DE2361757A1 - Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine - Google Patents

Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine

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DE2361757A1
DE2361757A1 DE2361757A DE2361757A DE2361757A1 DE 2361757 A1 DE2361757 A1 DE 2361757A1 DE 2361757 A DE2361757 A DE 2361757A DE 2361757 A DE2361757 A DE 2361757A DE 2361757 A1 DE2361757 A1 DE 2361757A1
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morpholino
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Volkard Dr Austel
Willi Dr Diederen
Eberhard Dipl Chem Dr Kutter
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Case 5/618
Dr. Fl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBHos BIBERACH AN DER RISS
Neue Imidazo/ll,,5-b„/pyridine
/"Zusatz zum DBP............... (Patentanmeldung P 23 05 339.6)./
Im DBP... (Aktenzeichen P 23 05 339.6.) werden neue
ImidazoM,5-b/pyridine der allgemeinen Formel
Il H
'S
deren Isomere der allgemeinen Formel'
R5 ~t IL ^
50 9826/09 4
in denen
R1, R und R9 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Halogenatomen Hydroxy-, Allyloxy-, Benzyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfony !gruppen«, gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Aminogruppen,, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-S Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinogruppe substituierte Alkoxyreste mit 1-H Kohlenstoffatomen oder zwei der Reste R^ bis R, zusammen die Methylendioxygruppe, wobei mindestens einer der Reste R^ bis Rv kein Wasserstoffatom darstellt und jeder der oben genannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R1J ein Wasserstoff atom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-Dialkylamino-, Phenyl- oder Morpholinogruppe substituierten Alkylrest, wobei jeder der genannten Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kanns oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest und R1- ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und deren physiologisch verträglich oäureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, die Herzkraft, eine positiv inotrope Wirksamkeit und eine Antiulcus-Wirkung.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß neue ImidazoM,5-b7-pyridine der allgemeinen Formel I,
CD
509826/0940
deren Isomere der allgemeinen Formel Ia,
(Ia)
in denen
, Rp und R-,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome s Methyl-, Methylamino-S Morpholino- oder Piperazinogruppen, die in 4-Stellung durch eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder SuIfony!gruppens Alkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,, die durch eine Methylamino-S Dimethylamino-, Diäthylamino-, Piperidino-s Morpholino-s Thiomorpholino-s Phenyläthylamino-s, N-Methylphenyläthylamino-S N-Methyl-di-= methoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in il-Stellung durch eine Methyl-9 Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Phenyläthylgruppe substituiert ist, wobei mindestens einer der Reste R1 bis R, kein Wasserstoff atom darstellt, falls R1, ein Wasserstoff atom bedeutet, und
Rjj ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl-9 Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenyl-piperazinorest substituiert ist, bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und zusätzlich eine blattchenaggregationshemmende Wirkung und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit besitzen und sich nach dem gleichen Verfahren herstellen lassen»
50982 6/0940
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche sich nach folgendem Verfahren herstellen lassen:
Umsetzung eines Pyridine der allgemeinen Formel II,
(ID
in der
Y ein Halogenatom oder die Rh-NH-Gruppe, in der Rj, wie eingangs definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R1
(HD
in der
R^ bis R, wie eingangs definiert sind und X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt.
Als funktioneile Säurederivate kommen hierbei insbesondere das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, Amid-, Imidsäureester-, Imidsäurethioester-, Iinidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, Dithiοcarbonsäure-, N-Carbonsäure-anhydrid- oder Orthoesterderivat in Betracht.
509826/0 940
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Pyridin, Glykols Toluol, Aceton, Diäthylenglykol oder Triäthylamin gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen -20 und 25O°C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X beispielsweise eine Carboxylgruppe oder ein Amidderivat, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid und- gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei 120°C, durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise eine Nitrilgruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 18O°C, z.B. bei l60°Cs gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Bedeutet X beispielsweise ein Thioamidderivat, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Glycol und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und I50 C, z.B. bei 1300C, durchgeführt.
Bedeutet Y in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, so verläuft die Umsetzung über das entsprechende Amidin, das man nicht immer zu isolieren braucht, und das bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100° und 20O0C, cyclisiert wird.
50 98 26/094 0
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung erhaltenen Ver- ■ bindungen der allgemeinen Formeln I und Ia, welche eine reaktionsfähiges Halogenatom enthalten, können anschließend gewünschten- ; falls mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, und/oder Verbindungen, welche reaktionsfähige Wasserstoff atome enthalten, können mittels einer Base und eines üblichen Alkylierungsmittels alkyliert werden, und/oder mittels eines Üb7 liehen Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindungen übergeführt werden und/oder in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind literaturbekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine positiv inotrope Wirkung, eine Antiulcus-Wirkung, eine blättchenaggregationshemmende Wirkung und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereit ungs formen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbei- I tet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 35 bis 200 mg, Vorzugs-;
weise jedoch 50 bis 100 mg. ι
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: ;
509826/0940
Beispiel 1 2-(216-Dimethoxyphenyl)-lH-imidazoZ.4,5-bVpyrimidin-hydrochlorid
9,1 2,6-Dimethoxy-benzoesäure und 5,5 g 2,3-Diaminopyridin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Phosphoroxychlorid abrotiert und der Rückstand vorsichtig mit Eiswasser zersetzt. Die entstandene Lösung wird filtriert, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Die gebildete Suspension wird mit Chloroform dreimal extrahiert, die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der verbleibende Rückstand in 50 ml methanolischer Salzsäure gelöst, anschließend 100 ml Isopropanol zugesetzt und in der Tiefkühltruhe über Nacht aufbewahrt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 250 - 254°C.
Beispiel 2
2-(2-Propoxy-4-methyl-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b7pyridin-hydrochlo-
rid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Propoxy-il-methyl-benzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 221 - 223°C (Zers.).
Beispiel 3 2-(2-Butoxy-^-methyl-phenyl)-lH-imidazoZ.1t>5~b_/pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Butoxy-1J-methyl-benzoesäure- | morpholid. ;
Schmelzpunkt: 212 - 213°C (Zers.). I
50 9825/09 4 0
Beispiel 4 2-(ij-Methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/415--bypyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Methylmercaptobenzoesäure. Schmelzpunkt: 230 - 232°C.
Beispiel 5
2-_2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-5-methylmercapto-phenyl7-lH-imidazo m» 5-b^pyridin-hy drochlorid
50 g S-Methyl-/2-(2-Methylmercapto-äthoxy)-5-methylmercapto_7-thiobenzoesäure-morpholid-jodid (erhalten durch Umsetzung von /2-(2-Methylmercapto-äthoxy )-5-methylmercapto_/-thiobenzoesäure-morpholid mit Methyljodid in Methanol) und 15 g 2,3-Diaminopyridin werden in 150 ml Glykol 3 Stunden auf 130°C erhitzt, nach dem Erkalten mit Wasser verdünnt, 30 ml tonz. Ammoniak zugegeben, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und dann mit 2nHSalzsäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 190 - 1910C.
Beispiel 6
2-(2-Methoxy-4-propylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b/pyridinhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxy-4-propylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 203 - 2O4°C (Zers.).
50 9 826/09 4
Beispiel 7
2-(2-Äthoxy-4-propylmercapto-phenyl)-lH-imidazoM,5--b7pyridinhydrochlorid __________™«__™__«______
Hergestellt analog Beispiel 1 aus S-Äthoxy-Jj-propylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 182 - l83°C.
Beispiel 8
2-(2-Methoxy-4-butylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/>4,5-b_7pyridinhydrochlorid _
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxy-4-butylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 203 - 2O4°C.
Beispiel 9
2-(2-Äthoxy-i»-butylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b_7pyridinhydrochlorid ;
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Äthoxy-4-butylmercaptobenzoesäuremorpholid.
Schmelzpunkt: 207 - 208oC.
Beispiel 10 2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-lH-imidazo/^>5-b_7pyridin
5j9 g 2-(i}-Methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo_/1i,5-b_7pyridin-hydrochlorid werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei 1O0C 2,4 g -
509826/0340
30/iiges Wasserstoffperoxid zugegeben. Anschließend wird 3 Stunden gerührt, über Nacht im Eisschrank und dann 10 Stunden bei Labortemperatur stehen gelassen, ammoniakaliscn gestellt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Durch Säulenchromatographie wird vom Ausgangsmaterial abgetrennt, der Rückstand in Aceton aufgeschlammt und das gebildete Kristallisat abgesaugt. Schmelzpunkt: 240 - 242°C.
Beispiel 11
2- (2-Äthoxy-5- methyls ulf inyl-phenyl)-lH-imidazoZ.4s5-b./pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-^-Äthoxy-S-methyimercaptopheny1)-lH-imidazo/4,5-b7pyridin.
Schmelzpunkt: 197 - 198°C.
Beispiel 12
2-/2-(2-Methylsulfinyl-äthoxy )-5-methylmercapto-phenyl7·■■lH·-imid·- Z4' > 5-b_/pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-/2-(2-Methylmercapto-äthoxy) 5-methylmercapto-phenyl/-lH-imidazo/4,5-b_/pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 189 - 1900C.
Beispiel 13
2- (2-Äthoxy-4-äthylsulfiny1-pheny1)-lH-imidazoZ^, 5-u/pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2-Äthoxy-4-äthylmercapto phenyD-lH-imidazoM^-b/pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 166 - l67°c.
509826/0940
Beispiel 14
2°(2-Methoxy-4-propylsulfinyl-phenyl)~lH-imidazo/435-b7pyridin
Hergestellt analog Baispiel 10 aus 2-(2-Methoxy»4-propylmercaptophenyl)-lH-imidazoM,5-b7pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182 - 1830C.
Beispiel 15 2-(2-Äthoxy-4-propylsulfinyl-phe.nyl)-lH-imidazo/4>5~b./pyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2-Äthoxy-4-propylmercaptophenyl)-lH-imidazo/i jS-b/pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 182 -1830C (Zers.)·
Beispiel 16 2-(2-Äthoxy-4-butylsulfinyl°phenyl)~lH-imidazo/4s5~bJrpyridin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-(2~Äthoxy-=4~butylmercapto~ phenyl)-lH-imidazo_/4 s5-b_/pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 185 - 186°C.
Beispiel 17 2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)°lH-iinidazoZ,4.)5-b_7pyridin--hydrochlorid
6»95 S 2~(4-Methylmercapto-pheny 1)-lH-imidazoi.4,5-bypyridin-hydro- chlorid werden in iOO ml Eisessig gelöst« 8,5 g 3Oj8iges Wasserstoffperoxid zugegeben und 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Nach Reinigen über Kieselgelsäule wird der Rückstand in Aceton gelöst und das Hydrochlorid mit methanolischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt: 2860C0
50982 6/0940
Beispiel 18
2-(2-Äthoxy-4-äthylsulfony1-pheny1)-lH-imidazoZl s 5-bJpyridin
400 mg 2-(2-Äthoxy~4-äthylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/5,5-b_7pyridin-hydrochlorid werden zusammen mit 0,5 ml 30#igem Wasserstoffperoxid in 30 ml Eisessig gplöst, zunächst über Nacht stehen gelassen und dann eine Stunde auf 900C erwärmt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, mit Bikarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Schmelzpunkt: 207 ~ 2O8°C (aus Aceton).
Beispiel 19 2~(2-Methoxy-4-propylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazo-A35~b_/pyridin
Hergestellt analog Ββίφίβΐ 18 aus 2-(2-Methoxy-i}-propylmercaptophenyl)-lH-imidazoM,5-b7pyridin<.
Schmelzpunkt: 219 - 220°C
Beispiel 20 2-(2-Äthoxy-4-butylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazoZ^3 5-b7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 18 aus 2»(2»Äthoxy-i}-butylmercaptophenyl)-lH-imidazoA,5-bJpyridin.
Schmelzpunkt: 156 - 157°C.
Beispiel 21
2-,/2-Methoxy-M- (2-dimethylamino~äthoxy )-phenyl7~lH=iniidazoM ,5-b7-pyridin-dihydroChlorid
509826/0940
a) 2-/£-Methoxy-4-(2-ehloräthoxy)-phenyl7-lH-i^
hydroChlorid
14 g 2-Metho3cy~ii-(2-hydroxyäthoxy )-benzoesäuremorpholid werden ; mit 7jl g 2S3-Diaminopyridin in 100 ml PhosphoroxyChlorid I55 \ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Eiswasser
zersetzt, der allmählich kristallisierende Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen» ; Schmelzpunkt: 266 - 2680C (Zers.).
b) 2 g 2-/2-Methoxy-4-(2-chloräthoxy)-phenylJ-lH-imidasoZJi,5-ll7- : pyridin-hydroehlorid werden mit 5 g Dimethylamin in 100 ml
Äthanol in der Bombe 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem
Einengen wird der Rückstand saulenchromatographisch gereinigt.
Das Hydrochlorid aus Aceton mit methanolischer Salzsäure gefällt und anschließend aus Methanol umkristallisiert„
Schmelzpunkt: >25O°C.
Beispiel 22
2- ^2-Methoxy- 1I-C 3-dime thy lamino-propoxy) -phenyl/- lH=imidazoM,5-b/-pyridin-dihydrocnIorid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-/2-Methoxy-4-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazq£4,5~b/pyridin-hydrochlorid»
Schmelzpunkt: 238 - 242°C.
Beispiel 23
2-£2-=Methoxy~ii~ (3=diäthy lamino-propoxy) -phenyl/ -IH-imidazo^/1J, 5-b7-pyridin-dihydro chlori d
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 2-/2-Methoxy-M-(3»chlorpropoxy)-1 phenyl/~lH-iniidazo/5 gS-Schmelzpunkt: 222 - 224°C.
809826/0940
- lh -
Beispiel 24
2-/2-Methoxy-4-(3-piperidino-propoxy)-phenyl/-lH-imidazo/ji,5-b/-pyridin-dihydroehlorid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2™/2-Methoxy-1I-(3-ohlorpropoxy)■ phenylZ-lH-imidazoAsS-b/pyridin-hydrochlorid. Schmelzpunkt; 225 - 226°C (Zers.).
Beispiel 25
2-/2-Methoxy·-*!- ( 3- (4-pheny 1-piperazin- 1-y 1) -propoxy) -pheny jJ 15-1a7pyridin-dihy drochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-/2~Methoxy-4-(3-chlorpropoxy)· phenyl/-lH-imidaso//}, 5-b/pyridin-hy drochlorid. Schmelzpunkt: 197 - 2000C
Beispiel 26
2-/Z-Methoxy-if- ( 3- ( 4- ( 2-methoxypheny 1) -piperazin-1-yl) -propoxy )- pheny]Jr-lH-imidazoZ^J5~bVpyridin-tri-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 2-/2-Methoxy-4-(3-chlorpropoxy phenyl/-lH-imidazo/^4,5-b7pyridin-hydro Chlorid. Schmelzpunkt: Sintern ab l80°C.
Beispiel 27
2-(256-DichloFphenyl)-lIi-imidazoil435~bypyridin-hydrochlorid :
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlorbenzoesäure. Säulen- ;
chromat©graphische Reinigung. ;
Schmelzpunkt: 262 - 2640C (Zers.). !
509826/0940
ι
Beispiel 28
2- (2-Methoxy- 4-morpholino-pheny I)- IH-imi dazo,/ h s 5-b/py ridin-hydro-
chlorid ^__ " !
a) 2-(2-Methoxy-4-morpholino-phenyl)-l 93-dithiolanium-jodid
10,5 S 3-Morpholino-anisol und 15*7 g 2-Methy!mercapto-1,3-
- dithiolanium-methosulfat v/erden in einem Gemisch von 60 ml Eisessig und 8,3 ml Pyridin 1 Stunde gekocht und nach dem Erkalten in eine gesättigte Kaliumjodid·= Lösung gegossen. Der rote Niedersehlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
b) 22 g 2-(2-Methoxy-*Hmorpholino~phenyl)-1,3=dithiolanium-jodids 10,9 g 2s3-Diaminopyridin und 60 ml Glykol werden 2 Stunden auf '■ 1300C erhitzts nssh dem Erkalten mit Wasser versetzt und mit : Chloroform extrahiert» Nach Einengen wird der Rückstand säulen-· chromatographisch gereinigt und aus Aceton mit Äther/Salasäure < das Hydrochlorid gefällte ; Schmelzpunkt: 207 ° 2090C (Zers.). \
Beispiel 29 - !
pyridin-dihydroehlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3°(4=-Methyl-piperazin-l"yl)-
anisol.
Schmelzpunkts 279 - 2820C
Beispiel 30
509826/09A0
Hergestellt analog feispiel 29 aus 3-(^-AtIIyl-piperazin-l-yl)-ani-
Schmelzpunkt: 218 - 2220C.
Beispiel 31
2-/2-Methoxy- 4- (iJ-propyl-piperazin-l-yl) -phenyl?- lH pyridin-dihydrochlorid _________
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(^-Propyl-piperazin-l-yl) anisol.
Schmelzpunkt: 256 - 2580C.
Beispiel 32
2-/2-ÄthDxy-i|-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenyl/-lH-imidazoÄ,5-b/ pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(4~Methyl-piperazin-l-yl)-l äthoxybenzol.
Schmelzpunkt: 269 - 2710C0
Beispiel 33
2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l--yl)-phenyl7-lH-imidazoM',5-b7- * pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(ii-Äthoxy~piperazin-l-yl)-1-äthoxybenzol.
Schmelzpunkt: 257.- 2590C0
509826/0940
~ 17 —
Beispiel 34
2-£2-Methoxy-J^-■(ί}·=·phenyl·-piperazin-'l■=yl)-phenyl/=■lH-imidaso</i♦s5-·b/■ pyridin-dihydpoehlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 3-(4-Phenyl-pipepazin=l-yl)-anisol.
Schmelzpunkt: 217 - 2190C.
Beispiel 35
2=/4=Methoxy-2-(2»morpholino-äthoxy)-phenyy-lH-imidazo£495HD/-pyridin
Hergestellt aus 6S3 g 2~M=Methoxy=2-(2-chloräthoxy)-phenyl/-lH-imidasoMj5"=b7pyr"idin durch 3-stündiges Rückflußkochen in 60 ml Morpholins Abdestillieren des Morpholin im Vakuum und Umkristallisieren aus Isopropanol.
Schmelzpunkt: 188 - 1900C.
Beispiel 36'
2~A-Methoxy-2=(3=(4~phenyl=piperazin=l=yl)-propoxy)-pheny:L/-lH-imidazo/}^ 5-b^/pyridin
10 g 2-^=4-Methoxy-=2-(3-chlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazoA95'=-bypyridins 10s2 g 1-Phenyl-piperazin und 5 g Kaliumcarbonat werden 8 Stunden in 100 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird aus Äthanol/Wasser 3:1 umkristallisiert„
Schmelzpunkt: 162 - 163°C»
509826/0940
Beispiel 37 ;
2-$-Methoxy-2-- (3-( 2-phenyl-äfchyIamino) -propoxy) -phenyl/-IH-imid- !
Hergestellt duroh 1 1/2-stündiges Erhitzen von 1,77 g 2™/5-Methoxy-* 2-(3-chlorpropoxy)-pheny^J-lH-imidazo£,4,5-b/pyridin in 10 ml 2-Phenyl-äthylamin auf 18O°C. He freie Base wird mit methanolischer Salzsäure ins Dihydroehlorid übergeführt. Umkristallisiert aus Iso-* propanol.
Schmelzpunkt: 2380C.
Beispiel 38
2-M-Methoxy-2-(3-(N-methyl~N-2-phenyläthyl~airdno)-propoxy)-phenyi/~ lH-imida2oZ.4J5-b7pyridin-dihydro Chlorid
Hergestellt aus 3»2 g 2"-^,4-Methoxy-2'-(3~>Ghlorpropoxy)-phenyl/-lH-imidazo£4,5-b7pyridin und 2,7 S N-Methyl-2-phenyläthyl-amin durch : 6-stündiges Erhitzen in Äthanol auf 12O0C-'in der Bombe= Das Dihydrochlorid wird aus einer Essigesterlösung der durch Säulenchromatographie gereinigten freien Base mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Isopropanol umcristallisiert.
Schmelzpunkt: 212 - 2150C.
Beispiel 39
2-A-Methoxy-2- (3-(N- methy 1-N- (2- (3 a 4-dime thoxyphepy 1) -äthy 1) amino )-propoxy)-phenyl/-lH-imidazo/4 T5-bJpyridin-dihydro Chlorid
Hergestellt aus 5aO g 2=/,4-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)-phenyl7-lH-imidaso/Ti55-b7pyridin und 895 g N-/2-(39 1*-Dimethoxy-phe'«yl)-äthylZ-methylaniin durch 12-stündiges Rückflußkochen in Äthylen-
B09826/0940
glykolmonoraethylather. Fällung des Dihydrochloride aus Essigester mit ätherischer Salzsäure«
Schmelzpunkt: 169°C.
Beispiel *IO
2-£fy-Methoxy-2-(3-thiomorpholino-propoxy)-phenyV-lH-imidazo-
Hergestellt analog Beispiel 39 aus 2-=£i}»Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)· pheriyiy-lH-imidazoMjS-b/pyridin und Thiomorpholin durch 30-stündiges Erhitzen. Zur Reinigung wird aus Essigester das Maleat gefällt, aus dem die Base mit 2n Ammoniak freigesetzt wird. Schmelzpunkt: Hl0C.
Beispiel Hl
2-^5-Methoxy-2-(2-(4-inethyl-piperazin-l-yl)-äthoxy)-phenyy-lH-
Hergestellt aus 3s0 g 2-£5-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-pheny3s7-lH= imidazoM, S^b/pyridin und 220 g N-Methylpiperazin durch ^O-stün» diges Rückflußkochen in Äthanol„ Nach Säulenchromatographie über Kieselgel wird aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkts 136 - 1370C.
Beispiel 42
2-M-Methoxy=2~ (3= (2S-= (2-pheny läthy 1) -piperazin-1-y 1) -propoxy )-phenyl/°lH°imidazo/,4s5°b,7pyridin°trihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2~£4-Methoxy-2-(3°ehlorppop©3qr)- ;phenyl/-lH-imidagoAs5=b7pyridin und l-(2-Phenyl-=äthyl)-=piperazino ;Schmelzpunkt: 236 - 238°C„
509826/0940
Beispiel 43
2-._4-Methoxy-2-(3-methylamino-propoxy) pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-A-Methoxy-2-(3-chlorpropoxy)· phenyl7-lH-imidazoA,5-b_7pyridin und Methylamin. Schmelzpunkt: 2150C.
Beispiel
2-A-Methoxy-2-(2-dimethylamino-äthoxy)-phenyl7-lH-imidazoA,5-b7-pyridin-dihydrochlorid
hergestellt analog Beispiel 38 aus 2-/4-Methoxy-2-(2-chloräthoxy)-phenyl/-lH-imidazo_4,5""b_7pyridin und Dime thy lamin. Schmelzpunkt: 240 - 242°C.
Beispiel 45
2 -(2-Methylamino-phenyl)-lH-imidazoZ4,5-bypyridin
1,77 g N-Methyl-isatosäureanhydrid und 1,09 g 2,3-Diaminopyridin werden zusammengeschmolzen und 10 Minuten auf 18O°C erhitzt. Umkristallisiert aus Essigester. Schmelzpunkt: 262 - 2630C.
Beispiel 46
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-(2-phenyl-äthyl)-3H-imidazo/4J5-b7-pyridin
509826/0940
0,17 S 2-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3-(2-phenyl~äthyl)-3H-imidazo-M,5-b7pyridin werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst. 5 Minuten mit 0,02 g Natriumhydrid (80£ige Suspension in öl) gerührt und unter Eiskühlung mit 0,07 g Methyljodid umgesetzt. Nach 4 Stunden wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft.
Umkristallisiert aus Äthanol/Wasser.
Schmelzpunkt: 157°C.
Beispiel
2-(2,4-DimethoXy-pheny1)-3-/2-(3,4-dimethoxy-pheny1)-äthyl7-3H-imidazoZ.4,5-b.7pyridin-hydro Chlorid
Hergestellt analog Bsispiel 1 aus 3-Amino-2-/2-(3s4-dimethoxyphenyl)-äthylamino/pyridin und 2,4-Dimethoxy-benzoesäure. Das Hydrochlorid wird aus Äther gefällt.
Schmelzpunkt: 195°C.
Beispiel 48
2- (2^1uor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/554-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,3-Diaminopyridin und 2-Fluor-5-methylmercapto-benzoesäure.
Schmelzpunkt: 195°C.
Beispiel 49
2- (2-Fluor- 5-methy lsulf inyl-pheny 1) -lH-imidazo/4 1 5-b-7pyrldin"
Hergestellt aus 2-(2-i1luor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo-/5,5-b7pyridin durch Oxydation mit Wasserstoff peroxyd in Eisessig '.
509826/0940
bei Zimmertemperatur, die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol 19:1 als Elutionsmittel.
Schmelzpunkt: 190 - 1920C.
Beispiel 50
2-(2-Fluor-5-methylsulfonyl-phenyl)-lH-imidazo/4J5-b7pyridin
Hergestellt aus 2-(2-Fluor-5-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo-/ji,5-b_/pyridin wie in Beispiel 49, jedoch bei Ί0 C. :
Schmelzpunkt: 2420C.
Beispiel 51
2- (3,4-Dimethoxypheny 1) -3- (3-morpholino-propyl) -3ft-imi-dazo/Ji, 5-b/-pyridin-dihydrochlorid
a) N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholinopropyl)-3,^-dimethoxybenzamidin
4,9 g N-(3-Morpholinopropyl)-3,4-dimethoxy-benzamid und 2,04 g 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 85 ml PhosphoroxyChlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids wird auf Wasser gegossen, alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Eindampfen hinterbleibt die Verbindung als viskoses öl.
b) 2-(3,4-Dimethoxypheny1)-3-(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo- , Lh , 5-b_7pyridin-dihydro Chlorid :
5,2 g N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-3,4-di- '
methoxy-benzamidin und 1,5 g Natriumhydrid (80#ige Suspension j
in öl) werden in 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 1200C |
erhitzt. Das Dihydrochlorid wird aus Äther mit Salzsäure ge- j fällt und aus Äthanol/Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt: l80°C.
S09826/0940
Beispiel 52
2-(l|-Methoxy-phenyl)-3-C3-niorpholino-propoxy)-3H-imidazoZii,5-bJ-pyridin-dihydrochlorid '
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nf-(3-morpholino-propylj-i-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 2180C,
Beispiel 53
2- (iJ-Methoxy-phenyl) -3-/ 3- (4-pheny 1-piperazin-l-yl) imidazoMjS-b/pyridin-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/3-Ci-phenyl-piperazin-l-yl)-propyl7-4-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 100°C.
Beispiel 54
2-(1-Methoxy-phenyl)-3-(2-morpholino-äthyl)-3H-imidazoM,5-bJ-pyridin-hydrochlorid -
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3~pyPiUyI)-N1-(2-morpholino-äthy1)-4-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 0
!Beispiel 55
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-/3-(l*~methyl-piperazin-l-yl)-'propyl7-3H-■ imidazoi.4 3 5-b^/py ridin-t rihy drochlorid ,.'-*■
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/3-
509826/0940
2]
(^-methyl-piperazin-l-yD-propylV-il-methoxy-benzainidin. Schmelzpunkt: 257°C.
Beispiel 56
2-(4-Methoxy-phenyl)-3-^-(4-methyl-piperazin-l-yl)-äthyl7-3H- imidazo/*! % 5-b/pyridin-trihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nl-/2-(4-methyl-piperaein-l-yl)-äthyl/-lJ-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 225°C.
Beispiel 57
2- (4-Methoxy-pheny 1) - 3- (3-dimethy lanrino-propy 1) -3H-imidazo/ 4,5~b_/· pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-dimethylamino-propyD-JJ-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 229°C.
Beispiel 58
2- (4-Methoxy-pheny 1) -3- (3-piperidino-propy 1) -3H-imidazo^4,5-b/pyridin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-Nf-(3-piperdino-propyl)-4-methoxy-benzamidin.
Schmelzpunkt: 1960C. ;
Beispiel 59 ^ **"
2-Pheny1-3~(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-dihydrochlorid ;
509826/0940
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-benzamidin. Schmelzpunkt: 24 80C.
Beispiel 60
2- (4-Methoxy-pheny 1) -3- (4-morpholino-b utyl) -3H-imidazoM, 5-b/pyridin-dihydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3»pyridyl)-Nf-(J|- morpholino-butyl)-4-methoxy-benzamidin. Schmelzpunkt: 136°C.
Beispiel 61
2-(2-Fluor-4-methylmercapto-phenyl)-lH-imidazo/4,5-b_7pyridinhydrochlorid -
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Pluor-4-methyl-mercaptobenzoesäure und 2,3-Diaminopyridin. Schmelzpunkt: 257°
C.
Beispiel 62
2-(2-Fluorphenyl)-IH-imidazo/it,5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Fluorbenzoesäure und 2,3" Diaminopyridin. Schmelzpunkt: 201°C.
-v
Beispiel 63
2-(2-Chlorphenyl)-lH-imidazoZ4,5-b_7pyridin-hydro Chlorid
50 9 826/0940
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlorbenzoesäure und 2,3-Diaminopyridin.
Schmelzpunkt: 2330C.
Beispiel 64 2-(2-Fluor-4-methylsulfinyl-phenyl)-lH-imidazoZ^J5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 49 aus 2-(2-Fluor-4-methylmercaptophenyl)-lH-imidazo/_4,5-b_7pyridin. Kristallisiert durch Verreiben in Petroläther.
Schmelzpunkt: 2190C.
Beispiel 65
2-(4-Methylmercapto-pheny1)-3-(3-morpholino-propy1)-3H-imidazo- /Ji 3 5-b_7pyridin
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-4-methylmercapto-benzamidin. Umkristallisiert aus Äther/Cyclohexan.
Schmelzpunkt: 1100C.
Beispiel 66
2-(4-Methyl-phenyl)-3-(3-morpholino-propyl)-3H-imidazo/4,5-b7-pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 51 aus N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(3-morpholino-propyl)-4-methyl-benzamidin in Dimethylsulfoxyd mit Kaliumtertiärbutylat.
Schmelzpunkt: 238°C.
509826/0940
Beispiel 67
2-/2-Propoxy-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-pheny]i7-lH-imidazo- Zfo s 5-b/pyridin-dihydrochlorid '
Hergestellt analog Beispiel 28 aus ^-(^-Methyl-piperazin-l-yl)-1-propoxy-benzol.
Schmelzpunkt: 237 - 238°C.
Beispiel 68
Tabletten zu 100 mg 2-/2-AtIiOXy-Jl-(4-äthy l-piperazin-l-yl)-phenyj^- IH-imidazoM,5-b_7pyridin-dihydrochlorid \ '
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: 10O9O mg
Wirksubstanz 50,0 mg
Milchzucker 5,0 mg
Kollidon 25 19,0 mg
Carboxymethylcellulose 1,0 mg
Magnesiumstearat 175,0 mg
Feuchtsiebung: 1,5 mm
Trocknen: Umlufttrockenschrank 50°C Trockensieben: 1 mm
Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg
Stempel: 8 mm 0
509826/0940
50,0 mg
20,0 mg
2,0 mg
7,0 mg
ι,ο
Beispiel 69
Dragees zu 50 mg 2-/2-Äthoxy-4-(ii-äthyl-piperazin-l-yl)-phenylf· IH-imidazo/11,5-b/pyridin-dihydro chlorid
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz
Maisstärke getr. Lösliche Stärke Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
80,0 mg
Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 ;im Wölbungsradius: 5 mm
Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
Drageegewicht: 120 mg
Beispiel 70
Suppositorien zu 75 mg 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl) pheny^lH-imidazoA,5-b_7pyridin-dihydrochlorid
1 Zäpfchen enthält:
.509826/0940
Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19
und Witepsol W 45) 1 625,0 mg
1 700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen, Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel 71
Ampullen zu 50 mg 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl)-phenyl?· lH-imidazoM, 5-b_/pyridin-dihydrochlorid
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 50,0 mg
Sorbit 250,0 mg
Dest. Wasser ad 5,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C
5 0 9 8 2 6/0940
Beispiel 72
Tropfen rait 25 mg pro 5 ml 2-/2-Äthoxy-4-(4-äthyl-piperazin-l-yl)-pheny 1/-1H-imidazo^ a 5-b/pyridin-dihydrochlorid.
Wirksubstanz
p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropy!ester Anisol
Menthol
Saccharin-Natrium Glycerin
Äthanol
Dest. Wasser ad
Herstellungsverfahren:
Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.
5,0 g
0,035 ε
0,015 g
0,05 g
0,06 g
1,0 g
10,0 g
40,0 g
100,0 ml
509826/0940

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    deren Isomere der allgemeinen Formel Ia,
    (Ia)
    in denen
    R1, Rp und R_, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methyl-, Methylamino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, die in ^-Stellung durch eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
    substituiert sind, durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen, Alkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine
    50 9 8267 09 4 0
    amino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Phenyläthylamino-, N-Methylphenyläthylamino-, N-Methyl-dimethoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, oder Phenyläthylgruppe substituiert ist, wobei mindeststens einer der Reste R^ bis R-* kein Wasserstoff atom darstellt, falls Rj. ein Wasserstoff atom bedeutet, und
    Rj, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis U Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinorest substituiert ists bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo/4,5-b/pyridinen der allgemeinen Formel I,
    deren Isomeren der allgemeinen Formel Ia,
    (Ia)
    509826/0940
    2367757
    in denen
    R1, Rp und R-z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methyl-, Methylamino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, die in 4-Stellung durch eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, durch Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy-, Mercapto-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen, Alkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methylamino-, Dimethylano.no-, Diäthylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Phenyläthylamino-, N-Methylphenyl- . äthylamino-, N-Methyl-dimethoxyphenyläthylamino- oder eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Phenyläthylgruppe substituiert ist, wobei mindestens einer der Reste R^ bis R, kein Wasserstoffatom darstellt, falls R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, und
    R1, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch einen Phenyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinorest substituiert ist, bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß
    ein Pyridin der allgemeinen Formel II,
    in der
    Y ein Halogenatom oder die R^NH-Gruppe, in der R^ wie eingangs definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    5098 2 6/0940
    (Ill) R3
    in der
    R1 bis R, wie eingangs definiert sind und X eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat darstellt, umgesetzt wird und
    gewünsentenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia, welche ein reaktionsfähiges Halogenatom enthält, mit einem Amin in die entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird,und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia, welche ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthält, in Gegenwart einer Base mittels eines Alkylierungsmittels alkyliert wird, und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia mittels eines Oxidationsmittels in die entsprechende N-Oxid-, S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindung umgewandelt wird und/oder in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20° und 25O0C durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Säurederivat das Nitril-, Säurehalogenid-, Ester-, Amid-, Imidsäureester-, Imidsaurethxoester-, Imidsäurehalogenid-, Amidin-, Thiocarbonsäure-, Dithiοcarbonsäure-, Carbonsäureanhydrid- oder Orthoesterderivat verwendet werden.
    509826/0940
  6. 6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5* dadurch gekennzeichnet, • daß die Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid gegebenfalls in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin und bei Temperaturen zwischen -20 und 1200C durchgeführt wird, falls X die Carboxylgruppe oder ein Amidderivat darstellt.
  7. 7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure und bei Temperaturen zwischen 120 und l80°C durchgeführt wird, falls X eine Nitrilgruppe darstellt.
  8. 8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C durchgeführt wird, falls X ein Thioamidderivat darstellt.
  9. 9. Verfahren gemäß den Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C durchgeführt wird, falls Y ein Chloratom darstellt.
    509826/0940
DE2361757A 1973-02-03 1973-12-12 Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine Withdrawn DE2361757A1 (de)

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