DE2751181A1 - Neue therapeutika auf piperidinbasis - Google Patents
Neue therapeutika auf piperidinbasisInfo
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- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Dlpl.-lng. G. SchllebS ·1 Damutadt Claudiusweg 17A
^
Poatscheckkonto: Frankfurt a. M. 1111 57-606
Γ P...nunw.i, D.p.,lng. s*...bs. « Darm«««, ciaud,««,^ 17A ι Telegramme: ΙηνβηΐΓ*' ™ "*
An das
8000 MUnchen 2
DIE ERi1INDUNG bezieht sich auf neue, therapeutisch verwendbare
Derivate des Piperidins, ihre Darstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten
sind.
Neue Piperidinderivate sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel:
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"S R3
N-CH-W-R*
( darin bedeuten:
R ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxy-{z.B.Propargyloxy-)
gruppe, oder eine niedrige Acyloxygruppe,
in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise einer niedrigen Alkanoyloxy-,z.ET.Acetoxygruppe),
oder eine Aralkyloxy-(vorzugsweise eine Phenyl(niedrig)alkyloxy-,z.B.Benzoyloxy-)
gruppe;
2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Sul-fonamido-, Amino-,
niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl-
oder niedrige Alkylsulfonamidogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure
abgeleitet ist- einschließlich Trifluoressigsäure-(vorzugsweise eine niedrige Alkanoylaminogruppe), wobei die
Gruppe, die durch R symbolisiert ist (wenn etwas anderes als ein Wasserstoffatom) in 3- oder 4-Stellung des Phenylringes
1 2
steht mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome
sein können;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder auch eine Phenylgruppe;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder auch eine Phenylgruppe;
809821/0862
Brief vom BWt jf
Μρ^-Ιη«. β. ScMtoba
R* eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, eine Aroyl-(z.B.Benzoyl-), Aryl-(z.B.
Phenyl- oderNaphthyl-) oder Heterocyclyl- (z.B.Thienyl-,
Pyridyl- oder Pyrimidinyl-) gruppe;
R7, R und R je ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-,
niedrige Alkenyl- (z.B. -CH2-CHeCH2) oder eine Benzylgruppe
und
W eine Einfachbindung oder eine niedrige Alkylen- (z.B. -CH2-
oder -CH2CH2-) oder niedrige Alkenylen- (z.B. -CHsCH- oder
-CH2-CHeCH-) gruppe) , _ "
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Salze, quartär en Ammoniumsalze und N-Oxidderivate.
Die Arylgruppe, die durch R4 symbolisiert ist, kann eine
Phenylgruppe der allgemeinen Formel:
e J
(2)
sein, worin bedeuten:
niedrige Alkoxy-,Hydroxy-, Nitro-, Amino-· niedrige Alkylamino-,
niedrige Dialkylamino-, Trifluormethyl- oder niedrige Alkyl-
8 Q
gruppe, oder R und R^ binden beide eine Methylendioxy gruppe; in diesem Fall ist R ein Wassejfetoffatom.
gruppe, oder R und R^ binden beide eine Methylendioxy gruppe; in diesem Fall ist R ein Wassejfetoffatom.
Die Bezeichnung "niedrig", wie sie in diesem Zusammenhang auf die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Alkoxy,
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*n λ J1 Patentanwalt
275 Vl 81
Alkynyloxy, Acyl, Acyloxy, Alkanoyloxy und Alkanoyl angewendet
wird bedeutet, daß die betreffende Gruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die der mehr spezifizierten Formel:
(3)
( darin bedeuten:
R ein Halogen- (vorzugsweise Chlor-)atom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxy (vorzugsweise Propargyloxy-)gruppe,
oder eine niedrige Acyloxygruppe, in der der Acylteil von einer
Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise Acetoxy), oder eine Phenyl(niedrig) alkyloxygruppe (vorzugsweise Benzyloxy);
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder niedrige Alkylamino-(vorzugsweise
Methylamino-)gruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe,
in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise eine niedrige Alkylaminogruppe, z.B. Acetamido
oder Trifluoracetamido);
οι
R ein Wasserstoff- oder Halogen- (vorzugsweise Chlor- oder
R ein Wasserstoff- oder Halogen- (vorzugsweise Chlor- oder
Brom-)atom oder eine niedrige Alkylsulfonyl- (vorzugsweise
f 1 ' 2 ·
Methylsulfonyl-)gruppe mit der Bedingung, daß R und R
nicht beide Wasserstoffatome sein können; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- (vorzugsweise Methyl-)
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Brief vom BlattJf
IMpL-InO. O- Schltetw
*n ACj
Patentanwalt
oder eine Phenylgruppe;
K* eine Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- (z.B.Cyclohex-3-enyl-) oder
Cyclohexadienylgruppe wahlweise substituiert mit einer niedrigen Alkyl-(vorzugsweise Methyl-) gruppe, oder R^ , bedeutet
eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem oder zwei Halogenatomen oder niedrigen Alkyl- oder niedrigen
Alkoxygruppen, oder mit einer Methylendioxy» oder Trifluormethylgruppe,
oder mit drei Methoxygruppen, oder Ir bedeutet eine Thienylgruppe oder eine Benzoylgruppe wahlweise substituiert
mit einem Halogenatom (vorzugsweise £-Fluorbenzoyl);
R* ein Wasserstoffatom oder eine niedrige 'Alkyl-(vorzugsweise
Methyl)gruppe;
c% 71
R und R' je ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkyl-
(vorzugsweise Methyl- oder Äthyl-)gruppe und
W1 eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Viny-
lengruppe)
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze·
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze·
Von außergewöhnlicher Wichtigkeit sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (3)f in denen bedeuten:
R1 eine Propargyloxygruppe,
R eine Methylamino- oder, vorzugsweise Aminogruppe,
R eine Methylamino- oder, vorzugsweise Aminogruppe,
Ol
R ein Brom- oder, vorzugsweise. Chloratom, R^ und R' je ein Wasserstoffatom,
R^ eineCyclohexylgruppe, eine Cyclohexa-1,4-dienylgruppe wahlweise
substituiert mit einer Methylgruppe, oder eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder
einer Methyl- oder Methoxygruppe (vorzugsweise in paraStellung ),
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Brief vom Blatt yt
OipMng. G. Schliche
■n /J^, Patentanwalt
R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je eine
Methylgruppe oder, vorzugsweise ein Wasserstoffatom und
W eine Methylengruppe oder, vorzugsweise eine Einfachbindung.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind N-(1-£-Fluorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
N-(1-2-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzaInid,
N-(1-Cyclo- - hexa-1 ' ,4l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propa-rgyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid
und N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel (1) in einem Verfahren hergestellt, bei dem ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der
allgemeinen Formel:
,2
(4)
1 O
(worin R, R und R wie vorausgehend definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:
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BrM vom Blatt $
MpV-tag. G. ScMMM
an jn
Patentanwalt
(worin die verschiedenen Symbole wie vorausgehend definiert sind)
umgesetzt wird* Das reaktive Derivat der genannten Benzoesäure kann ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise
Methylester), ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein·
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem.inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -5° und
1200C durchgeführt.
Die Halogenide der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel (4 können durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder halogen!erten Kohlenwasserstoffen hergestellt
werden· Die gemischten Anhydride der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel (4) werden dargestellt durch Reaktion der Säure mit
z.B. einem Alkylchlorοformat in Gegenwart einer stickstoffhaltigen
organischen Base, z.B.Triäthylamin, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -20° und +250C. Die
Ester und Anhydride der Benzoesäure nach der ,allgemeinen Formel (4)
die in dem oben beschriebenen Prozess als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, können nach den allgemein bekannten Methoden
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■n Patentanwalt
aus den Benzoesäuren hergestellt werden.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5), in denen
R ein Wasserstoffatom ist, können dargestellt werden durch
Reduktion der entsprechenden 4-Piperidon-Oxime mit Lithiumaluminiumhydrid
in Gegenwart von Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch reduktive Aminierung der entsprechenden 4-Piperidone
in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Platin oder Raney Nickel als
Katalysator. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5)f
in denen R5 oder/und R4 ist oder sind eine Cyclohexadienylgruppe,
können dargestellt werden durch Reduktion d'er entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel (5), in denen R oder/ und R ist oder sind eine Phehylgruppe, mit Lithium in flüssigem Ammoniak
oder einem niedrigen Alkylamin. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5), in denen R' eine niedrige Alkyl-, eine niedrige
Alkenyl- oder Benzylgruppe ist, können aus den entsprechenden N-Acyl substituierten Verbindungen durch Reduktion der Cabonylgruppe
zu Methylen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
Andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5) können nach Methoden dargestellt werden, die dem Fachmann vertraut sind.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) können, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, dargestellt
werden in der direkten Reaktion einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (4) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5)
in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels. Solche Mittel sind Siliziumtetrachlorid, ein Mono-, Di- oder Trialkylsilylchlorid,
Titantetrachlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Thionyl-
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Brief vom Blatt ^ 9 Mpt^ng. α Schileb·
■η Patentanwalt
Chlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid, Toluol-£-sulfonylchlorid,
Acetondimethylacetal oder polymere Dehydrierungsmittel. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B, Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Äthylacetat oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20° und 1100C durchgeführt.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, werden, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, aus den entsprechenden O-Methylierten Derivaten
der allgemeinen Formel (1) ( d.h. R ist eine Methoxygruppe) in
. einem Prozess dargestellt, der die Reaktion jeiner solchen Verbin-
dung mit Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid in Methylenchlorid
oder Benzol als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° und 800C beinhaltet·
Die O-Methylierten Verbindungen, die als Ausgangssubstanzen
in diesem Prozess eingesetzt werden, können nach einem ähnlichen Darstellungsverfahren,wie es für die Herstellung der Piperidinderivate
der allgemeinen Formel (1) beschrieben wurde,gewonnen werden,
indem man eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (4) oder eines ihrer reaktiven Derivate einsetzt, wobei R eine Methoxygruppe ist
(vgl. z.B. die englischen Patentschriften
(Anmeldungen No. 12572/74 und 35402/74).)
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen
R eine Hydroxygruppe ist, werden, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, aus den entsprechenden O-Benzylierten oder
O-Acylierten Derivaten der allgemeinen Formel' (1) dargestellt;
d.h· R ist eine Benzyloxy- oder eine Acyloxygruppe. Wenn ein
O-Benzyliertes Derivat verwendet wird, beinhaltet der Prozess
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Brief vom Blatt \6
Dlpl.-Ing. U. Schlleb«
•n 2 O Patentanwalt
eine Debenzylierring mit Wasserstoff vorzugsweise in Gegenwart von
Palladium als Katalysator bei Temperaturen zwischen 15° und 450C
unter Verwendung eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel. Wenn von einem O-Acylierten Derivat ausgegangen
wird, können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, dargestellt werden durch saure
oder alkalische Hydrolyse vorzugsweise mit Salzsäure oder Natriumhydroxid
bei Temperaturen zwischen 20° und 900C und unter Verwendung
einer Misöhung von Wasser und Alkohol als Lösungsmittel.
Bei der Darstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen "Formel (1), in denen die Symbole R und/oder.~R für eine Aminogruppe
stehen, nach dem zuvor beschriebenen Prozess, ist es manchmal empfehlenswert, als Ausgangssubstanzen entsprechende Verbindungen
einzusetzen, in denen die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist; dabei kann die schützende Acylgruppe vorzugsweise
Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl oder Phthaloyl sein. Nach der Reaktion werden die N-Acylierten Zwischenprodukte einer sauren
oder alkalischen Hydrolyse unterworfen und ergeben so die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R
und/oder R eine Aminogruppe ist. Die saure Hydrolyse der N-Acylierten Verbindungen kann durch Erhitzen mit einer Salzsäurelösung
vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung erreicht werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit
Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Wasser/Alkohol-Lösung durchgeführt.
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an ζ)Α
Patentanwalt
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften die
Fähigkeit, den Effekten von Dopaminen und dopaminergisehen Mitteln
endogenen und exogenen Ursprungs entgegenzuwirken und verursachen die Stimulation von serotoninergisehen Mechanismen. Unter solchen
Umständen, wo sich bei der hemiostatischen Kontrolle dopaminergi 8 ehe und serotoninergische Mechanismen die Waage halten sind beide
Wirkungsweisen synergetisch und es ist schwierig den genauen Anteil
einer jeden am resultierenden biologischen Effekt zu bestimmen. Als Gruppe haben sie ausgeprägte Aktivitäten, die als heilsam
* angesehen werden können in der Behandlung von Fettleibigkeit sowie den unterschiedlichen gastrointestinalen und cerebralen
Funktionsstörungen bei Säugetieren, der Mensch eingeschlossen. Ihre charakteristischen Eigenschaften in Tierexperimenten sind
die Gegenwirkung zu den Effekten dopaminergi scher Mittel wie Apomorphin, die Erzeugung von Katatonie, die Verursachung von
lokaler Betäubung, die Stimulation der Verdauung und die Erzeugung spasmogener sowie spasmolytischer Effekte auf schwache Muskeln
nach ursprünglich ruhendem Tonus. '
Sa jedoch innerhalb der Serien die antidopaminergische,
serotoninergische und lokalanästhetische Wirkung nicht notwendigerweise parallel läuft, können die klinischen Anwendungen der ver-
schiedenen Derivate sehr unterschiedlich sein. Sie können nützlich
sein als anorektische Mittel in der Behandlung von Fettleibigkeit und effektiv bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichen
Ursprungs, z.B. als Folge gastrointestinaler Störungen,
809821/0862
Brief vom Blatt y£
DlpL-lng. Q. Schlleb·
cn qQ Patentanwalt
kongestiven Herzversagens, postoperativer Zustände usw., sowie
anderen gastrointestinalen Erkrankungen wie z.B. Dyspepsie, Flatulanz, Gallenregurgitationen, Hiatushernie, Magengeschwüren,
Rückflußärophagitis, -Gastritis, Duodenitis und Cholelithiasis.
Sie können auch Anwendung finden bei einer Vielzahl von Zuständen, die das zentrale Nervensystem betreffen, wie z.B. akute und
chronische Psychose, manische Psychose, Schizophrenie, ernsthafte Verhaltensstörungen und nichtmelancholische Depressionen
und Migräne.
Pur therapeutische Zwecke können die Verbindungen der allgemeinen
Formel (1) in Form ihrer biologisch und pharmakologisch
vertretbaren anorganischen und organischen Salze eingesetzt werden, z.B. als Sulfate, Hydrogenhalogenide (z.B.Hydrogenchlorid),
Phosphate, niedrige Alkansulfonate, Arylsulfonate und als Salze aliphatischer und aromatischer Säuren mit 1 bi*s 20 Kohlenstoffatomen,
welche eine oder mehrere Doppelbindungen oder andere funktioneile Gruppen wie Hydroxy, niedrig Alkoxy, Amino oder
Keto besitzen können, z.B. Fumarate.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, können auch mit Alkali- oder
Erdalkalimetallen pharmakologisch vertretbare Salze bilden; diese Salze können aus den Derivaten nach der Formel (1), in
denen R eine Hydroxygruppe ist, durch Umsetzung mit einem Alkali- "
metall-oder Erdalkalinietallcarbonat oder -hydroxid bei 40° bis
1000C mit Wasser, Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel gewonnen
werden.
809821/0862 COPV
Brief vom Blatt y£ DIpL-tng. G. Sdillebt
an O *1 Patentanwalt
Sie können auch in der Form von pharmakologisch vertretbaren
quartären Ammoniumsalzen, wie sie in der Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit niedrigen Alkylhalogeniden
oder mit Sulfaten entstehen, verwendet werden oder in Form säuerstοffhaltiger Derivate, in denen der Sauerstoff an
das Stickstoffatom des Piperidinkerns gebunden ist, den N-Oxiden.
Die pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze und N-Oxide der Verbindungen der allgemeinen
Formel (1) können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf "pharmazeutische
Zusammensetzungen als deren aktiver Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines ihrer pharmakologisch
vertretbaren Säureadditionssalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, oder quartären Ammoniumsalze oder N-Oxide
in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten ist. Die Mischungen werden vorzugsweise
in eine Form gebracht, die für orale, topicale, percutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
Die pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung - oder den Verbindungenoder
deren Salze oder N-Oxide vereinigt werden und so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt
und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von
der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung werden vorzugsweise an eine Verabreichung per os angepaßt. In
diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten,
809821/0862
•η Q (, Patentanwalt
Kapseln, Pastillen oder Brausegranulat oder in flüssige Präparate,
wie z.B. Mixturen, Elexiere, Sirups oder Suspensionen gebracht werden, die alle eine oder mehrere Verbindungen der
Erfindung enthalten; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden können, gehören flüssige und feste
Verdünner, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, wenn erwünscht zusammen mit färbenden oder aromatischen Agentien.
Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigerweise zwischen " 0,5 und 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, ,-der aktiven Komponente
oder die entsprechende Menge eines Säureadditionssalzes, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quartären Ammoniumsalzes
oder N-Oxids davon enthalten. ■
Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen
können wässerige Lösungen eines Salzes oder eines anderen Derivates der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit, z.B. Sucrose,
so daß ein Sirup entsteht. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung oder eines ihrer Säuradditionssalze, Alkalimetall-,
Erdalkalimetall- oder quartären Ammoniumsalze in Wasser enthalten, zusammen mit einem suspendierenden Agens oder einem
Aromastoff.
Die Mischungen für eine parenterale Injektion können aus den wasserlöslichen Salzen hergestellt werden, welche gefriergetrocknet
sein können oder nicht, und die in wasser oder einer für Parenteralinjektion geeigneten Flüssigkeit gelöst werden
können.
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mi 9 S" Petantanwalt
Bin weiterer Aspekt der Erfindung ist, daß die Verbindungen
zum oralen, in geeigneten Fällen auch parenteralen Gebrauch mit anderen anti-Säure- und anti-Ulkermitteln (ausgenommen anticholinergische
Mittel) gemischt werden können.
809821/0862
en 3Λ» Patentanwalt
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung der Piperidinderivate der vorliegenden Erfindung.
Eine Lösung von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(18,7 g» 0,05 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde zu einer anderen Lösung von Bortribromid (14,2 ml; 0,15 Mol)
in Methylenchlorid (75 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann in eine Mischung
einer gesättigten Lösung von Natriumbicarboriät in Wasser (2 Liter)
und Methylenchlorid (1 Liter) gegossen. Die organische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab
eine Paste, die in Petroläther aufgeschlämmt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer gesättigten alkoholischen Chlorwasserstofflösung
behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
(12 g); Schmelzpunkt 173°-175°C.
Das als Ausgangssubstanz eingesetzte N-(1-Benzylpiperid-4-yl)·
2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure
(15»1 gi 0,075 Mol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde
auf -15° bis -100C gekühlt. Danach folgte langsam die Zugabe
von Triäthylamin (10,5 :^1; 0,075 Mol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran
gefolgt von Äthylchloroformat (7,05 ml; 0,075 Mol) ebenso gelöst in trockenem Tetrahydrofuran.
Das Rühren wurde für eine Stunde bei -15° bis -10° fortge-
809821/0862
Brief vom Blatt 1/f MpMng. Q. Schllebs
an 5"^. Patentanwalt
setzt und dann i-Benzyl-4-aminopiperidin (14,26 g; 0,075 Mol) in
30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Unter Schütteln nahm die Temperatur
der Reaktionmischung Raumtemperatur an, auf der sie für weitere 6 Stunden gehalten wurde bevor der Niederschlag abfiltriert
wurde. Die organischen Extrakte wurden bei niedriger Temperatur eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und
die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformextrakte wurden bei niedriger Temperatur eingeengt und ergaben eine Paste, die in warmem Liäthyläther aufgelöst
wurde und daraus auskristallisierte· 21,2 g einer weißen - Festsubstanz, N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-me£hoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
wurden so erhalten; Schmelzpunkt 193°-195°C.
2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure wurde nach folgendem
Verfahren hergestellt:
£-Aminosalicylsäure (30,6 g; 0,2 Mol) und 100 cc Äthanol
wurden in einen 250 ml Kolben eingefüllt und die Mischung auf 400C erhitzt. Dann wurde Acetanhydrid (20,4 g» 0,2 Mol) so zugegeben,
daß die Temperatur 500C nicht überstieg. Nach vollständiger
Zugabe wurde die Mischung bei 500C drei Stunden lang gerührt.
Das Produkt, 4-Acetamidosalicylsäure (36 g),wurde abfiltriert;
Schmelzpunkt 2350C.
4-Acetamidosalicylsäure (34 g» 0,17 Mol), Kaliumcarbonat
(57t96 g; 0,42 Mol) und 250 ml Aceton wurden in einen 500 cc
Kolben eingefüllt und die Mischung auf 400G erhitzt. Unter Aufrechterhaltung
der Temperatur wurde dann Methylsulfat (5it4O g;
0,408 Mol) während etwa 15 Minuten zugegeben'und die Mischung
anschließend für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde der Kaliumsulfatniederschlag abfiltriert und die
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Brief vom Blatt yö DlpU-lng. Q. Sdilteb·
■η f)Q Patentanwalt
acetonische Lösung auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Durch Verdünnen mit Diäthyläther wurde eine Festsubstanz
erhalten, die abfiltriert wurde. Dies ergab 34 g Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat;
Schmelzpunkt 13O°-132°C.
Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat (34,8 g), 180 ml
Essigsäure und eine Spur Eisenchlorid wurden in einen 500 cc
Kolben gefüllt, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Gaseinlaßversehen war. Die Festsubstanzen wurden unter Erwärmen
aufgelöst und die Lösung dann auf 150C abgekühlt. Unter Konstanthaltung
dieser Temperatur durch Kühlen wurde ein Chlorstrom durch - die Lösung geleitet bis eine Gewichtszunahme-um 11,2 g erfolgt
war. Die resultierende Lösung wurde in 2 Liter Wasser ,gegossen und die ausfallende weiße Festsubstanz abfiltriert, so wurden
33 g Methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat erhalten;
Schmelzpunkt 149°-152°C.
Methyl^-methoxy-^-acetamido-S-chlorbenzoat (25,75 g» 0,1
Mol) suspendiert in 100 ml Äthanol wurden in einen 500 cc Kolben
eingefüllt. 40 g Natriumhydroxid gelöst in 150 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt.
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende weiße Niederschlag wurde
aus Methanol umkristallisiert und ergab 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure
(17 g)» Schmelzpunkt 213-215 C.
Eine Suspension von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(5 gJ 0,014 MoI)- hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben- in einer wässerigen 2 η Natriumhydroxid-
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BrM vom BMt Vg
OIpLAn9. O. ScMtoba
an Oft Patentanwalt
lösung (250 ml)wurde bis zur vollständigen klaren Lösung erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisierte das Natriumsalz des N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(5,1 g) aus; Schmelzpunkt 268°-270°C (Zers.).
Zu einer gerührten Lösung von 2-«-Benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure
(7,0 g; 0,025 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Triäthylamin (2,5 g, d.h. 3,6 ml; 0,025 Mol) zugegeben.
Die resultierende Suspension wurde auf -5° bis 1O0C . gekühlt und unter Konstanthaltung dieser Temperatur Äthylchloroformat
(2,6 g, d.h.2,4 ml; 0,025 Mol) zugegeben. Nachdem eine
halbe Stunde lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1-Benzyl-4-aminopiperidin (4,8 g; 0,025 Mol) in wasserfreiem
Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise addiert, wobei die Temperatur auf ca. -100C gehalten wurde«Nach einer Stunde wurde die
Temperatur auf Raumtemperatur angehoben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck
entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt, die wässerige Mischung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die
organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.),
entfärbt und zur Trockene eingedampft und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid
(7,0 g). Die Pestsubstanz wurde mit einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung
behandelt und ergab so das Hydrochloridmonohydrat; Schmelzpunkt 173°-175°C. /
Auf ähnliche Weise wurden,ausgehend von den geeigneten
Materialien der allgemeinen Formeln (4) und (5),auch hergestellt:
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cn όΌ
Patentanwalt
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 230°-232°C (Zers.). Bis-(N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 1630C.
N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 183°- 1850C. N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid;
Schmelzpunkt des Fumarates 195°-197°C.
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 235°-237°C.
N-(1-p_-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 191°-193°C.
N-(i-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 247°-249°C (Zers.), N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 232°-234°C (Zers.). N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230°-232°C (Zers.). N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidj
Schmelzpunkt des Fumarates 223°-225°C.
BiS-(N-(1-£-methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat;Schmelzpunkt
2O5°-2O7°C. Bis-(N-(1-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 208°-210°C. N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 228°-229°C.
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Brief vom Blatt 2*f WpL-Ing. Q. Schliefe
an *^/\ Patentanwalt
Bis-(N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 2O3°-2O5°C(Zers.).
N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 17O°-172°C.
N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 194°-196°C (Zers.).
N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 204°-206°C.
N-(i-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 237°-239°C (Zers.).
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 226°-228°C.
N-(1-£-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-acetaoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 243°-245°C.
N-(i-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 224°-226°C (Zers.).
N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 174°-176°C (Zers.).
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 163°-165°C.
N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids·244°-246°0.
N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 219-2210C (Zers.).
N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethypiperid-4-yl)r2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 2O3°-2O5°C (Zers.).
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an Oo Patentanwalt
275118 I
N-O-O-ThienylmethylJpiperidM-y^-^-benzyloxy^-acetamido-S-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 218°-22O°C. N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 213°-215°C.
N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 226°- 2280C.
N-(i-m-Trifluormethylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Puamarates 226°-228°C. N-(1-Cyclohexa-1·f4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amnio-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 168°-17O°C. N-(i-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 162°-164°C. N-Ci-Ci-Cyclohexa-I'f4'-dienylaethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Puamarates 198°-200°C. N-O-Cyclohexa-I · ,4f-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 151°-153°C.
N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt 197°-199°C. N-Ci-Cyclohexa-I',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 2O3°-2O5°C. N-Methyl-N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzam.id;
Schmelzpunkt des Pumarates 192°-194°C (Zers.). Bis-(N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 2O2°-2O4°C (Zers.).
N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 218°-222°C (Zers.).
809821/0862
Brief vom Blatt J&5 MpL-kig. Q. SchlMw
•n *33 Patentanwalt
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-5-methylsulfonylbenzamid; Schmelzpunkt des HydroChlorids 175°-177°C (Zers.).
N- (1 -j>-Chlorbenzylpiperid-4-yl) ^-propargyloxy^-amino-S-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 210°-212°C (Zers·).
N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;Schmelzpunkt
des Hydrochloridmonohydrats 163°-165°C.
N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 210°-212° C(Zers.).
N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 223°- 2250C (Zers.).
N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 199°-2O1°C.
Bis-(N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 182°-184°C.
N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 218°-220°C (Zers.).
Bis-(N-(1-Cyclohex-3-enylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid)fumarat;
Schmelzpunkt 191°-193°C (Zers.).
N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 215°-
2170C (Zers.).
N- (1 - ( 3-2-Pluorbenzoylpropyl )piperid-4-yl) ^-propargyloxy^-
amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 177°-179°C.
N- (1 -Diphenylmethylpiperid-4-'yl )-2-propargyloxy-4-amino-5-chlobenzamid;
Schmelzpunkt 19O°-192°C.
N-(1-(3 f4-Methylendiosybenzyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 241°-
2430C (Zers.). 809821/0862
an *·{ L
Patentanwalt
275118T"
N-(1-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 242°- 2440C (Zers.).
N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-niethylaniino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 233°-235°C (Zers.). N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt 146°-148°C.
N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamidj
Schmelzpunkt des Pumarates 184°-186°C (Zers.). N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-aminobenzamid; Schmelzpunkt
des Fumarates 231°-233°C (Zers.).
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt
des Fumarates 198°-2OO°C (Zers.).
N-(i-Phenethylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-acetamidobenzamid;
Schmelzpunkt 146°-148°C. /
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 206°-208°C (Zers.). N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid;
Schmelzpunkt 159°-161°C. N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 205°-207°C (Zers.). N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 198°-200°C (Zers.).
N-(1-£-Methoxybenzylpiperid-4-yl)-2-propargyLoxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 23O°-232°C (Zers.).
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Brief vom Blatt 2J5
WpWnfl. G. Schltet»
N-O-ja-FluorbenzylpiperidM-yl^-propargyloxy^-amino-S-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 213°-215°C (Zers.).
N-(i-(2-Cyclohexa-1·f4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 210°-212°C (Zers.).
N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt 209°-211°C. N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid;
Schmelzpunkt 158°-16O°C. N-Äthyl-N-(1-benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt 201°-203°C (Zers.). N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2,5-dichlor-4-aminobenzamid; Schmelzpunkt
des Fuamarates 234°-236°C (Zers.).
Die oben erwähnten Fumarate wurden erhalten durch Zugabe der stöchiometrischen Menge Fumarsäure zu einer heißen Lösung der
Base in Äthanol. Die sich ergebende heiße Lösung wurde abgekühlt, wobei die Fumarate auskristallisierten.
Eine Suspension vonN-(i-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
(5»O g; 0,01 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - und "\0% Palladium/
Aktivkohle Katalysator (0,5 g) in absolutem Äthanol (200 ml)
wurde unter Wasserstoff (0,5 atm Druck) eine Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, der
Rückstand mit heißem Methanol gewaschen und die organische Lösung im Vakuum eingeengt; so wurde N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
(3,3 g) erhalten;
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«I *\(q
Patentanwalt
ö ö 275Ί181
Schmelzpunkt 273 -275 C.
Ausgehend von den entsprechenden 2-Benzyloxy-benzamiden
wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Fumarates 241°-243°C.
N-(i-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 247°-249°C.
N-(1-£-Chlorbenzylpiperid-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 269°-270°C.
N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 199°-201°C (Zers.). N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 268°-27O°C (Zers.). N-(i-(i-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbfinzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 271°-273°C (Zers.). N-(1-ihenyläthylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 313°-315°C (Zers.).
N-(i-(3f4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 265°-267°C (Zers.). N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 253°-255°C. N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 296°-298°C (Zers.)# N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Fumarates 249°-25i°C (Zers.).
Die oben erwähnten Fumarate wurden erhalten durch Behandlung der freien Base (hergestellt durch Behandlung dee Hydrochlorids
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Brief vom Blatt 27 WpL-'ng. C. Schitob·
an ^"7 Patentanwalt
mit Natriumbicarbonat)mit einer stöchiometrischen Menge Fumarsäure
In heißem Äthanol. Die sich ergebende heiße Lösung wurde abgekühlt, wobei die Fumarate auskristallisierten.
Sine Suspension von N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-^-acetamido-S-chlorbenzamid
(5 g» 0,011 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - ,Triäthylamin (1,54 ml;
0,011 Mol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (2,6g;/0,0195 Mol) in 1,2-Dichloräthan (150 ml) wurde unter Rückfluß 12 Stunden
lang gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die Lösung in eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und
der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO.), entfärbt und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther aufgeschlämmt
und ergab 3 g des rohen N-(i-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid.
Die Verbindung wurde mit einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt
und ergab das Hydrochlorid, welches aus Methanol umkristallisiert wurde. So wurden 1,8 g des reinen N-(1-Cyelqhexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid
erhalten; Schmelzpunkt 272°-274°C.
Eine Mischung von N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
(3,4 g» 0,0072 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - , wässerige 8 η Natriumhydroxidlösung
(50 ml) und Methanol (50 ml) wurde 72 Stunden lang bei
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an ^29 Patentanwalt
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt,
mit Chloroform gewaschen und die wässerige Lösung mit kozentrierter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO.), das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diäthyläther aufgeschlämmt und ergab eine Festsubstanz (1,8 g). Diese Festsubstanz
wurde in heißem Äthanol suspendiert und mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Beim Abkühlen dieser Lösung kristallisierte
das Fumarat des N-(i-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
aus; Schmelzpunkt 212°-214°C (Zers.).
Nach einem ähnlichen Verfahren wurde N-(1-Cyclohexa-1·, 4ldienylmethylpiperid-4--yl)-2-hydroxy-4-<acetaInido-5-chlorbenzaInidfumarat
hergestellt; Schmelzpunkt 219°-221°C (Zers.).
Eine Mischung von N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
(5,26 g; 0,01 MoI)- hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -, konzentrierter Salzsäure
(5 ml), Methanol (35 ml) und Wasser (40 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Während der Reaktion bildet sich eine
viskose Flüssigkeit, die beim Abkühlen erstarrt. Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt, das Methanol im Vakuum
entfernt und die Festsubstanz auf einem Filter gesammelt. Nach
Umkristallisation aus Äthanol wurden 3,8 g N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
erhalten; Schmelzpunkt 198°-200°C.
Ausgehend von den entsprechenden 4-Acetamido-benzamiden
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Brief vom Blatt 2# OtpWng. G. Schltebs
an ^Q Patentanwalt
wurden .in ähnlicher Weise auch hergestellt:
N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 2O5°-2O7°C.
N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 241°-243°C.
N-(i-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 229O-231°C.
N-(i-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 29O°-292°C (Zers.).
N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid;
Schmelzpunkt des Pumarates 221°-223°C.
N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat;
Schmelzpunkt 177°-179OC.
N-(1 -m-Trifluoimethylbenzylpiperid-4-yl )-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 239°-240°C.
N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid;
Schmelzpunkt 253°-255°C.
Die oben erwähnten Pumarate wurden aus den entsprechenden Hydrochloriden nach dem am Ende von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren
hergestellt.
Eine Lösung von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamid
(8,2 g; 0,015 Mol) -hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -in Methanol (50 ml), eine
wässerige 8 η Natriumhydroxidlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die
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an } r> Patentanwalt
Mischung mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung getrocknet (NapSCK) und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten äthanolischen Salzsäurelösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat
(6,4 g); Schmelzpunkt 173°-175°C.
Eine Lösung von N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylpiperid-4-yl)-2-acetyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
(4,2 g; 0,0094 Mol) hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -in Äthanol (20 ml),
konzentrierte Salzsäure (4,2 ml) und Wasser' (50 ml) wurden 2
Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO.), das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand
in Diäthyläther aufgeschlämmt und ergab eine Festsubstanz (2,9 g). Diese Substanz wurde in heißem Äthanol suspendiert und mit der
stöchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Beim Abkühlen dieser
Lösung kristallisierte das Fumarat des N-O-Cyclohexa-1·,4'-dienylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamids
aus; Schmelzpunkt 224°-226°C (Zers.).
NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (8,25 g» 0,04 Mol) und 1-Benyl-4-aminopiperidin
(7,6 g; 0,04 Mol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 2-Acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenz6esäure (10,8; 0,04
Mol) in Methylenchlorid (250 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die unlösliche N,N1-Di-
809821/0862
Brief vom Blatt Jl
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an |i i Patentanwalt
cyclourea abfiltriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet
(Na2SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt;das ergab eine
Pestsubstanz· Diese wurde mit einer äthanolischen Salzsäurelösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid
(12,0 g); Schmelzpunkt 226°-228°C.
Eine Lösung von 2-Benzyloxy-4-trifluoracetylaπlino-5-chlorbenzoylchlorid
(19,6 g; 0,05 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde portionsweise zu einer anderen Lösung von 1-Benzyl-4-aminopiperidin
(8,75 g» 0,046 Mol) und Trfäthylamin (6,45 ml;
0,046 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) hinzugegeben. Nachdem die Zugabe bei Raumtemperatur beendet worden war, wurde
die Mischung bei dieser Temperatur 48 Stunden lang gerührt und und dann im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und mit Chloroform
extrahiert· Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO,)
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in heißem Äthanol suspendiert, mit einer äthanolischen Salzsäurelösung
behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyoxy-4-trifluoracetylamino-S-chlorbenzamidhydrochlorid
(17,5 g)» Schmelzpunkt 163O-165°C,
Zu einer Lösung von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
(3,16 g; 0,06 Mol) -hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - in Aceton (150 ml) wurde eine
Lösung von Methyljodid (1 ml; 0,016 Mol) in Aceton (20 ml) langsam
zugegeben· Nachdem bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt
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*n Aq Patentanwalt
worden war, wurde eine zusätzliche Menge Methyljodid (1 ml;
0,016 Mol) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid-methyljodid
auskristallisierte; Schmelzpunkt 229°-231°C.
In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
N-(i-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid-methyljodid;
Schmelzpunkt 1820C und N-(1-Cyclohexa-1·,4l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsu:
(Zers.).
(Zers.).
methylsulfonylbenzamid-methyljodid; Schmelzpunkt 192°-194°C
Eine Mischung von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid
(9,84 g; 0,02 Mol)- hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -, Eisessig (50 ml) und 30?£iger Wasserstoff
peroxilösung (5,1 ml) wurden bei Temperaturen zwischen 70° und 8O0C für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt, der Rückstand mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische
Lösung wurde getrocknet (Na^SO,) und das Lösungsmittel
bis zur Trockene eingedampft; es entstand eine Festsubstanz, die mit Diäthyläther gewaschen wurde. So wurde N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid-N'-oxid
(2,0 g) erhalten, welches mit Jrumarsäure, wie am Ende von Beispiel 3
beschrieben, behandelt wurde; Schmelzpunkt des Fumarates 153°-
155°C (Zers.).
Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische
809821 /0862
Brief vom Blatt 3^ DipL-tng. U. Sehlieb·
an ' L'l Patentanwalt
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
100.000 Tabletten mit jeweils 3 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargylo:^-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 300 g
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 300 g
mikrokristalline Zellulose 1850 g
Lactose, sprühgetrocknet 9620 g
Carboxymethylstärke 570 g
Natriumstearylfumarat 80 g
kolloides Siliziumdioxid 80 g
Verfahren;
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Netzweite
passiert. Anschließend wurden die Pulver 30 Minuten lang in einem geeigneten Mixer gemischt und unter Verwendung von 6 min
Scheiben und flach abgeschliffenen Stanzen in 125 mg Tabletten gepresst. Die Zersetzungszeit der Tabletten betrug ungefähr
Sekunden.
100.000 Kapseln mit jeweils 4 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 400 g
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 400 g
Lactose 8500 g
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DIpI1-IiIg. O. | Sdillebt |
Patentanwalt | |
27511 | B I |
370 | g |
8200 | g |
530 | g |
Natriumlaurylsulfat Getreidestärke Alpintalkum
Verfahren;
Verfahren;
Die obigen Bestandteile wurden durch ein 40 mesh Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Mixer vermischt und auf
100.000 Gelatinekapseln (180 mg) verteilt.
10.000 Supositorien mit jeweils 4 mg N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 40 g
N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 40 g
Theobromaöl 19960 g
Verfahren: ,;
Das Theobromaöl (Kakaobutter) wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin suspendiert. Die Mischung wurde dann
in geeignete Supositorienformen gegossen, wodurch 2,0 g Supositorien entstanden.
50.000 Ampullen mit jeweils 3 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-
/ S-chlorbenzamidhydrochlorid 150 g
Natriumchlorid 500 g
Wasser von Injektionsqualität s.q. 100 Liter
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Brief vom Blatt y$ WpL In9. α ScMtob·
an · L ζ Patentanwalt
Verfahren;
Das N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
und das Natriumchlorid wurden unter leichtem Erwärmen in ungefähr 80 Liter Wasser aufgelöst. Die
Lösung wurde auf 100 Liter mit Wasser aufgefüllt, durch einen Bakterienrückhaltefilter
passiert und in bekannter Vorgehensweise in 2 ml Glasampullen gefüllt.
Die Herstellung der Injektionslösung kann unter sterilen Bedingungen erfolgen. Es ist aber auch möglich,unter normalen
Bedingungen zu arbeiten und dann die gefüllten Ampullen einer Heißsterilisation zu unterwerfen. r
1.000 Flaschen (150 ml Passungsvermögen) mit jeweils 45 mg
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
wurden wie folgt hergestellt: N- (1 -Benzylpiperid-4-yl) ^-propargyloxy-^-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
45 g
Sorbit 70000 g
Sorbinsäure 125 g
Zitronensäure 125 g
destilliertes Wasser s.q. 150 Lit.
Aromastoff . s.q.
Verfahren;
Das N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid
und die Sorbinsäure/wurden in 100
Litern Wasser gelöst und dann der Sorbit, die Zitronensäure und der Aromastoff hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 150 Liter
aufgefüllt und auf die Flaschen verteilt.
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an LL
Patentanwalt
Ähnliche Zusammensetzungen wie die in den Beispielen 14 bis 18
beschriebenen können hergestellt werden, wenn man als aktive Bestandteile andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1)
als N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid
einsetzt; z.B. andere Produkte, wie sie in den Beispielen 1 bis 13 erwähnt sind.
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Claims (1)
1. Piperidinderivate der allgemeinen Formel:
(D
—C H-CH-W-
( darin bedeuten:
R ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxygruppe,
oder eine niedrige Acylgruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, oder eine Aralkyloxygruppe;
2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Sulfonamide»-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl oder niedrige Alkylsulfonamidogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, die Gruppe, die durch R symbolisiert ist steht - wenn sie etwas anderes als Wasserstoff ist- in 3-oder
R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Sulfonamide»-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl oder niedrige Alkylsulfonamidogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, die Gruppe, die durch R symbolisiert ist steht - wenn sie etwas anderes als Wasserstoff ist- in 3-oder
1 2 4-Steilung des Phenylringes mit der Bedingung, daß R und R
nicht beide Wasserstoffatome sein können;
R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige
Alkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder fine Phenylgruppe;
R^ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
im Ring, oder eine Aroyl-, Aryl- oder Heterocyclylgruppe;
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ORIGINAL INSPECTED
Brief vom Blatt Y Dlpl.-Irg. G. Schlleba
an Q Patentanwalt
R-3, R° und R' je ein Wasserstoff atoir., eine niedrige Alkyl-,
niedrige Alkenyl- odor Benzylgruppe und V eine Sinfachbindung oder eine niedrige Alkylen- oder niedrige
Alkenylengruppe)
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditions-, Alkali
metall-, Erdalkalimetall- und quartaren Ammoniumsalze oder
N-Oxide.
2. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1 , worin R^ eine
Phenylgruppe der allgemeinen Pomel:
Ε3
^ IO
ist; darin bedeuten:
R8, r" und R je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine
niedrige Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, Trifluorinethyl- oder niedrige Alkyl- j
gruppe, oder R und Br binden beide eine Methylendioxygruppe-
in diesem Fall ist R ein Wasserstoffatom.
3. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen
Formel:
*7
5'
*7 X a
N-CH-W-R
(3)
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Brief vom Blatt jf
D'pl.-Ug. G. Schlleb»
an O Patentanwalt
275 I IB I
( darin bedeuten:
R1 ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkynyloxygruppe,
oder eine niedrige Acyloxygruppe, in der der Acylteil von
einer Carbonsäure abgeleitet ist, oder eine Phenyl(niedrig)-
Alkoxygruppe;
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino-"oder Alkylaminogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist;
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino-"oder Alkylaminogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist;
2'
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine niedrige Alkyl-
1' 21
sulfonylgruppe mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome sein können;
R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Phenylgruppe;
R^ eine Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- oder Cyclohexadienylgruppe
v/ahlweise substituiert mit einer niedrigen Alkylgruppe, oder At
K* ist eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem
oder zwei Halogenatomen oder niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxygruppen, oder mit einer Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe,
oder mit drei Methoxygruppen, oder R^" ist eine
Thienylgruppe oder eine Benzoylgruppe wahlweise substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer niedrigen Alkylgruppe;
R und R' je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
und
W1 eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Yinylengruppe)
sowie pharmakologisch vertretbare Säureadditionssalze davon.
Brief vom Blatt / Dlpl.-I.ig. C. SctiUeba
an f. Patentanwalt
4. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, in denen
W oder W eine Einfachbindung darstellt und deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.
5. Piperidinderivate ger?.äi3 Anspruch 3, in denen bedeuten:
1 '
Rf eine Propargylgruppe, R eine Amino- oder Methylaminogruppe,
pt
31 71
R ein Chlor- oder Broraatom, R und R je ein Wasserstoffatom,
R^ eine Cyclohexyl- oder Cyclohexa-1,4-dienylgruppe wahlweise
substituiert mit einer Methylgruppe, oder eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder
El β I
Methoxygruppe, R und R , die gleich oder verschieden sein
können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und W1 eine
Einfachbindung oder die Methylengruppe, sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.
6. Piperidinderivate gemäß Anspruch 3 oder 5, in denen R
und R je ein Wasserstoffatom ist, V/1 eine Einfachbindung darstellt
und R1, R^ , R und R' wie in Anspruch 5 definiert sind,
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.
7. N-(1-£-Pluorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
8. N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
9. N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
1Q. N-(i-£-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
11. N-(1-Cyclohexa-1',4'-iienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-araino-5-chlorbenzaraid.
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Brief vom Blatt J
D'pl.-'nfl. O. Schitob»
an C Patentanwalt
12. N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid·
13. N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
14. N-(1-Berji2ylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-aaiino-5-chlorbenzamid.
15. Ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel gemäß
Anspruch 1 und wie am Ende von Beispiel 3 erwähnt, wenn es nicht in den Ansprüchen 7 bis 13 enthalten ist.
16. Ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, wenn es als Produkt nach Beispiel 4 oder wie am
Ende dieses Beispiels erwähnt erhalten wird·
17. Piperidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1,
wenn sie als Produkte nach den Beispielen 5» 6, 7» 8, 9» 10 oder 11 oder wie am Ende dieser Beispiele erwähnt erhalten werden.
18.Pharmakologisch vertretbare Säureadditionssalze von
Piperidinderivaten nach einem der Ansprüche 7 bis 17.
19.Pharmakologisch vertretbare quartäre Ammoniumsalze von
Piperidinderivaten nach einem der Ansprüche 7 bis 17.
20. Die N-Oxidderivate von Piperidinderivaten nach einem
der Ansprüche 7 bis 17.
21.Pharmakologisch vertretbare Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze
von Piperidinderivaten nach Anspruch 16 oder 17» wenn das Piperidinderivat eine Hydroxygruppe besitzt.
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Brief vom Blatt yf.
Dlpl.-Ing. G. Schlleb»
an (q
Patentanwalt
22. N-(1-3enzylpiperid-4-yl)-2-09nzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzanid-methyljodid,
l;-(1-j>-I'iethylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorben2amid-methyljodid
und Ii-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-nethylsulfonylbenzamid-methylQodid.
23. N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenamid-N'-oxid.
?4. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates
nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel:
COOH
(4)
1 P
(worin R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem
Piperidinderivat der allgemeinen Formel:
-CH-W-RM
(worin die verschiedenen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind)
reagiert.
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Brief vom Blatt Oft
CIpJ. Ing. 1. Schtiebs
an TL
Patentanwalt
25. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, in dem ein Halogenid, Alkylester, Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid der Benzoesäure
verwendet wird.
26. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, in dem die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
hei Temperaturen zwischen -5° und t20°C durchgeführt wird.
27. Eine Modifizierung des Verfahrens nach Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, daß eine Benzoesäure der allgemeinen
Formel (4) nach Anspruch 24 mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5) nach Anspruch 24 in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels
bei Temperaturen zwischen 20° und 1100C in einem
inerten organischen Lösungsmittel reagiert.
28. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates
der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe
ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Methoxygruppe ist, mit Bortribromid
oder Aluminiumtrichlorid bei Temperaturen zwischen 20° und 800C umgesetzt wird, unter Verwendung von Methylenchlorid
oder Benzol als Lösungsmittel·
29. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperldinderivates
der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe
ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Benzyloxygruppe ist, mit Wasserstoff
in Gegenwart von Palladium als Katalysator bei Temperaturen zwischen 15° und 450C umgesetzt wird, unter Verwendung eines
Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.
809821/0862
Erief v°™ Blatt Υ
Dipl. Ing. ·3. Schilebe
an V Patentanwalt
30« Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates
der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe
ist, dadurch gekennzeichnet, da.3 eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Acyloxygruppe ist, einer sauren
oder alkalischen Hydrolyse mit Salzsäure oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 20° und 900C unterworfen wird, unter Verwendung
einer Mischung von V/asser mit einem Alkohol mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.
31. Ein Verfahren gemäß einem jeden der Ansprüche 24 bis 27
zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel
1 2
nach Anspruch 1, v/orin R und/oder R eine Aminogruppe ist, dadurch
gekennzeichnet, daß die Aminogruppe(n) des Benzoesäurereaktanten der allgemeinen Formel (4)nach Anspruch 24 durch eine
Acylgruppe geschützt ist (sind) und nach der Reaktion mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5) nach Anspruch 24
die schützende(n) Acylgruppe(n) der N-Acylierten Zwischenprodukte durch saure oder alkalische Hydrolyse entfernt wird(werden), mn
so die entsprechende Verbindung nach Anspruch 1 zu ergeben, worin R und/oder R eine Aminogruppe ist.
32. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch
eine bekannte Methode das so erhaltene.Piperidinderivat der allgemeinen
Formel nach Anspruch 1 in einpharmakologisch vertretbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
809821 /0862
Brief vom Blatt #5 Dfpl.-In* G. Schltebs
an Q Patentanwalt
33. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche
24 bis 31 gefolgt von einem Xonvertierungsschritt, "bei dem durch
eine bekannte Methode das Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 , worin R eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmalo
logisch vertretbares Alkalimetall- oder Erdalkalirietallsalz
umgewandelt wird.
34. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch
eine bekannte Methode das so erhaltene Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 in einpharmakologiech vertretbares
quartäres Ammoniumsalz umgewandelt wird.
35. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch
eine bekannte Methode das so erhaltene Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 in ein N-Oxidderivat uoge'.randelt
wird.
36. Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und dessen Säureadditionsund
Alkalimetallsalze, wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 1,2 oder 3.
37. Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der
allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und dessen Säureadditions-,
quartären Ammoniumsalze und N-Oxidderivate, wie im wesentlichen
vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 4 bis 13.
809821/0862
Brief vom Blatt ^/> Dipl.-Inj. G. Sdilieb·
an AC\ Patentanwalt
33. Piperidinderivate der allgemeinen Formel nach Anspruch 1,
deren Säureadditionssalze, Alkalinetall- oder Erdalkalimetallsalze,
quartären Ammonrunslaze und Il-Oxidderivare, wenn sie
nach einem der Verfahren gemäS den Ansprüchen 24 bis 37 hergestellt
v/erden.
39. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, als deren aktiver
Bestandteil ein Piperidinderivat nach irgendeinen der Ansprüche 1 bis 17, oder ein pharmalcologisch vertretbares Säureadditions-,
Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quartäres Ammoniumsalζ oder
!!-Oxid davon enthalten ist in Verbindung mit einem pharmazeutisch
vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
40. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 39
wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben.
41. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch
wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 14 bis 18.
809821 /0862
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---|---|---|---|
GB4773876A GB1575310A (en) | 1976-11-16 | 1976-11-16 | Piperidine derivatives |
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Publication Number | Publication Date |
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---|---|---|---|
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DE (1) | DE2751181A1 (de) |
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FR (1) | FR2370731A1 (de) |
GB (1) | GB1575310A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
EP0673927B1 (de) * | 1987-06-22 | 2001-09-19 | Eisai Co., Ltd. | Piperidin Derivate als anticholinerge Linkstoffe |
US6517811B2 (en) | 1993-05-06 | 2003-02-11 | Research Corporation Technologies, Inc. | Compounds for cancer imaging and therapy |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3003843A1 (de) * | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin |
US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
FR2534255B1 (fr) * | 1982-10-11 | 1985-07-12 | Delalande Sa | Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2546169B1 (fr) * | 1983-05-20 | 1986-03-21 | Delalande Sa | N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
AU1057101A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Hydroxyethoxybenzamide derivatives and drugs containing the same |
TWI295669B (en) | 2002-10-30 | 2008-04-11 | Theravance Inc | Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds |
JPWO2004046110A1 (ja) * | 2002-11-15 | 2006-03-16 | アステラス製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 |
EP1644356A1 (de) | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Theravance, Inc. | Substituierte 4-amino-1-benzylpiperidinverbindungen |
US8673920B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US9073882B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2012058134A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
BR112014003801A2 (pt) | 2011-08-19 | 2017-03-07 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, métodos para a inibição de romk, para a provocação de diurese, natriurese ou ambas, e para o tratamento ou a profilaxia de um ou mais distúrbios |
WO2013039802A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US8999990B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2013066717A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2773351B1 (de) | 2011-10-31 | 2017-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitoren des renalen kaliumkanals der äusseren medulla |
US9139585B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel |
US9206199B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
AR092031A1 (es) | 2012-07-26 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores del canal de potasio medular externo renal |
WO2014085210A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2934533B1 (de) | 2012-12-19 | 2017-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitoren des kaliumkanals des äusseren nierenmarks |
US9604998B2 (en) | 2013-02-18 | 2017-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP2968288B1 (de) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitoren des renalen kaliumkanals der äusseren medulla |
EP3027625B1 (de) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Zur behandlung von unter anderem bluthochdruck und akuter oder chronischer herzinsuffizienz geeignete spirokondensierte derivate von piperidin |
WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
-
1976
- 1976-11-16 GB GB4773876A patent/GB1575310A/en not_active Expired
-
1977
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
EP0673927B1 (de) * | 1987-06-22 | 2001-09-19 | Eisai Co., Ltd. | Piperidin Derivate als anticholinerge Linkstoffe |
US6517811B2 (en) | 1993-05-06 | 2003-02-11 | Research Corporation Technologies, Inc. | Compounds for cancer imaging and therapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2370731A1 (fr) | 1978-06-09 |
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