CN1152306A - 制备5-芳基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法 - Google Patents

制备5-芳基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1152306A
CN1152306A CN95193998A CN95193998A CN1152306A CN 1152306 A CN1152306 A CN 1152306A CN 95193998 A CN95193998 A CN 95193998A CN 95193998 A CN95193998 A CN 95193998A CN 1152306 A CN1152306 A CN 1152306A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkali
compound
aqueous sodium
sodium hydroxide
toluene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95193998A
Other languages
English (en)
Inventor
S·K·斯托兹-杜恩
D·H·劳克斯
Y·M·普加
C·T·格拉尔斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1152306A publication Critical patent/CN1152306A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

通过将二烷基硫代半卡巴肼1与碱混合，然后生成的混合物与苯甲酰氯2反应来制备式(I)的5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，其中R为卤素、烷基或烷氧基，n为1或2，R2和R3为烷基。

Description

制备5-芳基-2，4-二烷 基-3H-1，2，4-三 唑-3-硫酮的方法
本发明涉及一种制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的新方法，如在1988年10月4日颁发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开的那样，过去就知道上述硫酮具有抗抑郁活性。另外，如在1992年3月31日颁发的US 5100906中公开的那样，它们还适用于治疗Wernicke-Korsakoff综合症，以及如在1993年8月17日颁发的US 5236942中公开的那样，适用于治疗早老性痴呆。
本发明提供了一步制备5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法。本发明还省去了中间偶合化合物的分离，还避免生成显著数量的通常高度不溶性中间化合物，同时仍能高产率生成所需产物。用以适合溶剂中结晶的方法，可从反应介质中直接分离5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，得到高质量的产物。
本发明提供一种制备下式化合物的新方法式中，R为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；n为整数1或2；R2和R3各自独立为C1～C3烷基，该法包括：a)将下式化合物与碱和有机溶剂混合，
Figure A9519399800051
式中，R2和R3为如上规定的；b)将混合物在约22℃至回流温度下搅拌；以及c)将约1摩尔当量下式化合物加到混合物中：
Figure A9519399800052
式中，R和n为如上规定的。
这里使用的术语“C1～C3烷基”指有1～3个碳原子的饱和直链或支链烃基。甲基、乙基、正丙基和异丙基包括在这一术语的范围内。术语“C1～C3烷氧基”指由1～3个碳原子的带氧基的饱和的直链或支链烃基构成的烷氧基，具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。这里使用的术语：  “卤素”或“卤”指氟、氯或溴原子。当n为整数1时，  R可在苯环的邻位(2位)、间位(3位)或对位(4位)。当n为整数2时，R可在苯环上的2，3-；2，4-；2，5-；2，6-；3，4-和3，5-位中任何一个。
本发明的方法用流程I表示。除非另加说明，所有取代基都为以前规定的。对于熟悉本专业的普通技术人员来说，试剂和原料都很容易得到。例如，结构(1)和(2)的化合物的一般制备方法在1988年10月4日颂发的US 4775688和1990年3月27日颁发的US 4912095中公开。流程I
Figure A9519399800061
在流程I中，二烷基硫代半卡巴肼(1)在惰性气氛如氮气下与适合的碱和适合的有机溶剂混合。适合的有机溶剂的例子是任何烃类溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；苯或取代的芳族溶剂，其中含有一个或多个低碳烷基、烷氧基或卤素取代基，如甲苯、邻二甲基、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、溴苯、苯甲醚等。甲苯是优选的有机溶剂。另外，反应可在无有机溶剂的条件下进行。适合的碱的例子是含水碱，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液等；或者三烷基胺和吡啶碱，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。优选的碱是氢氧化钠水溶液和三乙胺。最优选的碱是氢氧化钠水溶液。氢氧化钠水溶液的浓度可为4～50％(重)。加到溶液中的碱当量数可在1.001～3.0当量之间变化。加到溶液中优选的碱当量数为1.01～2.2当量。
然后在22℃至所用有机溶剂的回流温度下将上述混合物搅拌。混合物的优选温度为约60至100℃，最优选的温度为约80℃。然后将约1当量酰氯(2)缓慢加到混合物中。酰氯(2)可以纯的形式或以适合有机溶剂如甲苯的溶液形式加到混合物中。优选将纯的酰氯加到加热的混合物中。加完酰氯以后，将反应混合物搅拌一直到反应完全。然后用本专业大家熟悉的技术如萃取法和结晶法加工反应混合物。例如，如果是热的，可将反应混合物冷却到室温，分离生成的有机层和含水层，其中含水碱再用于反应。如果用三烷基胺或吡啶碱用来代替含水碱，在搅拌下将约等量体积水加到反应混合物中，随后从水层中分离有机层。由含水碱反应或由三烷基胺或吡啶反应得到的有机层然后用水洗涤，并在真空下浓缩。通过加入适合的溶剂如异丙醇，用结晶法分离产物，得到式(I)的化合物。
以下实施例给出如流程I所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅仅用于说明，并不打算以任何方式限制本发明的范围。对于熟悉本专业的普通技术人员来说，试剂和原料都很容易得到。在以下实施例中使用的以下术语有如下含义：“eq”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“L”指升，“mL”指毫升，“C”为摄氏度，“mmHg”指毫米汞柱，“GC”指气相色谱，Rt指保留时间。
实施例1
Figure A9519399800071
3-氟苯甲酰氯的制备
顺序将亚硫酰氯(52.7mmol，6.28g)、甲苯(40mL)、3-氟苯甲酸(7.02g，50.1mmol)和催化量二甲基氨基吡啶(DMAP)加到装有回流冷凝器、温度计、氮气鼓泡器和磁搅拌棒的100mL三颈圆底烧瓶中。用于加上述试剂的漏斗用甲苯(10mL)冲洗，也加到反应混合物中。在搅拌下将反应混合物缓慢加热到60～70℃。用气相色谱跟踪反应进程，其中将几滴反应混合物加到甲醇中，得到酰氯的甲基酯。将甲醇溶液在室温放置约5分钟以便GC分析(GC分析使用HewlettPackard 5890 Series II气相色谱仪，30m×0.25mm DB-5毛细管柱；60℃5分钟，以升温速率20℃/分升温到275℃；3-氟苯甲酸甲酯的Rt为10.3分，3-氟苯甲酸的Re为11.4分)。在大约4～6小时后将反应混合物冷却到室温，此时甲基酯与酸的比大于95：5。生成的在溶液中的标题化合物可直接用于以下设计的反应。
实施例2
Figure A9519399800081
2，4-二甲基硫代半卡巴肼的制备
将甲基肼(77.94g，90mL，1.69mol)和异丙醇(440mL)装入到装有温度计、加料漏斗、回流冷凝器、磁搅拌棒和氮气鼓泡器的1L三颈圆底烧瓶中。用加热罩将溶液加热到约40℃。取下加热罩，立刻通过加料漏斗在1.75小时内将异硫氰酸甲酯溶液(126.6g，1.73mol，溶于300mL异丙醇中)加到溶液中。加入过程中，反应温度升到55℃，反应物料的颜色从黄色变成绿色，在加入约1/3异硫氰酸甲酯溶液后，开始生成白色沉淀.异硫氰酸甲酯溶液加完以后，将反应物料冷却到室温，然后在冷冻箱中-5℃下储存16小时。用中等烧结玻璃漏斗收集白色固体，用异丙醇洗涤(2×50mL)，然后在室温下真空干燥过夜，得到标题化合物(170.5g，85％)；熔点135-137℃。实施例3
5-(3-氟苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备
小规模实施例
流程I；将2，4-二甲基硫代半卡巴肼(50.0mmol，实施例2制备的)、20％氢氧化钠水溶液(150mmol)和甲苯(100mL)装入装有加料漏斗、回流冷凝器、温度计、磁搅拌棒和氮气鼓泡器的250mL三颈圆底烧瓶中。然后将2，4-二甲基硫代半卡巴肼的苛性浆液加热到80℃，然后在30分钟内通过加料漏斗将溶于甲苯(50mL)中的3-氟苯甲酰氯(51.0mmol，由Aldrich化学公司得到)加到浆液中。加完3-氟苯甲酰氯后，将反应物料在80℃下搅拌1小时。在整个反应和后反应期间，混合物很容易搅拌，从不溶性中间物中得到少许固体。然后将反应混合物冷却到室温，并转移到分液漏斗中。分层，用水洗涤有机层(2×50mL)。然后在真空下浓缩有机层，得到标题化合物(产率96％)。通过将固体残渣溶于热异丙醇(65mL)，然后通过带棱滤纸过滤到装有回流异丙醇(10mL)的烧瓶中使标题化合物结晶。然后将溶液冷却到-5℃2小时以上。通过中等烧结玻璃漏斗过滤收集生成的固体，然后用异丙醇(10mL)洗涤固体，在室温下真空干燥过夜，得到标题化合物(产率＞90％)。
另外，上述反应可用实施例1制备的3-氟苯甲酰氯按类似的方法进行，得到标题化合物(产率90％)。
用于制备标题化合物的扩大规模实施例
流程I；将2，4-二甲基硫代半卡巴肼(37.75g，313mmol，实施例2制备的)、甲苯(539.5g)和20％氢氧化钠水溶液(188.7g)装入1L反应器中。然后将2，4-二甲基硫代半卡巴肼的苛性浆液加热到80℃，在30分钟内将3-氟苯甲酰氯(51.1g，322mmol)加入。加完3-氟苯甲酰氯以后，将反应物料在80℃下搅拌1小时。将它冷却到50℃，倾析出水层(195.1g)。在混合下将水(150mL)加到反应器中，然后分层，倾析出含水洗涤物(154.4g)。在混合下将水(150mL)再次加到反应器中，然后分层，倾析出含水洗涤物(145.4g)，留下经洗涤的有机层(605.6g)。然后从有机层中蒸去(78℃，290mmHg)大多数残留的甲苯(427.3g)。将异丙醇(625mL)加到反应器中，将混合物加热到45℃，然后以0.1℃/分的速率冷却到25℃。在约41.3℃下出现核晶作用。然后以0.3℃/分的速率冷却到-15℃。用真空过滤收集标题化合物，用异丙醇(50mL)洗涤。在室温下真空(0.3mmHg)干燥固体16小时，得到标题化合物(57.67g，82.4％)。母液分析表明，还有另外8.14g标题化合物和92.6g甲苯。
收集固体的异丙醇洗涤物的分析表明，有0.32g标题化合物和0.52g甲苯。因此，制得的总的标题化合物量为66.13(94.5％)。
标题化合物的大规模制备
将甲基(77.6kg)和2，4-二甲基硫代半卡巴肼(5.44kg，45.7mol)装入适宜的反应器中.搅拌反应物料并加热到约50℃。将氢氧化钠水溶液(21.8kg，25％水溶液)和水(7.6kg)加入.然后将反应混合物加热到78℃.将3-氟苯甲酰氯(7.35kg，46.6mol)缓慢加到反应混合物中.加完酰氯后，将反应物料在80C下搅拌1小时.然后将反应器冷却到50℃，分离生成的两相。用水(39.7kg)洗涤有机相，然后用减蒸馏除去大部分甲苯。加入异丙醇(65.3kg)，将反应混合物加热到78℃，然后过滤。将溶液冷却到15℃。用离心分离法收集生成的固体并干燥，得到标题化合物(8.67kg，85％)。
实施例4
Figure A9519399800101
5-(4-氯苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备
流程I；可用2，4-二甲基硫代半卡巴肼和4-氯苯甲酰氯作为原料按类似实施例3中描述的小规模实施例和扩大规模实施例的方法制备标题化合物。
正如结构上相关的化合物任何具有特定应用的基团的情况一样，对于最终应用中的式(I)化合物来说，某些基团是优选的。
其中n为整数1的式(I)化合物通常是优选的。其中R在苯环间位(3位)的式(I)化合物通常是优选的。其中R为氟原子的式(I)化合物通常是优选的。其中R2和R3为甲基的式(I)化合物通常是优选的。

Claims (12)

1.一种制备下式化合物的方法：式中，R为卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；n为整数1或2；R2和R3各自独立为C1～C3烷基；该法包括：a)将下式的化合物与碱和有机溶剂混合：
Figure A9519399800022
式中，R2和R3为如上规定的；b)将混合物在约22℃至回流温度下搅拌；c)将约1摩尔当量的下式化合物加到混合物中：
Figure A9519399800023
式中，R和n为如上规定的。
2.根据权利要求1的方法，其中将混合物加热到约80℃。
3.根据权利要求1的方法，其中有机溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1的方法，其中碱是氢氧化钠水溶液.
5.根据权利要求4的方法，其中氢氧化钠水溶液的浓度为约20％。
6.根据权利要求1的方法，其中碱的当量数为3。
7.根据权利要求1的方法，其中碱的当量数为2。
8.根据权利要求2的方法，其中有机溶剂是甲苯，碱是氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是5-(3-氟苯基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
10.根据权利要求9的方法，其中碱为20％氢氧化钠水溶液。
11.根据权利要求9的方法，其中有机溶剂是甲苯，碱是20％氢氧化钠水溶液，碱的当量数为3以及将混合物加热到约80℃。
12.根据权利要求9的方法，其中有机溶剂是甲苯，碱是25％氢氧化钠水溶液，碱的当量数为约2.2，将混合物加热到约80℃。
CN95193998A 1994-07-07 1995-06-01 制备5-芳基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法 Pending CN1152306A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27192594A 1994-07-07 1994-07-07
US08/271,925 1994-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1152306A true CN1152306A (zh) 1997-06-18

Family

ID=23037665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193998A Pending CN1152306A (zh) 1994-07-07 1995-06-01 制备5-芳基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5723624A (zh)
EP (1) EP0769009A1 (zh)
JP (1) JPH10502636A (zh)
KR (1) KR970704707A (zh)
CN (1) CN1152306A (zh)
AU (1) AU700620B2 (zh)
CA (1) CA2193800C (zh)
FI (1) FI970039A0 (zh)
HU (1) HUT75713A (zh)
IL (1) IL114451A (zh)
NO (1) NO970043L (zh)
NZ (1) NZ287767A (zh)
TW (1) TW389757B (zh)
WO (1) WO1996001812A1 (zh)
ZA (1) ZA955514B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707137A (zh) * 2018-05-31 2018-10-26 广东立威化工有限公司 一种吡蚜酮的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492527B1 (en) * 1999-10-13 2002-12-10 Fmc Corporation Process to prepare aryltriazolinones and novel intermediates thereto

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041096A (en) * 1974-10-10 1978-10-24 Joel L. Kirkpatrick 1-dimethylcarbamyl-3-branched alkyl-1,2,4-triazol-5-yl-(n-substituted) sulfonamides and use as insecticides
AR243171A1 (es) * 1985-10-29 1993-07-30 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas.
US4912095A (en) * 1985-10-29 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants
US4775688A (en) * 1985-12-11 1988-10-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
JPH0672142B2 (ja) * 1986-10-15 1994-09-14 コニカ株式会社 ４−アミノ−１，２，４−トリアゾリン−５−チオン系化合物の製造方法
US5236942A (en) * 1990-04-19 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707137A (zh) * 2018-05-31 2018-10-26 广东立威化工有限公司 一种吡蚜酮的制备方法
CN108707137B (zh) * 2018-05-31 2020-05-29 广东立威化工有限公司 一种吡蚜酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75713A (en) 1997-05-28
NZ287767A (en) 1998-09-24
IL114451A0 (en) 1995-11-27
NO970043D0 (no) 1997-01-06
KR970704707A (ko) 1997-09-06
HU9700026D0 (en) 1997-02-28
US5723624A (en) 1998-03-03
NO970043L (no) 1997-01-06
JPH10502636A (ja) 1998-03-10
CA2193800C (en) 1999-03-16
AU2659895A (en) 1996-02-09
WO1996001812A1 (en) 1996-01-25
ZA955514B (en) 1996-02-13
EP0769009A1 (en) 1997-04-23
FI970039A (fi) 1997-01-03
FI970039A0 (fi) 1997-01-03
TW389757B (en) 2000-05-11
IL114451A (en) 1999-08-17
CA2193800A1 (en) 1996-01-25
AU700620B2 (en) 1999-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003010123A1 (en) Solventless preparation of ester-substituted diaryl carbonates
KR20040022232A (ko) 5-메틸-1-페닐-2(1ｈ)피리디논의 제조 방법
CN101967092A (zh) 2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法
CN1764654B (zh) 用碳酸氢盐作为催化剂制备氧双邻苯二甲酸酐类的方法
CN1317269C (zh) 制备2－卤代吡啶甲酰胺的方法
UA73336C2 (en) A method for the preparation of 5-cyano-phtalid
CN1152306A (zh) 制备5-芳基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法
KR970009318B1 (ko) 스틸벤디카복실레이트 유도체의 제조방법
CN103182325B (zh) 催化剂、其制备方法和使用其从碳酸二烷基酯制备芳族碳酸酯的方法
CN101891650A (zh) 一种n-取代的氨基甲酸酯的生产方法
CN103073520B (zh) 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法
CN101528673A (zh) 不对称铜络合物结晶的制造方法
AU630013B2 (en) Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol
JP3552934B2 (ja) 安息香酸アミド類の製造方法
CN101528757A (zh) 2,2’，6,6’-四取代氮膦配体及其合成方法
IL168110A (en) Process to form an acetylene compound
US20030069443A1 (en) Method for producing anthracenes
JP3640319B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
JPS58203934A (ja) １−ヒドロキシケトンの製法
CN112939830B (zh) 一种烯基硫醚对邻亚甲基苯醌的亲核反应方法
JPH0429957A (ja) ビアリール誘導体の製造方法
KR100489649B1 (ko) (s)-3-치환-2-히드록시프로필아민의제조방법
JP3482786B2 (ja) ジアリールカーボネートの製法
JPH08259505A (ja) 芳香族炭酸エステルの製造方法
JPH0841005A (ja) ４−フルオルアルコキシシンナモニトリル類の製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication