DK164785B - 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler - Google Patents
5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler Download PDFInfo
- Publication number
- DK164785B DK164785B DK514886A DK514886A DK164785B DK 164785 B DK164785 B DK 164785B DK 514886 A DK514886 A DK 514886A DK 514886 A DK514886 A DK 514886A DK 164785 B DK164785 B DK 164785B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- dimethyl
- compound according
- thione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164785 B
Opfindelsens baggrund 5-Phenyl-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er beskrevet i Chem. Abstr. 64, 15716c? J. Sandstrom et al.,
Acta Chem. Scand. 20(1), 57-71 (1966).
5 5-Phenyl-2-(n-butyl)-4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er beskrevet i Chem. Abstr. 69, 67340d? T. Bany, Rocz. Chem. 42(2), 247-252 (1968).
Der er ikke beskrevet nogen farmakologisk aktivitet for disse forbindelser.
10 5-(2-Hydroxyphenyl)-4-methyl-2,4-dihydro-l,2,4-tri- azol-3-thion er kendt som analgetisk middel? P. Hénichart et al., Eur. J. Med. Chimica Therapeutica 12(2), 117-120 (1977).
15 Den foreliggende opfindelse angår 5-aryl-2,4-dialkyl- -3H-l,2,4-triazol-3-thionforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt deres anvendelse til fremstilling af antidepressive midler.
Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse 20 forbindelser med formlen (I) N N-Ro
Rn L-4 X (I) 25 R4 hvor R er halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy, trifluormethyl, methylendioxy, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl, cyclopentyloxy, 30 cyclohexyloxy eller cyclopropyloxy, n er 1 eller 2, og j R2 og r4 uafhængigt er alkyl med 1-6 carbonatomer.
Halogen er fortrinsvis chlor eller fluor, og de foretrukne alkylgrupper er methyl og ethyl, selv om alle lige-35 kædede, forgrenede og cycliske former deraf, såsom n-propyl, er omfattet deraf. Cyclopentyl, cyclohexyl og cyclopropyl 2
DK 164785 B
er ligeledes omfattet. Alkoxygrupper omfatter ethere med alkyldele, der svarer til alkylgruppen med 1-6 carbonatomer. Fortrinsvis er n l, hvilket repræsenterer en monosubstitueret phenylgruppe, hvor R-substituenten er en gruppe anbragt i 5 en hvilken som helst ortho-f meta- eller para-stilling, selv om para-substituerede forbindelser foretrækkes. Ved disubstituering (dvs. n er 2) er 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2*6-, 3,4- eller 3,5-stilling omfattet. R2 og R4 står hver'især for en alkylgruppe, især methyl eller ethyl.
10 Forbindelserne med formel (I) kan let fremstilles under anvendelse af analoge metoder og processer, der er kendte i teknikken, som det kan ses af det følgende reaktionsskema.
15 Reaktionsskema
S
(A) R2NHNH2 + R4NCS °p10 s.*1 ?Γη9 3^ R4Nh£-NR2-NH2
II III IV
20 (B) IV + R - (*!>) “C0C1 9P10sningsmiddely V 0 S i
Rn- ((j)) -C-NHNR2-5nHR4 !
VI
25 (C) VI + NaHC03 -^ I
hvor R2, R4 og Rr er som defineret som defineret ovenfor, og (<|)) er phenyl.
I trin A udføres fremstillingen af thiosemicarb-30 aziderne med formel (I) let ved omsætning af et hydrazin med formel (II) med et isothiocyanat med formel (III) ved at bringe reaktanterne i kontakt i et egnet opløsningsmiddel. Reaktionen er ganske hurtig og kan udføres ved 0°C til stuetemperatur. Selv om reaktionen skrider hurtigt frem, kan blan-35 dingen henstå i op til 24 timer uden signifikant fald i udbytte. Tilbagesvalingsbetingelser kan anvendes, men er ikke foretrukket. Næsten alle opløsningsmidler (undtagen Ivand _og organiske syrer) kan anvendes. Vandige alkoholer,* for- 3
DK 164785 B
0 trinsvis ethanol eller methanol, foretrækkes, selv om DMF, CHC13, CH2C12, THF og Et20 også kan anvendes. De nødvendige hydraziner og isothiocyanater er let tilgængelige, men kan fremstilles ved hjælp af teknik, der er helt indlysende for en fagmand.
5 I trin B kan de ønskede benzoylsubstituerede thiosemicarbazider med formel (VI) fremstilles ved omsætning af thiosemicarbaziderne med formel (IV) med et R-substi-tueret benzoylchlorid med formel (V) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, CHCl^ og THF. Acyleringen skrider 10 ret let frem ved temperaturer fra 0°C til stuetemperatur i løbet af 3-24 timer, selv om der kan arbejdes ved forhøjede temperaturer^ f.eks. tilbagesvalingstemperaturer. Syre- halogeniderne med formel (V) er almindeligvis kommercielt tilgængelige, men kan også fremstilles ud fra de tilsvarende 15 syrer, som er tilgængelige ud fra indlysende udgangsmaterialer.
I trin C underkastes thiosemicarbaziderne med formel (VI) en ringslutningsreaktion, som udføres ved opvarmning af forbindelserne med formel (VI) i en vandig base, fortrinsvis under anvendelse af 1 molækvivalent af basen, f.eks. natrium- 20 bicarbonat eller natriumhydroxid. Alkoholiske baser kan anvendes, men er almindeligvis mindre ønskelige. Reaktionen udføres ved ca. tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, fortrinsvis ca. 65-100°C. I praksis skal thiosemicarbaziderne med formel (VI) ikke renses til anvendelse på 25 trin C, således at endog 1:1 blandinger med pyridin-hydro-chlorid kan anvendes.
De følgende specifikke, eksempler gives til illustration af fremstillingen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, selv om omfanget af de eksemplificerede forbindelser ikke er 30 begrænset hertil. Dette er således på grund af den lethed, hvormed forbindelserne med formel (I) kan fremstilles. Ombytning eller modifikation og anvendelse af de nødvendige mellemprodukter og opløsningsmidler er ganske nærliggende for en kemiker.
35
DK 164785 B
O
4
Fremstilling af ,R^-substituerede thiosemicarbazider
Eksempel 1 2.4- Dimethyl-thiosemicarbazid >
Til en omrørt opløsning af 16,0 ml (3,00 x 10 ^ mol) 5 methylhydrazin og 50 ml sigtetør ethanol sættes dråbevist en opløsning af 22,0 g (3,00 x 10 ^ mol) methyliso-thiocyanat og 30 ml sigtetør ethanol. Reaktionen er exotermisk og tilbagesvaler svagt, efterhånden som isothio-cyanatet tilsættes. Der dannes hurtigt et bundfald. Efter 10 omrøring natten over afkøles reaktionen i et isbad. Bundfaldet opsamles derefter ved filtrering, vaskes med en smule koldt isopropanol og tørres ved sugning, hvilket giver 26,7 g (75%) af et bleggult pulver. Dette materiale krystalliseres 2 gange fra vand og 2 gange fra isopropanol, hvilket giver 15 14,7 g (41%) små farveløse nåle, smp. 135-137°C.
Fremstilling af Rnl-benzoyl-Ro,R^-thiosemicarbazid Eksempel 2 [ 1-(4-Chlorbenzoyl)-2,4-dimethyl-thiosemicarbazid j *% 20 Til en omrørt opløsning af 1,19 g (1,00 x 10 mol) 2.4- dimethyl-thiosemicarbazid og 10 ml pyridin sættes dråbe- _2 vist 1,3 ml (1,02 x 10 mol) 4-chlorbenzoylchlorid. Reaktionen bliver gul, og der noteres en mild exotermisk reaktion. Efter omrøring natten over inddampes reaktionen til tørhed, 25 hvilket giver 3,61 g (97%) af et beigefarvet faststof, som udgør en blanding af det ønskede l-(4-chlorbenzoyl)-2,4--dimethyl-thiosemicarbazid og pyridin-hydrochlorid. Almindeligvis anvendes denne blanding uden yderligere rensning på det efterfølgende ringslutningstrin. Hvis der ønskes rent l-(4- 30 -chlorbenzoy1)-2,4-dimethyl-thiosemicarbaz id, behandles ovennævnte blanding med vand, og det ikke-opløselige materiale opsamles ved filtrering. Efter tørring ved sugning krystalliseres dette materiale fra ethanol, hvilket giver 1,03 g (40%) farveløse, matterede nåle, smp. 206-208°C (sønder-35 deling) .
DK 164785 B
5
O
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 3 5-(4-Chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion
En 1:1 blanding af 1-(4-chlorbenzoyl)-2,4-5 -dimethyl-thiosemicarbazid og pyridin-hydrochlorid (3,61 g af blandingen) ifølge eksempel 2 og 100 ml 1 M (1,00 x 10 * mol) vandigt NaHCO^ omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i 5 timer får reaktionen lov til at afkøle. Derefter anbringes den i køleskab i flere timer, før bundfaldet opsamles ved filtrering. Det opsamlede materiale tørres delvist ved sugning, før det overføres til en desikkator, hvor det tørres ved højvakuum.
Det giver 2,01 g (84%) af det ønskede produkt som et beige- farvet pulver. Dette renses ved lynchromatografi og efter-15 følgende krystallisation fra isopropanol, hvilket giver 1,74 g (73%) små, svagt gullige plader, smp. 113-115°C.
På lignende måde fremstilles ved erstatning af reaktanterne ifølge eksempel 1-3 med egnede R2'R4~ -substituerede reaktanter og ved praktisk taget at følge metoderne ifølge eksempel 1-3 følgende forbindelser.
Ar 1*2—4 Smp. °C
2-ClC,H. CH, CH, 138-140 25 6 4 3 3 i 4-C1C..H. CH, CH, 114-116 6 4 3 3 4-ClC,H. CH, C,Hc 113-115 6 4 3 2 5 4-ClC^H. CH, n-C,H_ 240-250/0,55 mm 6 4 3 3 7 4-ClC6H4CH2 CH3 CH3 142-144 30 2,4-Cl2C6H3 CH3 CH3 135-137 3.4- Cl2CgH3 CH3 CH3 161-163 2,6-Cl2CgH3 CH3 CH3 115-116 2- FC^H. CH, CH, 106-108 6 4 3 3 3- FC^H. CH, CH, 126-128 6 4 3 3 4- FC,H. CH, CH, 130-132 35 6 4 3 3 2.4- F2CgH3 CH3 CH3 102-104 6
DK 164785 B
0 !
Ar 1*2 Smp. '°C
2/6-F2C6H3 CH3 CH3 158-160 S-CF^C-.H. CH0 CH, 73-75 3 6 4 3 3 4-CH3C6H4 CH3 CH3 94-96 5 4-CH3OC6H4 CH3 CH3 96-98 3,4-OCH2OCgH3 CH3 CH3 142-144 4-CH30-3-(n-C4H90)C6H3 CH3 CH3 95-97 4-CH30-3-(cyclo-C5H90)C6H3 CH3 CH3 175-177 10 Andre forbindelser med formel (I) kan fremstilles på lignende måde under anvendelse af metoderne ifølge eksempel 1-3.
Under anvendelse af standardlaboratoriemetodik kan let bestemmes de farmakologiske egenskaber og deres 15 relative styrke. Ved sammenligning med andre midler, der klinisk vides at være anvendelige som antidepressive midler, kan dosissystemet let bestemmes af fagfolk.
Forsøgsafprøvning til forebyggelse af reserpin--fremkaldt ptosis i mus og rotter er f.eks. et standard- 20 forsøg. I disse forsøgsgrupper anbringes vejede mus eller rotter individuelt i trådbure og får indgivet forsøgsforbindelse eller grundmasse. På et bestemt tidspunkt derefter indgives reserpin, fremstillet som en 4 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre, subkutant til rotterne i en dosis 25 på 4 mg/kg og til mus som en 0,2 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre intravenøst i en dosis på 2 mg/kg i en halevene. I hvert forsøg undersøges dyrene individuelt i en plexiglascylinder 90 minutter senere. Forebyggelse eller forsinkelse i ptosis betragtes som signifikant, hvis den gennemsnitlige lukning af begge øjne er niindre j end 50% efter iagttagelse i 30 sekunder. ED^g for 'forebyggelse af ptosis defineres som den dosis af forsøgsforbindelsen, der signifikant forhindrer ptosis i 50% af forsøgsdyrene.
Ved disse forsøg har imipramin, som er et anti-35 depressivt middel med formlen DK 164785 8
O
7 (CH2)3N(CH3)2 5 en EDj-q på 2,6 mg/kg (ved en præ-behandlingstid p4 30 minutter) hos rotter, hvorimod 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-thion har en EDj-q på 0,14 mg/kg under samme betingelser. Hos mus har imipramin en ED^q på 4,1 mg/kg ved en præ-behandlingstid på 60 minutter, hvorimod 5-(4-chlor-10 phenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion har en ED^q på 0,27 mg/kg under samme betingelser. 5-(4-Chlorphenyl)- 2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion er en af de mere kraftige forbindelser af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
15
Et andet forsøg til vurdering af den antidepressive aktivitet er afprøvning af antagonisme over for hypotermia fremkaldt af RO-4-1284 (2-ethyl-l,3,4,6,7,llb-hexahydro- 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a] quinolizin-2-ol) (Niemegeers, J.E. Carlos, "Antagonism of Reserpine - Like 20 Activity", udgivet af s. Fielding og Lal, publiceret af
Futura, side 73-98). Ved dette forsøg vejes gruppør af hanmus og anbringes individuelt i trådbure. Den rektale temperatur hos hver mus noteres, og derefter indgives forsøgsforbindelsen eller grundmassen. På et udvalgt tids-25 punkt derefter indgives RO-4-1284, fremstillet som en 2 mg/ml opløsning i destilleret vand, i en dosis på 20 mg/kg i.p. Derefter anbringes mus i et koldt rum (ca. 2°C) i 30 minutter og føres derefter tilbage til stuetemperatur i 30 minutter. På dette tidspunkt (60 minutter efter indgift 30 af RO-4-1284) noteres den rektale temperatur igen hos musene. Under disse betingelser forårsager RO-4-1284 et fald i rektal temperatur på 10-12°C. Sluttemperaturerne hos kontrolgrupperne på 10 mus behandlet med RO-4-1284 fra et antal forsøg kombineres til dannelse af en "historisk kontrol" på 35 100 mus. Denne kontrol opdateres periodisk ved erstatning af den ældste data. Ethvert dyr, der er behandlet med lægemiddel, og som har en sluttemperatur (efter RO-4-1284), som er højere end gennemsnittet +2 standardafvigelser af
O
8
DK 164785 B
RO-4-1284-historisk kontrol, anses for at udvise signifikant antagonisme overfor den hypotermiske virkning af RO-4-1284. ED50 for antagonisme defineres som den dosis af forsøgsforbindelsen, som signifikant antagoniserer RO-4-1284 hypo- termia hos 50% af forsøgsdyrene.
5
Ved anvendelse af en præ-behandlingstid på 60 minutter og disse kriterier for vurdering af virkninger viser desipramin sig at have en ED^q på 0,1 mg/kg i.p., imipramin en EDj-q på 1,8 mg/kg i.p. og "Catron" (phenyprazin-hydrochlorid) en ED^n på 0,7 mg/kg i.p. og 5-(4-chlorphenyl)- 10 2.4- dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion en ED5Q på 0,34 mg/kg i.p.
Ved anvendelse af de ovenfor beskrevne forsøgsmetoder er der opnået følgende forsøgsresultater: 15
Antidepressiv aktivitet af 5-(Rn-phenyl)-2-R2,4-R4-3H- 1.2.4- triazol-3-thioner RO-4-1284 Reserpin-
R, R4 Rn EDso' mus FnPt0S1S
» 2 4 Eip50Æ CH3 CH3__3-F__0,37(300 039 CH3 CH3 2,6-F2 0^44 0^36 θζ CH3 2-CI 0,55(30') 038 CH3 CH3 4-F 0,61 i]00 25 CH3 CH3 · 2-F__0,74 55 CH3 CH3 2,4-F2 1,0 237 CH3 CH3 4-CI 1,34 037 CH3 CH3 4-CH3 Ϊ3Γ " 4X‘ CH3 άζ 4-0 CH3 12,5-25 33 30 CH3 CH3__3,4-Cl2__29,00 4^0 CH3__Cl·^__2-OCH3_ >50 17,4 (30') CH3__C3H7__4-0_ >13 13 >25 CH3__C2H5__4-0_ >50 21,2 QH5 CH3 4-0 >50 100>200 35 ------- 9
DK 164785 B
0 På grundlag af standardlaboratoriemetodik og sammenlingsundersøgelser med kendte midler forventes det, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse1 har farmakologiske virkninger, der almindeligvis tilskrives antidepressive midlerj og forbindelserne ifølge den foreliggende 5 opfindelse vil således højne sindsstemningen hos patienter, der lider af depressioner, og vil derfor have en slutanvendelse til behandling af patienter, der lider af endogene depressioner, et udtryk, der er synonymt med psykotisk eller involutionel depression. Ved denne anvendelse viser for-10 bindeiserne med formel (I) en relativt hurtig start af virkning og har forlænget varighed af aktivitet. Almindeligvis forventes det, at forbindelserne udviser deres antidepressive virkninger ved dosisniveauer på ca. 0,25-25 mg/kg legemsvægt pr. dag, selv om graden af alvorligheden af sygdoms-15 tilstanden, patientens alder og sådanne andre faktorer bestemt af den behandlende diagnostiker naturligvis vil påvirke den nøjagtige måde og dosis, der er egnet i for hver enkelt patient. Almindeligvis er parenteralt indgivne doser ca. 1/4 til 1/2 af den oralt indgivne dosis.
20
Til oral indgift kan forbindelserne formuleres i faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Den faste dosisenhedsform kan være en kapsel, som kan være af den gængse gelatinetype, der f.eks. inde-25 holder smøremidler og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. I en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel (I) være tabletteret med konventionelle tabletgrundmasser, såsom lactose, saccharose og majsstivelse; i kombination med 30 . , bindemidler, såsom acacia, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller algin- syre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesium- j stearat. '
Til parenteral indgift kan forbindelserne indgives 35 som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk bærestof, som kan være en steril væske, 10
DK 164785 B
0 såsom vand, alkoholer, olier eller andre acceptable, organiske bærestoffer med eller uden tilsætning af et overflade aktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Eksempler på olier, der kan anvendes i disse præparater, er olier af mineralsk, animalsk, vegetabilsk eller 5 syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, soyabønneolie og mineralolie. Almindeligvis er vand, en fysiologisk saltopløsning, vandig dextrose og beslægtede sukkeropløsninger, ethanol og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylen- j glycoli eller 2-pyrrolidon foretrukne flydende bærestoffer, 10 især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller et implantationspræparat, som kan formuleres på en sådan måde, at det tillader forsinket frigivelse af den aktive ingrediens. Den aktive ingrediens kan sammen-15 presses til pellets eller små cylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantationer. I implantationer kan være anvendt indifferente materialer, såsom biosønderdelelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic *y* en siliconegummi frem- 20 stillet af The Dow-Cornmg Corporation.
Som det gælder for mange klasser af forbindelser, der er alment egnede til en hvilken som helst farmakolo- gisk aktivitet med terapeutisk slutanvendelse, foretrækkes visse subgeneriske grupper og visse specifikke medlemmer af 25 klassen på grund af deres samlede terapeutiske index og biokemiske og farmakologiske profil. I dette tilfælde foretrækkes de forbindelser, hvor både R2~ og R4-grupperne er methyl eller ethyl, R-substituenten er chlor eller fluor, R -substituenten er en monochlor- eller monofluorsubsti-30 n tuent, der fortrinsvis er anbragt i 4-stilling, og hvor Rn er en dichlor- eller difluorsubstituent, fortrinsvis i 2,4- eller 2,6-stilling. Specielt foretrukne forbindelser er: 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 35 5-(4-fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 5-(2—fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4-triazol- l -3-thion, j 11
DK 164785 B
o 5-(2,6-difluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4--triazol-3-thion, 5-(3-fluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion, 5-(4-methylphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-5 -3-thion, 5-(2,4-dichlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-1,2,4--triazol-3-thion, 5-(2,4-difluorphenyl)-2,4-dimethy1-3H-1,2,4- „ -triazol-3-thion, 10 5-(3,4-difluorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol- -3-thion.
15 20 25 30 35
Claims (12)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er chlor. 20
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R4 hver især er methyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at R er chlor.
- 5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er fluor.
- 6. Forbindelse ifølge krav 4,kendetegnet ved, at n er 1.
- 7. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at n er 1. i 35 ! DK 164785B
- 8. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er 5-(4-chlorphenyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-tria-zol-3-thion.
- 9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 til an vendelse som lægemiddel.
- 10. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav l eller krav 9 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af 10 mental depression.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der gennemføres en ringslutning af et thiosemicarbazid med formlen 15
- 0 S II II Jij) -c-nh-nhr2 -cnhr4
- 20 Rn ved at reaktanten bringes i kontakt med en vandig base. i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235985A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US79235985 | 1985-10-29 | ||
| US80761385A | 1985-12-11 | 1985-12-11 | |
| US80761385 | 1985-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK514886D0 DK514886D0 (da) | 1986-10-28 |
| DK514886A DK514886A (da) | 1987-04-30 |
| DK164785B true DK164785B (da) | 1992-08-17 |
| DK164785C DK164785C (da) | 1992-12-28 |
Family
ID=27121269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK514886A DK164785C (da) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221485B1 (da) |
| JP (1) | JPH07116162B2 (da) |
| KR (1) | KR900003879B1 (da) |
| CN (1) | CN1014993B (da) |
| AR (1) | AR243171A1 (da) |
| AU (1) | AU587646B2 (da) |
| CA (2) | CA1284997C (da) |
| DE (1) | DE3676632D1 (da) |
| DK (1) | DK164785C (da) |
| ES (1) | ES2031449T3 (da) |
| FI (1) | FI89047C (da) |
| GR (1) | GR3001246T3 (da) |
| HU (1) | HU196191B (da) |
| IE (1) | IE58969B1 (da) |
| IL (1) | IL80434A (da) |
| NO (1) | NO165542C (da) |
| NZ (1) | NZ218087A (da) |
| PH (2) | PH22377A (da) |
| PT (1) | PT83636B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| JP2593084B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
| JP2542880B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-10-09 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途 |
| EP0280867A1 (en) * | 1987-01-27 | 1988-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| DE69404322T2 (de) * | 1993-10-29 | 1997-10-30 | Merrell Pharma Inc | 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen |
| AU700620B2 (en) * | 1994-07-07 | 1999-01-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3 h-1,2,4-triazole-3-thiones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305652A patent/AR243171A1/es active
- 1986-10-24 CA CA000521330A patent/CA1284997C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 PH PH34414A patent/PH22377A/en unknown
- 1986-10-24 AU AU64386/86A patent/AU587646B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 EP EP86114874A patent/EP0221485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 ES ES198686114874T patent/ES2031449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-27 DE DE8686114874T patent/DE3676632D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 PT PT83636A patent/PT83636B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NZ NZ218087A patent/NZ218087A/xx unknown
- 1986-10-28 DK DK514886A patent/DK164785C/da active
- 1986-10-28 JP JP61254829A patent/JPH07116162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 NO NO864306A patent/NO165542C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 KR KR1019860009007A patent/KR900003879B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 CN CN86106880A patent/CN1014993B/zh not_active Expired
- 1986-10-28 IL IL80434A patent/IL80434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 FI FI864377A patent/FI89047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IE IE283286A patent/IE58969B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 HU HU864526A patent/HU196191B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-08 PH PH35910A patent/PH23275A/en unknown
-
1990
- 1990-08-07 CA CA000615808A patent/CA1301655C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 GR GR90401022T patent/GR3001246T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164785B (da) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| DK171234B1 (da) | 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0329070B1 (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| AU704798B2 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
| US4775689A (en) | 5-(naphthyl)-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| EP0280867A1 (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| CA1323371C (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| IE68424B1 (en) | 3-Aryl-5-Alkylthio-4H-1,2,4-Triazoles for treatment of Hyperreflexia due to spinal trauma | |
| JPS63201175A (ja) | ５‐アリール‐２，４‐ジアルキル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオン類の製法 |