CN108707137B

CN108707137B - 一种吡蚜酮的制备方法

Info

Publication number: CN108707137B
Application number: CN201810548966.7A
Authority: CN
Inventors: 董钢; 叶炎婵; 杨金珠; 方岩雄
Original assignee: Guangdong Liwei Chemical Co ltd
Current assignee: Guangdong Liwei Chemical Co ltd
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2020-05-29
Anticipated expiration: 2038-05-31
Also published as: CN108707137A

Abstract

本发明公开了一种吡蚜酮的制备方法，旨在提供一种吡蚜酮反应路线短、环境污染小，工艺操作简单的合成方法；其步骤：1)以碳酸二甲酯为原料，与水合肼发生肼解反应得到卡巴肼；2)卡巴肼与烟醛发生缩合反应得到(E)‑N'‑(吡啶‑3‑基亚甲基)肼碳酰肼；3)(E)‑N'‑(吡啶‑3‑基亚甲基)肼碳酰肼与氯丙酮发生缩合反应得到(E)‑N'‑(Z)‑1‑氯丙‑2‑亚基)‑2‑(吡啶‑3‑基亚甲基)肼基‑1‑碳酰肼；4)(E)‑N'‑(Z)‑1‑氯丙‑2‑亚基)‑2‑(吡啶‑3‑基亚甲基)肼基‑1‑碳酰肼在碱性条件下成环得到吡蚜酮；属于有机合成技术领域。

Description

一种吡蚜酮的制备方法

技术领域

本发明公开了一种吡蚜酮的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

吡蚜酮(Pymetrozine)属于吡啶类或三嗪酮类杀虫剂，是全新的非杀生性杀虫剂，最早由Ciba-Geigy公司于1988年开发，该产品对多种作物的刺吸式口器害虫表现出优异的防治效果。吡蚜酮对害虫具有触杀作用，同时还有内吸活性。利用电穿透图(EPG)技术研究表明，无论是点滴、饲喂或注射试验，只要蚜虫或飞虱一接触到吡蚜酮几乎立即产生口针阻塞效应，立刻停止取食，并最终饥饿致死，而且此过程是不可逆转的。因此，吡蚜酮具有优异的阻断昆虫传毒功能。其作用的主要特点如下：

1)选择性强—对某些重要天敌或益虫，如棉铃虫的天敌七星瓢虫，普通草蛉，叶蝉及飞虱科的天敌蜘蛛等益虫几乎无害。

2)优良的内吸活性—叶面试验表明，其内吸活性(LC₅₀)是抗蚜威的2-3倍，是氯氰菊酯的140倍以上。

3)可以有效防治抗有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂的桃蚜等抗性品系害虫。

吡蚜酮，结构式如下：

化学名：4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三唑-3-酮；英文名称：Pymetrozine，CAS号：123312-89-0，分子式：C₁₀H₁₁ON₅，分子量：217.23，白色结晶粉末。

吡蚜酮现有的生产工艺中主要利用乙酸乙酯为起始原料，经过肼解、光气环合、烃基化，扩环、水解和缩合6步反应合成吡蚜酮原药。该反应路线的主要不足之处有：

1)环合步骤用到的光气或者固体光气毒性大，且价格较贵，对设备要求较高，而且产生大量盐酸气等工业废气会导致严重环境污染。

2)该路线中间体在254nm紫外光下无紫外吸收，不易于利用简易的TLC技术进行监测反应进行情况。

3)该反应路线经历保护和脱保护的过程，原子经济性较低。

总而言之，其合成工艺无论从原料成本、工艺操作简便性及环保等各方面考虑，此路线无明显优势。

发明内容

针对上述问题，本发明的的是提供吡蚜酮一种反应路线短、环境污染小，工艺操作简单的合成方法。

为此，本发明提供的技术方案是这样的：

一种吡蚜酮的制备方法，依次包括如下步骤：

1)以碳酸二甲酯为原料，与水合肼发生肼解反应得到卡巴肼；

2)卡巴肼与烟醛发生缩合反应得到(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼；

3)(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼与氯丙酮发生缩合反应得到(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼；

4)(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼在碱性条件下成环得到吡蚜酮。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，依次包括如下步骤：

1)将碳酸二甲酯与含肼溶液按照摩尔比：1:2.5-3混合,在70-80℃反应3-5h得卡巴肼；

2)将步骤1)制备的卡巴肼溶解在溶剂中，降温至0-5℃后，滴加烟醛，控温0-5℃，2-4h滴加完毕，在0-5℃搅拌反应5-8h，得到(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼；

所述的卡巴肼烟醛的摩尔比为：1:0.5-1；

3)将(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼溶于酸溶液中，在15-30℃条件下滴加氯丙酮或者氯丙酮溶液，1-3h滴加完毕，并在15-30℃反应2-4h直到反应完全，纯化后得到(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼；

所述的(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼与氯丙酮的摩尔比为：1:1-1.2；

4)将(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼溶剂在有机溶剂中，在pH 8-10，25-30℃成环反应4-6h得到吡蚜酮。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，步骤1)反应3-5h后还包括减压蒸馏回收未反应的碳酸二甲酯及其溶剂，向剩余物中补加含肼溶液，继70-80℃继续反应3-5h。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，步骤1)反应3-5h后还包括将反应液冷却至室温，搅拌，析出白色固体，抽滤后将白色固体用甲醇淋洗，干燥后得到白色固体卡巴肼。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，步骤2)采用TLC监测反应完全后停止反应，抽滤后滤饼水洗，干燥得到白色固体(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，步骤3)采用TLC监测反应完全后停止反应，抽滤后滤饼洗涤滤饼，干燥滤饼得到白色固体(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼。

进一步，上述的一种吡蚜酮的制备方法，步骤4)还包括，抽滤，水洗和干燥反应得到的(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼。

进一步，上述的一种吡蚜酮制备方法，其特征在于：步骤1)所述含肼溶液为含肼的甲醇、乙醇溶液或者80％水合肼；步骤2)溶剂为甲醇或乙醇或95％乙醇或异丙醇或水；步骤4)所述的溶剂为甲醇。

进一步，上述的一种吡蚜酮制备方法，其特征在于：步骤3)所述酸性溶液中含的溶质为有机酸、无机酸或其酸酐；溶剂为水或者有机溶剂；步骤3)所述氯丙酮溶液为氯丙酮甲醇溶液。

进一步，上述的一种吡蚜酮制备方法，步骤4)pH值采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二乙胺、对二甲胺吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的其中之一。

与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下技术优点：

1)本发明提供的技术方案通过四步得到终产品，反应路线短；没有保护和脱保护的步骤，原子经济性较高；肼解反应和缩合反应1利用水作溶剂，缩合反应1利用甲醇做溶剂，易于回收利用，三废较少。

2)本发明提供的技术方案采用的路线避免了目前路线中固体光气或者光气的使用，没有废气产生，属于环境友好型工艺。

3)本发明提供的技术方案采用的生产成本低，工艺操作简单。

3)本发明提供的技术方案采用的主要在0-80℃之间进行，设备成本低，能耗较少

附图说明

图1是(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼检测¹H-NMR谱图；

图2是(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼检测质谱图；

图3是(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼质谱图；

图4是吡蚜酮检测¹H-NMR谱图；

图5是吡蚜酮检测质谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明。

合成路线如下：

肼解反应：

缩合反应1

实施例1

1)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝器。室温下加入碳酸二甲酯540mL，开启搅拌，加入80％水合肼480mL，于70℃反应4h后停止反应，减压蒸馏回收未反应的碳酸二甲酯，甲醇以及水，向剩余物中补加80％水合肼960mL，继续于80℃反应4h，冷却至室温，搅拌，析出大量白色固体，抽滤，得到白色固体用少量甲醇(100mL×3)淋洗，干燥得到450g白色固体，收率83％，熔点153～155℃。

2)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗室温条件下加入纯水500mL，开启搅拌，缓慢加入卡巴肼450g，搅拌溶解后，降温至0-5℃，滴加烟醛540g，控温0-5℃，3h滴加完毕，随着反应进行析出大量白色固体，保温反应6h，TLC监测反应完全后停止反应，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到852g白色固体，收率95％。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ:10.55(s,1H),8.86(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.40～7.38(q,J＝4.8Hz,7.3Hz,1H),4.08(s,2H)。ESI-MS:[M+H]⁺＝180.1。

3)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇500mL，开启搅拌，缓慢加入上步原料300g，冰醋酸100g，于15℃下滴加氯丙酮170g，反应过程温度有微小的变化，维持在20～25℃之间，1-3h滴加完毕，反应过程中不溶固体先溶解后又析出大量白色固体，2-4h后取样TLC监测反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用50mL的水和50mL甲醇洗涤，干燥得到401g白色固体，收率94％，熔点245～246℃。ESI-MS：[M+H]⁺＝254.1,[M+H]⁺256.1。

4)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇300mL，开启搅拌，缓慢加入上步产物300g，搅拌溶解后分批加入碳酸钾490g，控温在25-30℃，保温反应5h，反应过程中逐渐析出大量白色固体，反应完全后，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到白色固体218g，收率85％，熔点239～240℃。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ:10.15(s,1H),8.86(d,J＝1.4Hz,1H),8.58(q,J₁＝1.2Hz,J₂＝4.6Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.47(q,J₁＝4.8Hz,J₂＝7.9Hz,1H),4.39(s,2H),1.96(s,3H).ESI-MS:[M+H]⁺＝219.1,[2M+H]⁺＝435.2,[2M+Na]⁺＝457.2。

实施例2

1)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝器。室温下加入碳酸二甲酯540mL，开启搅拌，加入含肼的甲醇溶液(肼占溶液的体积分数为60％)1000mL，于70℃回流反应4h后停止反应，减压蒸馏回收未反应的碳酸二甲酯，甲醇，向剩余物中补加含肼的甲醇溶液650mL，继续于80℃剧烈回流反应4h，冷却至室温，搅拌，析出大量白色固体，抽滤，得到白色固体用少量甲醇(100mL×3)淋洗，干燥得到460g白色固体，收率85％，熔点152～154℃。

2)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗室温条件下加入乙醇500mL，开启搅拌，缓慢加入卡巴肼450g，搅拌溶解后，降温至0-5℃，滴加烟醛270g，控温0-5℃，3h滴加完毕，随着反应进行析出大量白色固体，保温反应5h，TLC监测反应完全后停止反应，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到672g白色固体，收率75％。

3)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇500mL，开启搅拌，缓慢加入上步原料300g，乙酸酐100ml，于15-30℃下滴加氯丙酮170g，反应过程温度有微小的变化，维持在20～25℃之间，1-3h滴加完毕，反应过程中不溶固体先溶解后又析出大量白色固体，2-4h后取样TLC监测反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用50mL的水和50mL甲醇洗涤，干燥得到400g白色固体，收率93.9％，熔点244～246℃。

4)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇300mL，开启搅拌，缓慢加入上步产物300g，搅拌溶解后分批加入研细的碳酸氢钠337g，控温在25-30℃，保温搅拌反应5h，反应过程中逐渐析出大量白色固体，反应完全后，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到白色固体210g，收率82％，熔点238～240℃。

实施例3

1)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和冷凝器。室温下加入碳酸二甲酯540mL，开启搅拌，加入肼的乙醇溶液(肼占溶液的体积分数为80％)480mL，于70℃反应4h后停止反应，减压蒸馏回收未反应的碳酸二甲酯，甲醇以及乙醇，向剩余物中补加肼的乙醇溶液540mL，继续于80℃反应4h，冷却至室温，搅拌，析出大量白色固体，抽滤，得到白色固体用少量甲醇(100mL×3)淋洗，干燥得到455g白色固体，收率84％，熔点154～156℃。

2)在2000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗室温条件下加入异丙醇500mL，开启搅拌，缓慢加入卡巴肼450g，搅拌溶解后，降温至5℃，滴加烟醛540g，控温0-5℃，3h滴加完毕，随着反应进行析出大量白色固体，保温反应6h，TLC监测反应完全后停止反应，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到850g白色固体，收率95％。

3)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇500mL，开启搅拌，缓慢加入上步原料300g，冰醋酸100g，于15-30℃下滴加氯丙酮甲醇溶液170g，反应过程温度有微小的变化，维持在20～25℃之间，1-3h滴加完毕，反应过程中不溶固体先溶解后又析出大量白色固体，2-4h后取样TLC监测反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用50mL的水和50mL甲醇洗涤，干燥得到400g白色固体，收率94％，熔点245～246℃。

4)在1000mL反应瓶中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入甲醇300mL，开启搅拌，缓慢加入上步产物300g，搅拌溶解后分批加入三乙胺300ml，控温在25-30℃，保温反应4h，反应过程中逐渐析出大量白色固体，反应完全后，抽滤，100mL水洗三次，干燥得到白色固体215g，收率84％，熔点239～240℃

上述实施例仅用来进一步说明本发明为4-[(3-亚甲基吡啶)-氨基]-6-甲基-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三唑-3-酮的制备方法，但本发明并不局限于实施例，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明技术方案的保护范围内。

Claims

1.一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：

1）将碳酸二甲酯与含肼溶液按照摩尔比：1:2.5-3混合,在70-80℃反应3-5h得卡巴肼；

2）将步骤1）制备的卡巴肼溶解在溶剂中，降温至0-5℃后，滴加烟醛，控温0-5℃，2-4h滴加完毕，在0-5℃搅拌反应5-8h，得到(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼；

所述的卡巴肼烟醛的摩尔比为：1:0.5-1；

3）将(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼溶于酸溶液中，在15-30℃条件下滴加氯丙酮或者氯丙酮溶液，1-3h滴加完毕，并在15-30℃反应2-4h直到反应完全，纯化后得到(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼；

4）将(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼溶剂在有机溶剂中，在pH 8-10，25-30℃成环反应4-6h得到吡蚜酮；

其中：

步骤1）所述含肼溶液为含肼的甲醇、乙醇溶液或者80%水合肼；步骤2）溶剂为甲醇或乙醇或95%乙醇或异丙醇或水；步骤4）所述的溶剂为甲醇；

步骤3）所述酸性溶液中含的溶质为有机酸、无机酸或其酸酐，溶剂为水或者有机溶剂；步骤3）所述氯丙酮溶液为氯丙酮甲醇溶液；

步骤4）pH 值采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二乙胺、对二甲胺吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的其中之一。

2.根据权利要求1所述的一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，步骤1）反应3-5h后还包括减压蒸馏回收未反应的碳酸二甲酯及其溶剂，向剩余物中补加含肼溶液，继70-80℃继续反应3-5h。

3.根据权利要求1或2所述的一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，步骤1）反应3-5h后还包括将反应液冷却至室温，搅拌，析出白色固体，抽滤后将白色固体用甲醇淋洗，干燥后得到白色固体卡巴肼。

4.根据权利要求1所述的一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，步骤2）采用TLC监测反应完全后停止反应，抽滤后滤饼水洗，干燥得到白色固体(E)-N'-(吡啶-3-基亚甲基)肼碳酰肼。

5.根据权利要求1所述的一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，步骤3）采用TLC监测反应完全后停止反应，抽滤后滤饼洗涤滤饼，干燥滤饼得到白色固体(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼。

6.根据权利要求1所述的一种吡蚜酮的制备方法，其特征在于，步骤4）还包括，抽滤，水洗和干燥反应得到的(E)-N'-(Z)-1-氯丙-2-亚基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)肼基-1-碳酰肼。