KR900003879B1 - 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-아릴-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법
본 발명은 항우울제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 5-아릴-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 토오토머 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 할로겐, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, 하이드록시, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸이고 ; n은 1 또는 2이며 ; R2및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6저급 알킬이다.
할로겐은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고, 저급 알킬에는 n-프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필 등의 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬이 포함되지만, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 저급 알콕시 라디칼은 C1-C6알킬 그룹에 상응하는 알킬 잔기를 갖는 에테르를 포함한다.
n은 바람직하게는 1, 즉 오르토, 메타 또는 파라위치에 치환체 R로 모노-치환된 페닐잔기인 것이 바람직하며, 파라-치환된 화합물이 바람직하다. 이치환된 경우(즉, n이 2인 경우), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에 치환될 수 있다. 일반식(I)의 각각의 화합물에는 이들의 토오토머형태도 포함된다. R2및 R4는 각각 알킬 그룹, 특히 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식과 같이, 본 분야에 공지된 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다 :
[ 반응도식]
Figure kpo00002
상기식에서, R2, R4및 Rn은 상기에서 정의한 바와 같고 :
Figure kpo00003
는 페닐이다.
단계(A)에서, 하이드라진(II)과 이소티오시아네이트(III)를 적절한 용매중에서 반응시켜 티오세미카바지드(IV)를 쉽게 수득한다. 반응은 매우 빠르며, 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 반응이 매우 급속히 진행되지만, 수율이 감소됨이 없이 혼합물을 최대 24시간 동안 방치할 수 있다. 환류조건을 이용할 수 있지만, 바람직하지 않다. 거의 모든 용매(물과 유기산은 제외)를 사용할 수 있다. 무수 알콜(바람직하게는 에탄올 또는 메탄올)이 바람직하며, DMF, CHCl3, CH2Cl2, THF 및 Et2O 등도 사용할 수 있다. 사용되는 하이드라진과 이소티오시아네이트는 쉽게 구입할 수 있으며, 본 분야의 숙련가에게 공지된 기술로 제조할 수도 있다.
단계 B에서, 피리딘, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등의 비양성자성 용매중에서 티오세미카바지드(IV)와 R-치환된 벤조일 클로라이드(V)를 반응시켜 목적하는 벤조일-치환된 티오-세미카바지드(VI)를 제조할 수 있다. 아실화반응은 승온(예 : 환류온도)에서 수행할 수도 있지만, 0℃ 내지 실온에서 3 내지 24시간에 걸쳐 보다 용이하게 진행된다. 산 할라이드(V)는 일반적으로 시중에서 구입할 수 있으며, 쉽게 구입할 수 있는 상응하는 산으로부터 제조할 수도 있다.
단계 C에서, 벤조일 티오세미카바지드(VI)를 수성 염기중, 바람직하게는 1몰 당량의 염기(예 : 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨)을 사용하여 가열하여 폐환시킨다. 알콜성 염기도 사용할 수 있지만, 일반적으로 덜 바람직하다. 반응은 대략 용매의 환류온도, 바람직하게는 약 65 내지 100℃에서 수행한다. 실제로, 티오세미카바지드(VI)는 단계(C)에서 사용하기 위해 정제할 필요가 없으므로, 피리딘 하이드로클로라이드와의 1 : 1 혼합물도 사용할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명 화합물의 제조방법을 설명하기 위한 것으로서, 예시된 화합물로 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니며, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있도록 하기위한 것이다. 수정 및 변경사항, 및 필요한 중간체와 용매의 사용은 본 분야의 통상의 지식을 가진 화학자에게 자명하다.
R2, R4-치환된-티오세미카바지드의 제조
[실시예 1]
2,4-디메틸티오세미카바지드
메틸 하이드라진(16.0ml, 3.00×10-lmole)과 체로 걸러낸 무수 에탄올(500ml)의 교반된 용액에 메틸 이소티오시아네이트(22.0g, 3.00×10-lmole)와 체로 걸러낸 무수 에탄올(30ml)의 용액을 적가한다. 반응은 발열반응이며, 이소티오시아네이트를 가할때 약간 환류시킨다. 침전물이 급속히 생성된다. 밤새 교반한 후, 반응혼합물을 빙욕중에서 냉각시킨다. 침전물을 여과하여 모으고, 소량의 차가운 이소프로판올로 세척한 다음, 흡입건조시켜 26.7g(75%)의 담황색 분말을 수득한다. 수득된 물질을 물로 2회, 및 이소프로판올로부터 2회 결정화하여 14.7g(41%)의 작은 무색 침상 결정(융점 : 135 내지 137℃)을 수득한다.
Rn-1-벤조일-R2, R4-티오세미카바지드의 제조
[실시예 2]
1-(4-클로로벤조일 )-2,4-디메틸티오세미카바지드
2,4-디메틸티오세미카바지드(1.19g, 1.00×10-2mole)와 피리딘(10ml)의 교반된 용액에 4-클로로벤조일클로라이드(1.3ml, 1.02×10-2mole)를 적가한다. 반응물이 황색으로 변하며, 약간의 발열반응이 일어난다. 밤새 교반한 후, 반응물을 증발건조시켜 3.61g(97%)의 베이지색 고체를 수득하며, 이는 목적하는 1-(4-클로로벤조일)-2,4-디메틸티오세미카바지드 및 피리딘 하이드로클로라이드의 혼합물이다. 일반적으로 이혼합물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계인 폐환반응에 사용한다. 정제된 1-(4-클로로벤조일)-2,4-디메틸티오세미카바지드를 목적하는 경우, 혼합물을 물로 처리한 다음, 불용성 물질을 여과하여 회수한다. 수득된 물질을 흡입건조시킨 후, 에탄올로부터 결정화하여 1.03g(40%)의 무색의 무광택 침상 결정(융점 : 206 내지 208℃, 분해)을 수득한다.
최종생성물의 제조
[실시예 3]
5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
실시예 2 로부터 수득된, 1-(4-클로로벤조일)-2,4-디메틸티오세미카바지드와 피리딘 하이드로클로라이드의 1 : 1 혼합물(3.61g)과 1M 중탄산나트륨 수용액(100ml, 1.00×10-lmole)을 교반하고, 환류온도로 가온한다. 반응물을 5시간 동안 환류시킨 후, 냉각시킨다. 이어서, 침전물을 여과하여 회수하기전에 냉장고에 수시간동안 둔다. 수거된 물질을 건조기로 옮기기전에 부분적으로 흡입건조시키고, 건조기중 고진공하에 건조시킨다. 목적하는 생성물을 베이지색 분말(2.01g, 84%)로서 수득한다. 수득된 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 이소프로판올로부터 결정화하여 1.74g(73%)의 연황색 작은 판상 결정(융점 : 113 내지 115℃)을 수득한다.
유사한 방법으로, 실시예 1 내지 3의 반응물 대신에 적절한 R2, R4-치환된 반응물을 사용하고, 상기 실시예에 기술된 바와같이 반응시켜 다음 화합물들을 제조한다 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
일반식(I)의 다른 화합물도 실시예 1 내지 3의 방법에 따라 유사하게 제조할 수 있다.
표준 실험법에 따라서, 약물학적 특성, 및 이의 상대적 효능을 쉽게 측정할 수 있다. 임상적으로 항우울제로서 유용한 것으로 공지된 기타의 약물과 비교하여, 본 분야의 통상의 지식을 가진자가 용량을 쉽게 결정할 수 있다.
예를들어, 마우스 및 래트의 레세르핀-유도된 하수증의 예방에 대한 검정시험은 표준 검정법을 이용한다. 이러한 시험그룹에 있어서, 중량을 측정한 마우스 또는 래트를 개별적으로 철조망 우리에 넣고, 시험화합물 또는 비히클을 투여한다. 지정된 시간이 경과한 후, 래트에 희석 아세트산중 4mg/ml용액 형태의 레세르핀을 4mg/kg의 용량으로 피하에 투여하고, 마우스에는 희석 아세트산중 0.2mg/ml용액 형태의 레세르핀을 2mg/ml의 용량으로 꼬리정맥내에 주사한다. 각각의 검정에서, 90분후 동물을 개별적으로 수지유리 실린더중에서 검사한다. 30초동안 관찰한 후, 평균적으로 양쪽눈이 감기는 정도가 50% 미만이면 하수증의 예방 또는 지연효과가 있는 것으로 간주한다. 하수증 예방에 대한 ED50은 50%의 시험동물에 있어서 하수증을 예방하는 시험화합물의 용량으로 정의된다.
이러한 시험에서, 래트에 있어서 이미프라민의 ED50은 2.6mg/kg(예비 처리시간 30분)인 반면, 동일한 조건하에 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 ED50은 0.14mg/kg이다. 마우스에 있어서, 이미프라민의 ED50(예비 처리시간 60분)은 4.1mg/kg인 반면, 동일한 조건하에서 5-(4-클로로페닐)-2,-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 ED50은 0.27mg/kg이다. 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4一트리아졸-3-티온은 본 발명의 보다 효능이 큰 화합물중의 하나이다.
항우울 활성을 측정하는데 이용되는 검정법은 RO-4-1284*-유도된 저온중에 대한 길항작용의 시험이다. [참조 :*Niemegeers, Carlos, J.E.''Antagonism of Reserpine-Like Activity", edited by S. Fielding and Lal, published by Futura, pg. 73-98]. 이 시험에서 수컷 마우스 그룹의 중량을 측정하고, 철조망 우리에 개별적으로 넣는다. 각각의 마우스의 직장온도를 기록한 다음, 시험화합물이나 비히클을 투여한다. 지정된 시간이 경과한 후, 증류수중 2mg/ml용액 형태의 RO-4-1284를 20mg/kg의 용량으로 복강내 투여한다. 이어서, 마우스를 냉온실(36℉)에 30분동안 놓아둔 다음, 실온에서 30분동안 둔다. 이때(RO-4-1284를 투여한지 60분후) 각각의 마우스의 직장온도를 다시 기록한다. 이러한 상태하에서, RO-4-1284는 직장온도를 10 내지 12℃로 하강시킨다. 여러회의 실험으로부터 10마리의 RO-4-1284-처리된 마우스로 구성된 대조그룹의 최종온도를 합하여 100마리의 마우스에 대한 "통계적 대조표준"을 만든다. 이 대조표준은 가장 오래된 데이타와 주기적으로 새롭게 대체한다. 최종온도(RO-4-1284 처리후)가 RO-4-1284 대조표준의 평균치+2 S.D.보다 높은 약물-처리된 동물은 RO-4-1284의 저온증 효과에 대한 길항작용을 나타내는 것으로 여겨진다. 길항작용에 대한 ED50은 50%의 시험동물에 있어서 RO-4-1284-유도된 저온증에 유효하게 길항하는 시험화합물의 용량으로서 정의된다.
60분의 예비 처리시간 및 효과의 평가에 대한 상기 표준을 사용하면, 데시프라민의 ED50은 복강내 투여시 0.1mg/kg이고, 이미프라민의 ED50은 복강내 투여시 1.8mg/kg이며, 카트론(Catron
Figure kpo00006
)의 ED50은 복강내 투여시 0.7mg/kg이고, 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 ED50은 복강내 투여시 0.34mg/kg이다. 표준 실험방법 및 공지약물에 대한 비교연구를 통하여, 본 발명의 화합물은 우울증 치료에 기여하는 약물학적 효능이 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 우울증으로 고통받는 환자에게 유쾌한 기분을 제공할 것이며, 정신병성 우울증 또는 갱년기 우울증 등의 내인성 우울증으로 고통받는 환자에 대해 최종 치료용도를 갖는다. 이러한 용도에서, 일반식(I)의 화합물은 비교적 빠르게 활성을 발휘하며, 활성이 오랫동안 지속된다. 질병의 경중, 환자의 연령 및 담당전문의에 의해 판단된 다른 요인에 의해 각 환자에 대한 적절한 투여량 및 투여경로가 결정되지만, 일반적으로 화합물은 1일 체중 kg당 약 0.25 내지 25mg의 용량 수준에서 우울증 치료효과를 나타내는 것으로 예상된다. 일반적으로 비경구 투여용량은 경구 투여용량의 약 1/4 내지 1/2이다.
경구 투여의 경우, 화합물을 캅셀제, 환제, 정제, 트로키제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액상 제형으로 제형화할 수 있다. 고체 단위용량 형태는, 예를들면, 락토오즈, 슈크로오즈 또는 옥수수 전분과 같은 불활성 충진제 및 윤활제를 함유하는 통상의 젤라틴형 캅셀제일 수 있다. 또 다른 태양에서, 일반식(I)의 화합물을 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기제와 혼합하여 정제를 제조할 수 있다.
비경구투여의 경우, 화합물을 물, 알콜, 오일 및 기타 적절한 유기용매와 같은 멸균액일 수 있는 약제학적 담체와 함께 계면활성제 및 기타 약제학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않고서 생리학적으로 무독한 희석제중 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사제형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에서 사용할 수 있는 오일의 예로는 페트롤륨, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유 및 광유가 있다. 통상적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로오즈, 및 관련된 슈가용액, 에탄올, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 또는 2-피롤리돈이 액상 담체로서 바람직하며, 특히 주사용 액제에 사용하기에 바람직하다.
화합물은 활성성분을 지속적으로 방출시키는 데포우 주사 또는 이식제의 형태로 투여할 수 있다. 활성성분을 펠릿 또는 소형 실린더로 압축할 수 있으며, 데포우 주사제 또는 이식제로서 피하 또는 근육내에 이식할 수 있다. 이식제는 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘(예를 들어, Silastic
Figure kpo00007
, Dow Corning Corporation에서 제조한 실리콘고무)과 같은 불활성물질을 사용할 수 있다.
치료학적 최종 용도를 갖는 특정한 약물학적 활성에 일반적으로 적절한 여러 종류의 화합물에 있어서와 같이, 전체적인 치료율, 생화학 및 약물학적인 면에서 특정 그룹의 화합물 및 몇몇 특정 화합물이 바람직하다.
이 점에 있어서, R2및 R4가 둘다 메틸 또는 에틸인 화합물, R 치환체가 클로로 또는 플루오로인 화합물, Rn 치환체가 바람직하게는 4-위치의 모노클로로 또는 모노플루오로인 화합물, 및 Rn 치환체가 바람직하게는 2,4-또는 2,6-위치의 디클로로 또는 디플루오로 치환체인 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 : 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(2,6-디플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(3-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(4-메틸페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(2,4-디클로로페닐)-2, 4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 5-(3,4-디플루오로페닐)-2,4-디 메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.
상기한 일반식(I)의 신규 화합물에 대해 밝혀진 특성 이외에, 선행기술의 화합물(즉, 2,4-디메틸-5-페닐-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온)도 일반식(I)의 화합물과 유사한 약물학적 특성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이 화합물도 항우울제로서 유용하다. 이 화합물을 일반식(I)의 신규 화합물에 대해 언급한 바와 유사한 방법으로 제형화하고 투여할 수 있다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 토오토머.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R은 할로겐, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, 하이드록시, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸이고 ; n은 l 또는 2이며 ; R2및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6저급알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 할로겐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2및 R4가 각각 메틸인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R이 클로로인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R이 플루오로인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온인 화합물.
  9. 일반식(II)의 벤조일 티오세미카바지드를 수성염기와 접촉 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 토오토머를 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R은 할로겐, C1-C6저급알킬, C1-C6저급알콕시, 하이드록시, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오로메틸이고 ; n은 1 또는 2이며 ; R2및 R4는 각기 독립적으로 C1-C6저급알킬이고 ; ø는 페닐 잔기이다.
KR1019860009007A 1985-10-29 1986-10-28 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 KR900003879B1 (ko)

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