CN102971301B - 抗结核药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗休眠期的分支杆菌的、选自结构式1的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮的衍生物及其药学上可接受的盐的抗结核化合物。结构式1其中，R为H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R1是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。
Description
技术领域
本发明涉及表现出抗结核性活性、具有结构式1的化合物。特别地，本发明涉及在分枝杆菌处于休眠（dormant）期表现出抗结核性的化合物，还涉及制备这些化合物的方法。
化学式1
其中，R是H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R1是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。
背景技术
众所周知，每年约800万人受结核病折磨，每年200万人由于结核病死亡。印度人群发病率最高，高达180万人受结核病影响。随着艾滋病毒感染的上升，而忽视了结核病的控制项目，已经引起了结核病死灰复燃。从2000年到2004年，抗药菌株的出现，也促成了这种新的流行病，20％的结核病例对标准治疗具有抗药性和2%结核病例对二线药物具有抗药性。在情况如此严峻的背景下，有必要不断的进行研究，以提出可以有效地对抗疾病的越来越新的药物。
大多数有效的抗结核的药物和已经被提出了抑制杆菌活性的几个新的分子，在细菌生长阶段抑制其生长。V.Virsodia等在题目为“Synthesis,screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide”，发表在“European Journal of Medicinal Chemistry（欧洲药物化学杂志）432103-2115(2008)”的杂志的文章中，报告了作为抗结核剂的取代的N-苯基-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺的合成和评价。但是，已经发现这些药物仅有效的对抗处于活跃期或生长期的供试的结核分枝杆菌菌株。
在一篇作者为Akshay M.Pansuriya等、题目为“One-pot synthesis of 5-carboxanilide-dihydropyrimidinones using etidronic Acid”、发表在国际标准刊号（ISSN）为1551-7012的“General Papers ARKIVOC 2009(vii)79-85”的文章中，描述了使用1,3-二酮、醛和尿素的环缩合（cyclocondensation）反应合成5-甲酰苯胺基（carboxanilide）-4-取代的二氢嘧啶酮。所述-5甲酰苯胺基-4-取代二氢嘧啶酮衍生物显示出广泛的生物学效应，包括抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗炎活性。然而，对处于活跃期或生长期的或处于潜伏期的分枝杆菌菌株的抗结核的活性还是未知的。本领域有必要获得可以表现出对抗处于休眠期的杆菌从而有效地降低结核病的发病率和减少由于该疾病引起的发病率和死亡率的分子。此外，这可能成为克服日益使传统的治疗方案不起作用的多药抗性杆菌的对策。
发明目的
本发明的主要目是提供表现出抗结核活性的具有结构式1的化合物。
因此，本发明的目的是提供有效对抗处于休眠期的分枝杆菌的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于合成所述化合物的方法。
发明内容
因此，本发明涉及在休眠期表现出抗结核性活性的具有结构式1的化合物，本发明还提供了制备这种化合物的方法。
化学式1
其中，R是H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R1是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。
在本发明的具体实施例中，通式1表现为下列化合物：
N-(3-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（1）
N-（4-硝基-苯基）-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（2）
N-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（3）
N-环己基-4-苯基-6-甲基-2氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（4）
N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（5）
N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（6）
N-（4-硝基-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-酰胺。（7）
N-（3-氯苯基）-4-（3-氯苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（8）
N-（2,3-二氯苯基）-4-（3-氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（9）
N-（3-氯-苯基）-4-（3,4-二甲氧苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（10）
N,4-双（3-氯苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（11）
N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（12）
N-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（13）
N-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（14）
N-（3-硝基苯基）-6-甲基4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-酰胺。（15）
N-（4-硝基苯基）-4-（3-氯苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（16）
N-（4-硝基苯基）-6-甲基4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酰胺。（17）
N-（3-氯-苯基）-4-（2,4-二氯苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（18）
N-环己基-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（19）
N-（4-硝基-苯基）-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（20）
N-（2,3-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（21）
N-（3-硝基-苯基）-4-（3-氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（22）
N-环己基-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（23）
N-环己基-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（24）
在本发明的另一具体实施例中，发现具有通式1的化合物表现出抗结核活性。
在本发明的另一具体实施例中，所述化合物用于对抗休眠期的分支杆菌。
在本发明的另一具体实施例中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂以及有效量的如权利要求1所述的具有结构式1的化合物。
在本发明的另一具体实施例中，制备如权利要求1所述的具有结构式1的化合物的方法，其中，所述方法包括：
（a）将选自取代的乙酰乙酰替苯胺或乙酰乙酸苄酯、取代的醛和尿素的反应物在溶剂中混合，溶剂优选为无水乙醇；
（b）在60-100°C的温度范围下，在4-8小时的时间段加热步骤（a）中得到的反应混合物；
（c）将p-TSA（对甲苯磺酸）或浓盐酸加入到步骤（b）中得到的反应混合物中，随后在60-100°C的温度范围下，在4-8小时的时间段回流；
（d）使步骤（c）中得到的反应混合物冷却，然后通过过滤分离出固体，用乙醇洗涤以得到1-3号、5-18号和20-22号化合物或四氢嘧啶酮（tetrahydropyrimidone）苄酯；
（e）通过在氮气环境下，在55-65°C的温度范围下，将步骤（d）中得到的四氢嘧啶酮苄酯、5％Pd/C（钯/炭）和甲酸铵在甲醇中搅拌8-10小时的一段时间，然后通过优选为KOH溶液的碱性溶液调节pH为9，过滤该反应以获得滤液（filterate），随后通过优选为盐酸溶液的酸性溶液调节pH为4，得到四氢嘧啶酮-5-羧酸，或者，通过NaOH或KOH水解步骤（d）中得到的四氢嘧啶酮苄酯，从而将步骤（d）中得到的四氢嘧啶酮苄酯合成四氢嘧啶酮-5-羧酸；
（f）在50-65°C的温度范围下，将在步骤（f）中获得的四氢嘧啶酮-5-羧酸和N，N'-二环己基碳化二亚胺（DCC）搅拌6-12小时的一段时间，并随后在其中加入优选为环己基胺的相应胺的DMF溶液，并继续在55-65℃的温度范围下搅拌，随后将甲醇添加到反应混合物中；
（g）过滤步骤（g）中得到的反应混合物以除去二环己基脲，然后除去甲醇，得到4号、19号、23号和24号化合物。
在本发明的另一具体实施例中，在步骤（a）中使用取代的乙酰乙酰替苯胺选自乙酰乙酰间氯苯胺（3-chloroacetoacetanilide）、乙酰乙酰对硝基苯胺（4-nitroacetoacetanilide）、2,3-二氯乙酰乙酰苯胺（2,3-dichloro acetoacetanilide）和乙酰乙酰间硝基苯胺（3-nitroacetoacetanilide）。
在本发明的另一具体实施例中，在步骤（a）中使用的取代的醛选自2,4-二氯苯甲醛、苯甲醛、3-氯苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛。
在本发明的另一具体实施例中，取代的乙酰乙酰替苯胺、取代的醛和尿素的摩尔比是1:1:1.5。
在本发明的另一具体实施例中，具有通式1的化合物的产率在42-60％的范围。
附图说明
图1示出了分别制备四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮的方法。
具体实施方式
现在将对本发明进行详细说明，使它们的各方面可以被更充分地理解和领会。
本发明提供了有效对抗处于休眠期的分枝杆菌、且具有结构式1的新的抗结核的化合物。
结构式1
其中，R为氢、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R1为苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基乙酸、优选为环己基的环烷基，X为O或S。
在一个优选的方面中，本发明提供了如下面表1所示的作为抗结核分子的具有结构式1的5-(取代的）苯氨羰基-4-（取代的）苯基-6-甲基-1,2,3,4四氢嘧啶-2-酮和2-硫酮。
在另一个优选的方面，本发明提供了具有结构式1的5-（取代的）环烷基-4-（取代的）苯基-6-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2-酮和2-硫酮化合物。
通过使用改进的比吉内利反应(Biginelli reaction)的方法制备具有结构式1的化合物。该方法包括在催化剂量的对甲苯磺酸（p-TSA）存在下，使用无水乙醇作为溶剂，使取代的乙酰乙酰替苯胺（1摩尔当量）与尿素/硫脲（1.5摩尔当量）和取代的苯甲醛（1摩尔当量）反应，以产生各自的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮。
因此，摩尔比为1∶1.5:1的取代的乙酰乙酰替苯胺，尿素/硫脲和取代的苯甲醛的混合物溶解在无水乙醇中，并加热，直到形成透明溶液，随后加入催化剂量的p-TSA，并进一步回流约3-5小时。分离出的固体用乙醇洗涤并干燥从而得到相应的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮。
取代的乙酰乙酰替苯胺通过传统的方法获得，该传统的方法涉及使取代的芳族胺和乙基/叔丁基乙酰乙酸在溶剂中反应。
以上给出的本发明所合成的化合物还可以通过它们的光谱数据（IR/NMR）来表征。
本发明的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮衍生物可以方便地用于治疗分枝杆菌引起的病理状况或疾病。
在一个方面，基于全细胞分析对本发明的新化合物的抗结核潜能进行测试，该分析在微孔板格式上进行。硝酸还原酶活性用于表示休眠期，而620nm处的培养物吸光值用来表示筛选方案中的杆菌的活跃生长阶段。
本发明的化合物对抗休眠期的抗分支杆菌活性在生长期和潜伏期测试， 抑制活性见下面表1和表2。
根据Filippini等的“ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY（抗菌药物和化疗），2010年6月,第2712–2715页”可知，结核分枝杆菌可以在有氧的培养基中活跃的生长。在估计占世界人口三分之一的有潜伏性结核病（TB）的人群中，推测结核分枝杆菌以非复制性（休眠）状态存在于肺部的干酪样病变处，几乎接触不到氧气，或在含脂肪组织的肺外部位。非复制性的结核分枝杆菌可以通过自我生成的氧梯度的形成（韦恩模型）或者在脂肪细胞内来调节复制的培养物适应缺氧环境来获得。
V Virsodia等报道了作为抗结核药剂的取代的N-苯基-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺的合成和评价。但是，已经发现这些已知的药物仅有效地对抗处于活跃期或生长期的供试的结核分枝杆菌菌株。（EJMC化合物（01-05），表3。
化合物8在小于4.5ug/ml的浓度下时，观察到其在休眠期的抗分支杆菌活性。
在一个优选的方面，本发明提供了N,4双（3-氯苯基）-6-甲基-2-氧代-1，2,3,4,四氢嘧啶5-酰胺，能有效对抗处于休眠期的分枝杆菌。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含单独的或作为盐的如上述定义的结构式1的活性成分与药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以是固体形式的，例如，粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或液体形式如溶液、乳液、悬浮液等可存或作为可注射的组分。
本发明提供了具有结构式1的化合物和/或它们的衍生物有效对抗休眠期的分枝杆菌的用途。
在一个方面，本发明提供了具有结构式1的化合物和/或它们的衍生物在制备对抗休眠期的分枝杆菌的药剂或药物组合物中的用途。
根据本发明，具有结构式1的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮的衍生物，和含有这些物质的药物组合物可以使用任何量施用，任何形式的药物组合物和任何给药途径，有效地用于治疗。如本领域的技术人员所知，用所需剂量的合适的药学上可接受的载体配制后，本发明的药物组合物可以通过将活性药物成分递送到身体部位的任何方式给药，从而能够发挥对病人的治疗效果。
下面的实施例，其中包括优选的具体实施方式，将为本发明的实践说明服务，可以理解为通过实施例显示了详情是和本发明的优选实施例仅以说明性讨论为目的，并不限制本发明的范围。
实施例：
实验：
比吉内利反应：一般程序
方法A
含有（1毫克当量）取代的乙酰乙酰替苯胺、（1毫克当量）的取代的苯甲醛和（1.5毫克当量）尿素的混合物在2毫升无水乙醇中加热，直到一小时内得到澄清的溶液，在78℃下加入催化剂量的pTSA（对甲苯磺酸）(15mgs)。将混合物回流4.5小时（或直到原料在薄层色谱（TLC）都存在）。一段时间后，产物沉淀出来。通过过滤和乙醇洗涤（3×5ml）分离该产物。将该产物在60℃的烘箱中干燥。可以使用相同的方法合成的所有衍生物。某些衍生物需要多于催化剂量的对甲苯磺酸（pTSA）。
方法的B-通过羧酸中间体合成四氢嘧啶酮
（化合物4，19，23，24号）
步骤1：-乙酰乙酸苄酯的合成方法。
将叔丁基乙酰乙酸和苯甲醇在甲苯中回流9小时，合成乙酰乙酸苄酯。
第2步：-合成四氢嘧啶酮苄酯
将各1当量的乙酰乙酸苄酯、苯甲醛，1.5当量的尿素，10毫升无水乙醇和5滴浓HCl的混合物回流4小时。完成反应后（用TLC监测），将混合物冷却一会，然后倾倒在冰水混合物中。将所得的沉淀物过滤并经沸腾的乙醇重结晶。
步骤3：-四氢嘧啶酮-5-羧酸的合成。
在氮气环境中，使1当量的四氢嘧啶酮苄酯,5%Pd/C(10%w/w)和甲酸铵（10当量）以及5ml无水甲醇在60℃条件下搅拌8小时（或直到薄层色谱中检测不到酯的存在）。加入0.5M KOH溶液，使pH达到9。将反应混合物通过硅藻土过滤。将残余物用甲醇洗涤，并用2M HCl将滤液的pH值调节至4。过滤残余物，并用水洗涤以得到四氢嘧啶酮-5-羧酸。但由于硫磺会引起Pd/C（钯/炭）的失活，该反应不适用于硫脲的缩合产物。硫羰酸（thiooxo）嘧啶酮酸必须通过NaOH或KOH水解相应酯衍生物的乙酯来合成。
第4步：-四氢嘧啶酮-5-酰胺的合成。
在氮气环境中，在5ml无水DMF中的1当量的四氢嘧啶酮-5-羧酸和1.2 当量的N，N'-二环己基碳化二亚胺（DCC）在45℃条件下搅拌0.5小时，并将预先称重的无水DMF中的胺的溶液（1当量）加入。继续搅拌24小时，或者直至所有的酸均被消耗。24小时后，向反应混合物中加入甲醇，过滤以除去二环己基脲。除去甲醇，得到四氢嘧啶酮-5-酰胺。
由上述两种方法合成的化合物的实施例如下：
实施例1：N-(3-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（1）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）
产率：46％；熔点（m.p.）201-202℃；红外光谱（IR）（KBr,cm-1）：3227，2953，1703，1680，1472，1236，772；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(s，3H，CH3)，5.49(s，1H，CH)7.02-7.53(m，7H，Ar-H)，7.6(s，1H，NH)，8.95(s，1H，NH)9.45(s，1H，NH)。
实施例2：N-（4-硝基-苯基）-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（2）
使用实验过程方法“A”合成。（3-硝基乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）
产量：55%；熔点（m.p.）225-227°C；红外光谱（IR）（KBr,cm-1）：3375,2924,1693,1545,1237,756；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm2.05(s,3H,CH3),5.78(s,1H,CH),7.42-8.17(m,7H,Ar-H),7.69(s,1H,NH),9.03(s,1H,NH),10.32(s,1H,NH)。
实施例3：N-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（3）
使用实验过程方法“A”合成。（2，3-二氯乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）产量：60%；熔点（m.p.）264-266°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3286,2928,1707,1458,1214,765;1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H,CH3)，5.74(s,1H,CH)，7.36-7.70(m,6H,Ar-H)，7.46(s,1H,NH)，8.95(s,1H,NH)，9.45(s,1H,NH).
实施例4：N-环己基-4-苯基-6-甲基-2–氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（4）
使用实验过程方法“B”合成。（环己胺，苯甲醛）产量：54%；熔点（m.p.） 192-194°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1):3281,2924,1710,1568,1254,756； 1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.1(m,6H,环己基),1.61(m,5H,环己基)，1.94(s,3H,CH3)，5.28(s,1H,CH)，7.22-7.3(m,5H,Ar-H)，7.45(m,2H,NH)，8.5(s,1H,NH)。
实施例5：N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（5）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量：51%；熔点（m.p.）236-237°C;红外光谱（IR）(KBr,cm-1):3281,2924,1710,1566,1248,775；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.7(s,3H,CH3),5.06(s,1H,CH),6.69-6.73(d,1H,Ar-H),6.88-6.95(m,6H,Ar-H),7.3(s,1H,Ar-H),7.58(d,1H,Ar-H),7.1(s,1H,NH),8.47(s,1H,NH),9.41(s,1H,NH)。
实施例6：N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（6）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量：42%；熔点（m.p.）140-142°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1):3176,2923,1670,1570,1502,1121；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.07(s,3H,CH3)，5.4(s,1H,CH)，7.09(d,1H,Ar-H)，7.24-7.36(m,6H,Ar-H)，7.46(d,1H,Ar-H)，7.74(s,1H,Ar-H)，9.49(s,1H,NH)，9.93(s,1H,NH)，10.08(s,1H,NH)。
实施例7：N-（4-硝基-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酰胺。（7）
使用实验过程方法“A”合成。（4-硝基乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）
产量：42%；熔点（m.p.）217-219°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3520,3361,1605,1570,1502,1121；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H,CH3)，5.41(s,1H,CH)，7.2-7.33(m,5H,Ar-H),7.75-7.8(d,2H,Ar-H)，8.11-8.16(d,2H,Ar-H)，8.89(s,1H,NH)，8.90(s,1H,NH)，10.12(s,1H,NH).
实施例8：N-（3-氯苯基）-4-（3-氯苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（8）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：45%；熔点（m.p.）180-182°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1):3240,1633,1597,1502,1111；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H,CH3)，5.39(s,1H,CH),7.08(m,1H,Ar-H)，7.29-7.38(m,6H,Ar-H),7.72(s,1H,NH)，7.73(s,1H,Ar-H)，8.89(s,1H,NH)，9.49(s,1H,NH)。
实施例9：N-（2,3-二氯-苯基）-4-（3-氯-苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（9）
使用实验过程方法“A”合成。（2,3-二氯乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：52%；熔点（m.p.）182-183°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1):3232,2953,1685,1580,1502,1121，771；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.13(s,3H,CH3)，5.34(s,1H,CH)，7.31(m,8H,Ar-H)，7.69(s,1H,NH)，8.89(s,1H,NH)，9.3(s,1H,NH)。
实施例10：N-（3-氯-苯基）-4-（3,4-二甲氧苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（10）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，3,4-二甲氧苯甲醛）产量：58%；熔点（m.p.）259-262°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3247,2953,1630,1580,1502,721；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H,CH3),3.66(s,3H OCH3),3.71(s,3H OCH3)5.36(s,1H,CH),6.8(dd,1H,CH 2,8Hz)，6.8(d,1H,Ar-H,8Hz)6.9(d,1H,Ar-H,8Hz)7.07(dd,1H,Ar-H 2,8Hz)7.28(t,1H,Ar-H)，7.44(dd,1H,Ar-H,2,8Hz)，7.75(s,1H,Ar-H)，7.57(s,1H,NH)，8.75(s,1H,NH)，9.75(s,1H,NH)。
实施例11：N,4-双（3-氯苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（11）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：55%；熔点（m.p.）157-159°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3232,2953,1685,1580,1502,1121,771；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08(s,3H,CH3),5.39(s,1H,CH),7.08(s,1H,Ar-H),7.2-7.4(m,6H,Ar-H),7.73(s,1H,Ar-H)，9.52(s,1H,NH)，9.58(s,1H,NH)，10.14(s,1H,NH)。
实施例12：N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-酰胺。（12）
使用实验过程方法“A”合成。（2,3-二氯乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：51%；熔点（m.p.）194-196°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3232,2953,1685,1565,1517,1182,774；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H,CH3),5.42(s,1H,CH),7.3-7.49(m,7H,Ar-H),9.62(s,1H,NH)，9.64(s,1H,NH)，10.21(s,1H,NH)。
实施例13：N-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（13）
使用实验过程方法“A”合成。（2,3-二氯乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）产量：51%；熔点（m.p.）236-237°C；红外光谱（IR）(KB r,cm-1)：3400,3238,2953,1685,1567,1516,1181,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H,CH3)，5.74(s,1H,CH)，7.31(t,1H,Ar-H)，7.36(dd,1H,Ar-H,8Hz)，7.4(s,1H,Ar-H)，7.46(dd,1H,Ar-H,2Hz,8Hz)，7.51(dd,1H,Ar-H,2Hz,8Hz)，9.41(s,1H,NH)，9.71(s,1H,NH)，10.16(s,1H,NH)。
实施例14：N-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（14）
使用实验过程方法“A”合成。（2,3-二氯乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量：52%；熔点（m.p.）208-209°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3387,3251,2953,1633,1567,1516,1271,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H,CH3)，5.4(s,1H,CH)，7.31-7.4(m,7H,Ar-H)，9.49(s,1H,NH)，9.5(s,1H,NH),10.08(s,1H,NH)。
实施例15：N-（3-硝基苯基）-6-甲基4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酰胺。（15）
使用实验过程方法“A”合成。（3-硝基乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量：40%；熔点（m.p.）154-156°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3362,3251,2953,1531,1633,1567,1245,1205,752；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(s,3H,CH3),5.4(s,1H,CH),7.25-7.38(m,5H,Ar-H),7.56(t,1H,Ar-H,8Hz),7.86(dd,1H,Ar-H,2,8Hz)，7.92(dd,1H,Ar-H,2,8Hz),8.58(s,1H,Ar-H)，9.5(s,1H,NH)，10.1(s,1H,NH)，10.18(s,1H,NH).
实施例16：N-（4-硝基苯基）-4-（3-氯苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（16）
使用实验过程方法“A”合成。（4-硝基乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：48%；熔点（m.p.）275-276°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3362,3251,2953,1531,1633,1559,1245,1205,752；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(s,3H,CH3),5.4(s,1H,CH),7.31-7.36(m,4H,Ar-H)，7.80(s,1H,NH)，7.82(d,2H,Ar-H,8Hz)，8.22(d,2H,Ar-H,8Hz)，9.03(s,1H,NH)，10.02(s,1H,NH)。
实施例17：N-（4-硝基-苯基）-6-甲基4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酰胺。（17）
使用实验过程方法“A”合成。（4-硝基乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量48%；熔点（m.p.）231-233°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3468,3369,3238,2953,1685,1540,1516,1203,1181,746；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.08(s,3H,CH3)，5.39(s,1H,CH)，7.08-7.43(m,7H,Ar-H)，9.52(s,1H,NH)，9.96(s,1H,NH)，10.14(s,1H,NH)。
实施例18：N-（3-氯-苯基）-4-（2,4-二氯苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（18）
使用实验过程方法“A”合成。（3-氯乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）产量58%；熔点（m.p.）215-217°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3403,3232,2953,1685,1581,1181,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H,CH3)，5.74(s,1H,CH)，7.07(d,1H,Ar-H,8Hz)7.28(d,1H,Ar-H,8Hz)，7.39-7.46(m,2H,Ar-H and s,1H,NH),7.54(s,1H,Ar-H)，7.61(s,1H,Ar-H)，7.71(s,1H,Ar-H)，8.92(s,1H,NH)，9.89(s,1H,NH)。
实施例19：N-环己基-6-甲基-4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（19）
使用实验过程方法“A”合成。（环己胺，苯甲醛）产量：48%；熔点（m.p.）261-262°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3381,3285,2924,1710,1568,1254,756；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.1(m,6H,cyclohexyl),1.61(m,5H,cyclohexyl),1.97(s,3H,CH3)，5.28(s,1H,CH),7.19-7.23(m,5H,Ar-H)，7.55(s,1H,NH)，9.28(s,1H,NH)，9.8(s,1H,NH)。
实施例20：N-（4-硝基-苯基）-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2–硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（20）
使用实验过程方法“A”合成。（4-硝基乙酰乙酰替苯胺，2,4-二氯苯甲醛）产量：54%；熔点（m.p.）183-185°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3395,3238,2953,1685,1567,1516,1161,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H,CH3),5.79(s,1H,CH),7.31(t,1H,Ar-H),7.42-7.44(dd,1H,Ar-H,8Hz),7.46-7.48(dd,1H,Ar-H,8Hz)，7.54(s,1H,Ar-H),7.61(s,1H,Ar-H)，7.7(s,1H,NH)，7.74-7.76(d,1H,Ar-H,8Hz),8.15-8.17(d,1H,Ar-H,8Hz)，9.04(s,1H,NH)，10.32(s,1H,NH)。
实施例21：N-（2,3-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。（21）
使用实验过程方法“A”合成。（2,3-二氯乙酰乙酰替苯胺，苯甲醛）产量：52%；熔点（m.p.）261-263°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3402,3228,2953,1633,1271,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H,CH3)，5.38(s,1H,CH)，7.28-7.45(m,7H,Ar-H)，7.67(s,1H,NH)，8.86(s,1H,NH)，9.21(s,1H,NH)。
实施例22：N-（3-硝基-苯基）-4-（3-氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（22）
使用实验过程方法“A”合成。（3-硝基乙酰乙酰替苯胺，3-氯苯甲醛）产量：52%；熔点（m.p.）221-223°C；红外光谱（IR）(KBr，cm-1)：3402,3228,2953,1633,1567,1516,1271,773；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.07(s,3H,CH3)，5.47(s,1H,CH)，7.20-7.9(m,8H,Ar-H),8.57(s,1H,NH)，8.95(s,1H,NH)，10.41(s,1H,NH)。
实施例23：N-环己基-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（23）
使用实验过程方法“A”合成。（环己胺，2,4-二氯苯甲醛）产量：58%；熔点（m.p.）255-257°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3281,2924,1710,1568,1254,756；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.1(m,6H,cyclohexyl)，1.61(m,5H,cyclohexyl)，2.16(s,3H,CH3)，5.38(s,1H,CH),7.31(d,1H,Ar-H,8Hz)，7.47(dd,1H,Ar-H,2Hz,8Hz)，7.56(d,1H,Ar-H,8Hz),7.68(s,1H,NH),9,18(s,1H,NH),9.9(s,1H,NH)。
实施例24：N-环己基-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（24）
使用实验过程方法“B”合成。（环己胺，2,4-二氯苯甲醛）产量：58%；熔点（m.p.）235-237°C；红外光谱（IR）(KBr,cm-1)：3281,2924,1710,1568,1254,756；1H核磁共振谱（1H NMR）(400MHz,DMSO-d6)δppm1.1(m,6H,cyclohexyl)，1.61(m,5H,cyclohexyl)，1.93(s,3H,CH3)，5.6(s,1H,CH)，7.39(d,2H,Ar-H,8Hz)，7.43(dd,1H,Ar-H,2Hz,8Hz)，7.53(d,1H,Ar-H,8Hz)，7.37(s,1H,NH)，7.47(s,1H,NH)，8.93(s,1H,NH)。
实施例25：
一种能够鉴定活动和休眠结核杆菌抑制剂的方案用于筛选该化合物。在该筛选方案中，硝酸盐还原酶活性用于表示休眠期，而培养菌在620nm处吸光度用来表示杆菌的活跃的生长阶段。DMSO（二甲基亚砜）中的2.5□l的10mg/ml的化合物溶液在无菌条件下转移到无菌的96孔板的各孔中。将含有~105个细胞/ml、补充有40mM NaNO3的247.5□l的牛分枝杆菌卡介苗（M.bovis BCG）（美国模式培养物保藏所（ATCC）35745从班加罗尔M/S阿斯利康的R&D学院（R&D Dision ofM/S Astrazeneca ofBangalore）获得）培养物在无菌条件下转移到每个孔中使总体积补足到250□l，将该平板用封口机封口。每个孔中剩下125□l空间，以使顶部空间与培养物的体积比恰好为0.5。密封后，将这些培养板在37℃的培养箱中培养。培育8天后，在620nm处读取培养物的OD值。然后，从每个孔中取出80□l的培养物，转移到一个单独的的96孔板中。然后，将80□l的1％对氨基苯磺酸和80□l的0.1％N-（1-萘基）-乙二胺二盐酸盐溶液添加到各孔中，将该平板在室温下培育15分钟以生成粉红色。该颜色经美国的连续光谱酶标仪384酶标仪在540nm处测定硝酸还原酶的活性。
实施例26：
对本发明的化合物在杆菌的生长阶段中的活性进行了测试，结果列于本文中。该表包括了这些化合物的IC50值和剂量反应曲线。见表1。
表1
实施例27：
对本发明的化合物在杆菌的休眠期中的活性进行了测试，结果列于本文中。表2包括这些化合物的IC50值和剂量反应曲线。
表2
实施例28：European Journal of Medicinal Chemistry（欧洲药物化学杂志）（EJMC）中的化合物（01-05）的抑制数据（V. Virsodia等）
表3
已经发现现有技术中已知的药物仅有效地对抗处于活跃期或生长期的供试的分枝杆菌菌株。
为了解决有关结核病问题，现在本发明通过结构式1的四氢嘧啶酮/四氢巯基嘧啶酮衍生物克服了这个问题，有效地对抗处于休眠期的分枝杆菌。
Claims (1)
1.一种化合物在制备对抗处于休眠期的分枝杆菌的药剂或药物组合物中的用途，其中，所述化合物为：
N-(3-氯苯基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(8)
N-(2,3-二氯苯基)-4-(3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(9)
N-(4-硝基苯基)-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(16)
N-(4-硝基-苯基)-6-甲基4-苯基-2-硫代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-酰胺(17)
N-(4-硝基-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2–硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(20)
N-环己基-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(24)
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1031570A1 (en) * | 1997-08-12 | 2000-08-30 | Reshetov, Alexandr Leonidovich | Immuno-modulator exhibiting anti-microbial and anti-mycobacterial activities, method for producing the same and pharmaceutical preparation for treating mycobacterioses as well as lung chronic and non specific conditions, sexually transmitted diseases and the resulting immuno-deficiency |
| WO2007101213A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Kalypsys, Inc. | Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
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| Synthesis, screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidine-5-carboxamides;Vijay Virsodia等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20070911;第43卷(第10期);第2103、2108、2111页 * |
| The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis;C. Oliver Kappe等;《Organic Reactions》;20041015;第63卷;第60、63、103页 * |
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| Publication number | Publication date |
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