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Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg Substituierte Naphthyl-imidazo[4,5-b]pyridine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende
Zubereitungen Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Napnthyl-imidazot4s-bypyridine
der allgemeinen Formel I
in der R Wasserstoff oder Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Cycloalkoxy,
Cycloalkylalkoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder S-Alkylsulfonimido
bedeutet, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome und der slken- oder
Alkinteil jeweils 2 bis 8 Kohlenstoffatome
besitzt und alle Reste
jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und der Cycloalkylteil jeweils 3
bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, oder die Gruppe -O-(CH2), X-R1 bedeutet, in der
n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die Bedeutung 0, S, So, )SO2 oder xS(=NH)O
hat, sowie ihre tautomeren Formen und deren Säureadditionssalze und N-Oxide, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
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Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in
nur einer durch Formel I wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die Erfindung
erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen.
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Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze der neuen Verbindungen
der Formel I und deren tautomere Formen und N-Oxide bevorzugt sind, liegen alle
Säureadditionssalze innerhalb des Bereichs der Erfindung.
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Alle Säureadditionssalze sind wertvoll zur Herstellung der Basen,
seibst wenn das spezielle Salz nur als Zwischenprodukt gewunscht wird, wie z.B.,
wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder
wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes, z.B. durch IonenaustauschverEahrensweisen, verwendet wird.
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Die Erfindung beziebt sich auch auf die N-Oxide der Verbindungen
der allgemeinen Formel 1. Sie sind mit bekannten Herstellungsverfahren erhältlich
(H.S. Mosher et al., Org. Synth., Coll. Vol. IV, 828 (1963).
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Erfindungsgemäße Verbindungen, die mit dem Subtituenten R eine Alkylsulfinyl-
oder Sulfonimidogruppe entllrlten, besitzen ein asymmetrisches Schwefelatom. Verbindungen,
in denen R einen verzweigten Rest enthält (z.B. Alkyl, Alkoxy), können asymmetrische
Kohlenstoffatomeenthalten. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren
sowie die Diastereoisomeren Gegenstand dieser Erfindung ebenso wie die N-Oxide und
Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren. Racemate können nach an sich bekannten
Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
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Der Halogenrest R ist vorzugsweise Chlor.
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Besonders bevorzugte Alkyl-, Alken-, oder Alkinteile des Substituenten
R der Formel I besitzen jeweils 1 bs 4 Kohlenstoffatome.
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Vorzugsweise bedeutet n die Zahl 2 oder 3, insbesondere aber 2.
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Besonders bevorzugt werden Alkylreste R1 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
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Außerdem werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 bevorzugt,
in der R Alkoxy oder Alkylmercapto bedeutet.
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Besonders bevorzugte Alkylgruppen des Substituenten R und R1 sind
die Methylgruppe und die Äthylgruppe.
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Ferner werden erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R die Gruppierung-O-(CH2)
X-R1 bedeutet, bevorzugt. Insbesondere hat X daan die Bedeutung )SO, #SO(NH) oder
S02 und n ist 2.
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Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren N-Oxide
und deren Salze werden besonders bevorzugt: 2-(3-Methoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-(3-Ethoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin 2- (3-n-Propyloxy-2-naphthyl) -1H-imidazoE4
s-Qi pyridin 2- (3-Isopropyloxy-2-naphthyl) -1H-imidazo54 5bjpyridin 2-(3-Methylmercapto-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-(3-Allyloxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin 2-[3-(2-Methylmercaptoethoxy)2-naphthyl]-1H-imidazo
/4,5-btpyridin 2-13-(2-Methylsulfinylethoxy)-2-napnthyl7-1H-imidazo [4,5-b]pyridin
2-L3- (2-Methylsulfonylethoxy) -2-naphthyl 1 -1H-imidazo [4,5-b]pyridin 2-[3-(2-Methylsulfonimidoylethoxy)-2-naphthyl]-1H-]imidazo[4,5-b]pyridin
2-[3-(2-methoxyethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo[4,5-b] pyridin Die erfindungsgemäßen
Substanzen, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und N-Oxide besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine positiv inotrope Wirkung
und sind daher zur Behandlung von Herzinsuffizienz geeignet. Außerdem beeinflussen
sie den Blutdruck und wirken blutplättchenaggreqationshemmend.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Menscnen
oral oder parenteral, in einer Dosierung von 10 - 1200 mg, vorzugsweise 100 - 800
mg, besonders bevorzugt 400 - 600 mg pro Tag, angewendet werden,
insbesondere
in unterteilten Dosen, zum Beispiel viermal täglich. Diese Dosierung gilt besonders
für die Behandlung von Herzinsuffizienz.
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Die positiv inotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
am Meerschweinchenpapillarmuskel bestimmt (Naunyn-Schmiedberg1s Arch. Pharmacol
304, 37 (1978)). Die Konzentration der Substanzen im Organbad betrug jeweils 3.10-5mol/1.
Die maximale prozentuale Steigerung der Kontraktionsamplitude wurde jeweils an drei
Papillarmuskeln bestimmt und betrug 150 bis 350%.
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Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen,
die eine Verbindung der Formel I und deren N-Oxide oder deren pharmazeutisch verträgliche
Salze zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger
enthalten.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch
verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln
vermischt und bespielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können
oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten, oder
parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende
Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel,
Farbstoffe und Konservierungsmittel, entheltan. Tabletten können den Wirkstoff mit
üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel
inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk,
Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung
fördern,
wie Starke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Starke oder
Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat Stearinsäure und Talk.
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Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose)
, Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurylalkohols
und Wasser.
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Die Tabletten können nach bekannten ArbeitsweiSen überzogen werden,
um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität
des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in
den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung
solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermitteln wie Methylcellulose,
Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie ecithin, Polyethylenstearat und
Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Konservierungsmitteln wie Ethylparahyaroxybenzoat.
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Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt
mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin
enthalten.
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Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter
Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge
von 0,1 bis 90%, insbesondere 1 bis 90%, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff
oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste
Präparate, wie Tabletten und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate
den Wirkstoff in einer Menge von 100 mg.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können nach folgenden
Verfahren hergestellt werden Durch uinseizung von 2,3-Diaminopyridin der Formel
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R wie eingangs definiert ist und Y eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles
Derivat darstellt,
Als funktionelle Säurederivate sind hierbei
insbesondere das Amid, vorzugsweise das Morpholid, Thioamid, Nitril, Säurehalogenid
sowie Ester oder Imidoester geeignet. Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Pyridin, Triethylamin, Aceton oder Diethylenglycol,
gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure
oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid
oder Polyphosphorsäure vorgenormen Die Umsetzungen können mit oder ohne Lösung mittel
bei Temperaturen zwischen Oo und 2500C durch gefuhrt werden.
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Bedeutet Y beispielsweise eine Carboxylgruppe oder ein Amid-Derivat,
wird die Umsetzung vorzugsweise in Phosphoroxidtrichlorid oder Polyphosphorsäure
bei Temperaturen zwischen 00 und 1200C, vorzugsweise etwa bei 1000, beziehungsweise
bei Verwendung von Phosphoroxidtrichlorid bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt.
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Bedeutet Y eine Nitrilgruppe, wird die Umsetzung in Gegenwart einer
katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 1000 und 2000C mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel
durchgeführt.
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Die optimalen Reaktionszeiten werten zweckmäßiaerweise durch dünnschichtchromatographische
Verfolgung der Reaktionen ermittelt.
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Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in denen R eine Älkylmercapto-Gruppe
enthält, können durch Oxidation in entsprechende Alkylsulfinyl-Verbindungen überführt
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylmercapto- oder
Alkylsulfinyl-Gruppe enthält, können zu entsprechenden Alkylsulfonyl-Verbindungen
oxidiert werden. Ferner können Verbindungen der Formel I, in der R eine Alkylsulfinylgruppe
bedeutet, durch Umsetzung mit Natriumazid in Polyphosphorsäure oder konzentrierter
Schwefelsäure in entsprechende S-Alkylsulfonimido-Derivate (S-Alkylsulfoximide)
überführt werden. Die Oxidationen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Eisessig, brifluoressigsäure, Ethanol, Methanol oder Wasser bei Temperaturen zwischen
-200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Zur Darstellung der Alkylsulfinyl-Verbindungen der Formel I wird
die Reaktion vorzugsweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels
durchgeführt, vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder auch Ameisensäure
bei Temperaturen zwischen Oo und 200C. Die Reaktion läßt sich jedoch auch mit anderen
fur diesen Zweck gebräuchlichen Oxidationsmitteln wie z.B. Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure
in Chloroform, Natriummetaperjodat in wässrigem Alkohol oder Sulfurylchlorid in
Gegenwart von feuchtem Kieselgel in Methylenchlorid durchführen.
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Die Herstellung der Alkylsulfonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
I erfolgt durch Oxidation der Alkylmercapto-Verbindungen mit mindestens zwei Äquivalenten
des Oxidationsmittels. vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Ameisensäure
zwischen 200 und
der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder
mit Persäuren wie m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform
oder Eisessig oder mit Natriummetaperjodat in wässrigem Alkohol bei Temperaturen
zwischen 200 und 600C.
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Die Herstellung der S-Alkylsulfoximid-Verbindungen der Formel I erfolgt
durch Umsetzung einer entsprechenden Alkylsulfinyl-Verbindung der Formel I mit Natriumazid
und Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 200 und 800C, vorzugsweise bei 400
bis 600C oder mit O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (J. TAMURA et al., Tetrahedron
Lett., 4173 (1972)).
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Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannt oder
können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die als Ausgangsverbindungen
dienenden Morpholide können durch Umsetzung der entsprechenden Säurechloride mit
Morpholin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Pyridi-x bei Temperaturen
zwischen OOC und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
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Die Säurechloride sind nach bekannten Verfahren herstellbar (vgl.
M. Rodinov et al. I. Gen. Chem. (UDSSR) 16, 443 (1946) oder Chem. Abstr. 41, 747).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder als Basen
oder in der Form ihrer Salze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden.
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Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen
Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen. Bevorzugt werden physio-
logisch
verträgliche Salze. Hierfür sind als anorganische Spuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren,
zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren zum Beispiel
Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Weinsäure geeignet. Zur Herstellung wird
die heiße alkalische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten
Säure versetzt und man erhält nach Etherzusatz das Salz.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 2-(2-Naphthyl) -lH-imidazoE4 5-b7pyridin 8,6 g 2-Naphthalincarbonsäure
und 5,5 g 2,3-Diaminopyridin werden in 75 ml Polyphosphorsäure eingetragen und zwei
Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 300 ml
Eiswasser gegeben spund mit Ammoniak alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt
und aus Dimethylformamid (DMF)-Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,1 g 2-(2-Naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. >3000C.
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Beispiel 2 2-(3-Methoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin Ein
homogenisiertes Gemisch aus 8,2 g 3-Methoxy-2-naphthalin-carbonsäure und 4,5 g 2,3-Diaminopyridin
werden in 120 g Polyphosphorsäure bei lOO0C eingerührt.
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Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei lOO0C gerührt, danach auf
Eiswasser gegeben, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird mit wenig Kieselgel entfärbt und eingedampft. Der Rückstand wird
mit Petrolether-Essigester verrieben und danach aus DMF-Wasser umkristallisiert.
Man erhält 3,3g 2-(3-Methoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. 192-193°C.
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Beispiel 3 2-(3-n-Propyloxy-2-naphthyl)-1H-imdazo[4,5-b]pyridin Ein
Gemisch aus 5,4 g 3-n-ropyloxy-2-naDhthalincarbonsäure und 2,56 g 2,3-Diaminopyridin
wird in 50 mi Phosphoroxidtrichlorid über Nacht bei 100°C gerührt.
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Nach dem Abkühlen gibt man das Reaktionsgemiscb auf 400 ml Eiswasser,
saugt den Niederschlag ab, suspendiert ihn in 200 ml 2n NaOH und extrahiert mit
Chloro-orm. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus DMF-Wasser umkristallisiert.
Man erhält 4,6 g 2-(3-n-Propyloxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. l940C-.
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Beispiel 4 2-f3-(2-Methylmercaptoeehoxy)-2-naphthyl7-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin
a) 20,65 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäurechlorid werden in 1,5 1 trockenem Toluol gelöst
Man tropft unter Kühlung und starken Rühren 217 g Morpholin zu, wobei die Temperatur
unter 4O0C gehalten wird. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt,
der Niederschlag abgesaugt und erst mit Ether, dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen,
Man erhält 237 g 3-Hydroxy-2-napthoesäuremorpholid.
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Schmp. 210°C (aus Toluol umkristallisiert) b) 10,3 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäuremorpholid
werden in 150 ml absolutem DMF gelöst, auf 150C gekühlt und mit 4,5 g Kalium-tert.-butylat
versetzt Man rührt 30 Minuten
nach, gibt 8,8 g 2-Chlorethylmethylsulfid
hinzu und erhitzt 9 Stunden auf 850C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 400 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform
extrahiert.
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Der Extrakt wird mit verdunnter Natronlauge gewaschen, mit K2C03 getrocknet
und eingeengt. Man erhält 8 g 2-(2-Methylmercaptoethoxy)-3-naphthoesäuremorpholid
Schmp. 65°C. c) 6,8 g 3-(2-Methylmercaptoethoxy)-2-napthoesäuremorpholid und 2,2
g 2,3-Diaminopyridin werden in 100 ml Phosphoroxidtrichlorid 5 Stunden auf 1000C
erhitzt. Danach werden 70 ml Phosphoroxidtrichlorid im Vakuum abdestilliert und
der Rückstand in 400 ml Eiswasser aufgenommen. Man stellt mit 15%iger Natronlauge
alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet über K2C03 und dampft ein. Das Rohprodukt
wird über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform) Man erhalt 1,3 g 2- L3- (2-Methylmercaptoethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo
L4 S-b7pyridin.
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Schmp. 1460C.
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Beispiel 5 2-[3-(2-Methylsulfinylethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo 4,5-b
pyridin 0,50 g 2-[3-(2-Methylmereaptoethoxy)-2-naphthyl]-lH-imidazo [4,5-b]pyridin
werden in einem Gemisch aus 5 ml Eisessig und 1,5 ml Wasser gelöst und aus 100C
gekühlt. Bei dieser Temperatur tropft man langsam 0,25 ml 35%iges Wasserstoffperoxid
zu. Nach 2 Stunden gibt man 10 mi Wasser hinzu, stellt mit konzentriertem Ammoniak
alkalisch
und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und
der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält gereinigtes (0,4 g) 2-[3-(2-Methylsulfinylethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. 2000C.
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Beispiel 6 2-[3-(2-Methylsulfonylethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin
0,80 g 2-[3-(2-Methylmercaptoethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo [4,5-b]pyridin werden
in einem Gemisch aus 10 ml Eisessig und 3 ml Wasser gelöst und mit 0,8 ml 35%iger
Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt. Man erhitzt 4 Stunden ruf 850C, verdünnt danach
die Lösung mit 20 ml Wasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Man
extrahiert mit Chloroform, trocknet den Extrakt uber K2CO3 und engt ein. Der Rückstand
wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Laufmittel: Chloroform/Methanol 40
: 20. Man erhält 0,05 g 2-F3-(2-Methylsulfonylethoxy)-2-naphthyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. 203°C.
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Beispiel 7 2- (3-Cyclopropylmethoxy-2-naphthyl) -lH-imidazo 5-bpyridin
a) 10,3 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäuremorpholid werden in 200 ml absolutem Dimethylformamid
gelöst und unter Rühren mit 1,2 g einer 85%igen Suspension von Natriumhydrid in
Paraffinöl versetzt. Das ausgefallene Natrium-
salz wird abgesaugt,
mit wenig DMF, dann 100 ml Eexan gewaschen Der Rückstand wird in 500 ml absolutem
Dimethylformamid suspendiert, mit 7,2 g Chlormethylcycloprepan versetzt und 2 Stunden
bei 700C gerührt.
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Danach wird das Lösunasmittel abdestilliert, der Rückstand in verdünnter
Natronlauge suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit
Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Petroläther verrieben
Man erhält 5,7 g 3-Cyclopropylmethoxy-2-naphthoesäuremorpholid. b) 3-Cyclopropylmethoxy-2-naphthoesäuremorpholid
wird analog Beispiel 4c zu 2-(3-Cyclopropylmethoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b
pyridin]umgesetzt.
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Schmp. 195-197 0C.
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Beispiel 8 2- C3-Methylmercapto-2-naphthyl) lH-imidazo! 4, 5--b pyridin
a) 50 g 2-Mercapto-3-naphthoesäure werden in 925 ml DMF gelöst und unter Kühlung
portionsweise mit 55 g Kalium-teLt.-butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur
nach und gibt 47 ml Dimethyasulfat hinzu und erhitzt über Nacht auf 500C. Danach
wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Natronlauge suspendiert.
Man extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase und dampft ein. Man
erhält 22,3 g 2-methylmercapto-3-naphthoesäuremethylester.
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Schmp. 81 0C. b) 12,6 g 3-Methylmercapto-2-naphthoesäuremethyl ester
werden in einer Lösung von 18 g NaOH in 180 ml
Methanol eine Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Man läßt über Nacht abkühlen, saugt die Kristalle ab, suspendiert
in 100 ml 2 n HC1 und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diisopropylether
verrieben. Man erhält 10,2 g 3-Methylmercapto-2-naphthoesäure. c) 1,0 g 3-Methylmercapto-
2-naphthoesäure werden mit 0,5 g 2,3-Diaminopyridin und 10 ml Phosphoroxychlorid
24 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert,
der Rückstand mit Eiswasser verrührt, mit konzentrizrtem Ammoniak auf pH 8 - 9 gestellt
und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Methanol erhält man 0,45 g
2-(3-Mthylmercapto-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. 2090C Bei spiel 9 2-(3-Methylsulfinyl-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
Hergestellt analog Beispiel 5 aus 2-(2-Methylmercapto-3-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
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Schmp. 2850C.
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Beispiel 10 2-[3-(S-Methyl-sulfonimidoyl)-2-naphthyl]-1H-imidazo-[4,5-b]
pyrindin 1 g 2-(3-Methylsulfinyl-2-naphthyl)-1H-imidazoj4Z5-b7pyrioin, 100 g Polyphosphorsäure
und 0,25 g
Natriumazid werden 8 Stunden bei 400C gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verrührt, mit konzentriertem Amraioniak
auf pH 9 gestellt und der Feststoff abgesaugt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
(Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt. Man erhält 0,72 g 2-[3-(S-Methyl-sulfonimidoyl)-2-naphthyl]-lH-imidazoL4
5-bJ pyridin.
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Schmp. 2380C.
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Wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben, werden die Verbindungen
gemäß Anspruch 1 dargestellt, die in folgender Tabelle zusammengefaßt sind:
| Beispiel R Schmp. OC Darstellung |
| Nr. analog |
| Beisp. Nr. |
| 11 -0C2H5 258 - 260 3 |
| (Hydrochlorid) |
| CH |
| /3 |
| 12 -O-CH 197 - 198 3 |
| CH3 |
| 13 -O-C4H9 166 - 168 3 |
| ,CH3-CH3 |
| /23 |
| 14 -O-CH 203 - 204 3 |
| CH |
| 3 |
| 15 -0C5H11 133 4c |
| CH |
| 16 -°(CH2)2-c\ 156 3 |
| CH3 |
| CH3 |
| 17 -O-CH-CCH ) -CH 192 - 193 3 |
| 22 3 |
| CH -CH |
| /2 3 |
| 18 -O-CH 171 - 172 3 |
| (CH 2)2-CH3 |
| 19 -O-CH -CH=CH 158 4c |
| 2 2 |
| 20 -O-CH2-CmCH 168 4c |
| 0 |
| n |
| 21 -OCH2çH2-S-CH3 205 (Zers,) 10 |
| NH |
| Beispiel R Schmp. OC Darstellung |
| analog |
| Nr. Beisp. |
| Beis. Nr. |
| 22 -O C 158 3 |
| 0 |
| II |
| 23 -S-CH 252 6 |
| Ij 3 |
| 0 |
| 0 |
| II |
| 24 -S-CH3 238 10 |
| NH |
| 25 -O-CH2-CH2-OCH3 134-136 4 |
| 26 -Cl 242 3 |
| 27 -CH3 214 3 |
| CH |
| 28 2 3 252 6 |
Beispiel 29 Herstellung von Tabletten und Kapseln Tabletten und
Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach
bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung von Herzinsuffizienz
in Dosierungsinengen von jeweils einer T2Dlette oder Kapsel viermal täglich geeignet
Bestandteile Gewicht (ma) Tablette Kapsel 2-(3-Methoxy-2-naphthyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin
100 100 Tragacanth 10 -Lactose 247,5 300 Maisstärke 25 -Talk 15 -Magnesiumstearat
2,5 -