CN101781295B - 5-氨基-1,2,4-噻二唑类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物及其制备方法。制备方法如下：氰基化合物溶于甲醇，加入甲醇钠的甲醇溶液，20～50℃下，搅拌，反应3～4小时，加入氯化铵，室温反应48小时，蒸干反应溶剂，用乙醚洗后，依次用水，乙醇重结晶，过滤，干燥，得中间体脒类化合物。脒类化合物溶于水中，在冰水浴下缓慢滴加次氯酸钠水溶液，升至室温搅拌反应4～5小时，过滤，水洗，干燥；滤饼溶于甲醇中，在冰水浴下缓慢滴加硫氰酸钾的甲醇溶液，室温反应12小时，过滤，所得滤液旋转蒸发，用甲醇和水重结晶，过滤，干燥。合成的5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物具有通式(I)的结构。本发明反应工艺简单，条件温和，环境污染小。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物及其制备方法。
背景技术
在当今农药和医药研究中含氮杂环化合物占有极为重要的地位，例如噻二唑就是其中的一类。由于噻二唑环内的“碳硫氮”结构使其具有杀虫、抗菌、调节植物生长等方面的生物活性，该类化合物的合成与性质研究引起人们越来越多的关注。早期的研究热点主要集中在最为常见和普遍的1，3，4-噻二唑类化合物上(Nakhmanovich A.S.，Glotova T.E.，KomarovaT.E.，et al.，Chemistry of Heterocyclic Compounds，1990，26，1186；Rutavichyus A.，Valyulene S.，Kuodis Z.，Chemistry of HeterocyclicCompounds，1997，33，118；Gadad A.K.，Mahajanshetti C.S.，Nimbalkar S.，et al.，European Journal of Medicinal Chemistry，2000，35，853)。近些年来，越来越多的研究表明1，2，4-噻二唑类化合物具有许多特殊而有趣的生物特性使其在药物领域具有极大的应用潜力，例如合成抗生素药、心脏保护药、G蛋白偶联受体的变构调节剂和糖原合酶激酶-3β的抑制剂等。因此，人们需要不断研制出带有不同取代基团的1，2，4-噻二唑类化合物以适应药物的发展更新。另外，1，2，4-噻二唑类化合物的制备方法较为复杂，需根据目标产物的分子结构，设计以不同类型的起始原料为出发点的合成路线。但是现有合成方法中需使用大量的溴，溴具有极强烈的毒性与腐蚀性，且易挥发，造成原料的浪费、成本增加和环境污染，因此不适用于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种以次氯酸钠取代传统方法中的溴来制备5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物的方法。该方法工艺简单，反应条件温和，收率高，污染较小。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物的制备方法包括如下步骤：1)氰基化合物溶于甲醇，加入甲醇钠的甲醇溶液，20～50℃下，搅拌，反应3～4小时，加入氯化铵，室温反应45～50小时，蒸干反应溶液的溶剂，所得的固体用乙醚洗后，依次用水，乙醇重结晶，过滤，干燥，得中间体脒类化合物。2)所得脒类化合物溶于水中，在冰水浴条件下缓慢滴加次氯酸钠水溶液，升至室温搅拌反应4～5小时，过滤，水洗，干燥；滤饼溶于甲醇中，在冰水浴条件下缓慢滴加硫氰酸钾的甲醇溶液，室温反应10～15小时，过滤，所得滤液旋转蒸发，用甲醇和水重结晶，过滤，干燥。
本发明的反应机理是：以相应的氰基化合物为起始原料，在甲醇钠的作用下生成相应的脒类化合物，再在次氯酸钠的作用下与硫氰酸钾进行扣环反应，其反应路线为：
由上述的制备方法，合成的5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物具有通式(I)的结构。
其中，R代表以下基团：
本发明的有益效果是：本发明反应工艺简单，条件温和，以次氯酸钠取代了传统的溴，避免了因使用溴而造成的腐蚀性和毒性，减小了污染，为实现5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物的工业化提供了一条途径。
具体实施方案
实施例1：3-(2-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取2-氰基吡啶52g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应3h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体2-甲脒基吡啶盐酸盐66.9g，产率85％。
称取2-甲脒基吡啶盐酸盐59.0g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应4h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到白色颗粒状晶体3-(2-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑29.2g，产率43.6％。
结构式为：
mp：181.7-183.4℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.671(d，1H，J＝4.5)，8.123(s，2H)，8.087(d，1H，J＝4.5)，7.926(t，1H，J＝7.8)，7.473(t，1H，J＝7.8)。MS，m/e：179(M+H)。
元素分析C7H6N4S实测值(理论值)％：C 46.89(47.18)，H 3.48(3.39)，N 31.61(31.44)。
实施例2：3-(3-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取3-氰基吡啶52g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应4h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体3-甲脒基吡啶盐酸盐60.5g，产率76.8％。
称取3-甲脒基吡啶盐酸盐59.0g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应5h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到浅黄色颗粒状晶体3-(3-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑31.1g，产率46.4％。
结构式为：
mp：252.2-253.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.223(s，1H)，8.666(d，1H，J＝8.1)，8.378(d，1H，J＝8.1)，8.174(s，2H)，7.530(t，1H，J＝4.2)。MS，m/e：179(M+H)。
元素分析C7H6N4S实测值(理论值)％：C 47.33(47.18)，H 3.25(3.39)，N 31.26(31.44)。
实施例3：3-(4-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取4-氰基吡啶52g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应4h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体4-甲脒基吡啶盐酸盐72.4g，产率92％。
称取4-甲脒基吡啶盐酸盐59.0g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应4h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到白色颗粒状晶体3-(4-吡啶基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑28.6g，产率42.7％。
结构式为：
mp：275℃升华。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.695(d，2H，J＝5.4)，8.182(s，2H)，7.925(d，2H，J＝5.4)。MS，m/e：179(M+H)。
元素分析C7H6N4S实测值(理论值)％：C 47.47(47.18)，H 3.82(3.39)，N 30.98(31.44)。
实施例4：3-(2-氯吡啶-4-基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取2-氯-4-氰基吡啶69g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应3h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体2-氯-4-甲脒基吡啶盐酸盐76.8g，产率80％。
称取2-氯-4-甲脒基吡啶盐酸盐72g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应4h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到白色颗粒状晶体3-(2-氯吡啶-4-基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑33.63g，产率42.3％。
结构式为：
mp：239.5-240.8℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：8.546(d，1H，J＝5.7)，8.247(s，2H)，7.947-7.933(m，2H)。MS，m/e：213(M+H)。
元素分析C7H5ClN4S实测值(理论值)％：C 39.89(39.54)，H 2.55(2.37)，N 26.81(26.35)。
实施例5：3-(4-溴苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取4-溴苯腈91g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应3h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体4-溴苯脒盐酸盐100.01g，。产率85％。
称取4-溴苯脒盐酸盐88.3g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应4h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到白色颗粒状晶体3-(4-溴苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑46.7g，产率48.6％。
结构式为：
mp：197.9-199.1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.074(s，2H)，7.994(d，2H，J＝9.0)，7.674(d，2H，J＝9.0)。MS，m/e：257(M+H)。
元素分析C8H6BrN3S实测值(理论值)％：C 66.19(37.52)，H 4.88(2.36)，N 28.91(16.41)。
实施例6：3-(4-三氟甲基苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取4-三氟甲基苯腈85.5g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应3h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到白色针状晶体4-三氟甲基苯脒盐酸盐97g，。产率86.4％。
称取4-三氟甲基苯脒盐酸盐84.2g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应5h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到白色颗粒状晶体3-(4-三氟甲基苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑40.8g，产率44.4％。
结构式为：
mp：149.8-151.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.199(s，1H)，8.082(d，2H，J＝8.1)，7.855(d，2H，J＝8.1)，7.630(s，1H)。MS，m/e：246(M+H)。
元素分析C9H6F3N3S实测值(理论值)％：C43.88(44.08)，H 2.65(2.47)，N 16.96(17.14)。
实施例7：3-(3-硝基苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑的合成
称取3-硝基苯腈74g(0.5mol)于250mL圆底烧瓶中，加入200mL甲醇使之溶解，加入质量百分比为50％的甲醇钠的甲醇溶液5.6g(0.052mol)，室温下磁力搅拌反应4h。向上述体系中投入氯化铵27.5g(0.515mol)后，室温继续反应48h。TLC跟踪反应终点，反应结束后蒸干溶剂，剩余固体用乙醚洗涤，过滤，重复三次，滤饼依次用热水(约60℃)，乙醇重结晶，即得到橙色针状晶体3-硝基苯脒盐酸盐78g，。产率77.4％。
称取3-硝基苯脒盐酸盐75.6g(0.375mol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL水溶解，在冰水浴条件下滴加质量百分比为10％的次氯酸钠水溶液280g(0.376mol)。滴加完成后逐渐升至室温，继续反应4h，停止搅拌，过滤，将所得滤饼置于250mL圆底烧瓶中，加入约50mL甲醇溶解，在冰水浴条件下滴加溶有37.5g(0.375mol)硫氰酸钾的甲醇溶液100mL，约30min后有氯化钾沉淀析出，升至室温反应12h。TLC跟踪反应终点，反应结束后，过滤，蒸干滤液，所得固体用甲醇和水(体积比1∶5)重结晶，得到黄色颗粒状晶体3-(3-硝基苯基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑35.5g，产率42.6％。
结构式为：
mp：230.2-231.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.800(s，1H)，8.468(d，1H，J＝7.5)，8.318(d，1H，J＝6.6)，8.216(s，2H)，7.918(t，1H，J＝8.1)。MS，m/e：223(M+H)。
元素分析C8H6N4O2S实测值(理论值)％：C 43.67(43.24)，H 2.48(2.72)，N 24.91(25.21)。
Claims (1)
1.一种5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)氰基化合物溶于甲醇，加入甲醇钠的甲醇溶液，20～50℃下，搅拌，反应3～4小时，加入氯化铵，室温反应45～50小时，蒸干反应溶液的溶剂，所得的固体用乙醚洗后，依次用水，乙醇重结晶，过滤，干燥，得中间体脒类化合物；
2)所得脒类化合物溶于水中，在冰水浴条件下缓慢滴加次氯酸钠水溶液，升至室温搅拌反应4～5小时，过滤，水洗，干燥；滤饼溶于甲醇中，在冰水浴条件下缓慢滴加硫氰酸钾的甲醇溶液，室温反应10～15小时，过滤，所得滤液旋转蒸发，用甲醇和水重结晶，过滤，干燥；
所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑类化合物具有通式(I)的结构
其中，R代表以下基团：
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