산 5.0g을 첨가하였다. 반응물을 추가로 1일간 교반하고, 현탁액을 셀라이트(등록상표) 및 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 잘 세척하였다. 모아진 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 25% EtOAc:헥세인으로 용리시켜, 화학식 33b의 화합물 2.2g(8%)을 수득하였다.
단계 5
화학식 33b의 화합물(0.7g; 7.2밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(2.1g; 14.4밀리몰) 및 무수 DMF 72mL의 빙냉 용액에, NaH(0.4g; 15.2밀리몰; 광유중 60%)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고 하룻밤동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을, NaHSO4 약 1g을 함유하는 H2O 100mL에 부어넣었다. 유기 상을 EtOAc로 세척하고, 모아진 유기 추출물을 5% LiCl로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 20% EtOAc:헥세인으로 용리시켜, 화학식 57의 화합물 0.72g(37%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 57의 화합물 0.72g(2.6밀리몰), HOAc(3.5mL), HCl(7mL) 및 H2O(3.5mL)의 혼합물을 환류 온도에서 6시간동안 가열하고 실온으로 냉각한 후, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 여전히 3-클로로피리다진을 함유하는 용리된 생성물을 HOAc(20mL) 및 NaOAc(0.2g)에 용해시키고 재단리하여, 화학식 58의 화합물 0.4g(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 116-118℃.
실시예 3
3-(2-클로로-페녹시)-4-에틸-페닐-아세트산 에틸 에스터
단계 1
실온에서 CH2Cl2(200mL)중 에틸 3-메톡시페닐아세테이트(16.0g; 82.38밀리몰)의 교반되는 용액에 AcCl(9.88mL; 138.9밀리몰)을 적가한 후 염화주석(16.9mL; 169밀리몰; CH2Cl2중 1.0M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 빙수 혼합물에 부어넣었다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고 모아진 추출물을 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 화학식 4e의 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하고 CH2Cl2:EtOAc(20:1)로 용리시켜, 백색 고체 13.96g(69.5%)을 수득하였다.
단계 2
0℃로 냉각된, 화학식 4e의 화합물(19g; 80.42밀리몰) 및 TFA 200mL의 용액에 과량의 Et3SiH를 첨가하고, 반응물을 3시간동안 실온으로 가온시켰다. 과량의 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하고 CH2Cl2:헥세인(3:1)으로 용리시켜, 화학식 4f의 화합물 3.0g(16%)을 수득하였다.
단계 3
에틸 4-에틸-3-메톡시페닐아세테이트(화학식 4f; 3.0g; 13.50밀리몰) 및 CH2Cl2(80mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3의 용액(5.10mL; 53.94밀리몰; CH2Cl2중 1.0M)을 30분간에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간동안 교반하였다. 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고, 반응물을 물 20mL로 급랭시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(4:1 v/v)로 추출하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하고 CH2Cl2:EtOAc 구배(100:1→100:4)로 용리시켜, 화학식 5b의 화합물(2.0g; 71%)을 수득하였다. m.s. 209.2 (M+H)+.
단계 4
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 5b, 0.20g; 0.96밀리몰), 2-아이오도-클로로벤젠(0.18mL; 1.44밀리몰), Cs2CO3(0.469g; 1.44밀리몰), TMHD(0.020mL; 0.096밀리몰) 및 NMP(15mL)의 용액을 질소 스트림으로 15분간 탈기시켰다. 염화구리(0.48g; 4.8밀리몰)를 첨가하고 용액을 탈기시켰다. 반응 혼합물을 11시간동안 120℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 모아진 여액을 2N HCl로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하고 EtOAc:헥세인(1:10)으로 용리시켜, 화학식 33d의 화합물 0.31g(39%)을 수득하였다.
실시예 4
6-[3-(3-클로로-페녹시)-4-아이소프로필-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
-40℃로 냉각된, THF(150mL)중 PPh3CH3 +Br-(36.29g; 101.6밀리몰)의 현탁액에, n-BuLi(40.6mL; 헥세인중 1.6M)를 적가하고, 생성된 용액을 10분동안 -10℃로 가온시킨 다음, -40℃로 재냉각시켰다. 생성된 용액에 에틸 4-아세틸-3-메톡시페닐아세테이트(실시예 4; 단계 1 참조)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가온시킨 다음, 추가로 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥세인으로 희석시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과한 후, 고체를 헥세인:Et2O(5:1 v/v; 60mL)로 세척하였다. 모아진 유기 층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(1:1→2:1)으로 용리시켜, 화학식 4g의 화합물 9.1g을 수득하였다.
단계 2
HOAc 50mL와 EtOH 50mL중 화학식 4g의 화합물(9.0g; 38.41밀리몰), 5% Pd/C(380mg)의 현탁액을 수소 대기(50psi)하에서 7시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과된 촉매를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MTBE에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 조심스럽게 세척하였다. 생성된 용액을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 에틸 4-아이소-프로필-3-메톡시페닐아세테이트(화학식 4h; 9.0g)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화학식 4h의 화합물(3.38g; 14.30밀리몰) 및 CH2Cl2(150mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 130mL중 BBr3(5.41mL; 57.22밀리몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 4시간동안 실온으로 가온시킨 다음, -78℃로 재냉각시키고 포화 NaHCO3(80mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(1×100mL), EtOAc(50mL)로 추출하고, 모아진 수성 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 페놀을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(3:1)→CH2Cl2→CH2Cl2:EtOAc(100:4)로 용리시켜, 에틸 4-아이소-프로필-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 5c; 3.0g; 94%)를 수득하였다.
단계 4
화학식 5c의 화합물(1.0g; 4.5밀리몰), 3-클로로벤젠보론산(0.844g; 5.4밀리몰), 아세트산구리(0.899g; 4.95밀리몰), 4Å 분자체(5.0g) 및 CH2Cl2(50mL)의 용액에 TEA(3.14mL; 22.53밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반한 다음 재여과하였다. 모아진 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인/EtOAc(90% 헥세인/EtOAc)의 구배로 용리시켜, 화학식 33f의 화합물(1.0g; 66%)을 수득하였다.
단계 5
무수 DMF 15mL중 화학식 33f의 화합물(1.0g; 3.00밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(0.895g; 7.50밀리몰)의 빙냉 용액에 NaH 0.300g(7.50밀리몰; 오일중 60%)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 6시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음, 물 및 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모아진 추출물을 물 및 염수로 6회 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc 구배(15:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 59의 화합물 0.80g(순도 약 80%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 59의 화합물 0.64g(1.44밀리몰), HOAc(12mL), HCl(24mL) 및 H2O(12mL)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨 후 진공에서 증발시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2:EtOAc의 구배(15:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 60의 생성물 0.10g(20%)을 수득하였다.
실시예 5
에틸 4-메틸-3-(3-플루오로페녹시)페닐아세테이트
N2 대기하에 화학식 32b의 화합물(0.80g; 4.12밀리몰) 및 NMP 7mL의 교반되는 용액에 1-브로모-3-플루오로벤젠(0.69mL; 6.18밀리몰), TMHD(0.086mL; 0.41밀리몰), Cs2CO3(2.68g; 8.24밀리몰) 및 Cu(I)Cl(0.240g; 2.06밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 3시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2N HCl 및 EtOAc의 혼합물로 급랭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고 모아진 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:Et2O(9:1)로 용리시켜 화학식 33c의 화합물(0.60g; 50%)을 수득하였다.
실시예 6
6-[3-(3-클로로-페녹시)-4,5-다이메틸-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
4-하이드록시-3-메톡시페닐아세트산(화학식 6a; 1.0g; 5.49밀리몰)과 헥사메틸렌테트라민(0.808g; 5.76밀리몰) 및 TFA(7mL)의 혼합물을 교반하고 4시간동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 TFA를 진공에서 제거한 다음, 빙수 35mL를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 20분간 교반하였다. 수용액을 Et2O(40mL)로 추출하고 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 6b의 화합물 0.70g(61%; m.s. (M+H)+=211.13; mw=210)을 수득하였다.
단계 2
EtOH(80mL)중 화학식 6b의 화합물(4.0g; 19.03밀리몰)의 용액에 진한 H2SO4(1mL)를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 6시간동안 가열하였다. EtOH의 약 80%를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O(1:1) 사이에 분배시킨 다음, 유기 상 잔류물을 10% NaHCO3, 물(100mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 7a의 갈색 오일(88%; m.s. (M+H)+=239.19; mw=238.3)을 수득하였다.
단계 3
화학식 7a의 화합물(3.70g; 15.53밀리몰), 5% Pd/C(0.350g), HOAc(45mL)의 혼합물을 H2 대기(40psi)하에서 8시간동안 진탕시켰다. TLC는 생성물 및 상응하는 벤질 알콜을 나타내었다. 25mL HOAc중 Pd/C 300mg을 추가로 첨가하고 8시간동안 계속 수소화시켰다. 제 2 분량의 HOAc(15mL)중 Pd/C 15g을 첨가하고 12시간동안 계속 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 촉매를 EtOAc로 세척하고, 모아진 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2:헥세인(4:1)으로 용리시켜 화학식 7b의 화합물 2.64g(75.8%)을 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된 CH2Cl2중 화학식 7b의 화합물(5.87g; 26.175밀리몰)의 용액에 피리딘(3.60mL; 44.51밀리몰)을 첨가한 후 트리플산 무수물(6.605mL; 39.26밀리몰)을 약 20분간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl 및 반포화 NaHCO3로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 화학식 7c의 화합물 9.41g을 갈색 오일(100%)로서 수득하였다.
단계 5
0℃로 냉각된 THF(40mL)중 PdCl2(dppf)(0.650g; 0.785밀리몰)의 현탁액에 DIBAL-H의 용액(PhMe중 1.0M; 1.57mL; 1.57밀리몰)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, THF 5mL중 화학식 7c의 화합물의 용액을 첨가한 다음 Me2Zn(23mL; 46.0밀리몰; PhMe중 1.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고 환류 온도에서 2.5시간동안 가열한 후, 30분동안 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 묽은 HCl에 부어넣고 EtOAc(2×100mL)로 추출하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:헥세인(1:2→1:1→2:1 v/v)으로 용리시켜, 화학식 8의 생성물 5.1g(87.6%)을 수득하였다.
단계 6
에틸 3,4-다이메틸-5-메톡시페닐아세테이트(화학식 8; 0.560g; 2.519밀리몰) 및 CH2Cl2(40mL)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, BBr3의 용액(10.1mL; 10.1밀리몰; CH2Cl2중 1.0M)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간동안 교반하였다. 반응물을 빙수 욕에서 냉각시키고 반응물을 얼음/물 15mL로 급랭시켰다. 수성 상을 CH2Cl2:EtOAc(3:1 v/v)로 추출하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 8의 화합물(0.52g; 99%; m.s. 209.21 (M+H)+)을 수득하였다.
단계 7
에틸 3,4-다이메틸-5-하이드록시페닐아세테이트(화학식 8, 1.0g; 4.8밀리몰), 3-클로로-벤젠보론산(0.901g; 5.762밀리몰), Cu(OAc)2(0.959g; 5.28밀리몰), 분말화된 4Å 분자체(5g) 및 CH2Cl2 40mL의 현탁액을 제조하였다. 40시간 후, 출발 물질은 tlc에 의해 확인한 결과 여전히 관찰되었으며, 보론산 0.35g을 추가로 첨가하였다. 반응물을 추가로 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표) 및 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 잘 세척하였다. 모아진 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인(1:15→1:10)으로 용리시켜, 화학식 33e의 화합물(1.0g; 65%; m.s (M+H)+=319.34, mw=318)을 수득하였다.
단계 8
빙수 욕에서 냉각된 무수 DMF 10mL중 화학식 33e의 화합물 1.0g(3.14밀리몰), 3,6-다이클로로피라진 0.935g(6.276밀리몰)의 용액에 NaH 0.313g(7.825밀리몰; 오일중 60%)을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 5분간 교반한 반응물을 주위 온도로 가온시키고 14시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음, 물 및 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모아진 추출물을 5% LiCl, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(10:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 61의 화합물 1.0g(73.9%)을 수득하였다. m.s. (M+H)+=431.29.
단계 9
화학식 61의 화합물 1.0g(2.318밀리몰), HOAc(12mL), HCl(24mL) 및 H2O(12mL)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, CH2Cl2:EtOAc(8:1)의 구배로 용리시켜, 화학식 62의 화합물 0.150g(18%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m.s. (M+H)+=341.27; mw=340.8.
실시예 7
(4-클로로-2-메틸-3-페녹시-페닐)-아세토나이트릴
단계 1
얼음-물 욕에서 냉각된, 3-하이드록시-2-메틸벤조산(화학식 11; 22.8g; 0.15몰) 및 물(300mL)의 현탁액에 3M NaOH를 첨가하여 pH를 약 10으로 조정하였다(약 60mL). 온도를 2 내지 6℃로 유지시키면서, NaOCl(208mL; 5.35% 수용액; 0.15몰)을 약 30분간에 걸쳐 적가하였다. 다 첨가한 후, 3M HCl 90mL를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수거하고 소결된 유리 필터상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 Et2O:헥세인(약 3:1)으로부터 재결정화시켜, 화학식 12의 황색 고체(12.24g; 44%)를 수득하였다.
단계 2
화학식 12의 화합물(12.24g; 65.6밀리몰), MeOH(200mL) 및 진한 H2SO4(3.85mL)의 용액을 하룻밤동안 실온에서 교반하고, 6시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 용액을 냉각시키고 원래 부피의 약 10%로 농축시킨 다음, 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인 구배(1:9→4:6)로 용리시켰다. 모아진 분획을 증발시켜 화학식 13의 화합물(8.32g; 63.2%)을 수득하였다.
단계 3
메틸 4-클로로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트(화학식 13; 1.0g; 4.98밀리몰), 벤젠보론산(1.52g; 12.5밀리몰), 아세트산구리(1.00g; 5.48밀리몰), 4Å 분자체(1g) 및 CH2Cl2(25mL)의 용액에 TEA(3.47mL; 24.9밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. tlc에 의해 분석한 결과, 출발 물질이 여전히 검출되었고, 벤젠보론산 0.62g을 추가로 첨가하고 추가로 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 CHCl3로 세척하였다. 모아진 유기 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고, 헥세인/EtOAc 구배(100:0→85:15)로 용리시켜, 화학식 14의 화합물(0.82g; 60%)을 수득하였다.
단계 4
빙수 욕에서 냉각시킨 PhMe(20mL)에 용해된 메틸 4-클로로-2-메틸-3-페녹시벤조에이트(화학식 14; 0.780g; 2.81밀리몰)의 용액에 DIBAL-H(7.41mL; 7.41밀리몰; PhMe중 1.0M)를 적가하였다. MeOH, H2O 및 진한 HCl을 연속적으로 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 유기 상을 Et2O로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 15의 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
피리딘(10mL)에 용해된 화학식 15의 화합물(0.736g; 2.96밀리몰)의 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.252μL; 5.92밀리몰)를 5분간에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 소량의 출발 물질이 눈에 띄었고, 메테인설폰일 클로라이드 25μL를 추가로 첨가하였다. 반응물을 Et2O와 5% HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 5% HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 10% EtOAc:헥세인으로 용리시키는 실리카겔 상에서 조질 생성물을 크로마토그래피시켜, 화학식 16의 벤질 클로라이드(0.220g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6
화학식 16의 벤질 클로라이드(0.220g; 0.82밀리몰)를 EtOH(1mL) 및 KCN(0.107g; 1.64밀리몰) 및 물 1mL에 용해시켰다. 혼합물을 환류할 때까지 가열하고, CH3CN(0.3mL)을 첨가하여 균질 용액을 생성시키고, 이를 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 물과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 2회 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 추가로 가공시키기에 충분히 순수한 화학식 17의 화합물(0.210g)을 수득하였다.
실시예 8
에틸 4-클로로-3-(3-사이아노-5-플루오로페녹시)페닐아세테이트
에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 34a; 1.4g; 6.5밀리몰) 및 NMP(13mL)의 용액에 탄산칼륨(2.7g; 19.6밀리몰) 및 3,5-다이플루오로벤조나이트릴(1.2g; 8.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 3.5시간 후에 K2CO3 0.9g을 추가로 첨가하고, 5.5시간 후에 K2CO3 0.9g 및 3,5-다이플루오로벤조나이트릴 0.3g을 추가로 첨가하였다. 8시간동안 가열한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 고체 케이크를 EtOAc로 잘 세척하였다. 여액을 2회 분량의 2N HCl, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 35a의 에터 1.3g을 수득하였다.
실시예 9
에틸 4-클로로-3-(2,5-다이클로로페녹시)페닐아세테이트
에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 34a; 2.0g; 9.3밀리몰), 2,5-다이클로로-브로모벤젠, Cs2CO3(6.0g; 18.6밀리몰), TMHD(0.38mL; 1.9밀리몰) 및 NMP(15mL)의 용액을 질소 스트림으로 15분간 탈기시켰다. 염화구리(0.5g: 4.7밀리몰)를 첨가하고, 용액을 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 18시간동안 120℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 모아진 여액을 2N HCl로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하고 EtOAc:헥세인(1:10)으로 용리시켜, 화학식 35b의 화합물(0.554g; 16%)을 수득하였다.
실시예 10
4-클로로-3-(4-브로모페녹시)톨루엔
2-클로로-4-메틸페놀(화학식 36; 3.0g; 21밀리몰), 4-브로모벤젠보론산(5.0g; 24밀리몰), 아세트산구리(4.2g; 23.1밀리몰), 4Å 분자체 및 CH2Cl2(210mL)의 용액에 TEA(9.8mL; 70밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반하고 재여과하였다. 모아진 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인/EtOAc의 구배(100:0→90:10)로 용리시켜, 화학식 37a의 화합물을 수득하였다.
실시예 11
4-클로로-3-페녹시톨루엔
CH2Cl2(250mL)에 용해시킨 벤젠보론산(1.9g; 15.8밀리몰)의 용액에 2-클로로-5-메틸페놀(화학식 36; 2.5g; 17.5밀리몰), 아세트산구리(3.5g; 19.3밀리몰), TEA(12.3mL; 87.7밀리몰) 및 4Å분자체 12.5g을 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 교반하고, 벤젠보론산 분취량(2.4g; 19.3밀리몰)을 추가로 첨가하고 추가로 48시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과된 고체를 CH2Cl2로 완전히 세척하였다. 모아진 유기 추출물을 2N HCl, H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥세인:EtOAc(9:1)로 용리시켜, 화학식 37b의 화합물(1.6g; 47.1%)을 투명 오일로서 수득하였다.
실시예 12
4-클로로-2-플루오로-3-페녹시톨루엔
단계 1
4-클로로-2-플루오로-3-하이드록시톨루엔[화학식 18; 0.161g; 1.0밀리몰; 이마자키(N. Imazaki) 등, WO 2002100833 호], p-플루오로나이트로-벤젠(0.141g; 1.0밀리몰), K2CO3(0.276g; 2밀리몰) 및 DMF(4mL)의 용액을 N2 대기하에서 환류할 때까지 4시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물에 부어넣은 후 수분간 교반하였다. 수용액을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 모아진 유기 추출물을 염수로 2회 세척한 다음, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 화학식 20의 화합물을 생성시켰다.
단계 2
화학식 20의 화합물(1.58g; 5.3밀리몰), 염화주석 이수화물(6.0g; 26.6밀리몰) 및 EtOH(5mL)의 용액을 70℃로 가열하고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소량의 얼음에 첨가하고, 10% Na2CO3로 염기성으로 만들었다. 수성 상을 EtOAc(5mL)로 추출하여 유화액을 생성시켰다. 에틸렌 다이아민 약 7mL를 첨가하여 나머지 주석을 킬레이트화시킴으로써 청색 수용액을 생성시켰다. EtOAc를 물 및 염수로 세척하고 건조(NaHCO3), 여과 및 증발시켜, 화학식 21의 화합물 1.35g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
화학식 21의 화합물(0.830g; 3.3밀리몰)의 용액을 HOAc(2.25mL)에 용해시키고, 빙수(7.5mL) 및 HCl(1.2mL)의 용액에 첨가하였다. NaNO2(0.254g; 5.6밀리몰) 및 H2O(1.5mL)의 용액을 10 내지 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 수분간 교반한 다음, FeSO4·7H2O(0.917g; 3.3밀리몰) 및 DMF(10.5mL)의 현탁액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0.5시간동안 교반하고 헥세인:EtOAc의 혼합물(1:1; 30mL)을 첨가하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 짙은 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 EtOAc:헥세인 구배(0:100→20:80)로 용리시켜, 화학식 22의 화합물을 투명 오일(0.450g; 58%)로서 수득하였다.
실시예 13
[3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-4-클로로-페닐]-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세토나이트릴(화학식 64a) 및 6-[3-(3-브로모-5-플루오로-페녹시)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 64b)
단계 1
2-클로로-5-메틸페놀(화학식 18; 2.5g; 17.53밀리몰) 및 NMP(16mL)의 용액에 탄산세슘(11.4g; 8.79밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 탈기시키고, 플라스크를 달리 퍼지시킨 다음 질소를 다시 충진시켰다. 1,3-다이브로모-플루오로벤젠(3.54g; 28.13밀리몰), TMHD(0.92mL; 0.81g; 4.41밀리몰) 및 Cu(I)Cl(0.87g; 8.79밀리몰)을 연속해서 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트(등록상표) 상을 통해 여과한 다음, 여과 케이크를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 여액을 묽은 HCl, 묽은 NaOH, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:Et2O로 용리시켜, 화학식 37c의 화합물 1.8g(32%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화학식 37c의 화합물(1.8g; 5.704밀리몰), NBS(1.066g; 5.989밀리몰), 벤조일 퍼옥사이드(0.069g; 0.28밀리몰) 및 CCl4(20mL)의 혼합물을 2.5시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O 100mL에 부어넣었다. 혼합물을 CH2Cl2(2×80mL)로 추출하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 화학식 63a의 화합물(2.25g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화학식 63a의 화합물(2.25g; 5.704밀리몰), NaCN(0.839g; 17.12밀리몰) 및 90% EtOH 수용액 20mL의 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(100mL)와 H2O(100mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 H2O 및 포화 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥세인/EtOAc 구배(10:1→6:1)로 용리시켜, 화학식 63b의 화합물 1.10g(56.6%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
0℃로 냉각된, 화학식 63b의 화합물(1.0g; 2.936밀리몰), 3,6-다이클로로피리다진(0.96g; 6.5밀리몰) 및 DMF 16mL의 혼합물에 NaH(7.5밀리몰; 광유중 60%) 0.30g을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 12시간동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 10% NaHSO4 수용액에 부어넣고, EtOAc(2×120mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H2O로 6회 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥세인:EtOAc의 구배(15:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 63c의 화합물을 오렌지색 오일(0.93g; 70%)로서 수득하였다.
단계 5
화학식 63c의 화합물 0.93g, HOAc(10mL), HCl(20mL) 및 H2O(10mL)의 혼합물을 환류온도에서 8시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2:EtOAc의 구배(8:1→4:1)로 용리시켜, 화학식 64a의 화합물 40.56g(67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
6-[3-클로로-페녹시-4-에틸-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
에틸 4-에틸-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 4f; 1.0g; 4.81밀리몰), 3-클로로벤젠보론산(1.56g; 10.1밀리몰), 아세트산구리(0.96g; 5.29밀리몰), 4Å 분자체(5g) 및 CH2Cl2(48mL)의 용액에 TEA(3.34mL; 24.05밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 분자체를 함유하는 상부층을 제거하고, CH2Cl2와 함께 교반한 다음 재여과하였다. 모아진 유기 여액을 2N HCl, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고, 헥세인/EtOAc(90% 헥세인/EtOAc)로 용리시켜, 화학식 33e의 화합물(0.38g; 25%)을 수득하였다.
단계 2
빙수 욕에서 냉각된, 무수 DMF 15mL중 화학식 33e의 화합물 0.34g(1.07밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(0.30g; 2.03밀리몰)의 용액에 NaH 0.107g(2.6밀리몰; 오일중 60%)을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 얼음, 물 및 10% 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모아진 추출물을 물 및 염수로 6회 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(85:15)로 용리시켜, 화학식 65a의 화합물(0.40g; 87%)을 수득하였다.
단계 3
화학식 65a의 화합물(0.55g; 1.27밀리몰), HOAc(3mL), HCl(6mL) 및 H2O(3mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하고 CH2Cl2:EtOAc의 구배(7:3→3:7)로 용리시켜, 화학식 65b의 화합물(0.28g)을 수득하였다.
단계 4
화학식 65b의 화합물(0.35g; 0.97밀리몰), HOAc(8mL) 및 NaOAc(110mg)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 묽은 NaHCO3 및 염수로 3회 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥세인:EtOAc(6:4)의 구배로 용리시켜, 화학식 66의 화합물(0.0511g)을 수득하였다.
실시예 15
6-(3-뷰톡시-4-클로로-벤질)-2H-피리다진-3-온
단계 1
에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 10; 0.5g; 2.33밀리몰), n-뷰탄올(0.43mL; 4.66밀리몰) 및 PPh3(0.92g; 3.5밀리몰)을 THF(8mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. DIAD를 냉각된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 N2 대기하에서 30분간 실온으로 가온시켰다. THF를 증발시키고 점성 황색 오일을 실리카겔 상에 흡착시키고, 헥세인:EtOAc 구배(9:1→8:2)로 용리시켜, 화학식 41a의 화합물(0.472g; 75%)을 수득하였다.
단계 2
빙수 욕에서 냉각된, 무수 DMF 8mL중 화학식 41a의 화합물(0.472g; 1.75밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(0.7g; 3.28밀리몰)의 용액에 NaH 0.160g(4.1밀리몰; 오일중 60%)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 얼음, 물 및 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고 모아진 추출물을 물(6회) 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(8:2)로 용리시켜, 화학식 67의 화합물(0.463g)을 수득하였다.
단계 3
화학식 67의 화합물(0.465g), HOAc(5mL), HCl(10mL) 및 H2O(50mL)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 H2O로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하고 CH2Cl2:EtOAc의 구배(7:3→3:7)로 용리시켜, 화학식 68의 화합물(0.28g)을 수득하였다.
실시예 16
[4-클로로-3-(3-사이아노-5-플루오로-페녹시)-페닐]-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
빙수 욕에서 냉각된, 무수 DMF 40mL중 화학식 69의 화합물(3.9g), 3,6-다이클로로-4-메틸피라진 0.7g의 용액에 NaH 0.33g(오일중 60%)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 1시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음, 물 및 중황산나트륨의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모아진 추출물을 5% LiCl, 물(6회) 및 염수로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(7:3)로 용리시켜, 화학식 70의 화합물(0.65g)을 수득하였다.
피리다진온으로의 가수분해는 실시예 18의 단계 2에 기재되어 있는 바와 같이 수행하였다.
실시예 17
6-[4-클로로-3-(1-에틸-프로폭시)-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
MeOH(5mL) 및 물(1.5mL)중 화학식 71의 화합물(1.2g; 3.02밀리몰)의 용액에 LiOH·H2O(0.178g; 4.23밀리몰)를 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 2N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 화학식 72의 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
앞 단계로부터의 화학식 72의 조질 화합물(0.80g) 및 HOAc(15mL)의 용액에 NaOAc(0.40g)를 첨가하고 반응물을 환류할 때까지 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥세인:EtOAc 구배(7:3→6:4)로 용리시켜, 화학식 73의 피리다진온(0.350g)을 수득하였다.
실시예 18
3-클로로-5-[2-클로로-5-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴
단계 1
질소 대기하에서 화학식 74의 화합물(1.30g; 3.712밀리몰), 5-메틸-1,4-다이클로로피라진(1.21g; 7.42밀리몰) 및 DMF(16mL)의 빙냉 용액에 NaH(0.297g; 7.43밀리몰; 광유중 60%)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 실온으로 가온하고 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 75mL로 희석시키고, 소량의 NaHSO4를 함유하는 빙수 약 100mL에 부어넣었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc 50mL로 세척하였다. 모아진 유기 상을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥세인:EtOAc 구배(12:1→8:1)로 용리시켜, 화학식 85의 화합물을 부분적으로 고화된 황색 오일로서 수득하였다(350mg; 20%). 주요 생성물을 용리시킨 후 소량의 이성질체 생성물을 단리하였다.
단계 2
화학식 85의 화합물, LiOH(1.47mL; 0.734밀리몰; MeOH/H2O중 0.5M) 및 탈기된 MeOH/H2O(4:1 v/v; 8mL)의 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, N2 대기하에 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 조심스럽게 산성화시키고, EtOAc 25mL와 물 50mL 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 잔류물을 HOAc 18mL 및 NaOAc 900mg에 용해시키고 N2 대기하에서 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc 50mL로 희석시킨 다음, H2O에 부어넣었다. 유기 층을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시키고, 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2/EtOAc로 용리시켜, 화학식 86의 황색 고체(0.120g; 42%)를 수득하였다.
실시예 19
6-[3-브로모-페녹시-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
플라스크에 3-하이드록시-4-메틸페닐아세토나이트릴(화학식 32a; 0.92g; 6.2밀리몰), Cu(OAc)2(1.3g; 6.9밀리몰), 3-브로모벤젠보론산(1.1g; 5.5밀리몰) 및 분말화된 4Å 분자체를 채우고, CH2Cl2(62mL), 이어 피리딘(2.5mL; 31밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(등록상표)/실리카겔 상을 통해 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 모아진 여액을 2N HCl(2×25mL), NaHCO3(25mL), 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 화학식 76의 조질 생성물은 다음 단계에 사용하기 충분할 정도로 순수하였다.
단계 2
화학식 76의 화합물(0.8028g; 3.6밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(0.54g; 3.6밀리몰) 및 무수 DMF 17mL의 빙냉 용액에 NaH(0.3g; 7.6밀리몰; 광유중 60%)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고, NaHSO4 약 1g을 함유하는 H2O 75mL에 부어넣었다. 수용액을 EtOAc로 완전히 추출하고 모아진 EtOAc 추출물을 물로 6회 세척하고 이어 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화학식 77의 나이트릴을 정제시키고, 25% EtOAc:헥세인으로 용리시켰다.
단계 3
화학식 77의 화합물(1.0g; 2.4밀리몰), HOAc(4mL), HCl(8mL) 및 물(4mL)의 용액을 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨 다음, 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하고 EtOAc:헥세인 구배(25:75→75:25)로 용리시켜, 화학식 78의 화합물(62mg)을 수득하였다.
실시예 20
3-[2-플루오로-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조나이트릴
단계 1
2-플루오로-4-메틸페놀(화학식 79; 3.0g; 24밀리몰), 3-브로모벤젠보론산(5.3g; 24밀리몰), 아세트산구리(4.8g; 23.1밀리몰), 4Å 분자체(15g) 및 CH2Cl2(240mL)의 용액에 TEA(17mL; 120밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 4일동안 교반하였다. 분자체를 여과하고 CH2Cl2로 잘 세척하였다. 모아진 유기 여액을 2N HCl, 염수, 2N NaOH, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔로 크로마토그래피시키고 헥세인:EtOAc(90% 헥세인:EtOAc)로 용리시켜, 화학식 80의 화합물(5.7g; 추정 순도 72%)을 수득하였다.
단계 2
화학식 80의 화합물(4.1g; 14.6밀리몰), NBS(2.6g; 14.6밀리몰), AIBN(0.25g; 1.50밀리몰) 및 CCl4 146mL의 용액을 환류 온도에서 5.0시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 침전된 석신이미드를 여과하였다. 여액을 증발시켰으며, 화학식 81a의 조질 생성물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
전 단계로부터의 화학식 81a의 조질 브로모메틸 화합물을 90% EtOH 수용액 73mL에 용해시키고, NaCN 2.5g(49.01밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고체 물질을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 30% EtOAc:헥세인으로 용리시켜, 화학식 81b의 나이트릴(2.4g; 54%)을 수득하였다.
단계 3
화학식 81b의 화합물(2.4g; 7.4밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(2.2g; 14.4밀리몰) 및 무수 DMF 74mL의 빙냉 용액에 NaH(0.62g; 15.5밀리몰; 광유중 60%)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온에서 2시간동안 교반한 다음, NaHSO4 약 1g을 함유하는 H2O 75mL에 부어넣었다. 수용액을 EtOAc로 완전히 추출하고, 모아진 EtOAc 추출물을 물로 6회, 5% LiCl로 1회 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 82의 화합물(2.9g; 94%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 82의 화합물(0.209g; 2.6밀리몰), HOAc(10mL), HCl(20mL) 및 H2O(10mL)의 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고 모아진 추출물을 물 및 포화 NaHCO3로 연속해서 세척한 후, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 83의 화합물(2.0g; 77%)을 수득하였다.
단계 5
화학식 83의 화합물(0.750g; 0.20밀리몰) 및 CH3CN(10mL)의 용액을 N2 스트림으로 10분간 탈기시키고, Zn(CN)2(0.14g; 1.2밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(0.35g; 0.30밀리몰) 및 CuI(0.039g; 0.2밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트(등록상표) 상을 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척한 다음, 모아진 유기 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화학식 84의 나이트릴(0.060g)을 수득하였다.
실시예 21
6-[4-클로로-3-(3-클로로-페녹시)-벤질]-4-메틸아미노-2H-피리다진-3-온(화학식 92) 및 6-[4-클로로-3-(3-클로로-페녹시)-벤질]-5-메틸아미노-2H-피리다진-3-온(화학식 93)
단계 1
p-메톡시벤질메틸아민(1.11g; 7.34밀리몰) 및 EtOH(10mL)의 용액을 3,4,6-트라이클로로피라진(1.28g; 6.99밀리몰), TEA(0.983mL; 6.99밀리몰) 및 무수 EtOH(20mL)의 용액에 첨가하고, 반응물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 상을 분리시키고 물을 EtOAc로 세척한 다음, 모아진 EtOAc 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고, EtOAc:헥세인 혼합물(5:95→30:70)로 용리시켜, 화학식 89의 화합물을 백색 고체(1.3g; 62%)로서 수득하였다.
단계 2 및 단계 3
실시예 14의 단계 4에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 89의 화합물과 [4-클로로-3-(3-클로로-페녹시)-페닐]-아세트산 에틸 에스터를 축합시켜, 화학식 90a의 화합물 및 화학식 91a의 화합물을 생성시킨 다음, 실시예 18의 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이, 후속적으로 비누화 및 탈카복실화시켜 화학식 90b의 화합물 및 화학식 91b의 화합물을 생성시켰다. 생성물은 이성질체의 혼합물이었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리하고 EtOAc:헥세인 구배(10:90→50:50)로 용리시켰다. 용리된 제 1 이성질체는 화학식 90b의 화합물이었다.
단계 4
화학식 90b의 화합물, NaOAc(0.25g) 및 HOAc(5mL)의 용액을 8시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 상을 분리시키고 H2O 상을 EtOAc로 세척하였다. 모아진 유기 층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고, MeOH:CH2Cl2 구배(1:99→10:90)로 용리시켜, 화학식 93의 화합물 16mg을 수득하였다.
생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 EtOAc:헥세인 구배(30:70→70:30)로 용리시켜, 화학식 92의 화합물 64mg을 생성시킨 것을 제외하고는 동일한 방식으로 다른 이성질체를 제조하였다.
단계 2 내지 4의 전체 수율은 28%였다.
실시예 22
(7-하이드록시-벤조퓨란-5-일)-아세트산 에틸 에스터
단계 1
화학식 28a의 화합물(5.0g; 24.2밀리몰) 및 무수 CH2Cl2(75mL)의 용액에 아세틸 클로라이드(2.42mL; 33.9밀리몰) 및 SnCl4(5.39mL; 46.1밀리몰; CH2Cl2중 1M 용액)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 50분간 교반하고 얼음과 2N HCl(200mL)의 혼합물에 부어넣었다. 유기 상을 분리시키고 CH2Cl2 약 50mL로 희석시킨 다음, 물(100mL)로 3회, 염수(100mL)로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 28a의 화합물 약 10%를 함유하는 화학식 28b의 화합물(6.0g)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
질소 대기하에 화학식 28b의 화합물(6.01g; 24.2밀리몰) 및 CH2Cl2(100mL)의 빙냉 용액에 MCPBA(11.9g; 48.4밀리몰)와 CH2Cl2(12mL)의 용액, TFA(2.14mL; 27.8밀리몰)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% Na2SO3 수용액(150mL)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 다 첨가한 후 혼합물을 5분간 교반하고, 침전된 m-클로로벤조산을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 교반하고, 모아진 여액을 10% NaOH(2×250mL), 2N HCl(200mL), 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4)시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화학식 28c의 화합물(4.1g)을 수득하였다.
단계 3
화학식 28c의 다이하이드로퓨란 유도체(14.6g; 0.0553몰) 및 CCl4(500mL)의 용액에 NBS(10.3g; 0.0580몰) 및 AIBN(1.4g)을 첨가하였다. 질소 대기하에 반응물을 환류할 때까지 30분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 고체 석신이미드를 여과한 다음, 유기 상을 0.5M NaHSO4(150mL) 및 염수로 세척하였다. 생성물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 황색 시럽 15.2g을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인 구배(3:97→10:90)로 용리시켜, 화학식 30의 화합물 10.3g(78.1%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 30의 화합물(10.3g; 39.3밀리몰), EtOH(250mL) 및 포화 NaHCO3(100mL)의 용액을 1시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 얼음을 잔류 수용액에 첨가하고, 반응물을 2N HCl로 약 pH 2까지 조심스럽게 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×300mL)로 추출하고, 모아진 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 갈색 오일(8.8g)을 수득하였다. 15% EtOAc:헥세인으로 실리카겔 칼럼을 통해 조질 생성물을 통과시킴으로써 화학식 31의 화합물(5.44g; 62.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 23
6-(3-벤질-4-클로로-벤질)-2H-피리다진-3-온
단계 1
화학식 94a의 화합물(4.0g; 23.44밀리몰) 및 CH2Cl2(60mL)의 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드(10.26mL; 0.117몰) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고 CH2Cl2(30mL)를 3회 첨가함으로써 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 용매를 재증발시켜, 화학식 94b의 화합물(4.4g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 바로 단계 2에 사용하였다.
단계 2
단계 1로부터의 화학식 94b의 산 클로라이드(4.4g; 23.27밀리몰)를 벤젠(80mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 AlCl3을 용액에 소량씩 첨가하고, 다 첨가한 후에 반응물을 실온으로 가온하고 2일동안 교반하였다. 소량의 진한 HCl을 함유하는 얼음에 반응 혼합물을 부어넣고, 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출한 다음, 이를 물, 2N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 생성된 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜, 오렌지색 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 EtOAc:헥세인(1:20)으로 용리시켜, 화학식 95a의 화합물 3.46g(64%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3
화학식 95a의 화합물(3.46g; 0.15몰), NBS(2.67g; 0.015몰), AIBN(0.27g; 0.0015몰) 및 CCl4(60mL)의 용액을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 50mL로 희석시키고, H2O(100mL) 및 염수(100mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc:헥세인(1:20)으로 용리시켜, 화학식 95b의 화합물 1.23g(29%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4
화학식 95b의 화합물(1.23g; 3.98밀리몰), NaCN(0.293g; 5.97밀리몰) 및 DMSO 8mL의 용액을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 다음 단계를 수행하기에 충분할 정도로 순수한 화학식 95c의 화합물(0.93g)을 수득하였다.
단계 5
화학식 95c의 화합물(0.930g; 3.63밀리몰), 3,6-다이클로로피라진(1.08g; 7.266밀리몰) 및 무수 DMF 8mL의 빙냉 용액에 NaH(0.303g; 9.082밀리몰; 광유중 60%)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고 실온에서 24시간동안 교반한 다음, NaHSO4 약 9g을 함유하는 H2O 144mL의 빙냉 용액에 부어넣었다. 수용액을 EtOAc(50mL)로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 갈색 오일 2.48g을 수득하였으며, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 EtOAc:헥세인(3:1)으로 용리시켜, 화학식 96의 화합물(0.744g; 56%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 96의 화합물(0.744g; 2.02밀리몰), HOAc(8mL), HCl(16mL) 및 H2O(8mL)의 혼합물을 환류 온도에서 14시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 모아진 추출물을 물로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 화학식 97의 화합물(0.356g; 55%)을 수득하였다.
단계 7
화학식 97의 화합물(0.529g; 1.633밀리몰)과 TFA(8mL)의 빙냉 용액에 트라이에틸실레인(0.8mL; 4.898밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간동안, 이어 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TFA를 진공에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 후, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 CH2Cl2:EtOAc(2:1→1:1)로 용리시켜, 화학식 98의 화합물(0.250g; 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. 최종 건조시키기 위하여 생성물을 진공 오븐에서 35℃에서 유지시켰다.
실시예 24
[3-(6-메틸-4-사이아노-피리딘-2-일옥시)-4-클로로-페닐]-아세트산 에틸 에스터(화학식 99)
단계 1
질소하에서 100mL들이 둥근 바닥 플라스크에 2,6-다이클로로-4-사이아노피리딘(2.50g, 14.45밀리몰), 에틸(4-클로로-3-하이드록시-페닐)-아세테이트(3.10g, 14.45밀리몰) 및 무수 K2CO3(2.10g, 15.20밀리몰)를 채워넣었다. DMA(50mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 이질 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 2M NH4Cl(150mL)에 부어넣은 다음, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수(50mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 35% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 100의 화합물 2.30g(45% 수율)을 수득하였다.
단계 2
0℃로 냉각된, 화학식 100의 화합물(2.12g, 6.05밀리몰), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)(425mg, 0.61밀리몰) 및 2-다이메틸아미노에탄올(122μL, 1.21밀리몰)의 교반되는 용액에 다이메틸징크(톨루엔중 2.0M 용액 6.05mL, 12.10밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5시간동안 85℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각된 2M NH4Cl(100mL)에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하고, 모아진 유기물을 염수(50mL)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 조질 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, [3-(6-클로로-4-사이아노-피리딘-2-일옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(화학식 99) 1.25g(62%)을 서서히 결정화되는 오일로서 수득하였다.
실시예 14의 단계 2 내지 4에 기재된 절차를 이용하여, 피리다진온 고리를 도입하고, 에스터를 비누화 및 탈카복실화시켰다.
실시예 25
[3-(6-사이아노-4-메틸-피리딘-2-일옥시)-4-에틸-페닐]-아세트산 에틸 에스터(화학식 101)
단계 1
2-클로로-4-메틸피리딘(5.00g, 39.2밀리몰), MCPBA(9.02g; 75% 순수한 것으로 평가됨, 39.2밀리몰) 및 클로로폼(80mL)의 용액을 5시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매 약 20mL를 증발시켰다(가열하지 않고). 용액으로부터 침전된 벤조산을 여과에 의해 제거하였다. 잔류하는 여액을 K2CO3 포화 수용액(50mL), 1M NaOH(50mL), 염수(25mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 5% MeOH/CHCl3)에 의해 정제시켜, 화학식 102의 화합물 3.60g(64%)을 제공하였다.
단계 2
50mL들이 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-4-메틸피리딘-N-옥사이드를 채우고, POCl3 20mL를 서서히 첨가하였다. (주의: 갑작스러운 발열이 일어난다. N-옥사이드를 POCl3에 서서히 첨가해야 한다.) POCl3 10mL를 갈색 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 용액을 5시간동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류하는 혼합물을 NaHCO3(150mL)의 포화 수용액에 서서히 첨가하고, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(50mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 갈색 고체를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 7% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 103의 화합물 1.56g(43%)을 제공하였다.
단계 3
질소하에서 DMA(15mL)중 2,6-다이클로로-4-메틸피리딘(1.04g, 6.42밀리몰), 에틸 (4-클로로-3-하이드록시-페닐)-아세테이트(1.38g, 6.42밀리몰) 및 무수 Cs2CO3(2.20g, 6.74밀리몰)의 용액을 15시간동안 120℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl(50mL) 포화 수용액에 부어 넣었다. 생성된 혼합물을 1:1 EtOAc/헥세인(3×50mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 물(3×30mL), 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 104의 화합물 975mg(45%)을 수득하였다.
단계 4
질소 하에서 화학식 104의 화합물(1.01g, 2.97밀리몰), 시안화아연(209mg, 1.78밀리몰), 아연 분말(116mg, 1.78밀리몰), 비스(다이페닐포스피노)페로센(329mg, 0.59밀리몰), Pd(dba)2-CHCl3(307mg, 0.30밀리몰) 및 DMA(7mL)의 혼합물을 4시간동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1:1 EtOAc/헥세인(150mL)으로 희석시켰다. 이 용액을 NH4Cl(2×25mL) 포화 수용액, 물(25mL), 염수(25mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 101의 화합물 730mg(74%)을 수득하였다.
실시예 14의 단계 2 내지 4에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 피리다진온 고리를 도입하고, 에스터를 비누화 및 탈카복실화시켰다.
실시예 26
4-(6-클로로-3-에톡시카본일메틸-2-플루오로-페녹시)-인돌-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
단계 1
질소 대기하에서 고체 t-뷰톡시화나트륨(400mg, 4.16밀리몰)을 THF(5mL)중 7-하이드록시인돌(610mg, 4.58밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로페닐아세테이트(1.02g, 4.16밀리몰, 무수 THF 5mL중)의 용액을 주사기를 통해 페녹사이드의 용액에 첨가하였다. 생성된 보라색 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, H2O(30mL)와 염수(30mL)의 혼합물에 부어 넣었다. 혼합물을 2:1 EtOAc/헥세인(3×40mL)으로 추출하고, 모아진 유기물을 H2O(3×30mL), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 106의 화합물을 82% 수율로 수득하였다.
단계 2
질소 대기하에서 무수 THF(12mL)중 화학식 106의 화합물(878mg, 2.44밀리몰)의 용액에 t-뷰톡시카본일 무수물(533mg, 2.44밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 4-다이메틸아미노피리딘(30mg, 0.24밀리몰)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 용액을 실온으로 가온시키고 추가로 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(25mL)에 부어넣고, EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(20mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 107의 보호된 인돌 560mg(50%) 및 회수된 출발 물질 260mg(30%)을 수득하였다.
단계 3
화학식 107의 보호된 인돌(790mg, 1.72밀리몰), 5% 탄소상 팔라듐(79mg) 및 EtOH(15mL)를 벽이 두꺼운 병에 넣었다. 병을 배기시키고 H2 기체 50psi로 가압하였다. 4시간 후, 압력을 해제하고 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. EtOH를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 105a의 화합물 609mg(83%)을 수득하였다.
실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 같이, CuCl2 및 t-뷰틸 나이트라이트를 사용하여 화학식 105a의 아민을 화학식 105b의 상응하는 클로라이드로 전환시켰다{아릴 아민으로부터 아릴 클로라이드 및 브로마이드를 1단계로 제조하는 방법에 대해서는 도일(Doyle) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1977 42:2426]을 참조한다}. 실시예 14의 단계 2 내지 4에 기재된 절차를 이용하여, 피리다진온 고리를 도입하고, 에스터를 비누화 및 탈카복실화시켰다. 피리다진 가수분해 동안 Boc 보호기의 탈보호가 동시에 이루어졌다.
실시예 27
6-[4-클로로-2-플루오로-3-(1H-인돌-7-일옥시)-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(I-235)
단계 1
질소 대기하에서 무수 THF(145mL)중 4-하이드록시인돌{1.23g, 9.24밀리몰; 문헌[Synthetic Communications 2003 33:507]}의 빙냉 용액에 고체 t-뷰톡시화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(1.06mL, 9.24밀리몰)을 적가하였다. 갈색 용액을 2시간동안 교반한 다음 NH4Cl(150mL)의 포화 수용액에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3×100mL)로 추출하고, 모아진 유기 분획을 H2O(100mL), 염수(75mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜 화학식 109의 화합물 2.26g(84%)을 수득하였다.
단계 2
페닐 설폰일 클로라이드(1.05mL, 8.18밀리몰), 분말화된 NaOH(4g) 및 Bu4NHSO4(400mg)를 무수 CH2Cl2(25mL)중 화학식 109의 화합물(2.26g, 7.79밀리몰)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반한 다음, 셀라이트(등록 상표)를 통해 여과하였다. 여액을 H2O(25mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 물질을 EtOAc로부터 재결정화시켰다. 불순한 여액을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(25% 내지 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시키고, 결정화된 물질과 합하여, 화학식 110의 화합물 2.08g(62%)을 수득하였다.
단계 3
질소하에 0℃에서 무수 THF(25mL)중 화학식 110의 화합물(2.08g, 4.83밀리몰) 및 화학식 108의 화합물(1.14g, 5.07밀리몰)의 용액에 소듐 헥사메틸다이실라제인(THF중 1M 용액 15.5mL, 15.5밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 다음 NH4Cl 포화 수용액(200mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×70mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(50mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 적색 오일을 수득하였으며, 이를 아세트산(100mL)에 용해시키고 5시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류하는 물질을 EtOAc(100mL)에 용해시켰다. 유기 층을 H2O(40mL), 염수(25mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 111a의 화합물(1.79g, 69%)을 EtOAc에 약간만 가용성인 고체로서 수득하였다.
단계 4
EtOH(60mL) 및 H2O(15mL)중 화학식 111a의 피리다진온(1.79g, 3.36밀리몰), Fe 분말(845mg, 15.12밀리몰) 및 NH4Cl(809mg, 15.12밀리몰)의 혼합물을 3시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록 상표)를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(150mL)로 세척하고, 모아진 유기 분획을 염수(75mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 제공하였다. 오일을 CH2Cl2(100mL)에 용해시키고, 유기 층을 염수(50mL)로 세척한 후, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 화학식 111b의 화합물(1.50g; 이론치의 88%)을 수득하였다.
단계 5
화학식 111b의 아닐린(700mg, 1.39밀리몰) 및 CuCl2(381mg, 2.77밀리몰)를 질소 대기하에서 무수 CH3CN(14mL)에 현탁시켰다. t-뷰틸나이트라이트(0.33mL, 2.77밀리몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 60℃로 가온시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 5% HCl 수용액(20mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 고체 500mg을 제공하였다. 고체를 질소하에 무수 THF(10mL)에 용해시키고 TBAF(1.0M 용액 5.73mL, 5.73밀리몰)를 적가하였다. 용액을 1시간동안 환류할 때까지 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 급랭시키고, 수용액을 CH2Cl2(3×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 H2O(30mL), 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카겔 상에서 반복적으로 플래시 크로마토그래피(1% 내지 3% MeOH/CH2Cl2)시킴으로써 정제시켜, I-235 화합물(135mg; 이론치의 25%)을 수득하였다.
실시예 28
[4-클로로-3-(6-사이아노-4-메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스터
에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로페닐아세테이트의 합성
질소 대기하에서 0℃로 냉각된, NMP(300mL)중 t-뷰틸 에틸말론에이트[알파 애서(Alfa Aesar)](31.2g, 166밀리몰)의 빙냉 용액에, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 NaH(60% 오일 분산액, 13.1g, 218밀리몰)를 첨가하였다. 다 첨가한 후, 용액을 20분간 숙성시켰다. 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서(고도로 발열성임), 이 용액에 NMP(50ml)중 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠[오크우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products Inc.)](26.6g, 163밀리몰)을 적가하였다. 다 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간동안 숙성시켰다. 용액을 NH4Cl 수용액(1.5L)에 첨가하고 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출한 다음, 물(400mL)로 5회 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 조질 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
치환된 말론산 에스터를 다이클로로메테인(400mL)에 용해시키고, TFA(100mL)를 첨가한 다음, 이 용액을 40℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc(400mL)에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서(5% EtOAc/헥세인) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 정치시 결정화되는 금색 오일(11.9g)(30%)로서 생성물을 수득하였다.
단계 1
질소 대기하에서 고체 t-뷰톡시화나트륨(1.32g, 13.71밀리몰)을 3분량으로 나누어 무수 THF(50mL)중 3-사이아노-5-메틸페놀(2.01g, 15.08밀리몰, WO 2002085860 호에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 첨가하였다. 생성된 이질 용액을 실온에서 15분간 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. THF중 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로페닐아세테이트(3.36g, 13.71밀리몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 보라색 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반한 다음, NH4Cl(150mL)의 포화 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에터(3×100mL)로 추출하고 모아진 유기물을 염수(1×100mL)로 세척한 후, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 112a의 화합물 4.28g(90%)을 수득하였다.
단계 2
EtOH(40mL) 및 H2O(40mL)중 화학식 112a의 화합물(4.28g, 12.31밀리몰), Fe 분말(2.89g, 51.69밀리몰) 및 NH4Cl(2.76g, 51.69밀리몰)의 혼합물을 3시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(200mL)로 세척하고, 수성 층과 유기 층을 분리시킨 후, 유기 층을 염수(2×60mL)로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 화학식 112b의 아닐린 3.81g(100%)을 수득하였다.
단계 3
질소 대기하에서 무수 CH3CN(40mL)중 화학식 112b의 화합물(3.81g, 12.28밀리몰)의 용액을, 질소 대기하에서 제조된 t-뷰틸 나이트라이트(2.63mL, 22.10밀리몰)와 CuCl2(2.48g, 18.42밀리몰)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 60℃로 유지시킨 다음 실온에서 추가로 2시간동안 숙성시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 5% HCl 수용액(80mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1:1 EtOAc/헥세인(3×75mL)으로 추출하고, 모아진 유기물을 염수(75mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 112c의 화합물 2.20g(52%)을 수득하였다.
실시예 14의 단계 2 내지 4에 기재된 절차를 이용하여, 피리다진온 고리를 도입하고, 에스터를 비누화 및 탈카복실화시켰다.
실시예 29
단계 1
0℃에서 CH2Cl2(40mL)중 3,5-다이브로모페놀(4.38g, 17.39밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(3.63mL, 20.90밀리몰)의 용액에 클로로메틸메틸 에터(1.45mL, 19.13밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반한 후 H2O(50mL)에 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 분획을 CH2Cl2(2×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(25mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰으며 용매를 증발시켜, 화학식 113a의 1,3-다이브로모-5-메톡시메톡시-벤젠 5.20g(100%)을 수득하였다.
단계 2
질소 대기하에 무수 Et2O(40mL)중 1,3-다이브로모-5-메톡시메톡시-벤젠(3.59g, 12.13밀리몰)의 -78℃로 냉각된 용액에 n-BuLi(Et2O중 1.6M 용액 8.34mL, 13.34밀리몰)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 45분간 숙성시키고 무수 DMF(1.03mL, 13.34밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 H2O(50mL)에 부어넣고 수성 상을 Et2O(2×75mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(50mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 113b의 3-브로모-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드 2.18g(74%)을 수득하였다.
단계 3
0℃로 냉각된, THF(15mL)중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.23g, 9.05밀리몰)의 용액에 n-BuLi(Et2O중 1.6M 용액 5.65mL, 9.04밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 30분간 교반하고 -78℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF(15mL)중 3-브로모-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드(1.58g, 6.46밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 16시간동안 교반한 후 NaHCO3의 포화 수용액(60mL)에 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 Et2O(2×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 3% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 113c의 1-브로모-3-메톡시메톡시-5-비닐-벤젠 600mg(76%)을 수득하였다.
단계 4
질소 하에서 무수 CH2Cl2(10mL)에 ZnEt2(헵테인중 1.0M 12.34g, 12.34밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 무수 CH2Cl2(4mL)중 트라이플루오로아세트산(0.95mL, 12.34밀리몰)의 용액을 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 교반한 후, CH2Cl2(4mL)중 CH2I2(0.99mL, 12.34밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 추가로 20분간 더 교반한 다음, CH2Cl2(6mL)중 1-브로모-3-메톡시메톡시-5-비닐-벤젠(1.20g, 4.94밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응물을 NH4Cl(30mL) 포화 수용액 및 헥세인(50mL)으로 급랭시키고 층을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O(2×40mL)로 추출하고, 모아진 유기 층을 H2O(30mL), 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 5% EtOAc/헥세인)에 의해 부분적으로 정제시켰다. 부분적으로 정제된 물질을 i-PrOH(10mL)에 넣고 1.0M HCl 2mL를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 14시간동안 숙성시키고 실온으로 냉각시킨 다음, H2O(25mL)에 첨가하였다. 수성 혼합물을 Et2O(3×40mL)로 추출하고 모아진 유기물을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 114의 3-브로모-5-사이클로프로필-페놀 325mg(31%)을 수득하였다.
실시예 28에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 113c 및 114의 페놀을 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로페닐 아세테이트와 축합시켰다. 실시예 20의 단계 5에 기재되어 있는 바와 같이, Zn(CN)2에 의해 팔라듐-매개되는 치환을 수행함으로써, 브로모 라디칼을 사이아노 라디칼로 치환시켰다.
실시예 30
[4-클로로-3-(3-사이아노-5-비닐-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터
단계 1
질소 하에서 무수 Et2O(200mL)중 1,3-다이브로모-5-메톡시벤젠(15g, 56.40밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(Et2O중 1.6M 용액 38.80mL, 62.00밀리몰)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 45분간 숙성시켰다. 생성된 이질 혼합물에 무수 DMF(4.78mL, 62.00밀리몰)를 첨가하고, 용액을 서서히 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 H2O(200mL)에 부어넣고, 수성 상을 Et2O(3×125mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(100mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 화학식 115의 3-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드 11.70g(96%)을 수득하였다.
단계 2
피리딘(50mL) 및 EtOH(50mL)중 3-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드(4.02g, 18.7밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.50g, 93.5밀리몰)의 용액을 16시간동안 65℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류하는 물질을 1:1 EtOAc/헥세인(150mL)과 H2O(75mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(60mL)로 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류하는 오일을 무수 다이옥세인(50mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물(5.1mL, 37.4밀리몰) 및 피리딘(9.07mL, 112.2밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 60℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. CHCl3(100mL)를 첨가하고, 유기 층을 H2O(2×50mL), 5% HCl 수용액(30mL), 염수(30mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 제공하였다. 이 고체를 질소로 플러쉬시킨 150mL들이 플라스크에 넣었다. 콜리딘(40mL) 및 LiI(7.92g, 59.10밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O(400mL)와 EtOAc(100mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 10% HCl 수용액으로 산성화시킨 후, 2:1 EtOAc/헥세인(3×125mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 H2O(100mL), 10% HCl 수용액(2×50mL), 염수(75mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 고체를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10% 내지 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 116의 3-브로모-5-하이드록시벤조나이트릴 3.40g(92%)을 수득하였다.
단계 3
질소 하에서 무수 THF(40mL)중 3-브로모-5-하이드록시벤조나이트릴(3.27g, 16.50밀리몰)의 용액에 고체 t-뷰톡시화나트륨(1.67g, 16.50밀리몰)을 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 이질 용액을 실온에서 15분간 숙성시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 에스터(4.04g, 13.71밀리몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 보라색 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간동안 교반한 다음, NH4Cl(100mL)의 포화 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에터(3×100mL)로 추출하고 모아진 유기물을 염수(1×100mL)로 세척한 다음 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 1:1 EtOAc/헥세인으로부터 결정화시킴으로써 정제시켜, 화학식 117a의 [3-(3-브로모-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-4-나이트로-페닐]-아세트산 에틸 에스터 4.34g(62%)을 수득하였다.
단계 4
EtOH(80mL) 및 H2O(40mL)중 에스터(화학식 117a, 4.34g, 10.26밀리몰), Fe 분말(2.40g, 43.07밀리몰) 및 NH4Cl(2.30g, 43.07밀리몰)의 용액을 2시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(200mL)로 세척하고 수성 층과 유기 층을 분리시킨 후, 유기 층을 염수(2×60mL)로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 증발시켜, 화학식 117b의 [4-아미노-3-(3-브로모-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터 3.98g(98%)을 수득하였다.
단계 5
화학식 117b의 아닐린(3.98g, 10.10밀리몰)을 질소하에서 무수 CH3CN(35mL)에 용해시켰다. 질소하에 제조된, t-뷰틸나이트라이트(2.40mL, 20.20밀리몰)와 CuCl2(2.72g, 20.20밀리몰)의 혼합물에 이 용액을 적가하고 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2시간동안 60℃로 유지시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 5% HCl 수용액(80mL)을 첨가하고 혼합물을 1:1 EtOAc/헥세인(3×75mL)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수(75mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 117c의 [4-클로로-3-(3-브로모-5-사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터 2.67g(64%)을 수득하였다.
단계 6
2구 플라스크에 환류 응축기를 설치하고, 화학식 117c의 화합물(1.14g, 2.78밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(308mg, 0.28밀리몰)을 넣었다. 무수 톨루엔(15mL) 및 트라이뷰틸비닐틴(0.85mL, 2.91밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 16시간동안 질소하에서 환류할 때까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 H2O(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 118의 [4-클로로-3-(3-사이아노-5-비닐-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터 770mg(78%)을 수득하였다.
실시예 14의 단계 2 내지 4에 기재된 절차를 이용하여 피리다진온 고리를 화학식 118의 화합물 내로 도입하고 에스터를 비누화 및 탈카복실화시켰다. 적절한 트라이뷰틸틴 유도체를 사용하여 단계 6에 기재되어 있는 바와 같이 다른 알킬, 알켄일 또는 알킨일을 도입한다.
실시예 31
3-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-에틸-벤조나이트릴
둥근 바닥 플라스크에 화합물 I-240(100mg, 0.26밀리몰) 및 5% 탄소상 팔라듐(20mg) 및 EtOAc(5mL)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 H2로 다시 채운(기구 압력) 후 용액을 3시간동안 교반하였다. 셀라이트(등록상표)를 통해 용액을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(20mL)로 세척하였다. 용매를 제거하여 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-에틸-벤조나이트릴(I-239) 90mg(90%)을 수득하였다.
실시예 32
단계 1
질소하에 -78℃에서 무수 CH2Cl2(25mL)중 화학식 119의 화합물(2.5g, 11.62밀리몰)의 용액에 BBr3의 용액(CH2Cl2중 1.0M 용액 29.1mL, 29.1밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반한 후 얼음에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(100mL)로 추출하고, 유기 층을 H2O(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 목적하는 페놀을 제공하였다. 아르곤 하에서 피리딘(10mL)중 이 페놀의 용액에 아세트산 무수물(0.6mL, 6.33밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 제거하여 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(화학식 120, 1.02g, 40%)를 제공하였다.
단계 2
날진(NALGENE; 등록상표) 용기에 함유된 질소하에 CH2Cl2(5mL)중 3-브로모-5-폼일-페닐 아세테이트(화학식 120, 1.1g, 4.52밀리몰)의 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(1.02mL, 7.69밀리몰)를 첨가하였다. EtOH(0.013mL, 0.23밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 서서히 첨가하였다. 다 폭기시킨 후, CH2Cl2(50mL)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기 층을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 THF(15mL)와 H2O(4mL)의 혼합물에 넣었다. LiOH 일수화물(474mg, 11.3밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이어, 용액을 5% HCl 수용액(50mL)에 적가하고 혼합물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 염수(30mL)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 121의 3-브로모-5-다이플루오로메틸페놀 800mg(79%)을 수득하였다.
실시예 28의 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 121의 페놀을 에틸 2,3-다이플루오로-4-나이트로-페닐 아세테이트와 축합시켰다. 실시예 28의 단계 2 및 3에 기재된 바와 같이 나이트로기를 제거하고 다이아조화시킨 후 다이아조늄 염을 클로라이드에 의해 치환시켜, 화학식 122의 화합물을 수득하였다.
단계 3
질소하에서 DMF(8mL)중 화학식 122의 화합물(757mg, 1.73밀리몰), Pd[P(Ph)3]4(O)(300mg, 0.26밀리몰) 및 시안화아연(122mg, 1.04밀리몰)의 용액을 4시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4OH 2M 수용액에 첨가하였다. 용액을 1:1 EtOAc/헥세인(3×30mL)으로 추출하고, 모아진 유기 분획을 H2O(3×20mL)로 세척한 후 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류하는 오일을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 123의 [4-클로로-3-(3-사이아노-5-다이플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터 580mg(87%)을 수득하였다.
실시예 33
6-[3-(2-클로로-페녹시)-4-트라이플루오로메틸-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨(254mg, 6.35밀리몰; 광유중 60%) 및 NMP 20mL중 2-클로로페놀(658μL, 6.35밀리몰)의 용액을 넣었다. 30분간 교반한 다음, NMP 5mL중 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸벤조나이트릴의 용액을 첨가하고 반응물을 120℃에서 17시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 다이클로로메테인과 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고 모아진 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:30)에 의해 정제시켜, 화학식 124a의 3-(2-클로로페녹시)-4-트라이플루오로메틸벤조나이트릴 1.64g을 수득하였다.
단계 2
MeOH(25mL)중 3-(2-클로로페녹시)-4-트라이플루오로메틸벤조나이트릴(화학식 124a, 1.64g, 5.51밀리몰)의 용액에 물(5mL)중 NaOH(450mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. EtOAc를 제거하고 수성 상을 1N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc(25mL)로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속해서 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발시켜, 백색 고체를 수득하였으며, 이를 헥세인으로 세척하고 건조시켜 화학식 124b의 카복실산 1.44g을 수득하였다.
단계 3
화학식 124b의 화합물(1.44g, 4.55밀리몰) 및 무수 THF(25mL)의 빙냉 용액에 BH3-THF(THF중 1.0M 용액 31.8mL)를 적가하고, 용액을 환류온도에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메탄올을 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:4)에 의해 정제시켜, 화학식 124c의 화합물 1.23g을 수득하였다.
단계 4
THF 25mL에 용해된 화학식 124c의 알콜(1.37g, 4.53밀리몰)의 용액에 CBr4(3.09g, 9.05밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(2.37g, 9.05밀리몰)을 연속해서 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 EtOAc 30mL로 희석시키고 염수로 세척한 후 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 124d의 화합물 1.69g을 수득하였다.
단계 5
EtOH 25mL중 화학식 124d의 화합물(1.69g, 4.62mL)의 용액에 물 3mL중 KCN(793mg, 16.2밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 124e의 나이트릴(790mg)을 수득하였다.
단계 6
화학식 124e의 화합물(0.790g, 2.53밀리몰), 48% HBr(4mL) 및 빙초산(4mL)의 용액을 110℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨 후 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 진공에서 증발시키고 잔류 오일을 EtOH 10mL에 용해시킨 다음, 진한 H2SO4 1mL를 첨가하고 생성된 용액을 75℃에서 15시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. Et2O를 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과 및 증발시켜, 화학식 124f의 화합물(578mg, 1.61밀리몰)을 수득하였다.
단계 7
DMF 10mL중 화학식 124f의 화합물(250mg, 0.7밀리몰) 및 3,6-다이클로로피리다진(261mg, 1.4밀리몰)의 용액에 NaH(56mg, 1.4밀리몰, 광유중 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 실시예 18의 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이, 화학식 125a의 화합물을 생성시킨 후 피리다진온으로 전환시키는 후처리를 수행한다.
실시예 34
3-(2-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터
단계 1
아르곤 대기하에서 무수 THF(100mL)중 2-클로로-5-사이아노페놀(7.36g, 48.10밀리몰)의 빙냉 용액에 t-뷰톡시화칼륨(THF중 1M 용액 52.92mL, 52.92밀리몰)을 30분간에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF(10mL)중 2,4-다이플루오로나이트로벤젠(8.41g, 52.92밀리몰)의 용액을 0℃에서 20분간에 걸쳐 페녹시화칼륨에 첨가하였다. 생성된 황색 슬러리를 50℃에서 16시간동안 가열하였다. 최종 반응 혼합물을 빙수(500mL)에 부어넣고 혼합물을 EtOAc(4×100mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 9:1)에 의해 정제시켜, 화학식 127의 화합물(13.3g; 이론치의 94.6%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
0℃에서 아르곤 대기하에 무수 NMP(120mL)중 t-뷰틸 메틸 말론에이트(8.18g, 46.98밀리몰)의 잘 교반된 용액에 NaH(3.76g, 94밀리몰; 광유중 60%)를 40분간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 아르곤 대기하에서 온도를 0℃로 유지시키면서 무수 NMP(50mL)중 화학식 127의 화합물(12.5g, 42.71밀리몰)의 용액을 1.5시간동안에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaHSO4(400mL)에 부어넣고 혼합물을 EtOAc(4×200mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(3×100mL) 및 염수(1×100mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켰다. MgSO4를 여과한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 화학식 128의 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다.
단계 3
조질 생성물을 DCM(30mL)에 용해시키고 TFA(80mL)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. TFA 및 DCM을 진공에서 제거하고 잔류물을 물(100mL)과 혼합하였다. 혼합물을 10% NaHCO3로 pH 7 내지 8로 조정한 다음, 생성된 혼합물을 EtOAc(4×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(2×100mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인: EtOAc 3:1)에 의해 정제시켜, 화학식 129의 3-(2-클로로-5-사이아노-페녹시)-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터 12.42g(84.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 35
단계 1
3,5-다이클로로벤조나이트릴(화학식 130a, 7.31g; 34.90밀리몰)을 넣어 아르곤 대기하에 유지시킨 250mL들이 둥근 바닥 플라스크에 DMF(70mL)를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고 분말화된 메톡시화나트륨(1.88g; 34.90밀리몰)을 15분 간격으로 2회에 나누어 첨가하였다. 균질 혼합물을 실온으로 가온시키고 24시간동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 10% HCl 수용액(20mL)을 첨가 깔때기를 통해 적가한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 모아진 추출물을 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 헥세인으로부터 재결정화시켜 3-클로로-5-메톡시벤조나이트릴(화학식 130b, 4.2g; 72%)을 수득하였다.
단계 2
250mL들이 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-5-메톡시벤조나이트릴(4.2g; 25.05밀리몰)을 넣고 2,4,6-콜리딘(60mL)을 첨가하였다. 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 아르곤 대기하에서 교반하였다. 무수 요오드화리튬(10.06g; 75.18밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 175℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. EtOAc 상을 10% HCl 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과한 후, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 헥세인으로부터 결정화시켜 3-클로로-5-하이드록시벤조나이트릴(화학식 130c, 3.5g, 이론치의 91%)을 수득하였다.
단계 3
아르곤 대기하에 유지되는 3-클로로-5-하이드록시벤조나이트릴(화학식 130c, 3.5g; 22.80밀리몰)과 무수 THF(50mL)의 빙냉 용액에 t-뷰톡시화나트륨(2.2g; 22.80밀리몰)을 15분 간격으로 2회로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 빙냉 용액에 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(4.0g; 22.80밀리몰)을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 첨가 깔때기를 통해 10% HCl을 첨가함으로써 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기 상을 10% HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. EtOAc를 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥세인으로부터 결정화시켜 화학식 131의 화합물(6.3g, 이론치의 89%)을 수득하였다.
단계 4
아르곤 대기하에 유지되는 t-뷰틸 에틸 말론에이트(3.8g; 20.28밀리몰) 및 무수 NMP의 빙냉 용액에 NaH(1.2g, 48.67밀리몰, 광유중 60%)를 45분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가로 30분간 교반한 다음, 화학식 131의 화합물(6.3g, 20.28밀리몰)을 적가하고 생성된 용액을 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaHSO4 용액을 적가함으로써 급랭시켰다. 혼합물은 EtOAc였고, 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조(Na2SO4) 및 여과하고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하여, 화학식 132의 화합물을 보라색 오일로서 수득한 후, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5
이전 단계로부터의 화학식 132의 조질 혼합된 에스터(8.9g; 18.60밀리몰)를 DCM(100mL)에 용해시키고, TFA 50mL를 첨가한 다음 용액을 24시간동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 NaHCO3를 교반되는 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4) 및 여과하고 휘발성 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 짙은색 오일을 헥세인으로부터 재결정화시켜 화학식 133a의 화합물(6.5g, 이론치의 92%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 133a의 화합물(6.5g; 17.20밀리몰) 및 무수 EtOH(100mL)의 용액에, 물(20mL)에 용해된 NH4Cl(1.84g, 34.39밀리몰)을 첨가하였다. 반응물이 균질해질 때까지 생성된 혼합물을 60℃에서 가열하였다. Fe(O)(1.44g, 25.80밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 6시간동안 격렬하게 교반하였다. 환원이 종결되면, 고온의 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과한 다음, 고온의 EtOAc로 세척하였다. 생성된 여액을 냉각시키고 EtOAc로 추출한 후, 모아진 추출물을 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 연한 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 헥세인으로부터 재결정화시켜 화학식 133b의 화합물(5.0g, 이론치의 83%)을 수득하였다.
5-브로모 치환기의 도입
150mL들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 MeCN(50mL), CuBr(2.8g, 12.61밀리몰) 및 t-뷰틸 나이트라이트(1.4g, 13.76밀리몰)를 넣고 탈기시킨 다음 Ar 분위기 하에 유지시키고 70℃로 가열하였다. 혼합물에, MeCN(20mL)에 용해된 화학식 133b의 화합물(4.0g, 11.47밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 10% HCl(30mL)을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물을 10% HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 95:5)에 의해 정제시켜, 화학식 133c의 화합물(2.5g, 이론치의 52.8%)을 수득하였다.
5-메틸 치환기의 도입
THF(15mL), Pd(dppf)Cl2(0.09g, 0.121밀리몰)의 탈기된 빙냉 용액에 DIBAL-H(0.012밀리몰; 톨루엔중 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 화학식 133b의 화합물(1.0g, 2.42밀리몰)의 용액을 첨가한 후 다이메틸징크(THF중 1M, 4.240밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 4시간동안 65℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 NH4Cl 수용액으로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 NH4Cl 및 염수로 연속해서 세척하였다. EtOAC 추출물을 건조(Na2SO4) 및 여과하고 휘발성 용매를 진공에서 제거하여 암갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 95:5)에 의해 정제시켜 화학식 133d의 화합물(0.50g, 이론치의 59%)을 수득하였다.
5-에틸 치환기의 도입
다이메틸징크대신 다이에틸징크를 사용한 것을 제외하고는 동일한 절차에 의해 화학식 133e의 화합물을 제조하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 95:5)에 의해 생성물을 정제시켜, 화학식 133e의 화합물(0.65g, 이론치의 74%)을 수득하였다.
실시예 36
(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(화학식 108)
문헌[매시-웨스트롭(Massy-Westropp, R. A.) 및 프라이스(Price, M. F.), Aust. J. Chem. 1980, 33, 333-341]에 이미 기재된 절차를 이용하여 위티그 반응을 통해 시트라콘산 무수물로부터 알킬리덴 락톤을 합성하였다. 에탄올 100mL중 락톤(9.02g, 42.9밀리몰)의 용액에 하이드라진 수화물 4.5mL(144밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간동안 환류시키고 냉각 및 농축시켰다. 헥세인으로부터 조질 반응 혼합물을 연속적으로 결정화시켜, 화학식 108의 화합물을 투명한 결정질 고체(8.02g, 83%)로서 수득하였다. 융점=113.0-113.9℃, ms: [M+H]+=225.
실시예 37
6-[3-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일옥시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온
단계 1
DMF(200mL)중 3,5-다이브로모피리딘(화학식 134a, 20g, 84.4밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 교반한 다음, 메톡시화나트륨(메탄올중 25중량%) 21.3mL(92.8밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 급랭시킨 후 Et2O(2×200mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 무색 오일로서의 조질 3-브로모-5-메톡시피리딘(화학식 134b, 14.8g, 이론치의 93%)을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:10)에 의해 정제하였다.
단계 2
3-브로모-5-메톡시-피리딘(화학식 134b, 18.8g, 0.1몰), HBr(80mL, 48%) 및 빙초산(60mL)의 용액을 120℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 브롬화수소산(60mL, 48%)을 서서히 첨가하여 증발된 용매를 대체하였고 120℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음에 부어넣었다. 6N NaOH를 첨가함으로써 pH를 약 6으로 조정하고 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 CH2Cl2(150mL) 중에서 교반하고 생성된 침전물을 여과하였다. 생성물을 CH2Cl2로 세척하여 3-브로모-5-하이드록시피리딘(화학식 134c, 15.2g, 이론치의 87.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
무수 THF(40mL)중 3-브로모-5-하이드록시피리딘(화학식 134c, 7.4g, 42.5밀리몰)의 용액을 Ar 대기하에 0℃에서 교반하고, t-뷰톡시화칼륨(46.8mL, THF중 1M 용액)을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, THF 15mL중 2,3,4-트라이플루오로나이트로벤젠(7.91g, 44.6밀리몰)을 매우 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 물(80mL)로 급냉시킨 후 EtOAc(2×80mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:15)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 화학식 135의 화합물(11g, 78%)을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 4
무수 THF(30mL)중 (5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(화학식 108, 7.1g, 31.7밀리몰) 및 화학식 135의 화합물(11g, 33.3밀리몰)의 반응 혼합물을 Ar 대기하에 -78℃에서 교반하고, LiHMDS(THF중 1.0M 용액) 110.8mL를 매우 서서히 첨가하였다. 반응물을 냉욕(드라이아이스/IPA)에서 3시간동안, 이어 빙욕에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 NaHSO4·H2O(5중량%)의 용액으로 급랭시키고 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:2 내지 2:1)에 의해 단리하여, 화학식 136a의 화합물을 황색 고체(10.2g, 60% 수율)로서 수득하였다.
단계 5
질소 대기하에 HOAc(120mL)중 화학식 136a의 화합물(10.2g, 19.1밀리몰)의 용액을 하룻밤동안 환류할 때까지 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 HOAc를 진공에서 증발시켰다. NaHCO3 포화 용액(70mL)을 첨가하고 수성 혼합물을 EtOAc(2×80mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 1:2 내지 2:1)에 의해 단리하여, 화학식 136b의 화합물을 밝은 황색 고체(4.6g, 이론치의 55.3%)로서 수득하였다. ms (M+H)+=436.
단계 6
무수 THF(30mL)중 화학식 136a의 출발 물질(1.8g, 4.4밀리몰), 다이-t-뷰틸 다이카본에이트(1.16g, 5.3밀리몰) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.2g)의 용액을 Ar 대기하에 유지시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(1:10 내지 2:1 EtOAc:헥세인)에 의해 단리하여, 화학식 137a의 화합물을 백색 고체 화합물(0.85g; 이론치의 38%)로서 수득하였다.
단계 7
실시예 35의 단계 6에 기재되어 있는 바와 같이 환원을 수행하였다. 화학식 137a의 화합물(4g, 9.19밀리몰)로부터 화학식 137b의 화합물 1.8g(4.44밀리몰)을 회백색 고체(48.3% 수율)로서 수득하였다.
단계 8
실시예 26의 단계 3에 기재되어 있는 바와 같이, 나이트로기를 제거하고, 다이아조화시킨 후 다이아조늄 염을 클로라이드로 대체시켰다. 트라이플루오로아세트산 및 DME로 Boc 기를 제거하였다. 화학식 137a의 화합물 0.85g(1.69밀리몰)으로부터 아릴 클로라이드 290mg(두 단계동안 이론치의 49.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 184.9-188℃, ms [M+H]+=424.
단계 9
무수 클로로폼(10mL)중 피리딘(0.2g, 0.47밀리몰) 및 MCPBA(0.09g, 0.52밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.05N NaOH(5mL)로 희석시킨 후, 클로로폼(2×10mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 0.1 내지 1:10)에 의해 정제시켜, 6-[3-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일옥시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(I-257, 60mg; 이론치의 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 197.9-198.9℃, ms(M+H)+=440.
실시예 38
[4-클로로-3-(3,5-다이사이아노-페녹시)-2-플루오로-페닐]-아세트산 에틸 에스터
에틸 4-클로로-3-(3,5-다이브로모-페녹시)-2-플루오로-페닐-아세테이트(화학식 138, 41.45g, 88.8밀리몰), 시안화아연(12.5g, 106밀리몰), Pd(PPh3)4(O)(10.26g, 8.88밀리몰) 및 무수 DMF(500mL)의 혼합물을 하우스 진공(house vacuum)하에 배기시키고 아르곤으로 3회 퍼지시켰다. 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 1:1 EtOAc-헥세인(3×200mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 생성물(37.4g)을 실리카겔 500g 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc-헥세인 1:10 내지 2:10)에 의해 정제시켰다. 생성된 물질을 아이소프로판올로부터 재결정화시켜 화학식 139의 화합물(28.3g, 이론치의 89%)을 수득하였다.
실시예 39
2-(3-사이아노-페녹시)-3-플루오로-4-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-2-일메틸)-벤조나이트릴
화학식 140의 피리다진온(100mg, 0.24밀리몰), ZnCl2(22mg, 0.19밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(62mg, 0.05밀리몰)를, 대기중의 산소를 아르곤으로 퍼지시킨 후 무수 DMF(2.7mL)를 넣은 무수 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1:1 EtOAc/헥세인(50mL)으로 희석시킨 후 물(4×50mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해, 이어 예비 HPLC에 의해 조질 오일을 정제시켜, 화학식 141의 화합물(36mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40
6-[4-클로로-5-(3-클로로-페녹시)-2-플루오로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 144a) 및 6-[4-클로로-5-(3-클로로-페녹시)-2-플루오로-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(화학식 144b)
단계 1
격막-설치된 플라스크에서 N2 대기하에 무수 DMF(60mL)중 NaH(2.2g, 54.9밀리몰, 광유중 60%)의 빙냉 슬러리를 제조하였다. 다이에틸 말론에이트(4.2mL, 27.5밀리몰)를 10분간에 걸쳐 주사기로 적가하고 0℃에서 추가로 30분간 계속 교반하였다. 트라이플루오로나이트로벤젠(알드리치, 3.0mL, 26.2밀리몰)을 20분간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -6℃에서 16시간동안 저장하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc와 헥세인의 3:2 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(아세톤:헥세인 1:10)에 의해 정제시켜, 다이에틸 말론에이트 부가물(7.9g, 이론치의 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. 치환된 말론에이트 에스터(7.8g, 24.6mM)와 빙초산(80mL) 및 HCl(6N, 80mL)의 혼합물을 질소하에 120℃에서 2.5시간동안 가열한 다음, 냉각시키고 16시간동안 교반하였다. 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하고 물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 생성시켰다. 슬러리를 얼음에서 냉각시키고 여과에 의해 침전물을 수거한 다음, 물로 추가로 세척하고 진공하에 건조시켜, 2,5-다이플루오로-4-나이트로페닐아세트산(4.37g, 이론치의 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
무수 EtOH(40mL)중 카복실산(4.26g, 19.6mM)의 용액에 진한 H2SO4(4mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하여, 화학식 142의 에스터를 정치시 결정화되는 오일(4.75g, 이론치의 98.5%)로서 수득하였다.
단계 2
N2 하에 무수 THF(25mL)중 3-클로로페놀(2.8mL, 26.5mM)의 빙냉 용액에 t-뷰톡시화칼륨(THF중 1M, 5.2mL, 5.2mM)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 혼합한 후, THF(5mL)중 화학식 142의 화합물(1.23g, 5.0mM)의 용액을 3분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간동안 가열한 다음, 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 NH4Cl 수용액 사이에 분배시키고 EtOAc 상을 건조시킨 후, 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(5% EtOAc-35% 헥세인-60% 톨루엔)에 의해 정제시켜, 화학식 143a의 화합물(1.28g, 이론치의 72%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
무수 EtOH(50mL)중 화학식 143a의 화합물(945mg, 2.67mM)의 용액에 염화암모늄(850mg, 16nM), 철 분말(900mg, 16nM) 및 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간동안 가열하면서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과한 다음, 여과 케이크를 EtOH로 세척하고 증발에 의해 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척한 후 건조시켰다(Na2SO4). 유기 용액을 증발시켜 조질 생성물을 생성시켰으며, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(8% EtOAc-25% 메틸렌 클로라이드-67% 헥세인)에 의해 정제시켜, 화학식 143b의 화합물(776mg, 이론치의 90%)을 보라색 오일로서 수득하였다.
단계 4
무수 MeCN(18mL)중 화학식 143b의 화합물(776mg, 2.41밀리몰)의 용액에 CuCl2(390mg, 2.89밀리몰), 이어 t-뷰틸 나이트라이트(0.35mL, 2.65mM)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 2.5시간동안 교반하고 -6℃에서 16시간동안 저장하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 묽은 HCl 수용액(2회) 및 물로 연속해서 세척한 후 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc:헥세인 7:93)에 의해 정제시켜, 화학식 143c의 화합물(530mg, 이론치의 64%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 2의 단계 5 및 6의 절차를 이용하여, 화학식 144a의 피리다진온을 비정질 발포체(foam)로서 제조하였다: ms [M+H]+=365: 분석: C17H11C12FN2O2에 대한 계산치: C, 55.91; H, 3.04; N, 7.67; 실측치: C, 55.67; H, 3.06; N, 7.63. 실시예 16의 절차를 이용하여, 화학식 144b의 피리다진온을 비정질 발포체로서 제조하였다: ms [M+H]+=379; 분석: C17H11C12FN2O2에 대한 계산치.
실시예 41
6-[4-클로로-3-(2-나이트로-페녹시)-벤질]-2H-피리다진-3-온
단계 1
0℃에서 에틸 4-클로로-3-하이드록시페닐아세테이트(화학식 145a, 12.66g; 59.0밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민(12.3ml; 70.8밀리몰) 및 CH2Cl2(170ml)의 용액에 MEMCl(7.4ml; 64.9밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 H2O에 부어넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 화학식 145b의 화합물(13.5g; 76%)을 수득하였다.
단계 2
DMF(100mL)중 화학식 145b의 화합물(10.00g; 33.0밀리몰) 및 3,6-다이클로로피리다진(10.33g; 69.4밀리몰)의 용액을 탈기시키고, 플라스크를 달리 퍼지시킨 후 N2로 재충진시켰다. NaH(3.3g, 82.6밀리몰; 광유중 60%)를 0℃에서 소량씩 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시킨 후 1.5시간동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHSO4 수용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H2O 및 염수로 6회 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc 85:15 내지 75:25)에 의해 조질 생성물을 정제시켜 화학식 146의 화합물(9.3g, 68%)을 수득하였다.
단계 3
THF(70mL) 및 H2O(18mL)중 화학식 146의 화합물(9.27g; 22.3밀리몰)의 용액을 탈기시키고 플라스크를 달리 퍼지시킨 후 질소로 재충진시켰다. LiOH(1.07g; 44.6밀리몰)를 첨가하였다. 붉은 빛이 도는 오렌지색의 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고 HCl(10%)로 pH 2까지 산성화시켰다. 수용액을 CH2Cl2로 3회 추출하고 모아진 추출물을 H2O 및 염수로 세척한 후 건조, 여과 및 증발시켜, 화학식 147a의 화합물(7.6g, 99%)을 수득하였다.
단계 4
화학식 147a의 화합물(7.58g; 22.1밀리몰)과 MeOH(180mL)의 용액에 NaOMe(5.97g; 110.5밀리몰)를 첨가하고, 용액을 N2 대기하에서 3시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 H2O(3×) 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제시켜, 화학식 147b의 화합물(7.1g, 95%)을 생성시켰다.
단계 5
화학식 147b의 화합물(7.10g; 21밀리몰), 10% HCl 15.9mL 및 MeOH(80mL)의 혼합물을 하룻밤동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 농축시켜, 화학식 148의 화합물(5.20g, 99%)을 수득하였다.
단계 6
화학식 148의 화합물(0.20g; 0.8밀리몰), K2CO3(0.33g; 2.4밀리몰) 및 DMF(2mL)의 용액에 2-플루오로나이트로벤젠(0.11ml; 1.04밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% NaHSO4를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc 90:10 내지 60:40)에 의해 정제시켜 화학식 149의 화합물(0.285g, 96%)을 생성시켰다.
단계 7
HBr(1mL)과 CH3COOH(1mL)의 혼합물을 화학식 149의 화합물(0.140g; 0.376밀리몰) 1g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 150의 화합물(0.125g, 93%)을 수득하였다.
실시예 42
N-{2-[2-클로로-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-페닐}-메테인설폰아마이드(화학식 152a) 및 N-{2-[2-클로로-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-페닐}-아세트아마이드(화학식 152b)
실시예 43의 단계 3에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 151a의 화합물의 나이트로기를 제거하여 화학식 151b의 화합물을 생성시켰다. 표준 절차를 이용하여 메테인설폰일 클로라이드/TEA 또는 아세틸/TEA로 화학식 151b의 화합물을 처리함으로써, 아릴 아민을 설폰일화 및 아세틸화시켜 각각 화학식 151c 및 화학식 151d의 화합물을 생성시켰다.
콜리딘(2mL)중 화학식 151c의 화합물(0.115g; 0.274밀리몰)의 용액에 LiI(0.110g; 0.822밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 180℃에서 1시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10% HCl로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과 및 증발시켜 화학식 152a의 화합물(0.062g, 56%)을 수득하였다.
유사한 조건하에서 화학식 151d의 아세트아마이드를 탈메틸화시켜 화학식 152b의 화합물을 생성시켰다.
실시예 43
3-[2-클로로-5-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-4-메테인설폰일-벤조나이트릴(화학식 155)
단계 1
DMF(100mL)중 4-브로모-2-플루오로페놀(5.73ml; 52.4밀리몰)의 용액에 DABCO(11.75g; 104.7밀리몰) 및 N,N-다이메틸티오카밤오일 클로라이드(9.71g; 78.5밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 H2O로 세척한 후 건조시켜 단계 2에 사용하였다.
단계 2
설폴레인에 용해된 화학식 153b의 화합물의 용액을 N2 대기하에 220℃에서 14시간동안 가열하였다. 용매를 고진공하에 제거하고 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화학식 153c의 화합물(4.90g, 단계 1 및 2에 대해 34%)을 수득하였다.
단계 3
MeOH(50mL)중 화학식 153c의 화합물(4.88g; 17.5밀리몰)의 용액에 NaOH(1.40g, H2O 14mL중 35.1밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 5시간동안 환류할 때까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 10% NaHSO4 수용액을 첨가하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜, 화학식 153d의 화합물(3.34g, 92%)을 수득하였다.
단계 4
NMP(10mL)중 화학식 153d의 화합물(0.90g; 4.3밀리몰), K2CO3(1.50g; 10.9밀리몰)의 용액에 MeI(0.54ml; 8.7밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 오일 욕에서 85℃에서 1시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 화학식 153e의 화합물(0.95g, 99%)을 수득하였다.
MCPBA(절차)를 이용하여 티오메틸 에터를 산화시켜 화학식 152f의 상응하는 설폰으로 만들었다. 실시예 20의 단계 5에 기재되어 있는 바와 같이, 팔라듐-매개되는 치환에 의해 브로모 라디칼을 사이아노 라디칼로 치환시켰다. 실시예 44에 기재되어 있는 바와 같이 브로마이드를 Zn(CN)2로 치환시켰고, 실시예 30의 단계 2에 기재되어 있는 바와 같이 염화리튬 및 콜리딘으로 탈메틸화시켰다.
2-플루오로페놀로부터 출발하는 일련의 유사한 반응을 이용하여 6-[4-클로로-3-(2-메테인설폰일-페녹시)-벤질]-2H-피리다진-3-온을 제조하였다.
실시예 44
6-[3-(3-브로모-벤젠설핀일)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 157a); 6-[3-(3-브로모-벤젠설핀일)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 157b); 6-[3-(3-브로모-벤젠설폰일)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 157c)
단계 1
질소 대기하에 무수 DMF(75mL)중 m-플루오로-p-나이트로톨루엔(4.1g, 26.4밀리몰) 및 K2CO3(11g, 79.5밀리몰)의 현탁액에 p-브로모티오페놀(5g, 26.4밀리몰)을 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 160℃에서 4시간동안 환류할 때까지 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 10% 내지 50%)에 의해 정제시켜, 화학식 156a의 화합물(6.8g, 79%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2
둥근 바닥 플라스크에 화학식 156a의 화합물(6.8g, 20.97밀리몰) 및 SnCl2·2H2O(18.93g, 83.9밀리몰)를 넣었다. 혼합물을 EtOH(50mL)에 현탁시키고 70℃에서 4.5시간동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 2M NaOH로 pH를 pH 8로 조정하였다. 여기에 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 물(100mL), 염수(50mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 증발시켜 화학식 156b의 화합물(5.6g, 90%)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3
건조한 둥근 바닥 플라스크에 CuCl2(1.65g, 12.2밀리몰)를 넣고 질소로 퍼지시킨 후 MeCN(25mL)을 첨가하였다. 현탁액을 65℃로 가열하였다. 현탁액에 t-뷰틸 나이트라이트(1.82mL, 15.3밀리몰)를 첨가하고 용액을 5분간 교반한 후, MeCN(15mL)중 화학식 156b의 화합물(3g, 10.2밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 빙욕에서 냉각시키기 전에 반응물을 75분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5% HCl(10mL)로 희석시키고 수분간 교반한 다음 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 합치고 물(100mL) 및 염수(50mL)로 연속적으로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 조질 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인)에 의해 정제시켰다.
6-[3-(3-브로모-벤젠설핀일)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온의 제조
화학식 157a의 화합물(55mg, 0.135밀리몰), MCPBA(32mg, 0.18밀리몰) 및 무수 다이클로로메테인의 용액을 질소하에 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 포화 중아황산나트륨, 1M NaOH(수용액, 10mL), 물(10mL), 염수(10mL)로 연속적으로 세척한 다음 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질 물질을 예비 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화학식 157b의 화합물(29mg, 57%)을 생성시켰다.
6-[3-(3-브로모-벤젠설폰일)-4-클로로-벤질]-2H-피리다진-3-온(화학식 157c)의 제조
화학식 175a의 화합물(55mg, 0.135밀리몰), MCPBA(64mg, 0.37밀리몰) 및 무수 다이클로로메테인의 용액을 질소하에 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고 포화 중아황산나트륨, 1M NaOH(수용액, 10mL), 물(10mL), 염수(10mL)로 연속적으로 세척한 다음 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질 물질을 예비 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화학식 157c의 화합물(34mg, 64%)을 생성시켰다.
실시예 45
HIV 역전사 효소 분석: 저해제의 IC50 결정
정제된 재조합 효소 및 폴리(rA)/올리고(dT)16 템플레이트-프라이머를 50μL의 총 부피로 사용하여 96개-웰 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 플레이트에서 HIV-1 RT 분석을 수행하였다. 분석 구성 성분은 50mM 트리스/HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H]dTTP, 2.5㎍/ml 올리고 (dT)16으로 미리 어닐링시킨 5㎍/ml 폴리(rA), 및 10% DMSO의 최종 농도중 광범위한 저해제 농도였다. 4nM HIV-1 RT를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 37℃에서 30분간 배양한 후, 50㎕ 빙냉 20% TCA를 첨가함으로써 이를 중단시키고 4℃에서 30분간 침전시켰다. 플레이트에 진공을 걸고 10% TCA 3×200㎕ 및 70% 에탄올 2×200㎕로 연속 세척함으로서 침전물을 수거하였다. 마지막으로, 플레이트를 건조시키고 각 웰당 25㎕의 섬광 유체를 첨가한 후 팩커드 탑카운터(Packard TopCounter)에서 방사능을 측정하였다. 저해% 대 log10 저해제 농도를 플롯팅함으로써 IC50을 계산하였다.
실시예 46
약학 조성물
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하는데; 하나의 캡슐이 거의 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고 적절한 타정기를 이용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 만든다.
경구 투여용 조성물
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형(IV)
활성 성분을 주사용 물중 일부에 용해시킨다. 이어, 교반하면서 충분한 양의 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 나머지 주사용 물로 용액을 소정 중량으로 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 다음 멸균 조건하에서 포장한다.
좌약 제형
구성성분을 수증기 욕 상에서 함께 용융시키고 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부 제형
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고 교반하면서 약 60℃까지 가열하였다. 약 60℃의 물 충분량을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 구성성분을 유화시키고, 약 100g이 되도록 하는 충분한 양의 물을 첨가한다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇 가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 배합물로서 제조한다. 배합물은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 1회 작동시 제형 약 50 내지 100㎕를 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 제형을 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
본 발명의 구체적인 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단에 대해, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정 면에서 표현된, 전술한 상세한 설명또는 하기 청구의 범위 또는 첨부 도면에 개시된 특징은 적절한 경우 본 발명의 다양한 형태로 본 발명을 실현시키기 위하여 별도로 또는 다른 특징과 조합되어 이용될 수 있다.
명확하게 이해시키기 위하여, 본 발명을 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 기재하였다. 당해 분야의 숙련자는 첨부된 청구의 범위의 영역 내에서 변화 및 변형을 수행할 수 있다. 따라서, 상기 상세한 설명은 예시하고자 한 것일 뿐 제한하고자 한 것이 아님을 알아야 한다. 따라서, 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되어서는 안되며, 그 대신에 하기 첨부된 청구의 범위의 청구대상에 상응하는 전체 영역과 함께 이들 청구의 범위를 참조하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 간행물은 모든 경우에 개별 특허, 특허원 또는 간행물이 개별적으로 지목된 것과 동일한 한도로 본원에 인용된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 (i) 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 (iii) 이들이 부착된 탄소와 함께, O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리딘 N-옥사이드, 상기 인돌, 상기 인돌 N-옥사이드, 상기 퀴놀린, 상기 퀴놀린 N-옥사이드, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기는 C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, C1-6 N-알킬카밤오일, C1-6 N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
    R6은 수소, C1-6 알킬 또는 아실이고;
    R7 및 R8은 (i) 독립적으로 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 및 N-모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 (ii) R7과 R8은 함께 -(CH2)4-이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5가 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 때
    상기 알킬 및 상기 사이클로알킬이 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
    상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기가 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 사이아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X1이 OR5 또는 SR5이고;
    R3이 수소 또는 플루오로이고;
    R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고;
    R7 및 R8이 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 일치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R5가 2,5-이치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R5가 3,5-이치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R5가 2,4-이치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R5가 2,6-이치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    X1이 -OR5 또는 -SR5이고;
    R1 및 R2가 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3이 수소 또는 플루오르인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    X1이 OR5이고;
    R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    R2 및 R4가 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며;
    R3이 수소 또는 플루오로이고;
    R7이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R8이 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 및 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5가 일치환된 페닐인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R5가 일치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R7이 수소이고,
    R5가 일치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R5가 2,5-이치환된 페닐인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R5가 2,5-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R7이 수소이고,
    R5가 2,5-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 11 항에 있어서,
    R5가 3,5-이치환된 페닐인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R5가 3,5-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R7이 수소이고,
    R5가 3,5-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제 11 항에 있어서,
    R5가 2,4-이치환된 페닐인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R5가 2,4-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R7이 수소이고,
    R5가 2,4-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 11 항에 있어서,
    R5가 2,6-이치환된 페닐인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R5가 2,6-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3 및 R7이 수소이고,
    R5가 2,6-이치환된 페닐이고, 치환기가 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R8이 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 11 항에 있어서,
    R5가 2,3,5-삼치환된 페닐인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    X1이 OR5 또는 SR5이고;
    R3 및 R4가 수소, 클로로, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5가 임의적으로 치환되는 피리딘일, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란 또는 퓨란 고리를 형성하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    X1이 OR5 또는 SR5이고;
    R3 및 R7이 수소이며;
    R4가 수소 또는 플루오로이고;
    R8이 수소 또는 메틸이고;
    R5가 임의적으로 치환되는 페닐인 화합물.
  32. HIV 감염증 치료, 또는 HIV 감염증 예방, 또는 AIDS 또는 ARC 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X1은 R5O, R5S, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2, NR5R6 및 R5C(=O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 (i) 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 (iii) 이들이 부착된 탄소와 함께, O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R3 및 R4는 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
    R6은 수소, C1-6 알킬 또는 아실이고;
    R7 및 R8은 (i) 독립적으로 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 및 N-모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 (ii) R7과 R8은 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)4-이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    X1이 OR5이고;
    R1이 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    R2 및 R4가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸이며;
    R3이 수소 또는 플루오로이고;
    R5가 임의적으로 치환되는 페닐이고;
    R7이 수소, 메틸 또는 에틸인 용도.
  34. 제 33 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물의 용도:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  35. 제 32 항에 있어서,
    HIV 단백질 분해 효소 저해제, 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, 비-뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제, CCR5 저해제 및 바이러스 융합 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 동시 투여함을 추가로 포함하는 용도.
  36. 제 35 항에 있어서,
    역전사 효소 저해제가 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 리스크립터, 수스티바, 비르뮨, 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 단백질 분해 효소가 사퀴나비어, 리토나비어, 넬피나비어, 인디나비어, 암프레나비어, 로피나비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  37. 제 32 항에 있어서,
    레트로바일스 역전사 효소를 저해하는 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  38. 제 37 항에 있어서,
    숙주가 야생형 바이러스에 비해 하나 이상의 변이를 갖는 역전사 효소를 발현하는 HIV 균주로 감염된, 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  39. 제 32 항에 있어서,
    상기 HIV 균주가 에파비렌즈, 네비라핀 또는 델라비르딘에 대해 감소된 감수성을 나타내는, 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도.
  40. 인간 면역 결핍 바이러스 HIV에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 1회 투여 또는 다회 투여 계획으로 투여할 때 충분한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 산부가염을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X1은 R5O, R5S(O)n, R5CH2, R5CH2O, R5CH2S(O)n, R5OCH2, R5S(O)nCH2 및 NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 (i) 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 (ii) 함께 -CH=CH-CH=CH-이거나; 또는 (iii) 이들이 부착된 탄소와 함께, O, S 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 또는 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이 때 상기 알킬 및 상기 사이클로알킬은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티올, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; 상기 페닐, 상기 나프틸, 상기 피리딘일, 상기 피리미딘일, 상기 피라진일 및 상기 피롤릴기는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, 알콕시카본일, 카밤오일, N-알킬카밤오일, N,N-다이알킬카밤오일, 나이트로 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
    R6은 수소, C1-6 알킬 또는 아실이고;
    R7 및 R8은 (i) 독립적으로 수소, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, C1-3 다이알킬아미노-C1-3 알킬, 또는 하이드록시, 알콕시, 티올, 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 설폰일 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 및 N-모폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 (ii) R7과 R8은 함께 -(CH2)4-이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  41. (i) X4가 수소, 알콕시카본일 또는 CN인 하기 화학식 IIa의 아릴 화합물을 (a) 아릴 보론산 또는 아릴 할라이드와, 또는 (b) 알콜, 알킬 할라이드 또는 아르알킬 할라이드와 커플링시켜, 하기 화학식 IIb의 에터를 생성시키는 단계;
    (ii) X4가 수소인 경우, (a) 메틸기를 N-브로모석신이미드로 브롬화시키고, (b) 브로마이드(X4=Br)를 시안화나트륨으로 대체하여, 상응하는 나이트릴(X4=CN)을 생성시키는 단계;
    (iii) 하기 화학식 IIb의 화합물을 염기로 처리하고 화학식 IIb의 짝염기(X4=알콕시카본일 또는 CN)를 피라진 화합물과 축합시켜, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (iv) 알콕시카본일 또는 나이트릴을 산성 또는 염기성 가수분해시키고, 생성된 카복실산을 탈카복실화시킨 다음, 클로로피라진을 가수분해시켜, 화학식 I의 피리다진온을 생성시키는 단계를 포함하는,
    X1이 OR5 또는 SR5이고, R5가 임의적으로 치환되는 아릴, 알킬 또는 아르알킬 잔기이고, R1 내지 R4, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
  42. 제 41 항에 있어서,
    구리(II) 염의 존재하에서 아릴보론산을 화학식 IIa의 화합물과 커플링시킴으로써 상기 에터를 생성시키는 방법.
  43. 제 41 항에 있어서,
    구리(I) 염의 존재하에서 아릴 할라이드를 화학식 IIa의 화합물과 커플링시킴으로써 상기 에터를 생성시키는 방법.
  44. 제 41 항에 있어서,
    알킬 할라이드, 아르알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 커플링시킴으로써 상기 에터를 생성시키고, 이 때 상기 아릴 할라이드가 음전성 기로 치환되고, 상기 커플링이 염기에 의해 촉진되는 방법.
  45. 제 41 항에 있어서,
    알콜과 화학식 IIa의 화합물을 커플링시킴으로써 상기 에터를 생성시키고, 이 때 다이알킬아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 또는 트라이알킬포스핀에 의해 상기 커플링이 촉진되는 방법.
  46. 제 41 항에 있어서,
    상기 염기가 수소화나트륨이고,
    상기 피라진 화합물이 3,6-다이할로피라진 또는 3-할로-6-알콕시피라진인 방법.
  47. 제 41 항에 있어서,
    상기 염기가 알콕시화나트륨이고, 상기 피라진 유도체가 3,6-다이할로피라진 또는 3-할로-6-알콕시피라진인 방법.
  48. 제 41 항에 있어서,
    상기 산성 가수분해 조건이 카복실산 및 할로겐화수소산 수용액을 포함하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 카복실산이 아세트산이고, 상기 할로겐화수소산이 염산인 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    아세트산나트륨을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제 41 항에 있어서,
    상기 알콕시카본일을 염기로 비누화시키고, 상기 클로로피라진을 카복실산 및 할로겐화수소산 수용액에 의해 가수분해시키는 방법.
  52. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서의 화합물.
  53. 상기 본원에 기재된 발명.
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