TWI425946B - 非核苷反轉錄酶抑制劑 - Google Patents

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Description

非核苷反轉錄酶抑制劑
本發明係關於抗病毒療法之領域，且尤其係關於抑制HIV反轉錄酶且適用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)介導之疾病的非核苷化合物。本發明提供式I之新穎1H-嘧啶-2,4-二酮、二氫-嘧啶-2,4-二酮及咪唑啶-2,4-二酮化合物，其係用於在單一療法或組合療法中使用該等化合物來治療或預防HIV介導之疾病，AIDS或ARC。
本發明係關於抗病毒療法之領域，且尤其係關於抑制HIV反轉錄酶且適用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)介導之疾病的非核苷化合物。本發明提供式I之新穎雜環化合物，其係用於在單一療法或組合療法中使用該等化合物來治療或預防HIV介導之疾病，AIDS或ARC。
人類免疫缺乏病毒HIV為後天免疫缺乏症候群(AIDS)之病原體，該症候群係一種特徵在於免疫系統之破壞，尤其CD4+ T-細胞之破壞，以及伴隨機會性感染敏感性的疾病。HIV感染亦與前驅AIDS相關複合症(ARC)相關，該複合症係一種特徵在於諸如持續性全身淋巴腺病變、發燒及體重減輕之症狀的症候群。
與其他反轉錄病毒相同，HIV基因組編碼稱為gag及gag-pol之蛋白前驅體，其經病毒蛋白酶處理以提供蛋白酶、反轉錄酶(RT)、核酸內切酶/整合酶及病毒核心之成熟結構蛋白。中斷此處理可防止產生通常具感染性之病毒。針 對藉由抑制病毒編碼酶控制HIV已付出大量努力。
對於HIV-1化學療法已廣泛研究兩種酶：HIV蛋白酶及HIV反轉錄酶。(J. S. G. Montaner等人，Antiretroviral therapy:'the state of the art'，Biomed ＆ Pharmacother .1999 53:63-72;R. W. Shafer及D. A. Vuitton，Highly active retroviral therapy (HAART)for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type，Biomed. & Pharmacother .1999 53:73-86;E. De Clercq，New DeveloPments in Anti-HIVChemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。
已確定兩種一般類別之RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。目前CCR5輔受體已作為抗HIV化學療法之潛在標靶而出現(D. Chantry，Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7;C. G. Barber，Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861;D. Schols，Curr. Topics Med. Chem .2004 4(9):883-893;N. A. Meanwell及J. F. Kadow，Curr. Opin. Drug Discov. Dev .2003 6(4):451-461)。靶向新酶促標靶之藥物已進入市場，該等藥物包括由已經FDA批准之雷特格韋(Raltegravir，Merck)及處於II期試驗之艾微格韋(Elvitegravir，Gilead Sciences and Japan Tobacco)為代表之整合酶抑制劑。CCR5拮抗劑嗎拉維諾(maraviroc，SELZENTRYTM ，Pfizer)亦已經FDA批准用於抗HIV-1療法。
NRTI通常為2',3'-二去氧核苷(ddN)類似物，其在與病毒 RT相互作用之前必須經磷酸化。相應三磷酸酯充當病毒RT之競爭性抑制劑或替代受質。在併入核酸中之後，該等核苷類似物終止鏈延伸過程。HIV反轉錄酶具有DNA編輯能力，其藉由裂解核苷類似物且使延伸繼續而致使抗性病毒株克服阻斷。目前臨床上所用之NRTI包括齊多夫定(zidovudine，AZT)、去羥肌苷(didanosine，ddI)、紮西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)及田諾弗(tenofovir，PMPA)。
1989年首次發現NNRTI。NNRTI為別位抑制劑，其可逆地結合於HIV反轉錄酶上之非受質結合位點處，由此改變活性位點之形狀或阻斷聚合酶活性(R. W. Buckheit，Jr.，Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection，Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442;E. De Clercq，The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)in the therapy of HIV infection，Antiviral Res .1998 38:153-179;E. De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherapy，Current Med. Chem .2001 8(13):1543-1572;G. Moyle，The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy，Drugs 2001 61 (1):19-26)。儘管實驗室中已確定超過30種結構之NNRTI類別，但僅三種化合物獲批准用於HIV療法：依發韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)及 地拉韋啶(delavirdine)。
儘管最初將NNRTI視為有前景之化合物類別，但活體外及活體內研究迅速揭示其對抗藥HIV病毒株之出現及特定類別之毒性呈現較低阻障。在RT中僅單一點突變之情況下經常產生抗藥性。儘管NRTI、PI與NNRTI之組合療法已在許多情況下顯著降低病毒負荷且減緩疾病進程，但仍存在顯著治療問題。(R. M. Gulick，Eur. Soc. Clin. Microbiol，and Inf. Dis .2003 9(3):186-193)。該混合物並非對所有患者有效，經常發生潛在的嚴重副作用，且已證實快速複製HIV病毒熟練於產生出野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變抗藥性變體。仍需要具有針對HIV之野生型及通常存在之抗性病毒株之活性的更安全藥物。
噠嗪酮非核苷反轉錄酶抑制劑由J. P. Dunn等人描述於2007年3月13日頒布之美國專利第7,189,718號中且由J. P. Dunn等人描述於2005年3月22日申請之美國公開案第2005021554號中。5-芳烷基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮及5-芳烷基-3H-[1,3,4]噻二唑-2-酮非核苷反轉錄酶抑制劑已由J. P. Dunn等人揭示於2007年4月24日頒布之美國專利第7,208,059號、2006年10月5日公開之美國專利公開案20060225874及2005年6月27日申請之美國公開案第20060025462號中。相關化合物由Y. D. Saito等人揭示於2007年4月5日公開之美國公開案第20070078128號中。苯乙醯胺非核苷反轉錄酶抑制劑已由J. P. Dunn等人揭示於2007年1月23日頒布之美國專利第 7,166,738號中，且以苯乙醯胺化合物治療反轉錄病毒感染之方法已由J. P. Dunn等人揭示於2005年10月27日公開之美國公開案第20050239880號中；由T. Mirzadegan及T. Silva揭示於2007年4月19日公開之美國公開案第20070088053號中；且由Z. K. Sweeney及T. Silva揭示於2007年4月19日公開之美國公開案第20070088015號中。該等申請案係以全文引用的方式併入本文中。
在2006年6月26日公開之WO2006/067587中，L. H. Jones等人揭示苯氧基乙醯胺衍生物及含有其之組合物，其結合HIV-1反轉錄酶且為其調節劑，尤其為其抑制劑。K. R. Romines等人(J. Med. Chem .2006 49 (2):727-739)及P. Bonneau等人(2006年3月30日公開之美國公開案第20060069261號)描述抑制HIV-1反轉錄酶之苯氧基乙醯胺。在2007年1月25日公開之美國專利公開案2007/0021442中，S. A. Saggar等人揭示二苯醚HIV-1反轉錄酶抑制劑。
本發明係關於式I 化合物，其中： A 為(a )CHR 3 =CHR 2 、CH2 R 3 CH2 R 2 或 CHR 2 ; (i )R 1 為II ，且R 2 為氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C2-6 烯基或CH2 OR c ；且此外，若A 為(a )或(b )，則R 2 可亦為鹵素、NR a R b 、CN或OR c ；或(ii )R 1 為C1-6 烷基且R 2 為II ;X 1 為O或S;X 2 為O，或若A 為(a )，則X 2 為O或NR d ;R 3 為氫或C1-3 烷基；R 4 為鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷氧基；R a 及R b 獨立地為氫、C1-3 烷基或C1-6 醯基；R c 及R d 獨立地為氫或C1-3 烷基；Ar 為經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：鹵素、氰基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C3-6 環烷基；n 為1至3之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
式I 化合物抑制HIV-1反轉錄酶且提供一種預防及治療HIV-1感染及治療AIDS及/或ARC之方法。HIV-1之遺傳密碼子易於發生突變，產生對以目前治療選擇治療具有降低敏感性之病毒株。本發明亦係關於含有適用於預防及治療HIV-1感染及治療AIDS及/或ARC之式I化合物的組合物。本發明另外係關於式I化合物，其適用於單一療法或與其他抗病毒劑之組合療法。
如本文中所用之短語"一"實體係指一或多個該實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一"、"一或多"與"至少一"在本文中可互換使用。
短語"如上文所定義"係指如"發明內容"或最廣泛請求項中所提供之各基團的最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未經明確定義之取代基保留"發明內容"中所提供之最廣泛定義。
除非另作定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術者通常瞭解之含義。本文中參考熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡述藥理學一般原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York (2001 )。熟習此項技術者已知之任何合適材料及/或方法均可用於進行本發明。然而，描述較佳材料及方法。除非另作說明，否則以下描述及實例中所參考之材料、試劑及其類似物均可由市售來源而獲得。
如本說明書中所用，無論在過渡性短語中或在請求項主體中，術語''包含"將解釋為具有開放含義。亦即，該等術語將與短語"至少具有"或"至少包括"同義地解釋。當用於方法之情形中時，術語"包含"意謂該方法至少包括所述步驟，但可包括其他步驟。當用於化合物或組合物之情形中時，術語"包含"意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵 或組份，但亦可包括其他特徵或組份。
術語"約"在本文中用於意謂近似、在該範圍內、粗略或大約。當術語"約"與數值範圍結合使用時，其藉由將邊界延伸至高於及低於所述數值而修正該範圍。一般而言，術語"約"在本文中用於修正數值以使其高於及低於所述值20%之變化。
如本文中所用之術語"可選"或"視情況"意謂隨後所述之事件或情況可能(但不必)發生且該描述包括該事件或情況發生之情況及該事件及或情況未發生之情況。舉例而言，"視情況經取代"意謂該視情況經取代之部分可併入氫或取代基。
短語"可選鍵"意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或參鍵。若指明取代基為一"鍵"或"不存在"，則與該等取代基鍵聯之原子係經直接連接。
當任何變數(例如R1 、R4a 、Ar、X1 或Het)在描繪及描述本發明中所使用或主張之化合物的任何部分或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義與其所有其他次出現之定義無關。又，取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時為允許的。
"穩定"化合物為可經製備且分離且其結構及特性在一定時段內保持不變或可使其基本上保持不變以足以使得可將該化合物用於本文所述目的(例如向受檢者治療性或預防性投與)之化合物。
除非相反明確說明，否則本文所引用之所有範圍均為包 括性的。舉例而言，描述為含有"1至4個雜原子"之雜環意謂該環可含有1、2或3或4個雜原子。亦應瞭解，本文所引用之任何範圍均在其範疇內包括該範圍內之所有子範圍。因此，例如，描述為視情況經"1至5個取代基"取代之芳基或雜芳基意欲包括視情況經1至4個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、2至5個取代基、2至4個取代基、2至3個取代基、3至5個取代基、3至4個取代基、4至5個取代基、1個取代基、2個取代基、3個取代基、4個取代基及5個取代基取代之任何芳基作為其態樣。
鍵末端之符號"*"或穿過鍵之"-------"各自係指官能基或其他化學部分與分子剩餘部分的連接點，其中該官能基或其他化學部分為該分子之一部分。因此，例如：MeC(=O)OR4 ，其中，R4 =或。
預期可附加本文所述之定義以形成化學相關組合，諸如"雜烷基芳基"、"鹵烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"及其類似基團。當術語"烷基"用作另一術語後之字尾時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，其意欲係指如上所定義之烷基經一至兩個選自其他特別指定基團之取代基取代。因此，例如"苯基烷基"係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苯甲基、苯乙基及聯苯基。"烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文中所用之術 語"羥基烷基"係用於定義下文所定義之雜烷基的子集。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基係指芳基或雜芳基。
如本文中所用之術語"烷基"表示含有1至10個碳原子之未分技鏈或支鏈、飽和、單價烴殘基。術語"低碳烷基"表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所用之"C1-10 烷基"係指包含1至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基之低碳烷基。
除非另有所述，否則如本文中所用之術語"伸烷基"表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2 )n )或具有2至10個碳原子之支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2 CH(i -Pr)CH2 -)。伸烷基之開放價鍵(open valence)不與同一原子連接。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文中所用之術語"烯基"表示具有2至10個碳原子的具有雙鍵之未經取代烴鏈基團。如本文中所用之"C2-10 烯基"係指包含2至10個碳之烯基。實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
如本文中所用之術語"環烷基"表示含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文中所用之"C3-7 環烷基"係指碳環中包 含3至7個碳之環烷基。
如本文中所用之術語"烷氧基"意謂-O-烷基，其中烷基如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文中所用之"低碳烷氧基"表示具有如前文所定義之"低碳烷基"的烷氧基。如本文中所用之"C1-10 烷氧基"係指其中烷基為C1-10 之-O-烷基。
如本文中所用之術語"鹵烷基"表示如上所定義之未分技鏈或支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
如本文中所用之術語"鹵素"或"鹵基"意謂氟、氯、溴或碘。
如本文中所用之術語"醯基"表示式-C(=O)R之基團，其中R為氫或如本文中所定義之低碳烷基。如本文中所用之術語"烷基羰基"表示式C(=O)R之基團，其中R為如本文中所定義之烷基。術語C1-6 醯基係指含有6個碳原子之-C(=O)R基團。
術語尿嘧啶或1H-密啶-2,4-二酮、二氫-嘧啶-2,4-二酮及咪唑啶-2,4-二酮或乙內醯脲分別係指式(i )、(ii )及(iii )之部分。
式I 化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可相互轉化之類型存在。質子移變互變異構體由兩個原子之間共價鍵結之氫原子的遷移而產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且試圖分離個別互變異構體通常產生混合物，其化學及物理特性與化合物之混合物一致。平衡位置取決於分子內之化學特徵。舉例而言，在許多脂族醛及酮(諸如乙醛)中，主要呈酮型；而在酚中，主要呈烯醇型。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見，且本發明包涵該等化合物之所有互變異構形式。因此，胞嘧啶衍生物可等同地描述為烯胺(i )或亞胺(ii )互變異構體。
在本發明之一實施例中，提供式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義。在本發明之所有實施例中，當"A "為伸乙烯基(a )或伸乙基(b )時，帶有R 3 之碳原子與氮鍵聯且帶有R 2 之碳 原子與羰基或其等效物鍵聯。
在本發明之第二實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II )，X 1 及X 2 為O；且n 為1。
在本發明之第三實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第四實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為Br或Cl；且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基苯基。
在本發明之第五實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II );X 1 為S;X 2 為O;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第六實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II )，X 1 為O;X 2 為NHR d ;R d 為H；且n 為1。
在本發明之第七實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II );X 1 為O;X 2 為NHR d ;R d 為H;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第八實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為(II );X 1 為O;X 2 為NHR d ;R d 為H;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為Br或Cl；且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本發明之第九實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(b );R 1 為(II )，X 1 及X 2 為O；且n 為1。
在本發明之第十實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(b );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第十一實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(b );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為Br或Cl；且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本發明之第十二實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(c );R 1 為(II )，X 1 及X 2 為O；且n 為1。
在本發明之第十三實施例中，提供式I 化合物，其中A為(c );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第十四實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(c );R 1 為(II );X 1 及X 2 為O;n 為1;R 4 為Br或Cl；且Ar 為 3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本發明之第十五實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O;R 3 為氫。
在本發明之第十六實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為氫或甲基；R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O;R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經2個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第十七實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(a );R 1 為氫或甲基；R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O;R 3 為氫、R 4 為Br或Cl；且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本發明之第十八實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(c )；且R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O。
在本發明之第十九實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(c );R 1 為氫或甲基；R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O;R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經2個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
在本發明之第二十實施例中，提供式I 化合物，其中A 為(c );R 1 為氫或甲基；R 2 為(II )，X 1 及X 2 為O;R 4 為Br或Cl；且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
在本發明之第二十一實施例中，提供選自表1之化合物I-1 至I-32 之化合物。
在本發明之第二十二實施例中，提供一種治療HIV-1感染或預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義。
在本發明之第二十三實施例中，提供一種治療HIV-1感染或預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主共同投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義，及至少一種選自由以下各物組成之群之化合物：HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5拮抗劑及病毒融合抑制劑。
在本發明之第二十四實施例中，提供一種治療HIV-1感染或預防HIV-1感染或治療AIDS或ARC之方法，其包含向有需要之宿主共同投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如本文所定義，及至少一種選自由以下各物組成之群之化合物：齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、紮西他濱、司他夫定、地拉韋啶(rescriptor)、薩斯替瓦(sustiva)、韋拉姆因(viramune)、依發韋侖、奈韋拉平或地拉韋啶、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、茚地那韋(indinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、雷特格韋鉀、恩福韋 地(enfuvirtide)及嗎拉維諾。
在本發明之第二十五實施例中，提供一種抑制感染HIV-1之宿主中之HIV-1反轉錄酶的方法，該方法包含向有需要之宿主投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義。
在本發明之第二十六實施例中，提供一種抑制感染與野生型HIV-1相比表現具有至少一種突變之反轉錄酶之HIV-1的宿主中之HIV-1反轉錄酶的方法，該方法包含向有需要之宿主投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義。
在本發明之第二十七實施例中，提供一種抑制感染表現對依發韋侖、奈韋拉平或地拉韋啶展現降低敏感性之反轉錄酶之HIV-1的宿主中之HIV-1反轉錄酶的方法，該方法包含向有需要之宿主投與治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n係如上文所定義。
在本發明之第二十八實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式I 化合物，其中A 、X 1 、X 2 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R a 、R b 、R c 、R d 、Ar 及n 係如上文所定義，及至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑。
A-M. Vandamme等人(Antiviral Chemistry ＆ Chemotherapy， 1998 9:187-203)揭示目前對於人類中HIV- 1感染之HAART臨床治療，其包括至少三種藥物組合。高效抗反轉錄病毒療法(HAART)傳統上係由具有核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)及蛋白酶抑制劑(PI)之組合療法組成。該等化合物抑制病毒複製所需之生化過程。雖然HAART已顯著改變HIV-1感染者之預後，但當前療法仍存在許多缺點，包括高度複雜之給藥方案及可能極為嚴重之副作用(A. Carr及D. A. Cooper，Lancet 2000 356(9239):1423-1430)。此外，該等多藥療法並未消除HIV-1且長期治療通常產生多藥抗性，因此限制其在長期療法中之應用。開發可與NRTI、NNRTI、PI及病毒融合抑制劑組合使用之新穎治療劑以提供較佳HIV-1治療仍具優先性。
典型合適之NRTI包括齊多夫定(AZT;RETROVIR® )；去羥肌苷(ddI;VIDEX® )；紮西他濱(ddC;HIVID® )；司他夫定(d4T;ZERIT® )；拉米夫定(3TC;EPIVIR® )；阿巴卡韋(abacavir，ZIAGEN® )；阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA;PREVON® ]；洛布卡韋(lobucavir，BMS-180194)，揭示於EP-0358154及EP-0736533中之一種核苷反轉錄酶抑制劑；BCH-10652，Biochem Pharma正在開發中之一種反轉錄酶抑制劑(呈BCH-10618與BCH-10619之外消旋混合物形式)；Triangle Pharmaceuticals正在開發中之艾米特賓(emitricitabine)[(-)-FTC]；授權給Vion harmaceuticals之β-L-FD4(亦稱為β-L-D4C且稱為β-L-2',3'-二去氧-5-氟-胞嘧啶核苷(cytidene)); EP-0656778中所揭示且授權給Triangle Pharmaceuticals之DAPD，嘌呤核苷，(-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環；及尤登森(lodenosine;FddA)，9-(2,3-二去氧-2-氟-β-D-蘇-呋喃戊糖基)腺嘌呤，正在由U.S. Bioscience Inc.開發之一種酸穩定性嘌呤基反轉錄酶抑制劑。
四種NNRTI在美國已獲批准：購自Boehringer Ingelheim(BI)之奈韋拉平(BI-RG-587;VIRAMUNE® )；購自Pfizer之地拉韋啶(BHAP，U-90152;RESCRIPTOR® )；來自BMS之依發韋侖(DMP-266，SUSTIVA® )，一種苯并噁嗪-2-酮；及來自Tibotec之艾特拉林(etravirine，TMC-125，INTELENCE® )。目前正在研究中之其他NNRTI包括UK-453,061(L. H. Jones等人，WO2005085860)，AR806 (J.-L. Girardet等人，WO2006026356)，IDX899(R. Storer等人，US2006074054)，TMC-278(J. E. G. Guillemont等人，WO03/16306)，Pfizer正在開發中之PNU-142721，一種呋喃并吡啶-硫-嘧啶；Shionogi及Pfizer之卡普拉林(capravirine，S-1153或AG-1549；碳酸5-(3,5-二氯苯基)-硫-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲酯)Mitsubishi Chemical Co.及Triangle Pharmaceuticals之艾米韋定[emivirine，MKC-442；(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)]；(+)-卡拉諾利(calanolide)A(NSC-675451)及B，NIH美國專利第5,489,697號中所揭示之授權給Sarawak/Advanced Life Sciences的香豆素衍生物；Tibotec-Virco及Johnson & Johnson之DAPY(TMC120;4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-苯甲腈)；Boehringer-Ingleheim之BILR-355 BS(12-乙基-8-[2-(1-羥基-喹啉-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-11,12-二氫-5H-1,5,10,12-四氮雜-二苯并[a,e]環辛烯-6-酮)及PHI-236(7-溴-3-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a][1,3,5]三嗪-2-硫酮)。
典型合適之PI包括沙奎那韋(Ro 31-8959;INVIRASE® ; FORTOVASE® )；利托那韋(ABT-538;NORVIR® )；茚地那韋(MK-639 CRIXIVAN® )；奈非那韋(AG-1343; VIRACEPT® )；安普那韋(141W94;AGENERASE® ); TMC114(達魯那韋(darunavir)，PREZISTA® )；拉辛那韋(lasinavir，BMS-234475);DMP-450，Triangle Pharmaceuticals正在開發中之一種環狀尿素；BMS-2322623，Bristol-Myers Squibb正在開發中之作為第二代HIV-1 PI的一種氮雜肽；Abbott正在開發中之ABT-378；及AG-1549，Agouron Pharmaceuticals，Inc正在開發中之一種咪唑胺基甲酸酯。
潘他夫西地(Pentafuside，FUZEON® )，一種抑制HIV-1融合至標靶膜的36胺基酸合成狀。潘他夫西地(3-100毫克/日)與依發韋侖及兩種PI一起以連續皮下(sc)輸注或注射之方式提供給以三元組合療法難以治癒之HIV-1陽性患者；較佳使用100毫克/日。FUZEON與病毒包衣上之GP41結合且防止形成病毒衣殼之入口孔隙而使其保留在細胞以外。
HIV-1藉由利用病毒包膜醣蛋白(Env)與CD-4抗原之高親和力相互作用來感染單核細胞性巨噬細胞系細胞及輔助T細胞淋巴細胞。吾人發現CD-4抗原為細胞入侵所必需，但並非充分要求，且需要至少一種其他表面蛋白以感染細胞(E. A. Berger等人，Ann. Rev. Immunol . 1999 17:657-700)。隨後發現兩種趨化因子受體(CCR5或CXCR4受體)為輔助受體，其連同CD4一起為由人類免疫缺乏病毒(HIV)感染細胞所需。已尋求CCR5結合之拮抗劑來預防病毒融合。嗎拉維諾(Pfizer)為近來經FDA批准之CCR5拮抗劑。Pfizer之維克利諾(Vicriviroc，Schering)正處於開發晚期。大量其他公司具有多種發現及開發階段之研究計劃(參見例如A. Palani及J. R. Tagat，J. Med. Chem .2006 49(10):2851-2857;P. Biswas等人.Expert. Opin. Investig. Drugs 2006 15(5):451-464;W. Kazmierski等人.Riorg Med. Chem .2003 11:2663-76)。正進入市場之CCR5拮抗劑將可能適用於與NNRTI、NRTI及PI組合使用。
其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘他夫西地。羥基脲(Droxia)，一種核苷三磷酸還原酶抑制劑，其展示對去羥肌苷活性具有協同效應且已與司他夫定一起進行研究。IL-2(阿地白介素(aldesleukin); PROLEUKIN® )係揭示於Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299及Chiron美國專利第RE 33,653號、第4,530,787號、第4,569,790號、第4,604,377號、第4,748,234號、第4,752,585號及第4,949,314號中。病毒唑，其係1-β-D-呋喃 核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、大氣壓(Atm)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐(BOC2 O)、苯甲基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(Chemical Abstracts Registration Number，CASRN)、苯甲基氧基羰基(CBZ或Z)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二-異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2 O)、乙酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基六氟磷酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2 -(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方吋(Psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、第三丁基二甲基矽烷基 或t-BuMe2 Si(TBDMS)、三乙基胺(TEA或Et3 N)、三氟甲磺酸酯或CF3 SO2 -(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3 Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6 H4 SO2 -或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-甲酸酐(UNCA)。包括字首正(n -)、異(i -)、第二(sec -)、第三(tert -)及新(neo )之習知命名當與烷基部分一起使用時具有其慣用含義。(J. Rigaudy及D. P. Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC1979 Pergamon Press，Oxford.)。
下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範疇內之代表性化合物的實例。提供該等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅作為其說明且代表。
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於AUTONOMTM 4.0版，即一種用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系統。若所述結構與給予該結構之名稱之間存在差異，則更應依據所述結構。此外，若結構或結構部分之立體化學未以(例如)黑體或短劃線表示，則該結構或該結構部分應理解為包涵其所有立體異構體。
本發明之化合物可藉由下文所展示且描述之說明性合成反應流程中所描述的多種方法來製備。用於製備該等化合物之起始物質及試劑通常可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循諸如以下參考文獻中所述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ;Wiley & Sons:New York，第1-21卷；R. C. LaRock，Comprehensive Organic Transformations ，第2版，Wiley-VCH，New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis ，B. Trost及I. Fleming(編)第1-9卷，Pergamon，Oxford，1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry ，A. R. Katritzky及C. W. Rees(編)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II ，A. R. Katritzky及C. W. Rees(編)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；以及Organic ReactionS ，Wiley & Sons:New York，1991 ，第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可用以合成本發明化合物之一些方法，且可對該等合成反應流程進行多種修改且建議熟習此項技術者參考本申請案中所含之揭示內容進行多種修改。
若需要，則可使用習知技術(包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術)來分離及純化合成反應流程之起始物質及中間物。該等物質可使用包括物理常數及光譜資料之習知方式來表徵。
除非相反地指定，否則本文所述之反應較佳在惰性氣氛中，於大氣壓下，於約-78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃且最佳且通常於例如約20℃之約室溫(或環境溫度)之反應溫度範圍內進行。
以下流程中描述具有一般取代基之一些化合物；然而，熟習此項技術者應立刻瞭解R基團之性質及數目可改變以提供本發明中所涵蓋之各種化合物。流程中之通式意欲為說明性的且並不意欲暗示限制由隨附申請專利範圍所界定之本發明之範疇。此外，反應條件為例示性的，且替代條件為熟知的。以下實例中之反應次序並非意欲限制如申請專利範圍中所闡明之本發明之範疇。
藉由將經適當取代之苯甲基溴A-2d 以尿嘧啶或胞嘧啶或其經取代之衍生物烷基化來製備本發明之化合物。(流程A)藉由將衍生自A-2a 之格林納鹽(Grignard salt)甲醯化來製備必要之苯甲基溴，其中A-2a 又係藉由親核性置換A-1 (CASRN 1566882-52-9 )之氟取代基中之一者來製備。已綜述二芳基醚之製備(J. S. Sawyer，Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis，Tetrahedron 2000 56:5045-5065)。芳氧基醚之引入可通常藉由帶有離去基及電負性取代基之芳族環上的直接SN Ar置換反應而達成。已知具有電負性取代基之氟芳族化合物對軟質親核試劑之親核攻擊敏感。氟取代基通常明顯比其他鹵素取代基更不穩定。儘管如水及氫氧化物之硬質親核試劑不能置換氟，但軟質親核試劑(如酚、咪唑、胺、硫醇及一些醯胺)可易於(甚至)在室溫下進行置換反應(D. Boger等人，Biorg. Med. Chem. Lett .2000 10:1471-75;F. TerrierNucleophilic Aromatic Displacement:The Influence of the Nitro Group VCH Publishers，New York，NY1991 )。熟習此項技術者應瞭解，儘管流程A中之反應次序係以3-氯-5-羥基苯甲腈例 示，但可類似地使用其他酚。
以異PrMgCl/LiCl/THF將A-2a 單金屬化且以DMF將所得鎂鹽甲醯化提供A-2b 。將所得醛還原為A-2c 可藉由使用可將醛選擇性還原之明確試劑來達成。已知硼氫化鈉在氰基取代基存在下選擇性地還原醛及酮。硼氫化鈉還原反應通常係在醇或水性介質中進行。醇(A-2c )轉化為鹵化物(A-2d )為可以多種試劑進行之明確程序。通常所用之試劑包括SOBr2 、PBr3 、POBr3 及磷衍生鹵化劑，諸如(RO)3 PRX及R3 PX2 為通常所用試劑之實例。在該情況下，四溴化碳及三苯基膦或PBr3 產生有效溴化劑(A. R. Katritzky等人Chem Scr .1987 27:477)。以六甲基二矽氮烷處理尿嘧啶提供2,4-雙-(三甲基矽烷氧基)嘧啶，其與烷基鹵化物僅在N-1位置處反應(H. Singh等人，Synthesis 1990 520)。
可自相應3-芳氧基-苯基乙酸或其相應酯製備具有伸乙基連接子之相應化合物(式II ，n=2)。可藉由以經適當取代之酚及丙二酸二酯依次縮合2,3,4-三氟-1-硝基-苯來便利地製備3-芳氧基-2-氟-4-取代-苯基乙酸。使酯水解且經去羧基以提供苯基-乙酸。使用丙二酸第三丁基乙(或甲)酯使得可進行第三丁酯之選擇性酸催化水解及去羧基作用以直接提供乙(或甲)酯。可將硝基還原且使用此項技術中所熟知之桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)將相應胺經鹵素置換以提供4-氯或4-溴衍生物。初始縮合中所用之酚易於獲得，然而參考實例1提供某種途徑，其為實例而提供且並不意欲限制本發明之範疇。該方法已由J. P. Dunn等人描 述於2007年1月23日公開之美國專利第7,166,730號中，且由D. Kertesz等人描述於2005年9月29日公開之美國公開案第2005/0234236號中。將芳氧基苯基乙酸還原為相應醇，將醇轉化為相應鹵化物及以胞嘧啶或尿嘧啶置換該鹵化物可如上所述進行。
可自4-溴中間物(例如A-2b )使用Negishi偶合程序來製備其中R 4 為C1-6 烷基之本發明化合物。有機鋅鹵化物或二烷基鋅與鹵芳烴及三氟甲磺酸芳基酯之Negishi偶合為將烷基連接至芳烴之有效方法(E.-I. Negishi，Acc. Chem. Res .1982 15:340-348)。該反應藉由鈀Pd(0)催化且鈀較佳接合至雙齒配位體，該雙齒配位體包括Pd(dppf)Cl2 及Pd(dppe)Cl2 。(J. M. HerbertTetrahedron Lett .2004 45:817-819)。通常該反應在惰性非質子性溶劑中進行且包括二噁烷、DME及THF之常見醚性溶劑係合適的。該反應一般在高溫下進行。
其中R 4 為環丙基之本發明實施例係藉由以下步驟來製備：在Stille反應中使用三-正丁基-乙烯基錫引入乙烯基取代基，繼而以重氮甲烷使所得苯乙烯進行Pd(II )介導之環丙烷化作用。
其中R 4 為氯且n=1之本發明實施例係自藉由將3-氯-5-氟-苯甲腈(B-1 ，CASRN 327056-73-05)與6-氯-2-氟-3-甲基-苯酚(B-2 )縮合所製備之3-氯-5-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯氧基)-苯甲腈(B-3a )來製備。以NBS及AIBN進行甲基取代基之自由基溴化作用提供B-3b ，其經轉化為如上所述製備之本發明化合物。(流程B)含有乙內醯脲環之本發明實施例係藉由將N-胺甲醯基-N-取代之α胺基酸經鹼催化環化來製備，該胺基酸又可自如流程C中所述之A-2b 及α-胺基酸酯之還原性烷基化作用而獲得。
熟習此項技術者應瞭解α胺基酸之易獲得性使得可在乙內醯脲環之5-位置處引入多種取代基。
其中尿嘧啶或乙內醯脲環之C-5碳與3-芳氧基-苯甲基部分鍵聯之本發明化合物需要引入C-C鍵而非C-N鍵(當3-芳氧基-苯甲基部分與氮原子連接時需要C-N鍵)(流程D)。流程D中之R 4 及Ar 係如請求項1中所述。乙內醯脲係藉由以衍生自引入乙內醯脲環之兩個碳原子及一個氮原子之N保護胺增加酯(N-protected amine add ester)的陰離子將A-2b 烷基化來製備。流程D中之實例使用肌胺酸之N-Boc甲酯。胺基甲酸酯保護基移除之後，以異氰酸三甲基矽烷酯處理D-1c ，引起胺炎醯化及新引入之氮及酯的分子內環化。C鍵聯之尿嘧啶係藉由經由丙二酸酯縮合且去羧基作用將A-2b 同系化來製備以提供3-芳基丙酸酯D-1e 。以甲酸乙酯醯化該酯提供β-甲醯基-酯，將其以硫脲環化以提供D-3a ，D-3a 可經水解以提供尿素D-3b ，D-3b 藉由矽基化更具酸性之醯亞胺氮且以烷基化劑烷基化第二氮來烷基化。
本發明之化合物可以多種口服劑型及載劑來調配。口服可為錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質明膠膠囊及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明之化合物當藉由其他投藥途徑投與時亦有效，其他投藥途徑包括連續(靜脈內滴注)局部非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、頰內、經鼻、吸入及栓劑投與以及其他投藥途徑。較佳投藥方式通常為使用便利每日口服給藥方案，該方案可根據病痛程度及患者對活性成份的反應來調整。
本發明之化合物以及其醫藥學上可用之鹽，以及一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑可製成醫藥組合物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成份，有或無其他活性化合物或成份，且單位劑型可含有與欲使用之預期日劑量範圍相對應的任何合適有效量之活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用：固體，諸如錠劑或填充膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或用於口服用途之填充膠囊；或用於經直腸或陰道投藥之栓劑形式；或用於非經腸用途之無菌注射液形式。典型製劑將含有約5%至約95%之活性化合物(w/w)。術語"製劑"或"劑型"意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物且熟習此項技術者應瞭解活性成份可以不同製劑存在，此取決於標靶器官或組織及所需劑量及藥物動力學參數。
如本文中所用之術語"賦形劑"係指適用於製備醫藥組合 物、通常為安全、無毒且在生物學及其他方面均適宜之化合物，且包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受之賦形劑。本發明之化合物可單獨投與，但通常將其與一或多種關於預期投藥途徑及標準醫藥實踐所選擇之合適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
"醫藥學上可接受"意謂適用於製備通常為安全、無毒且在生物學及其他方面均適宜之醫藥組合物者，且包括可為人類醫藥用途所接受者。
活性成份之"醫藥學上可接受之鹽"形式亦可初始賦予不以非鹽形式存在之活性成份以適宜藥物動力學特性且甚至可積極地影響活性成份在體內關於其治療活性之藥效學。短語化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性的鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸； 或(2)當存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成之鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似鹼)配位時所形成之鹽。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。在散劑中，載劑通常為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在錠劑中，活性組份通常與適當比例、具有必要結合能力且壓實為所需形狀及尺寸的載劑混合。合適載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。除活性組份之外，固體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
液體調配物亦適用於口服，該等液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液及水性懸浮液。其包括意欲在使用之前不久轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可製備為溶液，例如丙二醇水溶液，或可含有諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由以黏性材料(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他 熟知懸浮劑)將細粉狀活性組份分散於水中來製備。
本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以單位劑型存在於安瓿、預填充注射器、小容量輸注中或與所添加防腐劑一起存在於多劑量容器中。該等組合物可採用諸如以下之形式：於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如聚乙二醇水溶液中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成份可為粉末形式，粉末形式係藉由將無菌固體進行無菌分離或自溶液凍乾來獲得以便在使用之前與合適媒劑(例如無菌、無熱原水)一起組合。
本發明之化合物可經調配以便以栓劑形式投與。首先將低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔融，且(例如)藉由攪拌使活性組份均勻分散。隨後將熔融均勻混合物倒入適當尺寸之模具中，使其冷卻，且固化。
本發明之化合物可經調配以用於經陰道投與。除活性成份之外，含有如此項技術中已知之該等載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑為適當的。
當需要時，調配物可以適合於活性成份之持續或受控釋放投與之腸溶衣來製備。舉例而言，本發明之化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當需要持續釋放化合物時且當患者對於治療方案之順應性至關重要時，該等傳遞 系統為有利的。經皮遞送系統中之化合物常附著於皮膚黏著性固體支撐物。亦可將所關注化合物與穿透增強劑(例如氮酮(1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮))組合。藉由手術或注射以皮下方式將持續釋放傳遞系統插入皮下層中。皮下植入物將化合物包封於脂質可溶性膜(例如聚矽氧橡膠)或可生物降解之聚合物(例如聚乙酸)中。
合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑係描述於Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995 ，E. W. Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中。熟練之調配科學工作者可在說明書之教示下修改調配以提供用於特定投藥途徑之多種調配物，而不會使本發明之組合物不穩定或使其治療活性受損。
使本發明之化合物更易溶於水或其他媒劑中的該等化合物之改質(例如)可易於藉由較小改質(鹽調配物、酯化等)而實現，其完全處於此項技術之一般技能範圍內。改變特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學從而在患者體內達成最大有利效應亦完全處於此項技術之一般技能範圍內。
如本文中所用之術語"治療有效量"意謂減輕個體之疾病症狀所需的量。在各特定情況下，可按個別需要調整劑量。視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健康狀況、治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式及相關執業醫師之偏好及經驗的諸多因素而定，該劑量可在寬限度範 圍內變化。對於口服而言，在單一療法及/或組合療法中，日劑量在每日約0.01與約1,000 mg/kg體重之間應為適當的。較佳日劑量在每日約0.1與約500 mg/kg體重之間，更佳在每日0.1與約100 mg/kg體重之間，且最佳在每日1.0與約10 mg/kg體重之間。因此，對於向70 kg個體投藥而言，劑量範圍將為每日約7 mg至0.7 g。日劑量可以單一劑量或分次劑量投與，通常每日在1與5劑量之間。通常，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，以較小增量增加劑量直至個體患者達到最佳效應。一般熟習治療本文所述疾病之技術者應在不經過度實驗且依賴於個人學識、經驗及本申請案之揭露內容便能夠確定本發明化合物對於所給疾病及患者的治療有效量。
在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒劑(諸如核苷反轉錄酶抑制劑、另一非核苷反轉錄酶抑制劑或HIV 蛋白酶抑制劑)組合投與。當活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，活性會較母化合物增大。當治療為組合療法時，該投藥可相對於核苷衍生物之投藥同時進行或依次進行。因此，如本文中所用之"同時投藥"包括在相同時間或在不同時間投與藥劑。在相同時間投與兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種或兩種以上活性成份之單一調配物或藉由大體上同時投與兩種或兩種以上具有單一活性劑之劑型來達成。
應瞭解，本文中提及治療擴及預防以及現有病狀之治療，且動物之治療包括人類以及其他動物之治療。此外， 如本文中所用，HIV感染之治療亦包括治療或預防與HIV感染相關或由其所介導之疾病或病狀或其臨床症狀。
醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑再分成含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之散劑的包裝製劑(該包裝含有不連續量之製劑)。此外，單位劑型本身可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑，或其可為包裝形式之適當數目的任意該等劑型。
以下實例說明在本發明範疇內之化合物的製備及生物學評估。提供該等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解且實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，僅用作其說明及代表。
實例1
3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-3 )
製備3-氯-5-羥基-苯甲腈
步驟1 -在氮氣流下將3,5-二氯苯甲腈(7.0 g，40.69 mmol)及無水DMF(75 mL)饋入100 ml圓底燒瓶中。向該溶液中添加甲醇鈉(2.26 g，44.76 mmol)且將所得溶液在室溫下再攪拌24 h。當反應完成時，向反應容器中逐滴添加10% HCl水溶液。將粗混合物以EtOAc萃取且依次以酸水溶液、水及鹽水洗滌。將EtOAc萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中將溶劑移除以提供粗固體，將其自己烷/丙酮中再結晶以提供5.9 g(86%)5-氯-3-甲氧基-苯甲腈。
步驟2 -將5-氯-3-甲氧基-苯甲腈(7.0 g，41.766 mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(100 mL)饋入250 mL燒瓶中。將混合物加熱至170℃且添加LiI(16.76 g，125.298 mmol)，且將反應混合物加熱4 h。當甲基醚耗盡時，將反應冷卻至室溫且以10% HCl水溶液中止。將所得混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。將EtOAc萃取物經(Na2 SO4 )乾燥且過濾。在真空中將溶劑移除以提供黃色油狀物，將其藉由以EtOAc/己烷(10:90)溶離之矽膠層析純化，以提供6.0 g(94%)3-氯-5-羥基-苯甲腈。
(流程A )步驟1 -向3-氯-5-羥基-苯甲腈(153 mg，1 mmol)及DMA(1 mL)之溶液中添加NaH(42 mg，1.05當量，60%礦物油分散液)，且將所得混合物在50℃下攪拌30分鐘。向該溶液中添加A-1 (2.7 g，10 mmol)且將所得混合物在125℃下加熱2 h。將溶液冷卻且以EtOAc稀釋，且將所得溶液以等體積10% H2 SO4 洗滌。將有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮。將粗產物藉由以10% EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供331 mg(82%)A-2a 。
步驟2 -向A-2a (2.00 g，4.93mL)於PhMe(40 mL)中之保存在Ar氣氛下且冷卻至-78℃之溶液中添加i -PrMgCl(於THF中2 M，3.08 mL，6.16 mmol)之溶液。將該溶液攪拌1 h，隨後添加CuCN-2LiCl(於THF中1 M，0.1 mL)之溶液。將所得溶液在-50℃下攪拌2 h，且隨後將冷卻至-78℃之反應混合物導入含有DMF(0.57 mL，7.4 mmol)及PhMe(10 mL)之 燒瓶中。將混合物溫至室溫且藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止反應。將有機相分離，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾以提供1.50 g(86%)呈灰白色固體狀之A-2b 。
步驟3 -在室溫下向A-2b 於THF(5 mL)及MeOH(5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉。攪拌24 h之後，將反應混合物藉由添加飽和NH4 Cl水溶液中止。將有機相以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發至乾燥。將產物藉由以EtOAc/己烷梯度(10至50% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供0.25g(31%)A-2c 。
步驟4 -向A-2c (3.00 g，8.41 mmol)於DCM(100 mL)中之攪拌溶液中添加PBr3 (於DCM中1 M，9.3 mL)之溶液。在室溫下在N2 中攪拌24 h之後，將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中止。將有機相分離，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中蒸發。將產物藉由以EtOAc/己烷梯度(20至50% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供2.0 g(57%)呈白色晶體狀之A-2d 。
步驟5 -將A-2d (0.12 g，0.286 mmol)、TMSCl(2啇)、六甲基二矽氮烷(0.3 mL)、DCE(2 mL)、碘(催化劑，1片)及尿嘧啶(0.16 g，5當量)之溶液在氮氣下合併且在80℃下攪拌18 h。冷卻反應，蒸發有機物且將殘餘物溶解於DCM中且以H2 O洗滌。將有機溶液乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。將粗產物藉由以MeOH/DCM梯度(1%-7% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供0.07 g(55%)I-3 。
類似地製備3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈，其例外為在步驟5中，以胸腺嘧啶替換尿嘧啶。將化合物藉由以MeOH/DCM梯度(1%-6% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供I-2 。
類似地製備3-[6-溴-3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈，其例外為在步驟5中，以5-氯-1H-嘧啶-2,4-二酮替換尿嘧啶。將化合物藉由以MeOH/DCM梯度(1%-7% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供I-4 。
類似地製備3-[6-溴-3-(5-乙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈，其例外為在步驟5中，以5-乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮替換尿嘧啶。將化合物藉由以MeOH/DCM梯度(1%-7% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供I-5 。
類似地製備3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈，其例外為在步驟5中，以5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮替換尿嘧啶以提供I-6 。
類似地製備3-[6-溴-5-(2,4-二側氧基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈，其例外為在步驟5中，以5-三氟甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(CASRN54-20-6)替換尿嘧啶以提供I-7 。
類似地製備5-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈、5-[6-溴-3-(5- 氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈及5-[6-溴-3-(5-乙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈，其例外為在步驟1中，以5-羥基-間苯二甲腈替換3-氯-5-羥基-苯甲腈，且在步驟5中分別使用胸腺嘧啶、5-氯-尿嘧啶及5-乙基-尿嘧啶替代尿嘧啶。
實例2
3-[3-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-12 )
將胞嘧啶(0.04 g，3當量)、氯三甲基矽烷(1滴)及六甲基二矽氮烷(0.15 mL)之混合物加熱至120℃歷時1 h。將反應冷卻至80℃，且隨後添加A-2d (0.05 g，0.119 mmol)及碘(1片)。將反應在80℃下加熱18 h。隨後冷卻反應，蒸發有機物，且將所得固體溶解於DCM中且以H2 O洗滌，且將所得有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且蒸發。將粗產物藉由以MeOH/DCM梯度(1%-7% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供0.036 g(67%)I-12 。
類似地製備3-[3-(4-胺基-5-甲基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-13 )，其例外為以5-甲基胞嘧啶替換胞嘧啶。
實例3
3-{6-溴-2-氟-3-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈(I-14 )
步驟1 -將三甲基矽烷基重氮甲烷(9.75 mL，1.5當量)在室溫下添加至10a (5.0 g，13 mmol)於MeOH(30 mL)與DCM(30 mL)之混合物中之溶液中。移除揮發性物質以提供甲酯，將其溶解於THF(116 mL)及MeOH(12 mL)中，且緩慢添加NaBH4 (3.87 g，8當量)。將混合物加熱至80℃歷時3 h，冷卻至0℃，且藉由逐滴添加4 M HCl酸化。將混合物以乙醚萃取，以水洗滌，且乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。將粗產物藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至30% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供1.8 g(38%)10b 。
步驟2 -在0℃下將三苯基膦(1.54 g，1.5當量)逐份添加至10b (1.45 g，3.9 mmol)及CBr4 (1.62 g，1.25當量)於DCM(15 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，在真空下濃縮且添加Et2 O。將所得固體藉由過濾移除且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至30% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供1.62 g(95%)10c 。
步驟3 -將胸腺嘧啶(0.09 g，3當量)、HMDS(0.3 mL)及氯三甲基矽烷(2啇)加熱至120℃歷時2 h。將反應混合物冷卻，且添加DCE(1.0 mL)、10c (100 mg，0.23 mmol)及碘(1片)。將反應在78℃下攪拌16 h。將反應冷卻至環境溫度且 隨後蒸發有機溶劑。將所得粗物質溶解於DCM中且將有機層依次以水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。將產物藉由以MeOH/DCM梯度(1%至7% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供0.30 g(27%)I-14 。
實例4
3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈(I-17 ，流程B)
步驟1 -向3-氯-5-氟苯甲腈(10 g，64.28 mmol)及6-氯-2-氟-3-甲基-苯酚(9.38 g，58.44 mmol)於DMA(100 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.9 g，5.84 mmol)，繼而添加K2 CO3 (8.9 g，64.28 mmol)。將混合物在氬氣下加熱至120℃(油浴)歷時5.5 h。將反應冷卻至室溫且添加水(150 mL)。將混合物以EtOAc(150 ml)萃取且將水相以EtOAc(2×100 mL)反萃取。將EtOAc相乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮以提供11.1 g(75%純度)呈白色結晶固體狀之B-3a 。
步驟2 -向B-3a (11.1 g，75%純度，28 mmol)於CCl4 (100 mL)中之溶液中添加NBS(5.4 g，30 mmol)，繼而添加AIBN(450 mg，2.74 mmol)。將混合物加熱至恰低於回流溫度歷時5 h。額外添加NBS(2.7 g)及AIBN(200 mg)且再繼續加熱5 h。將物質冷卻至環境溫度且過濾以移除沈澱之丁二醯亞胺。將濾液濃縮且將剩餘物溶於EtOAc(100 mL)中且與鹽水(100 mL)一起震盪。收集EtOAc相且將水相以EtOAc(2×80 mL)反萃取。將經合併之有機萃取物乾燥 (MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮。將產物藉由以EtOAc/己烷梯度(1.5%-8% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供6.8 g(65%)呈白色結晶固體狀之B-3b 。
步驟3 -向胸腺嘧啶(353 mg，mmol)於六甲基二矽氮烷(1.2 mL)中之懸浮液中添加三甲基矽烷基氯(4滴)且將混合物加熱至120℃歷時1 h。向該溶液中添加B-3b (300 mg，0.8 mmol)，繼而添加DCE(5 mL)且隨後添加碘(1片，催化用)，且將該混合物在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，且隨後在真空中濃縮。將殘餘物在DCM(40 mL)與水(40 mL)之間分溶。使各相分離，且將水相以DCM(40 mL)反萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。將產物藉由以EtOAc/己烷梯度(50%-85% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供0.090 g(27%)呈白色固體狀之I-17 。
實例5
3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-20 ，流程C)
步驟1 -將甘胺酸苯甲酯(925 mg，1.0當量)溶解於DCE(25 mL)中且依次添加A-2b (2 g，5.6 mmol)及NaBH(OAc)3 (1.66 g，1.4當量)。攪拌隔夜之後，將反應混合物以飽和Na2 CO3 中止且以Et2 O萃取。隨後將有機層以鹽水洗滌，經(MgSO4 )乾燥，在真空中濃縮。將粗產物藉由以EtOAc/己烷梯度(20%至30% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供1.60 g(57%)C-1a 。
步驟2 -將異氰酸三甲基矽烷酯(336 μL，2.5當量)及DMAP(12 mg，0.10當量)添加至C-1a (510 mg，1.01 mmol)及THF(5mL)之溶液中。將所得溶液在50℃下加熱20 h，冷卻至室溫且在真空中濃縮。將粗產物藉由以EtOAc/己烷梯度(33%至66% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供0.280 g(51%)C-1b 。
步驟3 -在0℃下將NaH(20 mg，1.1當量，於礦物油中60%)添加至C-1b (250 mg，0.48 mmol)於DMF(2.5 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌至室溫歷時2 h，此時將反應混合物傾入飽和NH4 Cl(20 mL)中且以EtOAc萃取。隨後將有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供0.190 g(95%)I-20 。
類似地製備3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-21 )，其例外為在步驟1中，以(L)-丙胺酸苯甲酯替換甘胺酸苯甲酯。
實例6
5-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈(I-11 )
甲酚氰酸酯 -將溴(100 mL;1.06當量)置於反應器中之H2 O(350 mL)下，且使冷卻劑循環穿過夾套。使用冰水浴來冷卻。在另一容器中，製備NaCN(100 g，1.11當量)於H2 O(350 mL)中之溶液，且將該溶液以一定速率添加至溴/水中以保持溫度30℃。將所得溴化氰漿液添加至鄰甲酚(209 g，1.00當量)於甲苯(900 mL)中之溶液中。將兩相混合物劇烈攪拌且冷卻至低於10℃。添加TEA(270 mL，0.98當量)，同時保持溫度10℃。中止攪拌且將水相移除且以庚烷(540 mL)替換。將有機相依次以稀NaOH(1.20當量)、水、2 M HCl(0.4當量)、水、飽和NaHCO3 及水洗滌，同時保持溫度15℃。將庚烷溶液藉由簡短真空蒸餾(溫度35℃)乾燥且藉由Karl Fischer分析進行測試。儲存有機相溶液直至進一步使用。
步驟1 -將異PrMgCl(1.14當量，於THF中之2 M溶液)之THF溶液饋入經脫氣之反應器中，且將11a (495.2 g，1.352 mol;CASRN 136386-79-3)泵入反應器中，同時以水浴使溫度低於65℃。放熱減弱之後，將反應在室溫下攪拌直至完成金屬化作用(移除等分試樣，以稀H2 SO4 中止且藉由氣相層析檢定)。將所得含有芳基格林納試劑之溶液添加至甲酚氰酸酯(前述；CASRN 1123-89-3)之庚烷溶液中，同時保持反應溫度低於10℃。藉由移除等分試樣、以稀H2 SO4 中止且檢定甲酚/氰酸酯比率來監控反應。當氰酸酯耗盡時，將反應混合物添加至稀H2 SO4 溶液(86.5 g H2 SO4 及2.15 L H2 O)中。分離水層且將剩餘有機相以庚烷稀釋且依次以冰冷NaOH水溶液(320 g之50% NaOH及1 kg冰)、水、飽和NH4 Cl及水洗滌。將溶液藉由共沸蒸餾乾燥且將產物藉由真空蒸餾純化以提供395.7 g(93.7%)經3-6% 3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)-溴苯污染之11b 。
步驟2-4 -將11b (36 kg)及甲苯/庚烷(65 kg)之溶液饋入反應器中，且藉由直接在溶液表面下注射液體N2 將溶液冷卻至低於-50℃。以一定速率添加異丙基氯化鎂(70 kg，於THF中2.0 M)之溶液以使反應溫度保持低於-20℃(視需要添加液體N2 以保持所需溫度)。此添加需要約50 min。使-20℃冷卻溶液循環穿過容器夾套，且將所得反應混合物在-20℃下攪拌至少1 h。藉由移除等分試樣且將等分試樣以稀H2 SO4 中止反應且藉由HPLC檢定來監控金屬化作用之進程。將DMF(約30 kg)冷卻至<-10℃，且以一定速率轉移 以在轉移步驟期間保持溫度低於0℃。將反應緩慢溫至20℃，且移除等分試樣，使其中止，且藉由hplc分析。將反應再冷卻至0℃，且添加8.2 kg H2 SO4 及90 L H2 O之溶液，同時保持反應混合物低於10℃。將MTBE(50 kg)饋入反應容器中，且攪拌至少15 min。使各相分離且將水相自容器移除。將剩餘有機溶液再次以H2 O(110 L)洗滌且去除水相。
該反應容器裝備有冷卻至5℃之冷凝器及可自回流轉換至全部分出(full take-off)之迪恩-斯達克收集器(Dean-Stark trap)。將容器以N2 吹洗，且依次添加p-TsOH(0.5 kg)、乙二醇(22 kg)及乙二醇二乙酸酯(22 kg)。藉由蒸餾(夾套溫度介於80℃與95℃之間)移除THF及MTBE。蒸餾完成之後，將迪恩-斯達克收集器設為回流且將夾套溫度升至約100℃，且共沸移除乙二醇及水。視需要可添加額外甲苯。繼續進行水之共沸移除直至藉由HPLC偵測到小於1%之醛。將反應混合物冷卻至25℃且添加NaHCO3 (25 kg)及水(75 L)之飽和溶液，將溶液攪拌，使其分離且將水溶液移除。將殘餘有機相以H2 O(100 L)洗滌。將反應容器經裝備用於蒸餾且最初在大氣壓力下，隨後在真空下移除溶劑，其中將夾套溫至60℃。
當僅剩餘甲苯及R-3a 時，將反應冷卻至25℃且添加DME(70 kg)。將溶液冷卻至-10℃與-20℃之間，且經約30min添加冷卻至10℃之15% NaOH水溶液(保持反應溫度<-10℃)。移除反應之等分試樣，且當去矽基化作用完成 時，將反應混合物以H2 O(80 L)稀釋，冷卻至<0℃，且將反應混合物之pH值以冷6.0 M H2 SO4 (13.2 kg濃H2 SO4 及22 L H2 O)調整至6-7。將混合物分溶至MTBE(130 kg)中。將水層移除且以MTBE反萃取。將經合併之有機萃取物以H2 O洗滌，將水層移除且將揮發性溶劑蒸餾直至反應液體積為約50-70 L。將殘餘有機相以庚烷(20 kg)稀釋且將所得沈澱苯酚於Nutsche過濾器中過濾且乾燥以提供15b 。
步驟5 -將15b (6.0 g，31.38 mmol)、K2 CO3 (4.76 g，34.52 mmol)及DMA(48 mL)之溶液攪拌5 min。向該溶液中添加1,4-二溴-2,3-二氟-苯(85.33 g，0.3138 mol)，且將該溶液在125℃下加熱55 min。HPLC分析表明起始物質已耗盡。將反應混合物以H2 O(73 mL)稀釋，充分攪拌，隨後移除底部有機層。將有機相以H2 O(900 mL)稀釋，隨後將過量二溴-二氟-苯藉由蒸汽蒸餾移除。將剩餘溶液以DCM(50 mL)萃取，且將有機相分離且以MeOH(115 mL)稀釋。將燒瓶經裝備用於蒸餾且將溶劑蒸餾直至溫度計在65℃下穩定10min。將反應混合物緩慢冷卻至6℃，且將所得固體過濾且以MeOH洗滌兩次。同時將固體在真空中乾燥以提供9.7 g12a 。
步驟6 -將異PrMgCl(15.6 mL，1.4當量)逐滴添加至R -4 (10 g，22.6 mmol)及甲苯(140 mL)冷卻至-78℃之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌4 h，短暫溫至-20℃，且隨後再冷卻至-78℃。將DMF(3.4 mL)添加至反應混合物中且將反應溫至室溫，以NH4 Cl中止，且以EtOAc萃取。將 粗產物藉由以25% EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供5.93 g(68%)12b 。
步驟7 -將NaBH4 (1.14 g，2當量)添加至12b (5.93 g，15.1 mmol)於THF(25 mL)與EtOH(25 mL)之混合物中之溶液中。將反應在室溫下攪拌2 h，隨後儲存在0℃下隔夜。將混合物以H2 O中止，以EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將粗產物藉由SiO2 層析(45% EtOAc/己烷)純化以提供5.4 g(91%)呈澄清油狀/泡沫狀固體形式之12c 。
步驟8 -將TsOH(0.14 g，於6 mL H2 O中，0.06當量)之水溶液添加至12c (5.4 g，13.7 mmol)於MeCN(20 mL)及H2 O(20 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃歷時2 h，隨後在室溫下攪拌隔夜。將混合物以EtOAc萃取，且將經合併之有機萃取物以NaHCO3 、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮以提供4.1 g(87%)14a 。
步驟9 -將羥基胺鹽酸鹽(2.1 g，1.05當量)分三部分添加至NaHCO3 (2.55 g，1.05當量)於H2 O(168 mL)中之溶液中。添加14a (10.12 g，28.9 mmol)於THF(168 mL)中之溶液，且將反應在室溫下攪拌。當反應完成時(約3 h)，分離混合物，將水層以NH4 Cl溶液、稀HCl洗滌，且以EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮。將粗產物藉由以EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供8.62 g(82%)呈緩慢固化油狀物之14b 。
步驟10 -將TFAA(6.5 mL，2當量)添加至14b (8.62 g，24 mmol)於吡啶(11.5 mL，6當量)與二噁烷(57 mL)之混合物 中之冷卻至0℃的溶液中。將反應混合物加熱至65℃歷時數小時，隨後冷卻至室溫且攪拌隔夜。將暗黃色混合物以DCM稀釋且以水及稀HCl洗滌。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾且在真空中濃縮以提供黃色油狀物，將其藉由以40%EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供醇及相應三氟乙酸酯(5.91 g)之混合物。將該混合物溶解於THF中，且在0℃下逐滴添加LiOH(840 mg，約1.5當量)之H2 O溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h，以1 N HCl中止，且以EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮以提供4.9 g(59%)呈白色固體狀之略經起始酯污染之14c 。
步驟11 -將PBr3 (15 mL於DCM中之1.0 M溶液，1.1當量)之溶液添加至14c (4.81 g，13.9 mmol)於DCM(23 mL)中之溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2 h。將混合物以NaHCO3 中止，以DCM萃取，乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮以提供黃色油狀物。將產物藉由以20% EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供1.9 g呈白色固體狀之16 。
使用實例1之步驟5中所述之程序自16 及尿嘧啶製備5-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈。
實例7
3-[6-溴-2-氟-3-(3-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-32 )
藉由以重氮甲烷(2 M溶液，過量)逐份處理Boc-Sar-OH(1.0 g，5.3 mmol)於1:1 DCM/MeOH(25 mL)中之冷卻至0℃ 之溶液來製備Boc-N-肌胺酸甲酯(18 )直至反應混合物變成淡黃色。將反應保持在0℃下歷時30 min且隨後添加HOAc(2滴)。移除有機溶劑以提供1.0 g(90%)18 。
步驟1 -將二-異丙基股(0.14 mL，1.2當量)於THF中之溶液冷卻至-78℃，且隨後添加正丁基鋰(1當量)。將反應混合物溫至0℃，隨後攪拌15 min。向所得溶液中添加18 (0.2 g，1.2當量)，且將所得溶液攪拌30 min。將烯醇化物溶液冷卻至-78℃且添加D-1a (Ar =3-氯-5-氰基-苯基，R 4 =Br，0.35 g，0.833 mmol)之THF溶液。將反應溫至室溫且攪拌4 h。將反應混合物傾入NH4 Cl水溶液中且以EtOAc萃取。將有機層以H2 O洗滌，隨後乾燥(Na2 SO4 )且藉由SiO2 層析純化以提供0.2 g(44%)D-1b (Ar =3-氯-5-氰基-苯基，R 4 =Br)。
步驟2 -將D-1b 、TFA(1 mL)及DCM之溶液在0℃下攪拌5 h。將有機溶劑在真空中移除且隨後再溶解於DCM中。將有機層以飽和Na2 CO3 且隨後以鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且將溶劑蒸發以提供0.15 g(92%)D-1c 。
步驟3 -向D-1c (0.1 g，0.226 mmol)及DMAP(4 mg，0.15當量)於THF(1 mL)中之溶液中添加TMSNCO(約0.9 mL，2.5當量)且將反應混合物加熱至50℃歷時18 h。將揮發物在真空中移除且將殘餘物溶解於DCM及MeOH中。將有機層以飽和NaHCO3 且隨後以鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層且蒸發有機溶劑。將粗產物藉由製備型TLC純化以提供0.030 g(30%)I-32 (D-2 ;Ar =3-氯-5-氰基-苯基，R 4 =Br)。
實例8
3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈(I-31 ，流程D)
步驟4 -向NaH(0.14 g，3當量)及DMF(3 mL)之冷卻至0℃之懸浮液中添加丙二酸第三丁基乙酯。將反應混合物溫至室溫且攪拌30 min。向冷卻至0℃之所得溶液中添加D-1a (Ar =3-氯-5-氰基-苯基，R 4 =Br，0.5 g，1.19 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1.5 h，隨後以乙酸乙酯稀釋且依次以飽和NH4 Cl、水及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發以提供0.62 g(99%)D-1d 。
步驟5 -向D-1d 及DCM(2.5 mL)之冷卻至0℃之溶液中添加TFA(2 mL)，且將反應在室溫下攪拌6 h。在真空中移除揮發物且將殘餘物以DCM稀釋，且將有機層依次以NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。將水性洗滌液以HCl酸化且以DCM再萃取。將經合併之有機層以水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發。將粗殘餘物溶解於DMF(2 mL)及H2 O(0.07 mL)中且於微波中在160℃下加熱20 min。將反應混合物以EtOAc稀釋且依次以水及鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發。將粗產物藉由以EtOAc/己烷梯度(0%至30% EtOAc)溶離之SiO2 層析純化以提供0.180 g(38%)D-1e 。
步驟6 -將D-1e (0.18 g，0.42 mmol)及甲酸乙酯(0.07 mL，2.2當量)於Et2 O(1 mL)中之溶液逐滴添加至第三丁醇鉀於Et2 O(2.5 mL)中之溶液中。將反應混合物溫至室溫且 攪拌18 h。將揮發物在真空中移除且將殘餘物溶解於IPA(5 mL)中。添加硫脲，且將反應混合物加熱至80℃歷時4 h。在真空中移除揮發物且將殘餘物以乙醚洗滌。將殘餘物溶解於H2 O中，且將溶液以HOAc酸化。將所得沈澱物過濾且以水洗滌。將殘餘物溶解於Et2 O中且將有機層以水及鹽水洗滌。蒸發有機溶劑以提供0.1 g(50%)D-3a 。
步驟7 -向D-3a (0.1 g，0.21 mmol)及HOAc之溶液中添加20%氯乙酸水溶液(1 mL)。將反應混合物加熱至100℃歷時6 h。將反應混合物冷卻至0℃且添加H2 O(2 mL)且攪拌所得混合物。將所得沈澱物過濾且以水及Et2 O洗滌以提供0.030 g(31%)D-3b 。
步驟8 -將N,O-雙-(三甲基矽烷基)乙醯胺(0.1 mL，6當量)在室溫下緩慢添加至於DCM(0.9 mL)中之D-3b (30 mg，0.067 mmol)中且攪拌2 h。添加甲基碘(0.145 mL，35當量)，且將反應加熱至28℃歷時18 h。在真空中移除揮發物，且將有機殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層以水且隨後以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發。將粗產物藉由以MeOH/DCM梯度(0-4% MeOH)溶離之SiO2 層析純化以提供0.015 g(48%)D-3c (Ar =3-氯-5-氰基-苯基，R 4 =Br)。
實例9
3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈(I-27 )
步驟1 -將乙酸酐(0.93 g，1.5當量)添加至12c (2.4 g，6.1 mmol)及TEA(0.93 g，1.5當量)於MeCN(10 mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1 h，以EtOAc稀釋，以NaHCO3 溶液洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以提供2.2 g(82%)呈澄清油狀物之18 。
步驟2 -將p-TsOH(60 mg，0.06當量)於H2 O(6 mL)中之溶液添加至18 (2.2 g，5.0 mmol)於MeCN(8 mL)中之溶液中。將所得溶液在70℃下加熱5 h。隨後將溶液冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。使有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。將粗產物藉由以EtOAc/己烷溶離之SiO2 層析純化以提供1.3 g(62%)呈澄清油狀物之20 。
步驟3 -向20 (0.12 g，0.3 mmol)於DCM(1 mL)中之冷卻至0℃之溶液中添加一滴EtOH，繼而添加DAST(0.92 g，1.2當量)。將溶液溫至室溫且置於該溫度下隔夜。隨後將混合物小心傾至冰上。添加飽和NaHCO3 ，且將混合物以DCM萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將該產物溶解於 THF(10 mL)中且添加2 M LiOH(1.75 mL)於H2 O中之溶液且將混合物攪拌3 h。將反應以1 N HCl中止，以EtOAc萃取，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由SiO2 層析純化殘餘物提供0.074 g(67%)22a 。
步驟4 -如實例1之步驟4中所述，可將苯甲醇22a 轉化為相應苯甲基溴22b 。
步驟5 -如實例1之步驟5中所述自22b 製備I-27 ，其例外為以胸腺嘧啶替換尿嘧啶。
實例10 HIV-1反轉錄酶檢定
使用經生物素標記之引子寡核苷酸及氚化dNTP受質來量測RNA依賴性DNA聚合酶活性。藉由在經抗生蛋白鏈菌素塗佈之閃爍親近檢定(Scintillation Proximity Assay，SPA)珠粒(Amersham)上捕獲經生物素標記之引子分子來定量新合成之DNA。聚合酶檢定受質之序列為：18nt DNA引子，5'-生物素/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3';47nt RNA模板，5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'。經生物素標記之DNA引子係由Integrated DNA Technologies Inc.獲得且RNA模板係由Dharmacon合成。DNA聚合酶檢定(最終體積50 μl)於45 mM Tris-HCl(pH 8.0)、45 mM NaCl、2.7 mM Mg(CH3 COO)2 、0.045% Triton X-100 w/v、0.9 mM EDTA中含有32 nM經生物素標記之DNA引子、64 nM RNA受質、dGTP、dCTP、dTTP(各自為5 μM)、103 nM[3 H]- dATP(比活性=29 μCi/mmol)。反應於100% DMSO中含有5 μl連續化合物稀釋液以用於IC50 值測定且DMSO之最終濃度為10%。藉由添加30 μl HIV-RT酶(最終濃度為1-3 nM)起始反應。調整蛋白濃度以歷時至少30 min培育提供線性產物形成。在30℃下培育30 min之後，藉由添加50 μl 200 mM EDTA(pH 8.0)及2 mg/mL SA-PVT SPA珠粒(Amersham，RPNQ0009，於20 mM Tris-HCl(pH 8.0)、100 mM EDTA及1% BSA中復水)使反應中止。使珠粒沈降隔夜，且在96孔高位計數器-NXT(Packard)中計算SPA信號。藉由S形回歸分析(sigmoidal regression analysis)使用GraphPad獲得IC50 值且將其列於表I中。
實例11 抗病毒檢定法：
使用Pauwels等人之方法{Pauwels等人，1988，J Virol Methods 20:309-321}之改進方法評估抗HIV抗病毒活性。該方法係基於化合物保護HIV感染之T淋巴樣幹細胞(MT4細胞)以使其避免感染所介導之細胞死亡的能力。檢定之終點計算為培養物之細胞生存力保持50%時之化合物濃度("50%抑制濃度"，IC50 值)。培養物之細胞生存力係藉由吸收可溶性黃色溴化3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鹽(MTT)及其還原成紫色不溶性甲臢鹽來測定。
溶解之後，使用分光光度法量測甲臢產物之量。
製備MT4細胞以處於對數生長期且在200-500微升之總體積中以每個細胞0.0001病毒感染單位之重複度用HIV之 HXB2病毒株感染總共2×106 個細胞。將細胞與病毒一起在37℃下培育一小時，隨後移除病毒。隨後將細胞在0.01 M磷酸鹽緩衝生理食鹽水(pH 7.2)中洗滌，隨後再懸浮於培養基中以在具有連續稀釋之測試化合物的培養物中培育。所用培養基為無酚紅，補充以青黴素、鏈黴素、L-麩胺醯胺及10%胎牛血清(GM10)之RPMI 1640。
將測試化合物製備為二甲亞碸(DMSO)中之2 mM溶液。隨後製備四個重複、GM10中之連續2倍稀釋液，且將50微升量經625-1.22之最終奈莫耳濃度範圍置於96孔板中。隨後將50微升GM10及3.5×104 個受感染細胞添加至各孔中。亦製備不含細胞之對照培養物(空白)、未受感染細胞(100%生存力；4個重複樣)及無化合物之受感染細胞(全部經病毒介導之細胞死亡；4個重複樣)。隨後將培養物在37℃下在空氣中之5% CO2 之濕潤氣氛中培育5日。
在0.01 M磷酸鹽緩衝生理食鹽水(pH 7.2)中製備5 mg/mLMTT之新鮮溶液且將20微升添加至各培養物中。如前所述使培養物再培育2小時。隨後將其藉由上下吸取混合，且添加170微升於酸化異丙醇中之Triton X-100(在濃HCl於異丙醇中之1:250混合物中之10% v/v Triton X-100)。當甲臢沈積物藉由進一步混合完全溶解時，在540 nm及690 nm波長(690 nm讀數用作各孔之間人為因素之空白值)下量測培養物之吸光率(OD)。隨後由以下方程式計算每一經處理培養物之保護百分率：
IC50 值可由保護百分率與log10 藥物濃度之曲線圖獲得。
在兩個檢定中，式I化合物之活性介於IC50 值為約0.5至約10000 nM或0.5至約5000 nM之範圍內，其中較佳化合物之活性範圍為約0.5至約750 nM，更佳為約0.5至300 nM，且最佳為約0.5至50 nM。
實例12
如該實例中所述來製備用於經由多種途徑投藥之本發明化合物之醫藥組合物。
用於口服投藥之組合物(A)
將該等成份混合且配製於膠囊中，每一膠囊含有約100 mg；一個膠囊將大約為總日劑量。
用於口服投藥之組合物(B)
將該等成份合併且使用諸如甲醇之溶劑使其粒化。隨後乾燥調配物且以適當壓錠機使其成形為錠劑(含有約20 mg 活性化合物)。
用於口服投藥之組合物(C)
將該等成份混合以形成用於口服投藥之懸浮液。
以上描述或以下申請專利範圍中所揭示之以其特定形式表述或根據用於執行所揭示功能之方式或用於達成所揭示結果之方法或製程所表述之特徵在適當時可單獨或以該等特徵之任何組合來用於以其不同形式實現本發明。
出於清楚及理解之目的，藉助於說明及實例已相當詳細地描述前述發明。對於熟習此項技術者而言將顯而易見，可在隨附申請專利範圍之範疇內進行變化及修改。因此，應理解以上描述意欲為說明性的而非限制性的。因此，本發明之範疇不應根據以上描述來確定，而相反應根據以下隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍所授權之等效物的全部範疇來確定。
本文中所提及之專利、已公開申請案及科學文獻建立熟習此項技術者之知識，且以引用的方式將其全文以如同各自經特定且個別指示以引用的方式併入一般併入本文中。 本文中所引用之任何參考文獻與本說明書中之特定教示之間的任何衝突應以有利於後者之方式解決。同樣，字或短語之技術理解定義與本說明書中所特別教示之字或短語之定義之間的任何衝突應以有利於後者之方式解決。

Claims (10)

  1. 一種式I 之化合物，其中： A 為(a )CR 3 =CR 2 R 1 為II ；R 2 為氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C2-6 烯基或鹵素；X 1 為O或S；X 2 為O或NR d ；R 3 為氫或C1-3 烷基；R 4 為鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基或C1-6 烷氧基；R d 為氫或C1-3 烷基；Ar 為經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：鹵素、氰基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C3-6 環烷基；n 為1至3之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A 為( a )，R 1 為(II )，X 1 及X 2 為O且n 為1。
  3. 如請求項2之化合物，其中：R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 4 為Br或Cl且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基苯基。
  5. 如請求項1之化合物，其中：A 為( a )；R 1 為(II )；X 1 為S；X 2 為O；R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經1至3個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基；且n 為1。
  6. 如請求項1之化合物，其中A 為( a )；R 1 為(II )；X 1 為O；X 2 為NR d ；R d 為H；且n為1。
  7. 如請求項6之化合物，其中：R 2 為氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基；R 3 為氫；R 4 為鹵素或C1-6 烷基；且Ar 為視情況經2個獨立地選自以下各基之基團取代之苯基：氰基、鹵素或C1-6 鹵烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R 4 為Br或Cl且Ar 為3-氯-5-氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-四氫-嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-3-(5-乙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-5-三氟甲基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；5-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈；5-[6-溴-3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈；5-[6-溴-3-(5-乙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈；5-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2- 氟-苯氧基]-間苯二甲腈；3-[3-(4-胺基-2-側氧基-2H -嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[3-(4-胺基-5-甲基-2-側氧基-2H -嘧啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-{6-溴-2-氟-3-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-5-氯-苯甲腈；1-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯甲基]-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-腈；3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈；3-氯-5-[6-氯-3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲氧基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-3-(2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-((R)-5-甲基-2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[3-(5-烯丙基-2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-3,4-二氫-2H - 嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-羥基甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯甲腈；3-氯-5-[3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-6-乙基-2-氟-苯氧基]-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-甲基-2,4-二側氧基-四氫-嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(5-羥基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H -嘧啶-1-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；3-[6-溴-2-氟-3-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈；及3-[6-溴-2-氟-3-(3-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯甲腈。
  10. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至9中任一項之化合物及至少一種載劑、賦形劑或稀釋劑。
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