RU2394028C2 - Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - Google Patents

Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы Download PDF

Info

Publication number
RU2394028C2
RU2394028C2 RU2007106928/04A RU2007106928A RU2394028C2 RU 2394028 C2 RU2394028 C2 RU 2394028C2 RU 2007106928/04 A RU2007106928/04 A RU 2007106928/04A RU 2007106928 A RU2007106928 A RU 2007106928A RU 2394028 C2 RU2394028 C2 RU 2394028C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
dihydro
oxo
chloro
cyano
Prior art date
Application number
RU2007106928/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007106928A (ru
Inventor
Джеймс Патрик ДАНН (US)
Джеймс Патрик ДАНН
Тодд Ричард ЭЛУОРТИ (US)
Тодд Ричард ЭЛУОРТИ
Димитриос СТЕФАНИДИС (US)
Димитриос СТЕФАНИДИС
Закари Кевин СУИНИ (US)
Закари Кевин СУИНИ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2007106928A publication Critical patent/RU2007106928A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2394028C2 publication Critical patent/RU2394028C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. В формуле I
Figure 00000073
,
R1 является галоидом, (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкоксигруппой; R2 является водородом; R3 является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С1-С6)алкил, галоид и цианогруппу; R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH или CH2OC(=O)(C1-C6)алкилом; R5 является (C1-C6)алкилом. Изобретение также относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и к способу получения соединения формулы I. 4 н. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070

Claims (9)

1. Соединение формулы I
Figure 00000071
,
в котором R1 является галоидом, (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкоксигруппой,
R2 является водородом,
R3 является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С1-С6)алкил, галоид и цианогруппу,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2С(=O)OH или CH2OC(=O)(С1-С6)алкилом,
R5 является (С1-С6)алкилом,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 является галоидом или (С1-С6)алкилом,
R2 является водородом,
R3 является 3,5-замещенным фенилом, замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С1-С6)алкил, галоид и цианогруппу,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH;
R5 является (С1-С6)алкилом.
3. Соединение по п.2, в котором
R1 является хлором, бромом, метилом или этилом,
R2 является водородом,
R3 является 3-хлор-5-цианофенилом, 3,5-дицианофенилом или 3-циано-5-дифторметилфенилом,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH,
R5 является метилом.
4. Соединение по п.1, которое является
3-хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]изофталонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-дифторметил-5-[2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-6-метилфенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты, или
3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром уксусной кислоты.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты и
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты.
6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных действием вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая СПИД или САК (СПИД-ассоциированный комплекс).
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в смеси с хотя бы одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
9. Способ получения гетероциклического соединения формулы I
Figure 00000072
,
включающий следующие стадии:
(а) введение раствора гетероциклического соединения I (R4=H) во взаимодействие с водным раствором формальдегида, и
(б) введение получаемого таким образом N-гидроксиметильного производного I (R4=CH2OH) во взаимодействие с ацилирующим агентом.
RU2007106928/04A 2004-07-27 2005-07-20 Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы RU2394028C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59131104P 2004-07-27 2004-07-27
US60/591,311 2004-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007106928A RU2007106928A (ru) 2008-09-10
RU2394028C2 true RU2394028C2 (ru) 2010-07-10

Family

ID=35056908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007106928/04A RU2394028C2 (ru) 2004-07-27 2005-07-20 Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7666891B2 (ru)
EP (1) EP1773790B1 (ru)
JP (1) JP4675959B2 (ru)
CN (1) CN1993332B (ru)
AR (1) AR050266A1 (ru)
AU (1) AU2005266530B2 (ru)
BR (1) BRPI0513858B8 (ru)
CA (1) CA2574308C (ru)
ES (1) ES2391461T3 (ru)
IL (1) IL180495A (ru)
MX (1) MX2007000788A (ru)
NO (1) NO338376B1 (ru)
RU (1) RU2394028C2 (ru)
SG (1) SG148179A1 (ru)
TW (1) TWI299334B (ru)
WO (1) WO2006010545A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
CL2007002105A1 (es) * 2006-07-21 2008-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos derivados de 2-[3-(3-cianofenoxi)(fenoxi o fenilsulfanil)]-n-fenil acetamida, inhibidores de la transcriptasa inversa del vih; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar u
MX2009001198A (es) * 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
TW200831085A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101657433A (zh) * 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
CA2683046A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2912224C (en) * 2007-05-30 2018-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 3-difluoromethyl-5-(2,3-difluoro-6-nitro-phenoxy)-benzonitrile
WO2008145562A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MX2009013865A (es) * 2007-06-22 2010-01-27 Hoffmann La Roche Urea y derivados carbamato como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
KR101610607B1 (ko) 2007-12-21 2016-04-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
US20090181068A1 (en) 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
CN101723909B (zh) * 2008-10-29 2011-12-28 天津药物研究院 三唑酮类化合物、其制备方法和用途
CN101735023B (zh) * 2008-11-24 2014-07-09 联化科技股份有限公司 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法
PT2501698T (pt) 2009-11-18 2018-07-23 Nat Res Council Canada Monómeros fluorados, oligómeros e polímeros para utilização em dispositivos eletrónicos orgânicos
CN102146022B (zh) * 2010-02-05 2013-07-03 中国中化股份有限公司 3-氯-5-溴苯酚的制备方法
EP2593419A1 (en) 2010-07-15 2013-05-22 Albemarle Corporation Processes for producing 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde
CN109384765A (zh) * 2012-09-26 2019-02-26 默沙东公司 逆转录酶抑制剂的晶型
EP2935228B9 (en) 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
GB2598624A (en) * 2020-09-07 2022-03-09 Lorico Aurelio Use of triazole analogues for inhibition of a tripartite VOR protein complex in multicellular organisms

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274185A (en) * 1963-10-08 1966-09-20 S E Massengill Company Phthalazine derivatives
US3813384A (en) * 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
PH24094A (en) 1986-12-19 1990-03-05 Merrell Dow Pharma 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants
JP2593084B2 (ja) 1986-12-19 1997-03-19 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途
US5436252A (en) * 1986-12-19 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US5103014A (en) * 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
US4942236A (en) * 1987-09-30 1990-07-17 American Home Products Corporation 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US5331002A (en) * 1990-04-19 1994-07-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
JP2000511883A (ja) 1996-04-19 2000-09-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
TW467902B (en) 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
US6367003B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-02 Micron Technology, Inc. Digital signal processor having enhanced utilization of multiply accumulate (MAC) stage and method
IT1305313B1 (it) * 1998-07-17 2001-05-04 Colla Paolo 3,4 - diidro- 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processodi produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1.
UA82048C2 (ru) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агонисты альфа-рецепторов, активированных пролифератором пероксисом
BR0115474A (pt) * 2000-11-17 2006-01-31 Idenix Cayman Ltd Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica
TW200505441A (en) * 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ

Also Published As

Publication number Publication date
US20060025462A1 (en) 2006-02-02
ES2391461T3 (es) 2012-11-27
TWI299334B (en) 2008-08-01
WO2006010545A1 (en) 2006-02-02
EP1773790A1 (en) 2007-04-18
AR050266A1 (es) 2006-10-11
IL180495A0 (en) 2007-06-03
BRPI0513858B1 (pt) 2020-11-10
US7666891B2 (en) 2010-02-23
JP2008508211A (ja) 2008-03-21
CN1993332B (zh) 2011-04-06
JP4675959B2 (ja) 2011-04-27
NO20070258L (no) 2007-01-15
IL180495A (en) 2013-12-31
CA2574308A1 (en) 2006-02-02
EP1773790B1 (en) 2012-08-15
RU2007106928A (ru) 2008-09-10
SG148179A1 (en) 2008-12-31
MX2007000788A (es) 2007-03-23
TW200616979A (en) 2006-06-01
NO338376B1 (no) 2016-08-15
BRPI0513858B8 (pt) 2021-05-25
CA2574308C (en) 2014-03-25
CN1993332A (zh) 2007-07-04
AU2005266530A1 (en) 2006-02-02
AU2005266530B2 (en) 2012-04-12
BRPI0513858A (pt) 2008-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2394028C2 (ru) Производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
RU2379295C2 (ru) Производные пиридазинона в качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона
RU2344128C2 (ru) Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
RU2405774C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2485131C2 (ru) Производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой и содержащие их противогрибковые средства
RU2012125372A (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1
RU2439068C2 (ru) Модуляторы mglur5
JP2019513746A5 (ru)
RU2481330C2 (ru) Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение
CA2401502A1 (en) Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
RU2007101236A (ru) Новые гидантоиновые производные для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
JP2014523901A5 (ru)
RU2011152891A (ru) Диарилгидантоины
JP2005536475A5 (ru)
RU2006146632A (ru) Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
RU2007137987A (ru) Цис-2, 4, 5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
JP2008513515A5 (ru)
RU2001116594A (ru) Пестициды
JP2019537603A5 (ru)
RU2010126056A (ru) Органические соединения
JP2009514801A5 (ru)
JP2008530242A5 (ru)
RU2008119994A (ru) Ингибиторы калиевых каналов
RU2009133846A (ru) Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ
RU2008129723A (ru) Ингибиторы ccr9 активности

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20131016

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20131016

Effective date: 20160218

QB4A Licence on use of patent

Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20181002

Effective date: 20181002

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20131016

Effective date: 20181031

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20131016

Effective date: 20190521

QB4A Licence on use of patent

Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210118

Effective date: 20210118