JP2593084B2 - ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 - Google Patents
５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は５−アリール−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン及びそれらの薬理性質、及びそれらの、振顫、
痙攣性、大脳虚血及び卒中などの神経変性障害の治療へ
の用途に関する。
３−オン及びそれらの薬理性質、及びそれらの、振顫、
痙攣性、大脳虚血及び卒中などの神経変性障害の治療へ
の用途に関する。
より詳しくは本発明は式 の化合物、及びそれらの互変異性体、及びArが窒素含有
複素環部分である化合物の製薬上受け入れられる塩を含
む神経変性障害の処置剤に関する。式中Arはフェニル、
ナフチル、又は芳香族複素環部分を表し、R1は水素又は
C1〜６低級アルキルであり、R2はC1〜６低級アルキルで
あり、ＲはC1〜６アルキル、C1〜６アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルであり、ｎは
０、１又は２であり、又はRn−（Ar）はメチレンジオキ
シフェニルであり、ｍは０、１、又は２である。
複素環部分である化合物の製薬上受け入れられる塩を含
む神経変性障害の処置剤に関する。式中Arはフェニル、
ナフチル、又は芳香族複素環部分を表し、R1は水素又は
C1〜６低級アルキルであり、R2はC1〜６低級アルキルで
あり、ＲはC1〜６アルキル、C1〜６アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルであり、ｎは
０、１又は２であり、又はRn−（Ar）はメチレンジオキ
シフェニルであり、ｍは０、１、又は２である。
Ｒについてハロゲノはクロロ又はフルオロである。メ
チル及びエチルは好ましい低級アルキル部分を表すが、
低級アルキルという表現の全ての直鎖、分枝鎖及び環状
のもの、例えばｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル及びシクロプロピルを本明細書では含める。低
級アルコキシ基は上記定義したC1〜６アルキル基のアル
キル部分を有するエーテルからなる。
チル及びエチルは好ましい低級アルキル部分を表すが、
低級アルキルという表現の全ての直鎖、分枝鎖及び環状
のもの、例えばｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル及びシクロプロピルを本明細書では含める。低
級アルコキシ基は上記定義したC1〜６アルキル基のアル
キル部分を有するエーテルからなる。
R1とR2は好ましくはメチル又はエチルであるが、任意
の直鎖又は分枝鎖C1〜６低級アルキル基が使用できる。
R1が水素である化合物も又好ましい。
の直鎖又は分枝鎖C1〜６低級アルキル基が使用できる。
R1が水素である化合物も又好ましい。
Arがフェニルであるときは、好ましくはｎは１であ
り、モノ置換フェニル部分を表し、Ｒ置換基はオルソ、
メタ又はパラ位置の任意の場所の基であり、オルソ及び
パラ置換化合物が好ましい。
り、モノ置換フェニル部分を表し、Ｒ置換基はオルソ、
メタ又はパラ位置の任意の場所の基であり、オルソ及び
パラ置換化合物が好ましい。
Arがジ置換（即ちｎ＝２）であるときは2,3−、2,4
−、2,5−、2,6−、3,4−及び3,5−位置が考えられる。
互変異性体は式Ｉ内に包含される化合物の各々について
Arがフェニルである時を除いてｍは０であるのが好まし
い。Arがフェニルである時はｍが０又は１であるのが好
ましい。
−、2,5−、2,6−、3,4−及び3,5−位置が考えられる。
互変異性体は式Ｉ内に包含される化合物の各々について
Arがフェニルである時を除いてｍは０であるのが好まし
い。Arがフェニルである時はｍが０又は１であるのが好
ましい。
式ＩのArが複素環部分、例えば２−、３−又は４−ピ
リジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、
２−又は３−ピロリル、Ｎ−（C1〜６アルキル）−ピロ
リル、６−イソキノリル、６−キノリル、３−キノリル
等の複素環部分が考えられる。窒素含有複素環部分と形
成される技術水準で知られている塩が一般に使用出来、
塩酸塩は好都合で一般に適用性を有するものの一つであ
り、このような塩はこの技術で知られた標準の技術によ
って形成される。
リジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、
２−又は３−ピロリル、Ｎ−（C1〜６アルキル）−ピロ
リル、６−イソキノリル、６−キノリル、３−キノリル
等の複素環部分が考えられる。窒素含有複素環部分と形
成される技術水準で知られている塩が一般に使用出来、
塩酸塩は好都合で一般に適用性を有するものの一つであ
り、このような塩はこの技術で知られた標準の技術によ
って形成される。
Arがナフチルを表す時は好ましい異性体は２−ナフチ
ルであり、これにＲ部分が可能な位置の任意の位置に結
合しているものであるが、式Ｉのモノ又はジＲ置換ナフ
チルの何れにも５−、６−、７−、及び８−位置が好ま
しい。
ルであり、これにＲ部分が可能な位置の任意の位置に結
合しているものであるが、式Ｉのモノ又はジＲ置換ナフ
チルの何れにも５−、６−、７−、及び８−位置が好ま
しい。
式Ｉの化合物はこの技術で知られている類似の方法及
び技術、例えばエス．クボタ及びエム．ウダ、Chem.Pha
rm.Bull.21、1342（1970）の方法を用いて、次の反応経
路でわかるように容易に製造することが出来る。
び技術、例えばエス．クボタ及びエム．ウダ、Chem.Pha
rm.Bull.21、1342（1970）の方法を用いて、次の反応経
路でわかるように容易に製造することが出来る。
式中Rn−（Ar）−（CH2）ｍ、ｎ、R1及びR2は式Ｉで
上に定義した通りであり、Ｘは適当な脱離基である。
上に定義した通りであり、Ｘは適当な脱離基である。
１−アロイルセミカルバジド（IV）の製造は、アロイ
ルヒドラジド（II）をR2置換イソシアネート（III）と
反応体を一緒に適当な中性溶媒、好ましくはヒドラジド
反応体が可溶なもの、例えばテトラヒドロフラン（TH
F）、CHCl3、CH2Cl2、ベンゼン、トルエン、Et2Oなど中
に於て一緒に接触させた反応させることによって容易に
実施される。反応は非常に迅速であり、０℃〜室温に於
て実施でき、そして反応は迅速に進行するが混合物は24
時間どんな有意義な収率の低下なしに放置することが出
来る。要求されるヒドラジド及びイソシアネートは容易
に入手できるが、当技術に熟達した者に全く自明な既知
の技術によって製造することが出来る。
ルヒドラジド（II）をR2置換イソシアネート（III）と
反応体を一緒に適当な中性溶媒、好ましくはヒドラジド
反応体が可溶なもの、例えばテトラヒドロフラン（TH
F）、CHCl3、CH2Cl2、ベンゼン、トルエン、Et2Oなど中
に於て一緒に接触させた反応させることによって容易に
実施される。反応は非常に迅速であり、０℃〜室温に於
て実施でき、そして反応は迅速に進行するが混合物は24
時間どんな有意義な収率の低下なしに放置することが出
来る。要求されるヒドラジド及びイソシアネートは容易
に入手できるが、当技術に熟達した者に全く自明な既知
の技術によって製造することが出来る。
望まれる５−アリール−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン（Ia）はセミカルバジド（IV）
を塩基と、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液（例
えばNaOH、KOH）と約50〜120℃に於て反応させることに
よって製造できるが、還流温度が好ましい。通常の反応
時間は約７時間であるが、混合物の温度に依存して４〜
24時間が必要かもしれない。
トリアゾール−３−オン（Ia）はセミカルバジド（IV）
を塩基と、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液（例
えばNaOH、KOH）と約50〜120℃に於て反応させることに
よって製造できるが、還流温度が好ましい。通常の反応
時間は約７時間であるが、混合物の温度に依存して４〜
24時間が必要かもしれない。
望まれる2,4−ジ置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン（Ib）は４−置換2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（Ia）を適当
なR1X反応体（式中Ｘは適当な脱離基、例えばCl、Br、O
SO2CF3等）と反応させることによって製造できる。好ま
しくは反応はアルカリ金属水酸化物水溶液（例えばKO
H、NaOH）中で実施されるが、反応が中性乾燥条件下で
影響される時はより反応性の塩基（例えばNaH、KH、LD
A）を使用することが出来る。反応は好ましくは室温に
於て約18時間〜２週間行われるのが好ましい。
トリアゾール−３−オン（Ib）は４−置換2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（Ia）を適当
なR1X反応体（式中Ｘは適当な脱離基、例えばCl、Br、O
SO2CF3等）と反応させることによって製造できる。好ま
しくは反応はアルカリ金属水酸化物水溶液（例えばKO
H、NaOH）中で実施されるが、反応が中性乾燥条件下で
影響される時はより反応性の塩基（例えばNaH、KH、LD
A）を使用することが出来る。反応は好ましくは室温に
於て約18時間〜２週間行われるのが好ましい。
次の特定の実施例は本発明の化合物の製造を例示する
為に与えられるが、式Ｉの化合物を製造する容易さに鑑
みて、例示される化合物の範囲を制限する者とは意図さ
れない。
為に与えられるが、式Ｉの化合物を製造する容易さに鑑
みて、例示される化合物の範囲を制限する者とは意図さ
れない。
中間体１−アロイル−４−置換セミカルバジドの製造 製造例１ １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチル
セミカルバジド ４−クロロ安息香酸、ヒドラジド（17.1g、1.00x10-1
モル）及びTHF（425ml）の撹拌した懸濁液を均一になる
まで温め、この時間にエチルイソシアネート（8.7ml、
1.1x10-1モル）を注射器から加えた。沈殿がやがて形成
する。一夜撹拌後、反応物をEt2Oで希釈し、沈殿物を濾
過によって集め、無色の粉末を与えた。23.7g（98
％）。エタノールからの結晶化により無色の固体24g（8
8％）を与えた。融点237〜239℃。
セミカルバジド ４−クロロ安息香酸、ヒドラジド（17.1g、1.00x10-1
モル）及びTHF（425ml）の撹拌した懸濁液を均一になる
まで温め、この時間にエチルイソシアネート（8.7ml、
1.1x10-1モル）を注射器から加えた。沈殿がやがて形成
する。一夜撹拌後、反応物をEt2Oで希釈し、沈殿物を濾
過によって集め、無色の粉末を与えた。23.7g（98
％）。エタノールからの結晶化により無色の固体24g（8
8％）を与えた。融点237〜239℃。
製造例２ １−（４−ピリドイル）−４−メチルセミカ
ルバジド 製造例１の手順に於て、イソニコチン酸ヒドラジドを
４−クロロ安息香酸ヒドラジドの代りに、そしてメチル
イソシアネートをエチルイソシアネートの代りに用い、
表題化合物が得られる。
ルバジド 製造例１の手順に於て、イソニコチン酸ヒドラジドを
４−クロロ安息香酸ヒドラジドの代りに、そしてメチル
イソシアネートをエチルイソシアネートの代りに用い、
表題化合物が得られる。
製造例３ １−（２−チエノイル）−４メチルセミカル
バジド 製造例１の手順に於て、２−チオフェンカルボン酸ヒ
ドラジドを４−クロロ安息香酸ヒドラジドの代りに、そ
してメチルイソシアネートをエチルイソシアネートの代
りに用い、表題化合物が得られる。
バジド 製造例１の手順に於て、２−チオフェンカルボン酸ヒ
ドラジドを４−クロロ安息香酸ヒドラジドの代りに、そ
してメチルイソシアネートをエチルイソシアネートの代
りに用い、表題化合物が得られる。
５−アリール−４−置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オンの製造 製造例４ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチルセミカル
バジド（23.7g、9.81x10-2モル）及び１モルの水性NaOH
（118ml、1.18x10-1モル）を撹拌し、還流に温めた。23
時間還流後、還流を中止し、反応を１モル塩酸水溶液
（130ml、1.30x10-1モル）の滴下によって酸性にした。
無色の固体が反応物を酸性にする間に形成し、氷浴中で
冷却後、これを濾過によって集めた。イソプロパノール
からの結晶化によって無色のスパー（結晶面や割れ目に
光沢のある結晶性鉱物の総称）状のもの18.2g（83％）
を与えた。融点188〜189℃。
トリアゾール−３−オンの製造 製造例４ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチルセミカル
バジド（23.7g、9.81x10-2モル）及び１モルの水性NaOH
（118ml、1.18x10-1モル）を撹拌し、還流に温めた。23
時間還流後、還流を中止し、反応を１モル塩酸水溶液
（130ml、1.30x10-1モル）の滴下によって酸性にした。
無色の固体が反応物を酸性にする間に形成し、氷浴中で
冷却後、これを濾過によって集めた。イソプロパノール
からの結晶化によって無色のスパー（結晶面や割れ目に
光沢のある結晶性鉱物の総称）状のもの18.2g（83％）
を与えた。融点188〜189℃。
製造例５ 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例４の手順に於て１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに１−（４−ピリド
イル）−４−メチルセミカルバジドを用いて表題化合物
が得られた。融点249〜251℃。
リジニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例４の手順に於て１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに１−（４−ピリド
イル）−４−メチルセミカルバジドを用いて表題化合物
が得られた。融点249〜251℃。
製造例６ ５−（２−チエニル）−2,4−ジヒドロ−４
−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例４の手順に於て１−（２−チエノイル）−４−
メチルセミカルバジドを１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに用いて表題化合物
が得られた。融点183〜185℃。
−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例４の手順に於て１−（２−チエノイル）−４−
メチルセミカルバジドを１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに用いて表題化合物
が得られた。融点183〜185℃。
５−アリール−2,4−ジヒドロ−2,4−ジ置換−3H−1,2,
4−トリアゾール−３−オンの製造 製造例７ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（6.00g、
2.68x10-2モル）及び１モルのNaOH水溶液（30.0ml、3.0
0x10-2モル）の撹拌された室温溶液にヨウ化メチル（2.
5ml、4.0x10-2モル）及びエタノール（10ml）の溶液を
加えた。室温で一夜撹拌後、反応混合物を分液漏斗に移
し、そこでこれをEtOAcで三回抽出した。EtOAc抽出物を
一緒にし、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発さ
せて油を残し、これをゆっくりと固化させた。クロマト
グラフィにかけ、シクロヘキサンから結晶化させると小
さな無色の針状物を与えた。3.4g（53％）。融点73〜75
℃。
4−トリアゾール−３−オンの製造 製造例７ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（6.00g、
2.68x10-2モル）及び１モルのNaOH水溶液（30.0ml、3.0
0x10-2モル）の撹拌された室温溶液にヨウ化メチル（2.
5ml、4.0x10-2モル）及びエタノール（10ml）の溶液を
加えた。室温で一夜撹拌後、反応混合物を分液漏斗に移
し、そこでこれをEtOAcで三回抽出した。EtOAc抽出物を
一緒にし、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発さ
せて油を残し、これをゆっくりと固化させた。クロマト
グラフィにかけ、シクロヘキサンから結晶化させると小
さな無色の針状物を与えた。3.4g（53％）。融点73〜75
℃。
製造例８ ５−（２−チエニル）−2,4−ジヒドロ−2,4
−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例７の手順に於て５−（２−チエニル）−2,4−
ジヒドロ−４−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−オンを５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ
−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンの
代りに用いて表題化合物が得られた。融点108〜110℃。
−ジメチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例７の手順に於て５−（２−チエニル）−2,4−
ジヒドロ−４−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−オンを５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ
−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンの
代りに用いて表題化合物が得られた。融点108〜110℃。
同様の方法で次の化合物も製造した。
式Ｉのトリアゾール−３−オンの特に特発性癲癇等の
急発作の治療に使用する為の抗痙攣剤としての用途が同
時に出願された出願に記載される。
急発作の治療に使用する為の抗痙攣剤としての用途が同
時に出願された出願に記載される。
式Ｉのトリアゾール−３−オンはグルタメート受容体
のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）サブタイプ
に於けるアゴニストと考えられている化合物であるキノ
リン酸によりマウスに誘発された急発作を拮抗すること
が示された。更に式Ｉのトリアゾール−３−オンはジャ
ービル（白いたち）中の頚動脈閉鎖後の海馬神経変性を
拮抗することが示された。これらの結果は活性なトリア
ゾール−３−オンが卒中、大脳虚血、ハンチントン病、
パーキンソン症侯群、及びアルツハイマー病等の神経変
性障害の処置に治療的用途を有することを示している。
興奮性のアミノ酸の拮抗は神経変性障害の処置に応用す
る可能性があることが分った。そのような障害には薬で
誘発されたパーキンソン症侯群、卒中、大脳虚血及びア
ルツハイマー病で示される振顫（しんせん）及び痙攣性
が含まれる。
のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）サブタイプ
に於けるアゴニストと考えられている化合物であるキノ
リン酸によりマウスに誘発された急発作を拮抗すること
が示された。更に式Ｉのトリアゾール−３−オンはジャ
ービル（白いたち）中の頚動脈閉鎖後の海馬神経変性を
拮抗することが示された。これらの結果は活性なトリア
ゾール−３−オンが卒中、大脳虚血、ハンチントン病、
パーキンソン症侯群、及びアルツハイマー病等の神経変
性障害の処置に治療的用途を有することを示している。
興奮性のアミノ酸の拮抗は神経変性障害の処置に応用す
る可能性があることが分った。そのような障害には薬で
誘発されたパーキンソン症侯群、卒中、大脳虚血及びア
ルツハイマー病で示される振顫（しんせん）及び痙攣性
が含まれる。
本発明の化合物は約0.25〜40mg/ka体重／日の経口投
与水準に於て、神経変性障害の治療に有用な活性を発揮
する。勿論、病気のひどさ、患者の年齢及び面倒をみて
いる診断者によって通常考慮される他の因子は各患者の
個々のレジメンに影響するであろう。一般に非経口投与
された投与量は経口投与量の1/4〜1/2である。
与水準に於て、神経変性障害の治療に有用な活性を発揮
する。勿論、病気のひどさ、患者の年齢及び面倒をみて
いる診断者によって通常考慮される他の因子は各患者の
個々のレジメンに影響するであろう。一般に非経口投与
された投与量は経口投与量の1/4〜1/2である。
経口投与の為には化合物は固体又は液体調製剤、例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁
物、又は乳化液に処方することが出来る。固体単位投与
形は通常のゼラチン型の例えば潤滑剤及び不活性充填
剤、例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含んでいるも
のであり得るカプセルであり得る。別の具体例に於て一
般式Ｉの化合物は、例えば乳糖、蔗糖及びコーンスター
チに、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチンなど、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉又はアルギ
ン酸、そして潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリ
ン酸マグネシウムを組合せたものなどの慣用の錠剤基剤
と共に錠剤化することが出来る。
ばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁
物、又は乳化液に処方することが出来る。固体単位投与
形は通常のゼラチン型の例えば潤滑剤及び不活性充填
剤、例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含んでいるも
のであり得るカプセルであり得る。別の具体例に於て一
般式Ｉの化合物は、例えば乳糖、蔗糖及びコーンスター
チに、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチンなど、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉又はアルギ
ン酸、そして潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリ
ン酸マグネシウムを組合せたものなどの慣用の錠剤基剤
と共に錠剤化することが出来る。
非経口投与の為には、化合物は、例えば水、アルコー
ル、油及び他の受入れられ得る有機溶媒などの滅菌液体
であり得る製薬担体を有し、表面活性剤及び他の製薬上
受入れられる助剤を有するか又は有しない、生理学的に
受入れられる希釈剤中の溶液又は懸濁液の注射できる投
与物として投与することが出来る。これらの調製剤中で
使用することの出来る油の例は石油、動物油、植物油又
は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、及び鉱
油である。一般に水、食塩水、水性デキストロース、及
び関連する糖溶液、エタノール、グリコール類、例えば
プロピレングリコール又はポリエチレングリコール又は
２−ピロリドンが、特に注射溶液として好ましい液体担
体である。
ル、油及び他の受入れられ得る有機溶媒などの滅菌液体
であり得る製薬担体を有し、表面活性剤及び他の製薬上
受入れられる助剤を有するか又は有しない、生理学的に
受入れられる希釈剤中の溶液又は懸濁液の注射できる投
与物として投与することが出来る。これらの調製剤中で
使用することの出来る油の例は石油、動物油、植物油又
は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、及び鉱
油である。一般に水、食塩水、水性デキストロース、及
び関連する糖溶液、エタノール、グリコール類、例えば
プロピレングリコール又はポリエチレングリコール又は
２−ピロリドンが、特に注射溶液として好ましい液体担
体である。
化合物は活性成分の持続的な放出を可能にする方法で
処方することの出来るデポー注射又は移植製剤の形態で
投与することが出来る。活性成分はペレット又は小シリ
ンダーに圧縮され、皮下又は筋肉内にデポー注射又は移
植片として移植される。移植片は生物分解可能な重合体
又は合成シリコーン類、例えばダウ コーニング コー
ポレーションによって製造されているシリコーンゴムで
あるシラスチック（登録商標）等の合成物質を使用でき
る。
処方することの出来るデポー注射又は移植製剤の形態で
投与することが出来る。活性成分はペレット又は小シリ
ンダーに圧縮され、皮下又は筋肉内にデポー注射又は移
植片として移植される。移植片は生物分解可能な重合体
又は合成シリコーン類、例えばダウ コーニング コー
ポレーションによって製造されているシリコーンゴムで
あるシラスチック（登録商標）等の合成物質を使用でき
る。
一般に治療剤として適した化合物の殆どの類がそうで
あるように、ある種のサブクラス及びそのクラスの特定
のものがそれらの全体的な生物的なプロフィールに照し
て好ましい。この場合ｍが０である化合物が好ましく、
ｍが１であるのが次に好ましい。好ましいAr部分はフェ
ニルである。好ましいＲ置換基はクロロであって、クロ
ロが芳香族部分の２−又は４−位置にあるのが好まし
い。Ｒの位置のアルキル置換基がメチル及びエチルであ
るのが好ましく、R1に対して水素、メチル、エチルが好
ましい基である。特に好ましい化合物は ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 神経変性の予防のためのキノリン酸検定 次の試験は本発明の神経変性処置剤の薬理作用効果を
確認するために実施された。
あるように、ある種のサブクラス及びそのクラスの特定
のものがそれらの全体的な生物的なプロフィールに照し
て好ましい。この場合ｍが０である化合物が好ましく、
ｍが１であるのが次に好ましい。好ましいAr部分はフェ
ニルである。好ましいＲ置換基はクロロであって、クロ
ロが芳香族部分の２−又は４−位置にあるのが好まし
い。Ｒの位置のアルキル置換基がメチル及びエチルであ
るのが好ましく、R1に対して水素、メチル、エチルが好
ましい基である。特に好ましい化合物は ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オン、 ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 神経変性の予防のためのキノリン酸検定 次の試験は本発明の神経変性処置剤の薬理作用効果を
確認するために実施された。
キノリン酸によるマウス中に誘発された急発作を拮抗
する本発明の化合物の能力を評価するために、マウスに
試験化合物を適当な投与量で与え、そしてその後の選択
された時刻に５μｌの食塩水中に溶解された7.7μｇの
投与量でキノリン酸を脳室内（intracerebro ventricul
arly＝icv）投与した。このキノリン酸の投与量は、そ
れ以外について未処理であるマウスの90〜100％に於て
慢性の強直性の急発作を生じることがわかった。キノリ
ン酸投与の直後、これらの動物を15分間観察した。表Ｉ
は、試験化合物のED50値、又は試験化合物の64mg/kgの
投与量により保護された試験動物数のいずれかを示して
いる。
する本発明の化合物の能力を評価するために、マウスに
試験化合物を適当な投与量で与え、そしてその後の選択
された時刻に５μｌの食塩水中に溶解された7.7μｇの
投与量でキノリン酸を脳室内（intracerebro ventricul
arly＝icv）投与した。このキノリン酸の投与量は、そ
れ以外について未処理であるマウスの90〜100％に於て
慢性の強直性の急発作を生じることがわかった。キノリ
ン酸投与の直後、これらの動物を15分間観察した。表Ｉ
は、試験化合物のED50値、又は試験化合物の64mg/kgの
投与量により保護された試験動物数のいずれかを示して
いる。
神経変性予防についてのジャービル（白いたち）低酸素
症の検定 45〜60gの体重の雄モンゴルジャービル（タンブルブ
ルックファームス）を試験に使用した。これらのジャー
ビルは小さい群でハウス内に入れられ、手術前食物と水
に自由に近づくことが出来るようにした。シャービルを
ハロタン（Halothane）3.5％で麻酔にかけ、手術の準備
を行った。首の中心線領域に切り込みを行い、両方の頚
動脈を露出させ、周囲の組織から単離した。次に虚偽手
術をした動物に於て、傷を閉じ、動物を回復させた。
症の検定 45〜60gの体重の雄モンゴルジャービル（タンブルブ
ルックファームス）を試験に使用した。これらのジャー
ビルは小さい群でハウス内に入れられ、手術前食物と水
に自由に近づくことが出来るようにした。シャービルを
ハロタン（Halothane）3.5％で麻酔にかけ、手術の準備
を行った。首の中心線領域に切り込みを行い、両方の頚
動脈を露出させ、周囲の組織から単離した。次に虚偽手
術をした動物に於て、傷を閉じ、動物を回復させた。
低酸素症の群に於て、単離された頚動脈を7mmのメイ
フィールド動脈瘤クリップ（aneurysm clip）で５分間
閉塞させた。皮質への血流の欠乏は、同側の眼の網膜中
の橈骨動脈（radial artery）の枝のオプサルマスコー
プ（opthalmascope）での観測によって確認した。５分
後、クリップを除き、ジャービルをそれらのホームケー
ジに入れ、回復させた。７日後、ジャービルを抱水クロ
ラールの過剰投与で殺し、１％のNaNO3、続いて15mlの1
0％緩衡化ホルマリンを心臓内に潅流させた。脳を取り
除き、数日間緩衝化ホルマリン中に貯蔵し、12ミクロン
間隔での切片にした海馬についてブロック化し、クレシ
ルバイオレットで染色した。CA1領域に対する損傷はジ
ャービルの以前の処置を知らされていない３人の観測者
で評価した。損傷は以下の尺度に従って評価した。
フィールド動脈瘤クリップ（aneurysm clip）で５分間
閉塞させた。皮質への血流の欠乏は、同側の眼の網膜中
の橈骨動脈（radial artery）の枝のオプサルマスコー
プ（opthalmascope）での観測によって確認した。５分
後、クリップを除き、ジャービルをそれらのホームケー
ジに入れ、回復させた。７日後、ジャービルを抱水クロ
ラールの過剰投与で殺し、１％のNaNO3、続いて15mlの1
0％緩衡化ホルマリンを心臓内に潅流させた。脳を取り
除き、数日間緩衝化ホルマリン中に貯蔵し、12ミクロン
間隔での切片にした海馬についてブロック化し、クレシ
ルバイオレットで染色した。CA1領域に対する損傷はジ
ャービルの以前の処置を知らされていない３人の観測者
で評価した。損傷は以下の尺度に従って評価した。
０…外観上損傷なし １…CA1/鉤状回境界及び／又はCA1/CA3境界に於ける損
傷 ２…フィールドの50％未満に限られる明白なCA1の損傷 ３…CA1フィールドの50％を越える損傷 ４…CA1フィールドを越えてのびている損傷 上記の基準を用いて、我々は、上のジャービル虚血モ
デルに於て、５−（４−クロロフェニル）−４−エチル
−2,4−ジヒドロ−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン（MDL27,266）の保護効果を、脳卒中での
神経保護剤用途に開発された薬であるMK−801（参照文
献）のものと比較した。これらの実験で、5mg/kgで（結
紮30分前）MK−801は28％だけ外観上の損傷を減少し
た。５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−2,4−
ジヒドロ−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−オンは腹腔内投与で40mg/kgに於て66％だけ損傷を減
少した。これらの結果は統計的に有為なものであった。
傷 ２…フィールドの50％未満に限られる明白なCA1の損傷 ３…CA1フィールドの50％を越える損傷 ４…CA1フィールドを越えてのびている損傷 上記の基準を用いて、我々は、上のジャービル虚血モ
デルに於て、５−（４−クロロフェニル）−４−エチル
−2,4−ジヒドロ−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン（MDL27,266）の保護効果を、脳卒中での
神経保護剤用途に開発された薬であるMK−801（参照文
献）のものと比較した。これらの実験で、5mg/kgで（結
紮30分前）MK−801は28％だけ外観上の損傷を減少し
た。５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−2,4−
ジヒドロ−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３
−オンは腹腔内投与で40mg/kgに於て66％だけ損傷を減
少した。これらの結果は統計的に有為なものであった。
参照文献名 1.R.ギル、A.C.フォスター、及びG.N.ウッドラフ:MK−8
01の全身投与はジャービル中の虚血誘発海馬神経変性に
対する保護を与える。J.Neurosci.7:3343−９。
01の全身投与はジャービル中の虚血誘発海馬神経変性に
対する保護を与える。J.Neurosci.7:3343−９。
2.G.N.ウッドラフ、A.C.フォスター、R.ギル、J.E.ケン
プ、E.H.F.ウォング、L.L.イバーセン:1987,MK−801と
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート受容体との間の相互作
用：機能的な結果、Neuropharmacol.26:903−909。
プ、E.H.F.ウォング、L.L.イバーセン:1987,MK−801と
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート受容体との間の相互作
用：機能的な結果、Neuropharmacol.26:903−909。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エム．カン アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ デルウエスター ドライブ 6813
Claims (15)
- 【請求項１】式 〔式中Arはフェニル、ナフチル、又は複素環部分を表
し、R1は水素又はC1〜６低級アルキルであり、R2はC1〜
６低級アルキルであり、ＲはC1〜６アルキル、C1〜６ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメチ
ルであり、ｎは０、１又は２であり、又はRn−（Ar）は
メチレンジオキシフェニルであり、ｍは０、１、又は２
である〕の化合物、又はArが窒素含有複素環部分である
化合物の製薬上受け入れられる塩の治療有効量を含む神
経変性障害の処置剤。 - 【請求項２】Arがフェニルである特許請求の範囲第１項
に記載の処置剤。 - 【請求項３】ｍが０である特許請求の範囲第１項に記載
の処置剤。 - 【請求項４】R1が水素、メチル又はエチルである特許請
求の範囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項５】R2がメチル又はエチルである特許請求の範
囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項６】Arがフェニル、ｍが０、Ｒがハロゲノであ
る特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項７】Ｒがクロロである特許請求の範囲第６項に
記載の処置剤。 - 【請求項８】Rn−（Ar）−（CH2）ｍが４−クロロフェ
ニル、R1がメチル、R2がエチルである特許請求の範囲第
６項に記載の処置剤。 - 【請求項９】Rn−（Ar）−（CH2）ｍが４−クロロフェ
ニル、R1が水素、R2がエチルである特許請求の範囲第６
項に記載の処置剤。 - 【請求項１０】Rn−（Ar）−（CH2）ｍが２−クロロフ
ェニル、R1が水素、R2がエチルである特許請求の範囲第
６項に記載の処置剤。 - 【請求項１１】卒中の処置用である特許請求の範囲第１
項に記載の処置剤。 - 【請求項１２】大脳虚血の処置用である特許請求の範囲
第１項に記載の処置剤。 - 【請求項１３】パーキンソン症侯群の処置用である特許
請求の範囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項１４】アルツハイマー病の処置用である特許請
求の範囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項１５】ハンチントン病の処置用である特許請求
の範囲第１項に記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US944,634 | 1978-09-21 | ||
| US94463486A | 1986-12-19 | 1986-12-19 | |
| US10700187A | 1987-10-16 | 1987-10-16 | |
| US944634 | 1987-10-16 | ||
| US107,001 | 1987-10-16 | ||
| US107001 | 2002-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170312A JPS63170312A (ja) | 1988-07-14 |
| JP2593084B2 true JP2593084B2 (ja) | 1997-03-19 |
Family
ID=26804275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2593084B2 (ja) |
| KR (1) | KR880007495A (ja) |
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| DE (1) | DE3750979T2 (ja) |
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| AU644500B2 (en) * | 1990-12-20 | 1993-12-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma |
| US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
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| WO2006010545A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US8293778B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-10-23 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
| CN101657433A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
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|---|---|---|---|---|
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| BE621842A (ja) * | 1962-08-27 | |||
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DD153953A3 (de) * | 1980-04-01 | 1982-02-17 | Gottfried Schuster | Mittel zur chemotherapie von virosen der kulturpflanzen |
| DD160447A1 (de) * | 1981-03-26 | 1983-08-03 | Johannes Dost | Herbizide mittel, die 1,2,4-triazolinone-(5) enthalten |
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
-
1987
- 1987-12-15 JP JP62315427A patent/JP2593084B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 ES ES87118727T patent/ES2069528T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1987-12-17 DE DE3750979T patent/DE3750979T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1987-12-18 IE IE345987A patent/IE65857B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DK DK198706711A patent/DK172668B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 KR KR870014559A patent/KR880007495A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-04 GR GR950400832T patent/GR3015685T3/el unknown
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