CH657618A5

CH657618A5 - Substituierte 1,2,3,9-tetrahydropyrrolo(2,1-b)chinazoline und substituierte 6,7,8,9-tetrahydro-11h-pyrido(2,1-b)chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH657618A5
Application number: CH3785/82A
Authority: CH
Inventors: Gianfederico Doria; Carlo Passarotti; Giuliana Arcari
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1981-06-30
Filing date: 1982-06-18
Publication date: 1986-09-15
Also published as: DK292782A; IT1159069B; AT377586B; FR2508457A1; FI822329A0; AU552065B2; AT381092B; ATA247582A; SE8204034L; SE448096B; IT8222005A0; AU8492282A; IL66146A; CA1183135A; GB2103207A; BE893694A; SU1279530A1; NL8202602A; SU1279530A3; JPS588082A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

20

S

worin n für 1 oder 2 steht,

R und R], die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR6, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe der Formel:

-CON

Ai

XRs wobei

R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Amino, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formylaminogruppe bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R und R, nicht Wasserstoff darstellt, wenn n für 1 steht,

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, For-myloxy, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R3, R4 und R5 dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden; die Erfindung bezieht sich auch auf die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. In den

B) Wenn n für 2 steht:

25

(I)

30 Wenn R6 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, Hexyl oder n-Butyl.

Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Wenn R und/oder R] eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh-35 lenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl.

Wenn R und/oder R| ein Halogenatom darstellt, ist es vorzugsweise Chlor.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Halogen darstellen, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder 40 Fluor.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sind die Al-kylgruppen vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R3, R4 und R5 Al-45 koxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sind die Al-koxygruppen vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy.

Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.

Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffato-50 men ist vorzugsweise eine Acetylaminogruppe.

Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Acetoxygruppe.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin n für 1 oder 2 steht, 55 R Wasserstoff bedeutet, R] Chlor, Cyano, Hydroxymethyl, Methyl, Amino, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, Dialkylaminoäthoxycarbonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder Ami-nocarbonyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, 6o die Symbole R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R3, R4 und R5 dargestellt werden, zusammen eine Me-65 thylendioxygruppe bilden, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-,

657 618

4

Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxyd, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Di-benzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Pi-peridin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenyläthylamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und die anderen unbedenklichen organischen Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.

Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Diäthyl-aminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.

Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2, l-b]-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure,

3-(3-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,l-b]-chinazolin- 6-carbonsäure,

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin- 6-carbonsäure,

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1 -b]-chinazolin- 2-carbonsäure,

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-py-rido- [2,l-b]-chinazolin- 2-carbonsäure,

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin- 3-carbonsäure,

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,l-b]-chinazolin- 3-carbonsäure,

3-Benzyliden-7-chlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin-9-on,

7-Chlor-3- (2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin-9-on,

3-Benzyliden-6-chlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin-9-on,

6-Chlor-3- (2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrro-lo- [2,l-b]-chinazolin-9-on,

7-Amino-3-benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on,

6-Amino-3-benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on,

6-Amino-3-benzyliden-l-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin-9-on,

3-Amino-6-benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro- llH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin-11-on,

3-Benzyliden- l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin- 6-carbonsäureäthylester,

3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure-2-diäthylamino-äthylester, 6-Benzyliden-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido- [2,1-b]-chinazolin- 3-carbonsäureäthylester sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze der Carbonsäuren und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. derjenigen mit 2-Diäthyl-amino-äthanol), und die Alkylester davon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und n-Hexylester.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung erfin-

dungsgemässer Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:

oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:

CHO

umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der 20 Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder die freie Säure überführt. Ein erhaltenes Isomerengemisch kann in die einzelnen Isomeren aufgespalten werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem 25 Aldehyd der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Piperidin, Natrium-äthylat, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Wasser oder deren Gemischen, 30 bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 C liegt, ausgeführt.

Eine Verbindung der Formel I kann mittels bekannter Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der For-35 mei I, worin R[ eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse, z.B. basische Hydrolyse, unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem Lösungsmittel, wie Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen oder deren Gemischen, bei einer Temperatur im Bereich von 40 Raumtemperatur bis ca. 150 C in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R| Carboxyl bedeutet; die gleiche Reaktion kann auch z.B. durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur über 50 C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Brom-45 wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei einer Temperatur über 50 :C ausgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R, Carboxyl bedeutet, kann mittels herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Umso setzung eines alikalischen Salzes der Säure mit einem der Bedeutung von R6 entsprechenden Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 bis ca. 100 C, in eine Verbin-55 dung der Formel I, übergeführt werden, worin R] eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -COOR6, d.h. eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unsub-stituiert oder durch eine Di-(Ci 4-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, bedeutet.

60 Eine Verbindung der Formel I, worin Rj Amino ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin Ri Formylamino oder Alkanoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäure oder dem entsprechenden Alkanoylanhydrid ohne Lösungs-65 nittel oder mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gewöhnlich in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und ca. 100 C.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel I kann alternativ auch auf folgende Weise bewirkt werden:

a) Man führt eine Verbindung der Formel I, worin R, Carboxyl bedeutet, durch Umsetzung, z.B. mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 °C liegt, in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise das Chlorcarbonylderivat, über und b) setzt das resultierende Halogencarbonylderivat dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von ca. 0 bis ca. 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, mit einem geeigneten Alkohol der Formel R6-OH um.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rj Carboxyl bedeutet, kann mittels bekannter Methoden in eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Gruppe der Formel:

-CON:

-R7

Rs bedeutet, übergeführt werden, z.B. durch Überführung der Carboxylgruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, durch Reaktion mit z.B. Thionylchlorid in Benzol oder Dioxan oder Dichloräthan bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100 °C, und anschliessende Umsetzung des Halogenides mit Ammoniak oder einem geeigneten Alkylamin der Formel:

HN

/

R7

\

'RR

5 657 618

Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Verfah-5 ren ausgeführt werden.

Beispielsweise kann die Aufspaltung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden. 10 Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

15 1

(IV)

mit einer Verbindung der Formel:

20

A

N >

25

V

(CVn

(V)

worin R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel V 30 kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel IV, die wegen ihrer gerin-35 gen chemischen Beständigkeit im allgemeinen nicht isoliert werden, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

COOH

bei Raumtemperatur in einem der oben erwähnten Lösungsmittel.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Gruppe der Formel -CONH2 darstellt, kann in eine Verbindung der Formel I, worin R] eine Cyanogruppe bedeutet, übergeführt werden, indem man das Amid z.B. mit Hilfe von p-Toluolsulfo-nylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100 °C der Wasserabspaltung unterwirft.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rt eine veresterte oder unveresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 30 °C in eine Verbindung der Formel I, worin R, eine Hydroxymethyl-gruppe bedeutet, übergeführt werden.

Freie Hydroxylgruppen können z.B. veräthert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaH, NaNH2, Natriummethylat oderNatriumäthylat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder Wasser oder deren Gemischen bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 150 C liegt. Ferner können die verätherten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HCl, HBr oder HJ, oder mit einer Lewissäure, wie A1C13 oder BBr3.

(VI)

mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von Raumtempera-« tur bis ca. 100 °C in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Dichloräthan, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln III, V und VI sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältliche Produkte oder können durch bekannte Verfahren der organischen Che-50 mie erhalten werden.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen wirken auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antiulcerogene und antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Ul-55 eus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ventriculi und oesophagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind auch brauchbar zur Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung von antiin-60 flammatorischen Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden.

Die antiulcerogene Wirkung der erfmdungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie in 65 dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von Bonfils et al. [Thérapie (1960), 5,1096; Jap. J. Pharmac. (1945), 43,5] wirksam sind.

657 618

Die folgende Tabelle zeigt z.B. die angenäherten ED50-Werte der antiulcerogenen Aktivität bei Ratten, die für einige erfindungsgemässe Verbindungen nach oraler Verabreichung bestimmt wurden:

Tabelle

Verbindung

3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure 3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1 -b]-chinazolin-6-carbonsäure 6-Benzyliden-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-1 lH-pyrido- [2,l-b]-chinazolin-2-car-bonsäure

6-Benzyliden-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-1 lH-pyrido- [2,l-b]-chinazolin- 3-carbonsäure antiulcerogene Aktivität EDso p.o. 10

8 mg/kg

10 mg/kg i5

9 mg/kg 8 mg/kg

Die getestete Verbindung wurde eine Stunde vor der Im- 25 mobilisierung per os (p.o.) verabreicht. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet, und 4 Stunden nach der 30 Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpariermikroskop gezählt.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen haben auch anti-sektretorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewie- 35 sen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al [Gastroenter. (1945), 43,5] als wirksam erwiesen.

Zum Beispiel hat die Verbindung 6-Benzyliden- 40

6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido- [2,l-b]-chinazolin-3-carbonsäure hinsichtlich der antisekretorischen Aktivität einen angenäherten ED50-Wert von 15 mg/kg nach intraduodenaler Verabreichung an Ratten gemäss dem obigen Verfahren. 45

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass viele Antiul-cusmittel, wie Atropin, eine beträchtliche, aber unerwünschte anticholinergische Wirkung entfalten, wurden die erfmdungsgemässen Verbindungen auf ihren Antagonismus gegen das durch Oxotremorin bei Mäusen verursachte Syndrom nach so der von G.P. Leszkovszky und L- Tardos beschriebenen Methode [Europ. J. Pharmac. (1971), 15,310] untersucht.

Gemäss diesem Test erwiesen sich die erfmdungsgemässen Verbindungen als frei von anticholinergischer Wirkung: z.B.

sind die Verbindungen: 55

3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin- 7-carbonsäure,

3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin- 6-carbonsäure,

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido- 60

[2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäure und 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyrido-[2,1 -b]- chinazolin-3-carbonsäure in dem obigen Test bei einer Dosis von 100 mg/kg nach oraler Verabreichung unwirksam.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfmdungsgemässen Verbindungen ohne Risiko in der Medizin verwendet werden. Beispielsweise ist die angenäherte

65

akute Toxizität (LD50) der Verbindungen:

3-Benzyliden- l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin- 7-carbonsäure,

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin- 6-carbonsäure,

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyrido-[2,1-b]- chinazoiin-2-carbonsäure und 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyrido-[2,1 -b]- chinazolin-3-carbonsäure bei Mäusen, bestimmt mit einer einzigen Verabreichung bei zunehmenden Dosierungen und bestimmt am 7. Tag der Behandlung per os höher als 800 mg/kg.

Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfmdungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intramuskulär,

oder durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.

Die Dosierungen hängen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung ab; z.B. liegt die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereiche von 50 bis 200 mg/ Dosis, und zwar 1- bis 5-mal täglich.

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung als Wirkstoff in Kombination mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfmdungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthy-lenglykole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvi-nylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Al-ginate oder Natriumstärkeglykolat, schäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Poly-sorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmbeschich-tungsprozesse. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur solche Produkte enthalten, die entweder nicht zu Glucose metabolisier-bar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisier-bar sind, z.B. Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylal-kohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. sterile isotonische wässrige Kochsalzlösung, Olivenöl, Äthyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge

7

657 618

Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Poly-äthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.

Beispiel 1

27 g 4-Amino-isophthalsäure, 500 ml trockenes Methanol und 27 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden 20 Stunden lang auf 60 C erhitzt; nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eis-Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zwischen Chloroform und 5%igem Natriumbicarbonat verteilt; die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 37%iger Salzsäure angesäuert und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser neutral gewaschen. Der resultierende 4-Amino-benzol- 1,3-dicarbonsäure- 1-methylester vom Schmelzpunkt 224 bis 227 °C (19,5 g) wurde bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 18 ml Thionylchlorid in 300 ml Benzol umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 10,2 g

2-Pyrrolidinon umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 13,5 g l,2,3,9-Tetrahydro-9- oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 197 bis 200 °C erhalten wurden; dieser wurde in Gegenwart von 6 g Natriummethylat unter Rühren bei

60 °C 3 Stunden lang mit 17,5 g Benzaldehyd in 500 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und mit Wasser neutral gewaschen, wobei 14,8 g 3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetra-hydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäureme-thylester vom Schmelzpunkt 253 bis 256 °C erhalten wurden; dieser wurde in 325 ml eines Gemisches von 37%iger Salzsäure und Essigsäure im Verhältnis 1:15 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei 12,7 g 3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 285 bis 287 °C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), S: 2,58 (s) (3H, CH3), 3,66 (m) (2H, C-2 Protonen), 4,74 (6) (2H, C-l Protonen), 7,40-7,85 (m) (4H, Phenylprotonen), 8,09 (d) (IH, C-5 Proton), 8,65 (t) (1H, Methinproton), 8,84 (d d) (IH, C-6 Proton), 9,30 (d) (IH, C-8 Proton) p.p.m.

In analoger Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden substituierten Benzaldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b] -chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 319-321 °C; 3-(4-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b] -chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 340-350 C (Zers.); 3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyr-rolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 302-305 °C; 3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 310-312 °C; 3-(3-Methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 325-327 'C; 3-(3-Chlor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 328-330 °C; 3-(2,6-Dichlor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 298-300 °C;

3-(2-Methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure; 3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 285-287 °C; 5 3-(2,4-Dichlor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 342-345 C; 3-(3,4-Dichlor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure;

3-(4-Fluor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-10 [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure, Smp. 330 °C (Zers.).

Beispiel 2

7,3 g 2-Amino-5-chlor- benzoesäure wurden bei Rück-flusstemperatur 3 Stunden lang mit 9 ml Thionylchlorid in 15 50 ml Benzol umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 4,26 g 2-Pyrrolidinon umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Benzol gewaschen und dann mit wässrigem Natri-20 umbicarbonat behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 5,1 g7-Chlor- 1,2,3,9-tetrahydropyrro-lo- [2,1-b]- chinazolin-9-on vom Schmelzpunkt 173-175 °C erhalten wurden; dieses wurde in Gegenwart von 2,46 g Natriummethylat unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stun-25 den lang mit 7,2 g Benzaldehyd in 120 ml Methanol umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Äthanol erhielt man 4,2 g 3-Benzyliden-7-chlor-l,2,3,9- tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]-chinazolin-9-on 30 vom Schmelzpunkt 225 bis 227 °C.

NMR (CDCI3 + CF3COOD), 8, 3,32 (d t) 2H, C-2 Protonen), 4,33 (6) (2H, C-l Protonen), 7,4-7,7 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,68 (d) (2H, C-5 und C-6 Protonen), 7,88 (t) (1H, =CH-), 8,28 (t) (C-8 Proton) p.p.m.

35 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Chlor-3- (2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on, Smp. 227-230 °C;

7-Chlor-3- (3-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrro-40 lo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 222-224 °C;

7-Chlor-3- (4-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (2,4-dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyr-rolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

45 7-Chlor-3- (4-fluor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 220-230 °C (Zers.);

7-Chlor-3- (2,6-dichlor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on, Smp. 208-209 °C;

7-Chlor-3- (2,5-dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyr-5orolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (2-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 241-242 °C;

7-Chlor-3- (3-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 205-206 °C;

55 7-Chlor-3- (4-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (2,3-dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (3-äthoxy-2-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetra-6ohydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (2,5-dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (3,4-dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 220-222 °C; 657-Chlor-3- (3,4-methylendioxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahy-dro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on;

7-Chlor-3- (2,3,4-trimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 232-233 °C;

657 618

7-Chlor-3- (2,4,5-trimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 285-286 °C; 7-Chlor-3- (3,4,5-trimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 228-229 °C; 7-Chlor-3-benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrroIo-[2,1-b]- chinazolin-9-on.

Beispiel 3

12 g 4-Amino-benzol- 1,3-dicarbonsäure- 1-methylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden bei Rückflusstempera-tur 3 Stunden lang mit 9 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Niederschlag in 160 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 7,4 g 2-Piperidon umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gereinigt und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 6 g 6,7,8,9-Tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 135 bis 137 °C erhalten wurden; dieser wurde in Gegenwart von 3,72 g Na-triummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 72 Stunden lang mit 4,8 g Benzaldehyd in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und dann mit 37%iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol kristallisiert, wobei 2,9 g 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyridö- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 288-290 °C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), 5, p.p.m.: 2,37 (m) (2H, C-8 Protonen), 3,28 (m) (2H, C-7 Protonen), 4,46 (m) (2H, C-9 Protonen), 7,69 (s) (5H, Phenylprotonen), 8,12 (d) (IH, C-4 Proton), 8,20 (s) (1H, =CH-), 8,86 (d d) (IH, C-3 Proton), 9,30 (s) (1H, C-l Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure, Smp. 240-241 °C; 6-(4-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure; 6-(2-Methoxy-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l 1H-pyrido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure; 6-(3-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure; 6-(3-Chlor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyri-do- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure, Smp. 264-266 C; 6-(2,6-Dichlor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l 1H-pyrido- [2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure, Smp. 340 *C (Zers.);

6-(3-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure; 6-(4-Fluor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyri-do- [2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure, Smp. 294-296 C.

Beispiel 4

1,4 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo- pyrrolo- [2,1-b]- chinazo-lin-7-carbonsäure wurden in Gegenwart von 1,3 g Natrium-methylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang mit 1,65 g2-Methyl-benzyldehydin 50 ml Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 37%iger Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol erhielt man 1,2 g 3-(2-Methyl-benzyliden)- l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 285-287 C.

NMR (CF3COOD), 8, p.p.m: 2,58 (s) (3H, CH3), 3,66 (m) (2H, C-2 Protonen), 4,74 (t) (2H, C-l Protonen), 7,40-7,85

8

(m) (4H, Phenylprotonen), 8,09 (d) (1H, C-5 Proton), 8,65 (t) (1H, =CH-), 8,84 (d d) (1H, C-6 Proton), 9,30 (d) (1H, C-8 Proton).

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung herge-5 stellt:

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l 1H-pyrido- [2,1-b]- chinazolin-2-carbonsäure, Smp. 240-241 C.

Beispiel 5

10 5 g 2-Amino-5- chlor benzoesäure wurden bei Rückflusstemperatur 6 Stunden lang mit 5,2 ml Thionylchlorid in 80 ml Benzol umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 40 Stunden lang mit 3,5 g 15 2-Piperidon umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Benzol gewaschen und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 4 g 2-Chlor- 6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyri-do- [2,1-b]- chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 121-123 °C 20 erhalten wurden; dieses wurde in Gegenwart von 2,75 g Na-triummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 72 Stunden lang mit 6,3 g Benzaldehyd in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Niederschlat abfiltriert, mit Metha-25 noi gewaschen und dann mit Wasser neutral gewaschen, wobei 4,6 g 6-Benzyliden- 2-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyri-do- [2,1-b]- chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 169-170 C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), 8, p.p.m.: 2,34 (m) (2H, C-8 Proto-30 nen), 3,25 (m) (2H, C-7 Protonen), 4,42 (m) (2H, C-9 Protonen), 7,62 (brs) (5H, Phenylprotonen), 7,90 (d) (1H, C-4 Proton), 8,06 (brs) (1H, =CH-), 8,08 (d d) (1H, C-3 Proton), 8,48 (d)(lH, C-l Proton).

35

Beispiel 6

10 g2-Amino-benzol- l,4-dicarbonsäure-4-methylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 9,4 ml Thionylchlorid in 300 ml Di-40 oxan umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 36 Stunden lang mit 5,2 g 2-Pyrrolidi-non umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat 45 behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 5,9 g 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1 -b]-chi-nazolin- 6-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 134 bis 136 C erhalten wurden; dieser wurde in Gegenwart von 1 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 50 48 Stunden lang mit 3,8 g Benzaldehyd in 250 ml Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Ge-55 misch aus Chloroform und Äthanol kristallisiert, wobei 5 g 3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure vom Schmelzpunkt 382 bis 384 C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), 8, p.p.m.: 3,71 (bt) (2H, C-2 Proto-60 nen), 4,78 (t) (2H, C-l Protonen), 7,72 (bs) (5H, Phenylprotonen), 8,31 (t) (1H, =CH-), 8,57 (d d) (1H, C-7 Proton), 8,68 (d) (1H, C-8 Proton), 8,71 (d) (1H, C-5 Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

65 3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]- chinazolin-6-carbonsäure;

3-(3-MethyI-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]- chinazolin-6-carbonsäure.

9

657 618

Beispiel 7

10 g 2-Amino-benzol- 1,4-dicarbonsäure- 4-methylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden bei Rückflusstemperatur 4 Stunden lang mit 9 ml Thionylchlorid in 300 ml Dioxan umgesetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 7,4 g 2-Piperidon umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan gereinigt und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, wobei nach Filtration und Neutralwaschen mit Wasser 6,6 g 6,7,8,9-Tetrahydro-11-oxo-l IH-pyrido- [2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 131 bis 134 C erhalten wurden; dieser wurde in Gegenwart von 4,12 g Na-triummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 72 Stunden lang mit 5,8 g Benzaldehyd in 200 ml Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Essig angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol kristallisiert, wobei 2,6 g 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 233 bis 235 C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), §, p.p.m.: 2,37 (m) (2H, C-8 Protonen), 3,24 (t) (2H, C-7 Protonen), 4,43 (s) (2H, C-9 Protonen), 7,64 (s) (5H, Phenylprotonen), 8,12 (bs) (IH, = CH-), 8,45-8,75 (m) (3H; C-l, C-2 und C-4 Protonen).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäure; 6-(3-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäure.

Beispiel 8

Durch Arbeiten nach den Beispielen 2 und 5, ausgehend von entsprechenden 2-Amino-benzoesäuren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden- 7-methyl-1,2,3,9-tetrahydro- pyrrolo-[2,l-b]-chinazolin-9-on, Smp. 189-190 °C;

6-Benzyliden- 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido-[2-1 ,b]- chinazolin-11 -on;

3-Benzyliden-6-chlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on, Smp. 238-240 °C;

3-Benzyliden- 5,7-dichlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin-9-on, Smp. 216-218 C;

6-Chlor-3- (2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on.

Beispiel 9

Durch Arbeiten nach den Beispielen 1,6 und 8 unter Verwendung von 5-Methyl-2-pyrrolidinon wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure, Smp. 321-325 "C; 3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]- chinazolin-6-carbonsäure;

3-Benzyliden-7-chlor-1 -methyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin-9-on;

3-Benzyliden-6-chlor- 1-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,1-b] -chinazolin-9-on;

3-Benzyliden-5,7- dichlor-1-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-pyr-rolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on.

Beispiel 10

1,21 g 6-N-Acetyl-amino- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo-[2,l-b]-chinazolin-9-on wurden in Gegenwart von 0,68 g Na-triummethylat unter Rühren bei 40 °C 20 Stunden lang mit

0,8 g Benzaldehyd in 60 g Methanol umgesetzt. Nach Abkühlen und Ansäuern mit Essigsäure wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol wur-5 den 0,9 g 6-N-Acetyl-amino- 3-benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-9-on vom Schmelzpunkt 333 bis 336 DC erhalten.

NMR (DMSO d6), 5, p.p.m.: 2,10 (s) (3H, -COCH3), 3,21 (m) (2H, C-2 Protonen), 4,08 (t) (2H, C-l Protonen), 10 7,30-7,76 (m) (7H, C-5 und C-6 Protonen und Phenylprotonen), 7,97 (d) (1H, C-8 Proton), 8,09 (m) (1H,-CH = ), 10,14 (bs) (1H, -NHCO-).

Beispiel 11

15 1 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 16 Stunden lang mit 0,93 g Äthyljo-did und 0,83 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eis-Wasser 2o wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Äthanol erhielt man 0,9 g 3-(2-Methyl-benzyli-den)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 184 bis 185 °C. 25 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin- 7-carbonsäureäthylester;

3-(4-Fluor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-30 [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

264—267 °C;

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

217-220 C;

35 3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]-chi-nazolin- 6-carbonsäureäthylester, Smp. 263-265 ''C; 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäuremethylester, Smp.

156-157 C;

40 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin- 3-carbonsäureäthylester; 6-(4-Fluor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyri-do- [2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäuremethylester, Smp. 181-184 "C;

45 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

181-183 ;C;

3-(3-Methyl-benzyliden)- l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 50 236-238 °C;

3-(4-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

238-240 C;

3-(3-Methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrro-55 lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

197-200 CC;

3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyr-roio- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 235-238 C;

60 3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyr-rolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäuremethylester, Smp.

198-200 C;

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäuremethylester, Smp. es 166-169 C;

6-(2,6-Dichlor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l 1H-pyrido- [2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäuremethylester, Smp. 196-199 C;

657 618

IO

6-(3-Chlor-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyri-do- [2,1-b]- chinazolin- 2-carbonsäuremethylester, Smp. 166-168 C.

Beispiel 12

Durch Arbeiten nach Beispiel 11 wurden die Isopropyl-, n-Butyl- und n-Hexylester der folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin- 7-carbonsäure;

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2, l-b]-chinazolin- 7-carbonsäure;

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1 -b]- chinazolin-2-carbonsäure;

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure;

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1 -b]- chinazolin-3-carbonsäure.

Beispiel 13

2 g 3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang mit 2,2 ml Thionylchlorid in 100 ml Dioxan umgesetzt, worauf das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 100 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang mit 2,1 g 2-Diäthylamino-äthanol umgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und über eine Siliciumdioxyd-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Triäthylamin im Verhältnis 100:0,1 als Eluierungsmittel gereinigt; das gesammelte Produkt wurde aus Äthylacetat kristallisiert und ergab 0,9 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chinazolin- 7-car-bonsäure- 2-diäthylamino-äthylester vom Schmelzpunkt 128 bis 130'C.

NMR (CDCI3-DMSO d6), §, p.p.m.:

CH,-CH3 l,10(t)(6H,-N( ),

CH2-CH3

ch2-ch3

2,50 (s) (3H, -CH3), 2,69 (q) (4H, -N( ),

CH2-CH3

,c2h5

2,92(t)(2H,-CH2-N( ),

c2h5

3,27 (m) (2H, C-2 Protonen),

C2H5

4,25 (t) (2H, -CHt-CH,-NC ), 4,43(t)(2H,

C2H5

C-l Protonen), 7,2-7,6 (m) (4H, Phenylprotonen), 7,78 (d) (1H, C-5 Proton), 8,05 (t) (1H, =CH-), 8,33 (dd) (1H, C-6 Proton), 8,88 (d) (1H, C-8 Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b] chinazolin- 7-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthylester; 3-(4-Fluor-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthyl-ester;

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin-7-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthylester; 3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthylester, Smp. 5 125-130 C,

ch2ch3

NMR (CDCI3), 5, p.p.m.: 1,10 (t) (6H,-N( ),

CH2Œ3

10 CH,CH3

2,68 (q) (4H, -N^- ), 2,91 (t) (2H,

nCH2CH3

-COOCH.CHoN^ ),3,23 (dt) (2H, C-2 Protonen), 4,24 (bt) 15 (2H, C-l Protonen), 4,45 (t) (2H, -C00CH,CH7NÇ ), 7,2-7,6 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,80 (t) (1H, -CH=), 7,96 (dd) (1H, C-7 Proton), 8,25 (d) (1H, C-8 Proton), 8,34 (d) (1H, C-5-Proton);

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-20 [2,1 -b]- chinazolin-3-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthylester.

Beispiel 14

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin- 7-carbonsäure wurde bei 60 °C 10 Minuten lang 25 mit der stöchiometrischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt. Nach Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit wenig kaltem Methanol und danach mit Hexan gewaschen; das Natriumsalz von 3-Benzyliden- l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-pyrro-30 lo- [2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt über 300 C wurde erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

35 3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure-Natriumsalz; 3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 7-carbonsäure-Natriumsalz;

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-40 nazolin- 6-carbonsäure-Natriumsalz;

6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-[2,1-b]- chinazolin- 3-carbonsäure-Natriumsalz.

Beispiel 15

45 Tabletten, die jeweils 200 mg wogen und 100 mg Wirkstoff enthielten,wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-50 [2,l-b]-chinazolin-6-carbonsäure 1 000 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

55 Die 3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1-b]- chinazolin- 6-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben. 18 g Maisstärke werden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. 60 Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Die Körner werden getrocknet und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben werden. Das Gemisch wird sorgfältig gemischt und «s unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

C

Claims

657 618

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

R und R], die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR6, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe der Formel:

Rs wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Amino, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formylaminogruppe bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R und R! nicht Wasserstoff darstellt, wenn n für 1 steht,

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Formyloxy, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R3, R4 und R5 dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
[2,1 -b-]-chinazolin- 7-carbonsäure,

2

sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon und die Alkylester davon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Al-kylrest.

2. Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n für 1 oder 2 steht, R Wasserstoff bedeutet, Rj Chlor, Cyano, Hydroxymethyl, Methyl, Amino, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-rest, Dialkylaminoäthoxycarbonyl mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe oder Aminocarbonyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R3, R4 und R5 dargestellt werden, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden.
3 657 618

Rahmen dieser Erfindung fallen alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren optische Isomeren und Isomerengemische der Formel I.

Zur Identifizierung der Stellungen in den Verbindungen 5 der Formel I wird die herkömmliche Numerierung angewendet, wie in den folgenden Beispielen dargestellt:

A) Wenn n für 1 steht:

10

3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäure- 2-diäthylamino-äthylester und 6-Benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido-40 [2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäureäthylester sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest der in diesem Anspruch angeführten Carbonsäuren.

5. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge-

« kennzeichnet, dass es das Natriumsalz einer Carbonsäure ist.

6. Salz nach einem der Ansprüche 1,2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das Hydrochlorid eines basischen Esters, vorzugsweise eines 2-Diäthylamino-äthanolesters, ist.

7. Alkylester nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, da-50 durch gekennzeichnet, dass er ein Methyl-, Äthyl-, Isopro-

pyl-, n-Butyl- bzw. n-Hexylester ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:

55 R 0 <j2

60

oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:

CHO

umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder die freie Säure überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, bei welcher R, eine veresterte Carbo-xylgruppe der Formel-COOR6 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R, die Car-boxylgruppe bedeutet, und in dieser Verbindung diese Carbo-xylgruppe in die Estergruppe -COOR6 überführt.

10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz derselben enthält.

3-Amino'-6-benzyliden- 6,7,8,9-tetrahydro-1 lH-pyrido-[2,1 -b]- chinazolin-11 on,

35 3-Benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,1-b]- chi-nazolin-6-carbonsäureäthylester,

3-Benzyliden-6-chlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on,

25 6-Chlor-3-(2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b] -chinazolin-9-on,

7-Amino-3-benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-chinazolin-9-on,

6-Amino-3-benzyliden- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,1-b]-30 chinazolin-9-on,

6-Amino-3-benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrroIo-[2,1-b]- chinazolin-9-on,

3-Benzyliden-7-chlor- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo- [2,l-b]-chi-

20nazolin-9-on,

7-Chlor-3- (2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-pyrro-lo- [2,1-b] -chinazolin-9-on,

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin- 6-carbonsäure,

15 6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,l-b]-chinazolin- 2-carbonsäure,

6-(2-Methyl-benzyliden)- 6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-py-rido- [2,l-b]-chinazolin- 3-carbonsäure,

3-Benzyliden-l-methyl- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -b]-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-10 [2,1 -b]-chinazolin- 6-carbonsäure,

3-(3-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-[2,1 -bj-chinazolin- 7-carbonsäure,

3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin- 6-carbonsäure,

6-Benzyliden-6,7,8,9-tetrahydro-l 1- oxo-1 lH-pyrido- [2,1-b]-chinazolin- 2-carbonsäure und

6-BenzyIiden-6,7,8,9-tetrahydro-11-oxo-l lH-pyrido- [2,1-b]-chinazolin- 3-carbonsäure

3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo- [2,l-b]-chi-nazolin- 7-carbonsäure,
4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 53-(2-Methyl-benzyliden) -1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-pyrrolo-
5