TW389757B - Process for the preparation of 5-aryl -2,4 -dialkyl -3H-1,2,4-triazole-3-thiones - Google Patents

Description

經濟部中央樣準局t A7 _B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明背景資料 本發明是有關於一種製備5 —芳基一 2，4·一二烷基 —3H—1，2，4-三唑一 3 —硫酮的新穎方法，如先 前在1988年10月4日公布之美國專利號碼4，77 5，688和在1 990年3月27日公布之美國專利號 碼4，9 1 2，09 5所說明的，該化合物存在有抗抑制 劑的活性•除此之外，該化合物還可用來治療魏尼凱氏-柯沙可夫症候群（Wernick-Korsakoff syndrome)—如在 1992年3月31日公布之美國專利號碼5，100， 9 0 6所說明的，和治療阿耳滋海默氏病（Alzheimer’s disease)—如在1 9 9 3年8月1 7日公布之美國專利 5，236，942所說明的· 本發明是以單一步驟來提供5 -芳基—2，4 -二烷 基_3H— 1 ，2，4 一三唑—3 —硫酮。本發明在保持 所需求產物能以高產率來形成的同時，還可無須將中間態 偶合化合物分離出來，並且可另外避色有顯著量且一般是 極度不可溶之中間態化合物的形成。5 —芳基一 2，4 — 二烷基一 3H— 1，2，4 —三唑一 3 —硫酮是在合適的 ：溶劑中形成結晶，以便可直接由反應媒質中分離出來而可 提供高品質的產物。 提供一種製備如以下化學式化合物的新穎方法 备牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------------tr------^ * ' (请先閱讀背面之注$璆丨埃寫本頁) -4 - 五、發明説明（ A7 B7

Ά2 N—N

化學部 其中 R是鹵素，Ci_3烷基或（：1_3烷氧基； η是1或2的整數；以及 112和113在彼此無關下爲Ci—烷基，該方法包含： a)使如以下化學式之化合物與鹼及有機溶劑混合

R2 I N、 NH

S 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 其中R2和R3如上面所定義的； b ) 在溫度約食2 2 °C下使混合物攪拌和進行回流加熱 ;以及 c) 加入約1莫耳當置之如以下化學式的化合物至混合 物中 0

其中R和η如上面所定義的 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Α4规格（210X297公釐） ----------.1^------tr-------^ (請先Μ讀背面之注為埃寫本頁) -5 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 A7 _B7__ 五、發明説明（3 ) 本發明詳細說明 這裡所用'^(：1_3烷基'這個詞是指碳數在1至3之 飽和直鏈或分枝鏈烴基。屬於該術語範圍內的包括有甲基 ，乙基，正丙基或異丙基。烷氧基〃這個詞是指 由帶有碳數在1至3之飽和或分枝鏈烴基的氧基所構成的 烷氧基，特別包括有甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基 。這裡所用|鹵素'或|鹵基〃這個詞是指氟、氣或溴原 子。當η爲整數1時，R可位在苯環上的鄰位（位置2 ) 、間位（位置3 )或對位（位置4 )的位置。當η爲整數 2時，R可位在苯環上2，3— ; 2，4 一 ； 2，5〜； 2，6 -； 3，4—;和3，5 —等位置中的任一位置。 本發明方法公布在方案（scheme)I中。所有的取代 基除非有另外指示，否則將如前面所定義的。對具備〜般 技藝人士而言，試劑及起始物爲隨時可獲得的。比如結構 (1)及（2)之化合物的一般製備在1988年1〇肖 4曰公布之美國專利號碼4，775，688和在 1990年3月27日公布之美國專利號碼4，912 , 0 9 5中有加以說明。 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS > Μ规格（210X297公釐） I- n n n ϋ n I ^ n I I n ^ (請先閱讀背面之注意事彳為填寫本頁) -6 - 五、發明説明（4 ) 方案 f2 N、/ H2N’ 丫 NH、 A7 B7

----------1^------#------^ (請先Μ讀背面之注f爭丨稹寫本页) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印氧 在方案I中，於像氮氣的鈍態氣體中使二烷基硫代氨 基脲（thiosemicarbazidde) ( 1 )與合適的鹼及合適的 有機溶劑混合。適用有機溶劑例子包括任何的鹵素碳溶劑 一比如氯化甲烷、氯仿、四氯化碳等等，苯或含有一個或 以上較低碳數烷基、烷氧基或齒索取代基之經取代的芳族 溶劑一比如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯 本纸浪尺度遑用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 、溴苯、茴香醚等等•甲苯是較佳的有機溶劑。此外’反 應可有機溶劑在無下來進行*適合的鹸例子有含水的鹼一 比如氫氧化鈉、含水碳酸氫鈉、含水碳酸鈉等等’或是三 烷基胺及吡啶鹼-比如三乙胺，三丙胺，三丁胺，二異丙 基乙胺，吡啶等等。較佳的鹼爲含水氫氧化鈉和三乙胺° 最適宜的鹸爲含水氫氧化鈉。含水氫氧化鈉的濃度可以是 4至5 0重量％溶解於水中。加到溶液中的鹸當量數可以 在1. 001至3. 0當量之間變化*加到溶液中的當量 數較宜爲1. 01至2. 2當置· 然後在2 2 至所用有機溶劑回流加熱溫度之間的溫 度範圍內使上述混合物進行攬拌。混合物溫度較宜約爲 6 0至1 0 0°C，最適宜的溫度約爲8 0°C »然後緩慢地 將大約1當量的醯氯（2 )加入混合物中。醣氯可以純淨 形式（neat)或是以溶於適當有機溶劑一比如甲苯-中的 溶液來加到混合物中。較宜將純淨形式的醯氯加到加熱過 的混合物中。在加入醣氣後，使反應混合物持績攪拌直到 反應完全爲止》接著以技藝上爲人熟知的技術-比如萃取 方法和結晶法一來處理反應混合物。舉例來說，如果有加 熱時，可使反應混合物冷卻到室溫，在反應當中若有用到 含水的鹸時，則所得有機及水性層會分離開來。如果有使 用三烷基胺或吡啶鹼來取代含水的鹼時，則在攪拌下將大 約1當量容積的水加到反應混合物中，接著使有機層與水 性層分離開來。無論是來自含水鹼反應或三烷基胺或吡啶 反應的有機層在稍後都以水沖洗，並在抽真空下濃縮。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） ~ 一 ----------¢------ΤΓ------^ • . (請先閱讀背面之注$ΪΤ.Λ填寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（6 ) 加入像異丙醇的適當溶劑下進行結晶以分離出產物而可提 供如化學式（I )的化合物。 以下實施例呈現如方案I說明的典型合成方式。要瞭 解這些實施例只是用作說明用，而絕對不可被認爲是限制 本發明的應用範圍。對具備技藝一般技巧的人士而言，這 些試劑和起始物都是垂手可得的。在以下實施例使用到之 下列術語其所指示的意義爲：'eq.'指當置，Igi 指克數，指奄克，指莫耳數，， mmoP#指毫莫耳數，"指升數，指毫升 ，^°C"指攝氏度數，指毫米汞柱，、GC ^指氣體層析法，以及指滯留時間。 管施例1

----------^------、訂------^ % * (请先閱讀背面之注f彳-A填寫本頁) 3 —氟苯甲藤氛（3 — fluorobenzovl chloride )的製備 依序將亞硫醯氯（52. 7mmoj?，6. 28g) ，甲苯（40mL) 、3 —氟苯甲酸（7. 02g， 50. lmmo)2)和催化效用量的二甲基胺吡啶（ DMAP )加到配備有回流加熱冷凝管，溫度計，氮氣泡 本紙張;Ϊ度適用中國國家標率（CNS )八4规格（210X297公釐） -9 - 五、發明説明（7 ) 罩（bubbler)和磁攪 以甲苯（10mL)潤 也將潤濕液加到反應混 慢加熱到60 — 70 °C 其中將數滴的反應混合 進行GC分析前，使甲 GC分析是以30mx 來使用惠普（Hewlett 層析儀；在流速爲2 0 275 °C ; 3 —氟苯甲 一氟苯甲酸的Rt爲1 ] A7 B7 拌棒的1 0 OmL三頸圓底瓶中。 濕用以加入上述試劑的漏斗，同時 合物中。在攪拌下使反應混合物緩 。反應製程接著是進行氣體層析， 物加到甲醇中來製備醯氯甲酯。在 醇溶液靜置在室溫中約5分鐘（ 0.25mm DB—5毛細管柱 Packard) 5 8 9 0 系列 I I 氣體 °C/分鐘下以5分鐘由6 0°C升到 酸甲酯的爲10. 3分鐘，3 ..4分鐘）。在經過大約4 — 6 小時後，當甲酯對酸的比例超過95. 5時，使反應冷卻 至室溫*所得標題化合物溶液可直接使用在下面標示的反 應當中。 窗施例2 • . -----------^------1T------^ r< (請先閎讀背面之注$¥為填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 H2N^ ch3 IN、 ,ΝΗ 、ch3 _2，4 一二甲基氨某硫脲的製備 將甲基聯氨（77. 94g，9〇mL,i. 69莫 耳）和異丙醇（4 4 OmL )充填進配備有溫度計，添加 漏斗，回流加熱冷凝管，磁攪拌棒，和氮氣泡罩的i 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -10 - 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（8 ) 頸圖底瓶中•以加熱覆套（mantle)來使溶液加熱至大約 4 0°C。關掉加熱覆套，並立即以1. 7 5小時的時間經 由添加漏斗來將異硫氰酸甲醋溶液（126. 6克， 1 . 7 3mmo ί溶於3 0 OmL的異丙醇中）加到溶液 中》在加入當中，使反應溫度上升至5 5 °C，在加入1/ 3量的異硫氰酸甲酯溶液後，反應的顔色會由黃色變成綠 色，並且有白色沉澱開始形成。在異硫氰酸甲酯溶液的加 入完成後，使反應冷卻到室溫，然後貯存在- 5 °C的冰庫 中達16小時·使用媒質燒結玻璃漏斗來收集白色固體， 以異丙醇沖洗（2x50mL)，以及在室溫和抽真空下 使乾燥整夜以便提供檫題化合物（170. 5g，85% )；mpl35-137 °C· 啻施例3 - . ---------^------1T------ - - (請先閲讀背面之注意事孑4·4寫本頁)

N—N

5~ (3 -氟苯某）一2，4 -二甲某一3H-1 ，2， 4 一三唑—3 —硫酮的製備 小槽最例子 方案1:將2，4—二甲基氨基硫脲（50.〇111111〇交 ，在實施例2中製備），20%含水氫氧化鈉（150 mmo $ )和甲苯（1 〇 OmL )充填進配備有添加漏斗 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210XM7公釐） -11 - 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印輦 A7 -— ______B7_ 五、發明説明（9 ) ’回流加熱冷凝管，溫度計，磁攪拌棒，和氮氣泡罩的 250mL三頸圖底瓶中•然後使2，4 一二甲基氨基硫 腺的鹼性淤漿加熱至8 Ot，並以3 0分鐘的時間經由添 加漏斗將溶於甲苯（5 OmL)之3 —氟苯甲醯氯（ 5 1· Ommoi，由Aldrich化學藥品有限公司購得） 加至淤漿中•在3 -氟苯甲醯氯加入完成後，使反應在 8 0 1下進行1小時的攪拌。在整個反應期間和後反應期 間’很容易對混合物進行攪拌，並且只從不可溶中間態物 質中觀察到很微量的固體。接著使反應混合物冷卻到室溫 ’並轉液到分液漏斗中。使各層分離開來，並以水沖洗有 機層（2x50mL)。然後在抽真空下使反應混合物濃 縮以便提供標題化合物（產率9 6%)。使標題化合物的 固體殘餘物溶解於熱異丙醇中（6 5mL)，並經由成凹 槽狀的濾紙過濾來流進含有回流異丙醇（1 〇mL )的瓶 子中以形成結晶。接著使溶液冷卻到一5。(：達2小時以上 。所流經媒質燒結玻璃漏斗進行過濾來收集所得固體，以 異丙醇（1 OmL )沖洗固體，並在室溫及抽真空下使乾 燥整夜以提供標題化合物（產率>90%)。 另一種選擇則是，以類似方式使用實施例1中製備的 3 -氟苯甲醯氯來進行上述反應以便提供標題化合物（產 率 9 0 % )。 標題化合物製備的放大槽量例子 方案I :將2，4 —二甲基氨基硫脲（37. 3 5 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------^------TT------Φ· (請先聞讀背面之注^^广*填寫本頁) -12 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（l〇 ) ，3 1 3mmol，在實施例2中製備），甲苯（5 3 9 . 5 g)和20%含水氫氧化鈉（188. 7g)充填進1L 容器中。然後使2 * 4 -二甲基氨基硫脲的鹼性淤漿加熱 至80 1，並以30分鐘的時間將3 —氟苯甲醯氯（ 51. lg，322 mmol)加入。在3 —氟苯甲醯氯加入 完成後，使反應在8 0°C下進行1小時的攬梓。接著使反 應混合物冷卻到50 將含水層（195. lg)倒掉 。在混合下將水（1 5 OmL )加到反應容器中，使各層 分離開來，並將水洗液倒掉（154.4· g)。在混合下 再度將水（1 5 OmL )加到反應容器中，接著使各層分 離開來，並將水洗液倒掉（145. 4g)，只留下經沖 洗過的有機層（605. 6 g )。然後使大部分殘餘的甲 苯（427. 3g)自有機層中蒸餾掉（在290 mmHg和78°C下進行）。將異丙醇（625mL)加 入反應容器中，使混合物加熱到45 °C，然後以約0. 1 °C /分鐘的速率冷卻到2 5 °C。晶核形成是在約4 1. 3 °(：時發生的。接著以約〇. 3 °C/分鐘的速率冷卻到 一 1 5°C。然後以真空過濾來收集檩題化合物，並以異丙 醇來潤濕（50mL)。在室溫及抽真空下使乾燥16小 時以提供標題化合物（56. 6 7 g · 8 2 . 4%)。對 母液的分析顯示含有另外8.14g的標題化合物及 92. 6g的甲苯。對所收集固體之異丙醇洗液分析顯示 含有0. 32g的標題化合物和0. 52g的甲苯。於是 所製備出來的標題化合物總量爲66. 1 3 g (94. 5 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------tr------^ (請先閱讀背面之注意事分1填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 獻卜 389151 A7 B7 五、發明説明（11) % )。 檁願化合物的大營製備 使甲苯（77. 6kg)和2，4 —二甲基氨基硫脲（ 5. 44kg，45. 7莫耳）以適當方式結合在一起。接 反應槽內容物攪拌，並加熱至約5 0°C。加入含水氫氧化 鈉（21. 8kg的25%水溶液）和水（7. 6kg)。使 著使反應加熱到7 8 °C。然後緩慢將3 ~氟苯甲醯氣（ 7. 35kg，46. 4莫耳）加到反應混合物中。在醯氯 加入完成後，在8 0°C時使反應持續攪拌1小時。然後使 反應槽冷卻到5 0°C，並將所得兩相分離開來。以水（ 39. 7kg)沖洗有機相，接著以真空蒸餾來將甲苯抽走 •然後加入異丙醇（65. 3kg)，並使反應混合物加熱 到7 8 °C和使過濾。接著使溶液冷卻到一 1 5 °C。以離心 方式來收集所得固體，並使乾燥來提供標題化合物（ 8 . 6 7 kg，8 5 % ) *

Fi — Γ4 —氛苯基）—2，4 一 二甲某-3H-1 ，2， 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事r--ft·填寫本頁) 裝· *·ιτ 線 -14 - 38975*； a7 _B7_ 五、發明説明（12 ) —三哗一 3 —硫酮的製備 · 方案I :使用2，4 —二甲基氨基硫脲和4 一氯苯甲 醣氯作起始物，並以類似於賨施例3中小槽量或放大槽量 例子說明的方式來製備標題化合物。 就如同擁有特定基因用途的結構相關化合物，某些基 團較宜出現在終端用途應用的化學式（I )化合物中。 其中η爲整數1的化學式（I )化合物通常較適宜。 其中R是在苯環上間位（位置3 )的化學式（I )化合物 通常較適宜。其中R是氟原子的化學式（I )化合物通常 較適宜。其中112和尺3是甲基的化學式（I )化合物通常 較適宜。 ----------1------?τ------^ (請先閱讀背面之注$穿4-壤寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袈 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS) Α4规格（210χ297公兼）

Claims (1)

1. 38975*J

   &'申請專利範囷 ^ ^ A : 第84 1 06886號專利申請案

   中文申請專利範圍修正本 民國87年3月修正 •一種用以製備如以下化學式化合物的方法， 請 閎 背 面 之 注 項 /V—N.

   頁 其中 R是鹵素，Ch3烷基或烷氧基； n是1或2的整數；以及 尺2和113在彼此無關下爲Ci_3烷基，該方法包含： a)使如以下化學式之化合物與鹼及有機溶劑混合 訂 - ΓΊ IN 經濟部中央揉準局負工消费合作社印氧 • 2

   熱 加 流 回 行 進 和 拌 攪 ; 物 的合 義混 定使 所下 面 V 上 2 如 2 R3度 ε溫 和2在 R 中 } 其 b 及 C 中 物 合 混 至 物 合 化 的 式 學 化 列 下 如 入 加 以 本紙張尺度適用中國·家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） -1 - 38975*J

   &'申請專利範囷 ^ ^ A : 第84 1 06886號專利申請案

   中文申請專利範圍修正本 民國87年3月修正 •一種用以製備如以下化學式化合物的方法， 請 閎 背 面 之 注 項 /V—N.

   頁 其中 R是鹵素，Ch3烷基或烷氧基； n是1或2的整數；以及 尺2和113在彼此無關下爲Ci_3烷基，該方法包含： a)使如以下化學式之化合物與鹼及有機溶劑混合 訂 - ΓΊ IN 經濟部中央揉準局負工消费合作社印氧 • 2

   熱 加 流 回 行 進 和 拌 攪 ; 物 的合 義混 定使 所下 面 V 上 2 如 2 R3度 ε溫 和2在 R 中 } 其 b 及 C 中 物 合 混 至 物 合 化 的 式 學 化 列 下 如 入 加 以 本紙張尺度適用中國·家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） -1 - AS B8 C8 D8 8971 38975*1 申請專利範囷 Ο

   其中R和η如上面所定義的· 2.如申請專利範圍第1項的方法，其中在80 °c的 溫度時對混合物加熱。 3·如申請專利範圍第1項的方法，其中有機溶劑爲 甲苯。 4. 如申請專利範圍第1項的方法，其中鹸爲含水氫 氧化鈉。 5. 如申請專利範圍第4項的方法，其中含水氫氧化 鈉的濃度爲2 0%。 6 .如申請專利範圍第1項的方法，其中鹸的當量數 爲3。 7 .如申請專利範圍第1項的方法，其中鹼的當量數 爲2。 經濟部中央標準局只工消費合作社印裂 8 .如申請專利範圍第2項的方法，其中有機溶劑爲 甲苯，以及鹸爲含水氫氧化鈉。 9.如申請專利範圔第1項的方法，其中所製備的化 合物爲5 —（3 —氟苯基）_2，4 —二甲基—3H— 1 ，2，4_三唑一 3 —硫硐。 1 0 .如申請專利範圍第9項的方法，其中驗是2 0 %的含水氫氧化鈉。 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 2 389757 el C8 _________ D8 >、申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第9項的方法，其中有機溶劑 爲甲苯，鹼是2 0%的含水氫氧化鈉，鹼的當量數爲3和 〇°C的溫度下對混合物加熱。 1 2 .如申請專利範圍第9項的方法，其中有機溶劑 爲甲苯’鹸是2 5%的含水氫氧化鈉，鹸的當置數爲 2· 2和在80 °C的溫度下對混合物加熱。 請 先 聞 面 之 注 意 事 項 再 ci 订 ψ. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -