DK172668B1

DK172668B1 - 5-Aryl-3H-1,2,4-triazol-3-oner, deres anvendelse til fremstilling af lægemidler til behandling af neurodegenerative sygdomm

Info

Publication number: DK172668B1
Application number: DK198706711A
Authority: DK
Inventors: Francis P Miller; John M Kane; Stephen Sorenson
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1999-05-10
Also published as: KR880007495A; IE873459L; DK671187A; EP0273309A3; JP2593084B2; ATE116851T1; DK671187D0; ES2069528T3; EP0273309A2; GR3015685T3; DE3750979D1; EP0273309B1; DE3750979T2; JPS63170312A; IE65857B1

Description

i DK 172668 B1

Den foreliggende opfindelse angår visse 5-aryl-3H--l,2,4-triazol-3-oner, deres anvendelse til fremstilling af legemidler til behandling af neurodegenerative sygdomme, såsom tremor og spasticitet, cerebral iechemia og slagtil-5 feide, og farmaceutiske preparater indeholdende sådanne forbindelser.

I J. Med. Chem. li(3), 260-262 (1971) beskrives undersøgelse af en rekke af 3,4,5-trisubstituerede 4H-i,2,4-tri-azoler med strukturen 10

S-N

I I

R, C CR, ‘ν'

15 R

K2 for hypoglycemisk aktivitet. Blandt de undersøgte forbindelser omtales 5-(4-chlorphenyl)-4-ethyl-l,2,4-triazol-3-on (tabel II, nr. 25), som har svag hypoglycemisk aktivitet.

20 I US patentskrift nr. 3.514.466, BE patentskrift nr.

621.842 og DE fremlæggelsesskrift nr. 1.126.882 beskrives 1,2,4-triazoloner med strukturerne

,C N-N-R N-N-R, N_NH

ϊ I t I C I

1 N„/ 1

1 I I

R2 R3 R2 30 der har sedativ og hypnotisk aktivitet.

Forbindelserne 2-methyl-4-ethyl-5-phenyl-l,2,4-tri-azol-3-on og 2,4-dimethyl-3-phenyl-l,2,4-triazol-3-on er specifikt omtalt i US patentskrift nr. 3.514.466 (eksempel 35 B og 10), omend de ikke er afprøvet for sedativ eller hypnotisk aktivitet.

ψ DK 172668 B1 2

Det har nu overraskende vist sig, at visse 5-aryl--3H-l,2,4-tria*ol-3-oner, herunder de tre ovenfor anferte enkeltforbindelser, udviser en nyttig virkning ved behandling af neurodegenerative sygdomme.

5 Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formlen N-N-Ri

Rn“(Ar 1 10 ^ N ° 1

Rj og de tautomere former deraf, hvor 15 Ar betyder phenyl, naphthyl eller en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt, 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 3-furyl, 2- og 3-thienyl, 2- og 3-pyrrolyl, N-(Cj..6-alkyl)-pyrrolyl, 6-isoquinolyl, 6-quinolyl og 3-quinolyl, betyder hydrogen eller Cj-g-alkyl, 20 R2 betyder Cj-g-alkyl, R betyder Ci_$-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og n er 1 eller 2, eller

Rn-(Ar) betyder methylendioxyphenyl, og 25 m er 0, 1 eller 2, med det forbehold, at når Rn-(Ar)-(CH2)ju betyder 4-chlor-phenyl, og R2 betyder ethyl, kan R2 ikke betyde hydrogen, og at når Rn-(Ar)-(CH2)n betyder phenyl, og R2 betyder methyl, kan R2 ikke betyde methyl eller ethyl, eller de far-30 maceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori Ar betyder en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, til anvendelse som legemidler.

Den foreliggende opfindelse angår også anvendelsen af forbindelser med formlen — * DK 172668 B1 3 N-N-Ri R„-(Ar)-(CH2).-J^ ^40 5 T 1

Ri hvor

Ar betyder phenyl, naphthyl eller en aromatisk heterocyclisk 10 gruppe valgt blandt, 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 3-furyl, 2-og 3-thienyl, 2- og 3-pyrrolyl, N-(C]_6-alkyl)-pyrrolyl, 6-isoquinolyl, 6-quinolyl og 3-quinolyl, betyder hydrogen eller Ci_$-alkyl, R2 betyder Cj_g-alkyl, 15 R betyder Cj_g-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy, halogen eller tri fluormethy1, og n er 1 eller 2, eller Rn-(Ar) betyder methylendioxyphenyl, og m er 0, 1 eller 2, 20 eller de farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori Ar betyder en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neuro-degenerative sygdomme.

Opfindelsen angår endvidere en forbindelse med formlen

25 I

--N-Rl L A> i 30 Rj

hvori Rn-(Ar)-(CH2)B betyder 4-chlorphenyl, R^ er methyl, og R2 er ethyl, og en forbindelse med formlen I

DK 172668 B1 4 N-K-Rj

Rn-(Ar)-(CH2).-4 1

^ N I

5 I

»2 hvori Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 2-chlorphenyl, R^ er hydrogen, og R2 er methyl.

10 Opfindelsen angår endelig også et farmaceutisk præpa- rat indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.

R betyder fortrinsvis chlor eller fluor i betydningen halogen, og methyl eller ethyl i betydningen C^-g-alkyl, idet 15 dog alle ligekædede, forgrenede og cycliske alkylgrupper er inkluderet, såsom n-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cyclo-propyl. C^.g-alkoxygrupper inkluderer ethere med alkyl-dele svarende til C^.g-alkylgruppen.

i R^ og R2 betyder fortrinsvis methyl eller ethyl, 20 idet der dog kan anvendes en hvilken som helst ligekædet eller forgrenet C^.g-alkylgruppe. Der foretrækkes også for- - bindeiser, hvori R^ betyder hydrogen.

Når MArH betyder phenyl, er n fortrinsvis 1, og R--substituenten på den således mono-substituerede phenyl-del 25 er vilkårligt placeret i ortho-, meta eller para-stilling-erne, idet der dog foretrækkes ortho- og para-substituerede \ forbindelser. Når Ar er disubstitueret (dvs. n er 2), er j 1 forbindelser substitueret i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-stillingerne omfattet af opfindelsen. De tautomere former 30 af forbindelserne omfattet af formlen (1) er ligeledes omfattet af opfindelsen. Når Ar er forskellig fra phenyl, er m fortrinsvis 0. Når Ar betyder phenyl, er m fortrisnvis 0 eller 1.

Når "Ar'· i formlen (1) betyder en heterocyclisk del, 35 er der tale om 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-furyl, - 2- eller 3-thienyl, 2- eller 3-pyrrolyl, N-tC^.g-alkyl)- DK 172668 B1 5 pyrrolyl, 6-isoquinolyl, 6-quinolyl og 3-quinolyl. Kendte salte dannet ved nitrogenholdige heterocycl iske dele anvendes generelt, idet hydrochlorid-saltet er et bekvemt og generelt anvendeligt salt. Disse salte dannes p& kendt våde ifølge 5 gængse teknikker.

Når "Ar” betyder naphthyl, er den foretrukne isomer 2-naphthyl, og R-delen er knyttet til naphthyl-delen i en vilkårlig af de til rådighed værende stillinger, idet der dog foretrækkes 5-, 6-, 7- eller B-stillingeme for både de 10 mono- og de di-R-substituerede naphthyl-forbindelser med formlen (I).

Forbindelserne med formlen (I) kan let fremstilles ved at anvende fremgangsmåder og teknikker analoge med kendte teknikker, som f.eks. fremgangsmåden beskrevet af S. Kuboda 15 og H. Uda, Chem. Pharm. Bull. 21, 1342 (1979) som det fremgår af det følgende reaktionsskema: R„- (Ar) - (CH2) ,CONHNH2 + R2NC0-► Rn-(Ar )-(CH2).CONHNHCONHR2

20 II III IV

I Base N-N-Ri L V®

R„-(Ar )-(CH2 ),-1^ i *n-(Ar )-(CB2 XQ

25 1 . Base I

i* -

Ib la - 30 hvor Rn-(Ar)-(CH2)m, n, R^ og R2 har de ovenfor i forbindelse med formlen (I) anførte betydninger, og X er en passende afgangsgruppe.

Fremstillingen af 1-aroylsemicarbazideme med formle3n (IV) gennemføres let ved omsætning af et aroylhydrazid med 35 formlen (II) med et R2-substitueret isocyanat med formlen (III) ved at bringe reaktanterne i kontakt med hinanden i DK 172668 B1 6 et egnet apr otisk opløsningsniddel, fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, hvori hydrazidet er opløseligt, f.eks. tetrahydrofuran (THF), CHC13, CH2C12, benzen, toluen, Et20 og lignende. Reaktionen forløber fortrinsvis hurtigt og kan 5 gennemføres ved 0*C til ca. stuetemperatur, og selv on reaktionen forløber hurtigt, kan blandingen henstå i 24 tiner uden nogen signifikant negang i udbytte. De nødvendige hy-drazider og isocyanater er let tilgcngelige, nen kan fremstilles ifølge kendte teknikker, som er nerliggende for 10 enhver fagmand.

De ønskede 5-aryl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-oner med formlen (la) kan fremstilles ved omsetning af seni-carbaziderne med formlen (IV) med en base, fortrinsvis et j vandigt alkalimetalhydroxid (f.eks. NaOH eller KOH) ved ca.

15 50 til 120*C, idet der dog foretrækkes tilbagesvalingstempe raturer. Den normale reaktionstid er ca. 7 timer, idet der ’ dog kan være behov for 4-24 timer afhængig af blandingens temperatur.

g I De ønskede 2,4-disubstitueret-2,4-dihydro-3H-l,2,4- i 20 -trlazol-3-oner med formlen (Ib) kan fremstilles ved omset ning af 4-substitueret-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-oneme med formlen (la) med en passende reaktant RjX, hvor X er en passende afgangsgruppe, f.eks. Cl, Br, 0S02CF3 og lignende.

Reaktionen sker fortrinsvis i en opløsning af et vandigt " 25 alkalimetalhydroxid (f.eks. KOH eller HaOH), idet der dog I kan anvendes mere reaktive baser (f.eks. NaOH, KH eller LDA), såfremt reaktionen udføres under aprotiske tørrebeting- - eiser. Reaktionen sker fortrinsvis ved stuetemperatur over et tidsrum på ca. 18 timer til 2 uger.

30 De følgende specifikke eksempler tjener til nærmere - belysning af opfindelsen, men opfindelsen er ikke begrænset _ hertil.

DK 172668 B1 7

Fremstilling af intermedimre 1-aroyl-4-substituerede semi-carbazider EKgQPPSl 1 5 lr(4-ChlQrhenzoyH-4-ethvlsemicarbazid

En omrørt suspension af 17,1 g (1,00 x 10"1 mol) 4-chlorbenzoesyre-hydrazid og 425 ml THF opvarmes, indtil suspensionen er homogen, hvorefter der via en sprøjte tilsættes 8,7 ml (1,1 x 10-1 mol) ethylisocyanat. Der dannes 10 hurtigt et bundfald. Efter omrøring natten over fortyndes reaktionsblandingen med Et20, og bundfaldet isoleres ved filtrering, hvorved der fås 23,7 g (98% af det teoretiske) produkt som et farveløst pulver. Krystallisation fra ethanol giver 21,4 g (88% af det teoretiske) produkt som et farveløst 15 fast stof, smp. 237-239#C.

Eksempel 2 lrM-Pyridovll-å-methvlsemlcarbazid

Ved at anvende fremgangsmåden beskrevet i eksempel 20 1, fås den ovenfor anførte forbindelse, idet der dog i stedet for 4-chlorbenzoesyre-hydrazid anvendes isonicotinsyre-hy-drazid og i stedet for ethylisocyanat anvendes methyliso-cyanat.

25 Eksempel 3

Ju-i,2-Thienoyl)-4zgethyisemlcart>»zid

Ved at anvende fremgangsmåden beskrevet i eksempel l fås den ovenfor anførte forbindelse, idet der dog i stedet for 4-chlorbenzoesyre-hydrazid anvendes 2-thiophencarboxyl-30 syre-hydrazid og i stedet for ethyl isocyanat anvendes methyl-isocyanat.

DK 172668 B1 8

Fremstilling af 5-aryl-4-substitueret-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-oner I _

Eksempel 4 I 5 5-(4-ChlorPhenYll-T2,4-jjihvdro-4-ethvl-3H-l. 2.4.-trlazol-3-on 23,7 g (9,81 x 10“2 mol) l-(4-chlorbenzoyl)-4-ethyl-•emicarbazid og 118 ml (1,18 x 10_1 mol) 1 M vandig NaOH omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i 23 timer afbrydes opvarmningen, og reaktionsblandingen 10 syrnes ved dråbevis tilsætning af 130 ml (1,30 x 10-1 mol) 1 H vandig saltsyre. Der dannes et farveløst fast stof, efterhånden som reaktionsblandingen syrnes, og efter afkøling i et isbad isoleres det faste stof ved filtrering. Xrystal-lisation fra isopropanol giver 18,2 g (83% af det teoretiske) 15 farveløst krystallinsk materiale, smp. 188-189'C.

EKs.empsl„5 2-, 4-Dihvdro-4-methvlr5- (4-pyridinyli -3H-1.2.4-triazol-3-on Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet 20 i eskempel 4, fås den ovenfor anførte forbindelse, idet dog l~(4-pyridoyl)-4-methylsemicarbazid anvendes i stedet for l-(4-chlorbenzoyl)-4-ethylseraicarbazid. Smp. 249-251*C.

Eksempel 6 25 5-(2-Thienvl)-2.4-dihvdro-4-methvl-3H-l,2.4-triazol-3-on

Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet j i eksempel 4, fås den ovenfor anførte forbindelse, idet der ^ dog i stedet for l-(4-chlorbenzoyl)-4-ethylsemicarbazid anvendes l-(2-thienoyl)-4-methylsemicarbazid. Snp. 183-185*C. 1 i j DK 172668 B1 9

Fremstilling af 5-aryl-2,4-dihydro-2,4-disubstitueret-3H--1,2,4-triazol-3-oner

Eksempel 7 5 5-(4-Chlorphenyl) -2, 4-dihydro-4-ethyl-2-methyl-3H-l,2, 4-triazol-3-on

Til en omrørt opløsning, som har stuetemperatur, af 6,00 g (2,68 x 10"2 mol) 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-10 -ethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on og 30,0 ml (3,00 x 10“2 mol) 1 H vandig NaOH eettes en opløsning af 2,5 ml 4,0 x 10~2 mol) methyliodid og 10 ml ethanol. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur overføres reaktionsblandingen til en skilletragt, hvor den ekstraheres tre gange med EtOAc.

15 EtOAc-ekstrakterne forenes, vaskes med mettet vandig NaCl og tørres over Na2S04. Tørringsmidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås en olie, som langsomt størkner. Chromatografi og krystallisation fra cyclohexan giver 3,4 g (53% af det teoretiske) 20 produkt som små farveløse nåle, smp. 73-75*C.

Eksempel 8 5-.(2-Thlenvl) -2.4rdihvdro-2.4-dimethvl-3H-l. 2.4-trlazol-3-on Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i 25 eksempel 7, fås den ovenfor anførte forbindelse, idet der dog i stedet for 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-ethyl-3H--1,2,4-triazol-3-on anvendes 5-(2-thienyl)-2,4-dihydro-4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on. Smp. 108-110‘C.

DK 172668 B1 10 På tilsvarende måde kan der fremstilles de følgende forbindelser: M-N-Ri R2

Ar Bl S? Smp»°C

C5H5 H CB3 177-178 C6H5 CH3 CH3 140-141 C6H5 C2H5 CB3 87-89 C6H5 B C2H5 163-165 = C6H5 CH3 C2H5 oil 2-ClC6B4 H CH3. 168-170 2-ClC6H4 CH3 CH3 61-63 " 4-ClC6B4 H CH3 213-215 4-ClC6H4 CH3 CH3 126-128 4-ClC6H4 CjHj CH3 79-81 ” 4-ClC6H4 C2H5 C2H5 62-64 4-ClC«H4 n-C3H7 C2H5 oil ii 2-FC6H4 H CH3 189-191 2-FC6H4 CH3 CH3 69-71 4-PC6H4 H CH3 216-218 4-PC6H4 CH3 CH3 104-106 3.4- Cl2C6H3 H CH3 170-172 3.4- Cl2C6H3 CH3 CH3 107-109 4-CH3C6H4 H CH3 206-208 4-CH3C6H4 CH3 CH3 92-94 4-CH30-3-in-C4H90)CeH3 H CH3 96-98 I 4-CB30-3-(n-C4H90)C6H3 CH3 CH3 112-114 ΓΤ 4-CB30-3- (cyclo-CsHjO) CeH3 B CH3 184-186 4-CB30-3-{cyclo-C5B90)C6H3 CE3 CB3 153-155 DK 172668 B1 11

Anvendelsen af triazol-3-onerne ned formlen (I) som antikonvulsiva, lssr til anvendelse ved behandling af krampeanfald, såsom idiopatisk epilepsi, er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 6710/87.

5 Triazol-3-onerae med formlen (I) har vist sig at antagonisere krampeanfald fremkaldt i mus af quinolinsyre, en forbindelse, som menes at vare en agonist ved N-methyl--D-aspartat (HMDA)-subtypen af glutamat-receptoren. Desuden har triazol-3-onerne med formlen (I) vist sig at antagonisere 10 hippocampal neurodegeneration efter halspulsåretillukning i Gerbillus-arter. Disse resulterer indikerer, at de aktive triazol-3-oner vil vare terapeutisk anvendelige til behandling af neurodegenerative sygdomme som slagtilfeide, cerebral ischemia, Huntington's sygdom, parkinsonnismus og Alzheimer's 15 sygdom. Antagonister af stimulerende aminosyrer har vist sig at vare potentielt anvendelige til behandling af neurodegenerative sygdomme. Sådanne sygdomme inkluderer tremor og spasticitet som vist ved medikament-fremkaldt parkinsonnismus, slagtilfælde, cerebral ischemia og Alzheimer's syg-20 dom.

De her omhandlede forbindelser udøver en virkning, der er anvendelig til behandling af neurodegenerative sygdomme i orale dosismengder på ca. 0,25 til 40 mg/kg legemsvægt pr. dag. Naturligvis influerer sygdommens omfang, pa-25 tientens alder og andre faktorer, som normalt tages i betragtning af den behandlende lege, på den individuelle behandling af hver patient. Almindeligvis er de parenteralt indgivne doser ca. 1/4 til halvdelen af de doser, der indgives oralt.

30 Til oral indgift kan forbindelserne formuleres til faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De faste enhedsdosisformer kan vere en kapsel, som kan vere af den almindelige gelatinetype inde-35 holdende f.eks. smøremidler og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. Ved andre DK 172668 B1 12 udførelsesformer kan forbindelserne ned den almene formel (I) presses til tabletter ned gængse tabletbaser, såsom lactose, saccharose og najsstivelse, sammen ned bindemidler, såsom acacie, najsstivelse eller gelatine, disintegrerende 5 nidler, såson kartoffelstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, såson stearinsyre eller magnesiumstearat.

Til parenteral indgift kan forbindelserne indgives son injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsniddel 10 sammen med et farmaceutisk bærestof, som kan vare en steril vaske, såsom vand, alkohol, olier og andre acceptable organiske opløsningsmidler, ned eller uden tilsetning af et overfladeaktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjelpemidler. Eksempler på olier, der kan anvendes i disse 15 præparater, er f.eks. petroleum, olier af animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, såsom jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. Almindeligvis foretrækkes der som flydende bærestoffer, især til injicerbare opløsninger, vand, saltvand, vandig dextrose og beslægtede sukkeropløs-20 ninger, ethanol, glycoler, såsom propylenglycol eller poly-ethylenglycol, eller 2-pyrrolidon.

Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjek-tion eller implantationspræparat, som kan være formuleret på en sådan måde, at den aktive bestanddel afgives over et 25 længere tidsrum. Den aktive bestanddel kan komprimeres til pellets eller små cylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantationer. I implantationer kan der anvendes indifferente materialer, såsom bionedbrydelige polymerer eller syntetiske siliconer, 30 f.eks. "Silastic", en siliconegummi fremstillet af Dow-Cor-ning Corporation.

Som det er tilfældet for de fleste klasser af forbindelser, der er generelt egnede som terapeutiske midler, foretrækkes der i lyset af deres samlede biologiske profil 35 visse subgeneriske grupper og specifikke medlemmer af denne klasse. I det foreliggende tilfælde foretrækkes der forbin- DK 172668 B1 13 delser, hvor m er 0, og derpå forbindelser, hvori m er 1.

Ar betyder fortrinsvis phenyl. R-substituenten er fortrinsvis chlor, idet chloratomet fortrinsvis er i 2- eller 4-stil-1 ingen på den aromatiske gruppe. Ri og R2 i betydningen 5 alkyl er fortrinsvis methyl eller ethyl, idet Ri fortrinsvis er hydrogen, methyl eller ethyl. Serligt foretrukne forbindelser er 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-4-ethyl-2-methyl--3H-1,2,4-triazol-3-on, 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dihydro-4--ethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on og 5-(2-chlorphenyl)-2,4-dihy-10 dro-4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on.

Claims

1. Forbindelser ned formlen H-W-Ri

5 Rn“(At)”(CH2)» \ /^o I ΐ R2 hvor Ar betyder phenyl, naphthyl eller en aromatisk heterocyclisk 10 gruppe valgt blandt, 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 3-furyl, 2-og 3-thienyl, 2- og 3-pyrrolyl, N-(C1.6“allcy1)“Pyrroly1' 6-isoquinolyl, 6-quinolyl og 3-quinolyl, Rj_ betyder hydrogen eller Cj.g-alkyl, R2 betyder Ci_$-alkyl, ! 15 R betyder C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og I n er 1 eller 2, eller Rn“ (Ar) betyder methylendioxyphenyl, og i m er 0, 1 eller 2, 20 med det forbehold, at når Rn-(Ar)-(CH2)jn betyder 4-chlor-phenyl, og R2 betyder ethyl, kan Ri ikke betyde hydrogen, I og at når Rn-(Ar)~(CH2)ai betyder phenyl, og betyder meth yl, kan R2 ikke betyde methyl eller ethyl, eller de far-il maceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori Ar 25 betyder en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, til anven-ϊ delse som legemidler.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet f ved,at Ar betyder phenyl.

3. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet _ 30 ved, at m er 0. : 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betyder hydrogen, methyl eller ethyl.

5. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ^ ved, at R2 betyder methyl eller ethyl.

6. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ~ ved, at Ar betyder phenyl, m er 0, og R betyder halogen. DK 172668 B1

7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R betyder chlor.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rn-(Ar)~(CH2)η betyder 2-chlorphenylf Rj betyder 5 hydrogen, og R2 betyder aethyl.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 4-chlorphenyl, Rx betyder nethyl, og R2 betyder ethyl.

10. Anvendelse af forbindelser ned formlen 10. r Rn-(Ar)-(CH2) ATI' \ R2 15 hvor Ar betyder phenyl, naphthyl eller en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt, 2-, 3- og 4-pyridyl, 2- og 3-furyl, 2-, og 3-thienyl, 2- og 3-pyrrolyl, N-(Ci_g-alkyl)-pyrrolyl, 6-isoquinolyl, 6-guinolyl og 3-quinolyl,

20 R^ betyder hydrogen eller Cj»g-alkyl, R2 betyder C^.g-alkyl, R betyder C^.g-alkyl, C^-g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluoraethyl, og n er 1 eller 2, eller

25 Rn-(Ar) betyder methylendioxyphenyl, og a er 0, 1 eller 2, eller de farmaceutisk acceptable salte af de forbindelser, hvori Ar betyder en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe, til fremstilling af et legemiddel til behandling af neuro-30 degenerative sygdomme.

11. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at Ar betyder phenyl.

12. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at a er 0.

13. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R^ betyder hydrogen, methyl eller ethyl. DK 172668 B1

14. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at 1*2 betyder methyl eller ethyl.

15. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet > ved, at Ar betyder phenyl, a er 0, og R betyder halogen.

16. Anvendelse ifølge krav 15, kendetegnet ved, at R betyder chlor.

17. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 4-chlorphenyl, R^ betyder aethyl, og R2 betyder ethyl.

18. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 4-chlorphenyl, R^ betyder hydrogen, og R2 betyder ethyl.

19. Anvendelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 2-chlorphenyl, Rj^ betyder 15 hydrogen, og R2 betyder nethyl.

20. Forbindelse aed formlen I 1 ΐ—rBi j Rn-(Ar)-(CH2).—I * 20 ^ a hvori Rn-(Ar)-(CH2)ia betyder 4-chlorphenyl, Rj er aethyl, \ og R2 er ethyl. % 25 21. Forbindelse med formlen I N-N-Ri " R„-(Ar)-(CH2)»-i^ j ? _ R2 _ 30 t hvori Rn-(Ar)-(CH2)n betyder 2-chlorphenyl, R2 er hydrogen,

09 R2 er methyl. - 22. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 10-19 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af slagtilfælde, 35 cerebral ischemia, parkinsonismus, Alzheimer's sygdom eller Huntington's sygdom. i DK 172668 B1

23. Farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-9, 20 og 21 i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer.