DE2751181A1

DE2751181A1 - Neue therapeutika auf piperidinbasis

Info

Publication number: DE2751181A1
Application number: DE19772751181
Authority: DE
Inventors: Iglesias Jose Dr Boix; Mauri Jacinto Dr Moragues; Soto Jose Dr Prieto; Robert Geoffrey Willi Spickett; Noverola Armando Dr Vega
Original assignee: Anphar SA
Current assignee: Anphar SA
Priority date: 1976-11-16
Filing date: 1977-11-16
Publication date: 1978-05-24
Also published as: GB1575310A; FR2370731B1; ES464149A1; FR2370731A1; ES464148A1; JPS5387364A

Description

Dlpl.-lng. G. SchllebS ·1 Damutadt Claudiusweg 17A

Patentanwalt 2751181 ^ΤβΙβ'°^{η (06151) 46753}

^ Poatscheckkonto: Frankfurt a. M. 1111 57-606

Bankverbindung: Deutsche Bank AG.. Darmstadt

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An das

Deutsche Patentamt ZweibrUckenstr. 12

8000 MUnchen 2

IhrZeldien Ihr Schreiben Mein Zeichen J 054 d Tag 14.11.1977 Patentanmeldung Anmelder: Firma Anphar, S.A., Madrid (Spanien) Neue Thera-neutika auf Piferidinbasis

DIE ERi¹INDUNG bezieht sich auf neue, therapeutisch verwendbare Derivate des Piperidins, ihre Darstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind.

Neue Piperidinderivate sind gemäß der Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel:

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FOr daa Auftragsverhlltnlt gilt die Gebührenordnung der Deutschen Patentanwaltskaffliner · Gerichtsstand für Leistung und Zahlung: Darmstadt Oesprlche am Fernsprecher haben keine rechtsverbindliche Wirkung I Briet vom Blatt / DfrVlng. Q. Schlleba Patentanwalt

"^S _R3

N-CH-W-R*

( darin bedeuten:

R ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxy-{z.B.Propargyloxy-) gruppe, oder eine niedrige Acyloxygruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise einer niedrigen Alkanoyloxy-,z.ET.Acetoxygruppe), oder eine Aralkyloxy-(vorzugsweise eine Phenyl(niedrig)alkyloxy-,z.B.Benzoyloxy-) gruppe;

2

R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Sul-fonamido-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl- oder niedrige Alkylsulfonamidogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist- einschließlich Trifluoressigsäure-(vorzugsweise eine niedrige Alkanoylaminogruppe), wobei die Gruppe, die durch R symbolisiert ist (wenn etwas anderes als ein Wasserstoffatom) in 3- oder 4-Stellung des Phenylringes

1 2

steht mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome sein können;
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder auch eine Phenylgruppe;

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Brief vom BWt jf Μρ^-Ιη«. β. ScMtoba

Patentanwalt

R* eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, eine Aroyl-(z.B.Benzoyl-), Aryl-(z.B. Phenyl- oderNaphthyl-) oder Heterocyclyl- (z.B.Thienyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinyl-) gruppe;

R⁷, R und R je ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- (z.B. -CH₂-CHeCH₂) oder eine Benzylgruppe und

W eine Einfachbindung oder eine niedrige Alkylen- (z.B. -CH₂- oder -CH₂CH₂-) oder niedrige Alkenylen- (z.B. -CHsCH- oder -CH₂-CHeCH-) gruppe) , _ "

sowie deren pharmakologisch vertretbaren Salze, quartär en Ammoniumsalze und N-Oxidderivate.

Die Arylgruppe, die durch R⁴ symbolisiert ist, kann eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel:

e J

(2)

sein, worin bedeuten:

R , Br und R je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine

niedrige Alkoxy-,Hydroxy-, Nitro-, Amino-· niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, Trifluormethyl- oder niedrige Alkyl-

8 Q
gruppe, oder R und R^ binden beide eine Methylendioxy gruppe; in diesem Fall ist R ein Wassejfetoffatom.

Die Bezeichnung "niedrig", wie sie in diesem Zusammenhang auf die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Alkoxy,

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Brief vom Blatt >f DIpI -Ing. G. Schlleba

*n λ J₁ Patentanwalt

275 Vl 81

Alkynyloxy, Acyl, Acyloxy, Alkanoyloxy und Alkanoyl angewendet wird bedeutet, daß die betreffende Gruppe nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die der mehr spezifizierten Formel:

(3)

( darin bedeuten:

R ein Halogen- (vorzugsweise Chlor-)atom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxy (vorzugsweise Propargyloxy-)gruppe, oder eine niedrige Acyloxygruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise Acetoxy), oder eine Phenyl(niedrig) alkyloxygruppe (vorzugsweise Benzyloxy);

R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder niedrige Alkylamino-(vorzugsweise Methylamino-)gruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist (vorzugsweise eine niedrige Alkylaminogruppe, z.B. Acetamido oder Trifluoracetamido);

οι
R ein Wasserstoff- oder Halogen- (vorzugsweise Chlor- oder

Brom-)atom oder eine niedrige Alkylsulfonyl- (vorzugsweise

^f 1 ' 2 ·

Methylsulfonyl-)gruppe mit der Bedingung, daß R und R

nicht beide Wasserstoffatome sein können; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- (vorzugsweise Methyl-)

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Brief vom BlattJf IMpL-InO. O- Schltetw

*n ACj Patentanwalt

oder eine Phenylgruppe;

K* eine Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- (z.B.Cyclohex-3-enyl-) oder Cyclohexadienylgruppe wahlweise substituiert mit einer niedrigen Alkyl-(vorzugsweise Methyl-) gruppe, oder R^ , bedeutet eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem oder zwei Halogenatomen oder niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxygruppen, oder mit einer Methylendioxy» oder Trifluormethylgruppe, oder mit drei Methoxygruppen, oder Ir bedeutet eine Thienylgruppe oder eine Benzoylgruppe wahlweise substituiert mit einem Halogenatom (vorzugsweise £-Fluorbenzoyl);

R* ein Wasserstoffatom oder eine niedrige 'Alkyl-(vorzugsweise Methyl)gruppe;

c% 71

R und R' je ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkyl-

(vorzugsweise Methyl- oder Äthyl-)gruppe und W¹ eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Viny-

lengruppe)
sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze·

Von außergewöhnlicher Wichtigkeit sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel (3)_f in denen bedeuten: R¹ eine Propargyloxygruppe,
R eine Methylamino- oder, vorzugsweise Aminogruppe,

Ol

R ein Brom- oder, vorzugsweise. Chloratom, R^ und R' je ein Wasserstoffatom,

R^ eineCyclohexylgruppe, eine Cyclohexa-1,4-dienylgruppe wahlweise substituiert mit einer Methylgruppe, oder eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe (vorzugsweise in paraStellung ),

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Brief vom Blatt yt OipMng. G. Schliche

■n /J^, Patentanwalt

R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, je eine Methylgruppe oder, vorzugsweise ein Wasserstoffatom und

W eine Methylengruppe oder, vorzugsweise eine Einfachbindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind N-(1-£-Fluorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid, N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid, N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid, N-(1-2-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzaInid, N-(1-Cyclo- - hexa-1 ' ,4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propa-rgyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid und N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in einem Verfahren hergestellt, bei dem ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel:

,2

(4)

1 O

(worin R, R und R wie vorausgehend definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

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BrM vom Blatt $ MpV-tag. G. ScMMM

an jn Patentanwalt

(worin die verschiedenen Symbole wie vorausgehend definiert sind) umgesetzt wird* Das reaktive Derivat der genannten Benzoesäure kann ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise Methylester), ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein·

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem.inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -5° und 120⁰C durchgeführt.

Die Halogenide der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel (4 können durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder halogen!erten Kohlenwasserstoffen hergestellt werden· Die gemischten Anhydride der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel (4) werden dargestellt durch Reaktion der Säure mit z.B. einem Alkylchlorοformat in Gegenwart einer stickstoffhaltigen organischen Base, z.B.Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -20° und +25⁰C. Die Ester und Anhydride der Benzoesäure nach der ,allgemeinen Formel (4) die in dem oben beschriebenen Prozess als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, können nach den allgemein bekannten Methoden

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Brief vom Blatt 1 8 Dlpt.-Ing. O. Schllet»

■n Patentanwalt

aus den Benzoesäuren hergestellt werden.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5), in denen R ein Wasserstoffatom ist, können dargestellt werden durch Reduktion der entsprechenden 4-Piperidon-Oxime mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch reduktive Aminierung der entsprechenden 4-Piperidone in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Platin oder Raney Nickel als Katalysator. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5)_f in denen R⁵ oder/und R⁴ ist oder sind eine Cyclohexadienylgruppe, können dargestellt werden durch Reduktion d'er entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (5), in denen R oder/ und R ist oder sind eine Phehylgruppe, mit Lithium in flüssigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkylamin. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5), in denen R' eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkenyl- oder Benzylgruppe ist, können aus den entsprechenden N-Acyl substituierten Verbindungen durch Reduktion der Cabonylgruppe zu Methylen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (5) können nach Methoden dargestellt werden, die dem Fachmann vertraut sind.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) können, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, dargestellt werden in der direkten Reaktion einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (4) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5) in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels. Solche Mittel sind Siliziumtetrachlorid, ein Mono-, Di- oder Trialkylsilylchlorid, Titantetrachlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Thionyl-

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Brief vom Blatt ^ 9 Mpt^ng. α Schileb·

■η Patentanwalt

Chlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid, Toluol-£-sulfonylchlorid, Acetondimethylacetal oder polymere Dehydrierungsmittel. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B, Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Äthylacetat oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20° und 110⁰C durchgeführt.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, werden, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, aus den entsprechenden O-Methylierten Derivaten der allgemeinen Formel (1) ( d.h. R ist eine Methoxygruppe) in . einem Prozess dargestellt, der die Reaktion jeiner solchen Verbin-

dung mit Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid in Methylenchlorid oder Benzol als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° und 80⁰C beinhaltet·

Die O-Methylierten Verbindungen, die als Ausgangssubstanzen in diesem Prozess eingesetzt werden, können nach einem ähnlichen Darstellungsverfahren,wie es für die Herstellung der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) beschrieben wurde,gewonnen werden, indem man eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (4) oder eines ihrer reaktiven Derivate einsetzt, wobei R eine Methoxygruppe ist

(vgl. z.B. die englischen Patentschriften

(Anmeldungen No. 12572/74 und 35402/74).)

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, werden, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, aus den entsprechenden O-Benzylierten oder O-Acylierten Derivaten der allgemeinen Formel' (1) dargestellt; d.h· R ist eine Benzyloxy- oder eine Acyloxygruppe. Wenn ein O-Benzyliertes Derivat verwendet wird, beinhaltet der Prozess

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Brief vom Blatt \6 Dlpl.-Ing. U. Schlleb«

•n 2 O Patentanwalt

eine Debenzylierring mit Wasserstoff vorzugsweise in Gegenwart von Palladium als Katalysator bei Temperaturen zwischen 15° und 45⁰C unter Verwendung eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel. Wenn von einem O-Acylierten Derivat ausgegangen wird, können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, dargestellt werden durch saure oder alkalische Hydrolyse vorzugsweise mit Salzsäure oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 20° und 90⁰C und unter Verwendung einer Misöhung von Wasser und Alkohol als Lösungsmittel.

Bei der Darstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen "Formel (1), in denen die Symbole R und/oder.~R für eine Aminogruppe stehen, nach dem zuvor beschriebenen Prozess, ist es manchmal empfehlenswert, als Ausgangssubstanzen entsprechende Verbindungen einzusetzen, in denen die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist; dabei kann die schützende Acylgruppe vorzugsweise Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl oder Phthaloyl sein. Nach der Reaktion werden die N-Acylierten Zwischenprodukte einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen und ergeben so die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R und/oder R eine Aminogruppe ist. Die saure Hydrolyse der N-Acylierten Verbindungen kann durch Erhitzen mit einer Salzsäurelösung vorzugsweise am Siedepunkt der Reaktionsmischung erreicht werden. Die alkalische Hydrolyse wird vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Wasser/Alkohol-Lösung durchgeführt.

809821/0862

Brief vom BWt>f MpL-In₈. 3. ScMMm

an ζ)Α Patentanwalt

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften die Fähigkeit, den Effekten von Dopaminen und dopaminergisehen Mitteln endogenen und exogenen Ursprungs entgegenzuwirken und verursachen die Stimulation von serotoninergisehen Mechanismen. Unter solchen Umständen, wo sich bei der hemiostatischen Kontrolle dopaminergi 8 ehe und serotoninergische Mechanismen die Waage halten sind beide Wirkungsweisen synergetisch und es ist schwierig den genauen Anteil einer jeden am resultierenden biologischen Effekt zu bestimmen. Als Gruppe haben sie ausgeprägte Aktivitäten, die als heilsam * angesehen werden können in der Behandlung von Fettleibigkeit sowie den unterschiedlichen gastrointestinalen und cerebralen Funktionsstörungen bei Säugetieren, der Mensch eingeschlossen. Ihre charakteristischen Eigenschaften in Tierexperimenten sind die Gegenwirkung zu den Effekten dopaminergi scher Mittel wie Apomorphin, die Erzeugung von Katatonie, die Verursachung von lokaler Betäubung, die Stimulation der Verdauung und die Erzeugung spasmogener sowie spasmolytischer Effekte auf schwache Muskeln nach ursprünglich ruhendem Tonus. '

Sa jedoch innerhalb der Serien die antidopaminergische, serotoninergische und lokalanästhetische Wirkung nicht notwendigerweise parallel läuft, können die klinischen Anwendungen der ver-

schiedenen Derivate sehr unterschiedlich sein. Sie können nützlich sein als anorektische Mittel in der Behandlung von Fettleibigkeit und effektiv bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen unterschiedlichen Ursprungs, z.B. als Folge gastrointestinaler Störungen,

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Brief vom Blatt y£ DlpL-lng. Q. Schlleb·

_cn qQ Patentanwalt

kongestiven Herzversagens, postoperativer Zustände usw., sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen wie z.B. Dyspepsie, Flatulanz, Gallenregurgitationen, Hiatushernie, Magengeschwüren, Rückflußärophagitis, -Gastritis, Duodenitis und Cholelithiasis. Sie können auch Anwendung finden bei einer Vielzahl von Zuständen, die das zentrale Nervensystem betreffen, wie z.B. akute und chronische Psychose, manische Psychose, Schizophrenie, ernsthafte Verhaltensstörungen und nichtmelancholische Depressionen und Migräne.

Pur therapeutische Zwecke können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Form ihrer biologisch und pharmakologisch vertretbaren anorganischen und organischen Salze eingesetzt werden, z.B. als Sulfate, Hydrogenhalogenide (z.B.Hydrogenchlorid), Phosphate, niedrige Alkansulfonate, Arylsulfonate und als Salze aliphatischer und aromatischer Säuren mit 1 bi*s 20 Kohlenstoffatomen, welche eine oder mehrere Doppelbindungen oder andere funktioneile Gruppen wie Hydroxy, niedrig Alkoxy, Amino oder Keto besitzen können, z.B. Fumarate.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, können auch mit Alkali- oder Erdalkalimetallen pharmakologisch vertretbare Salze bilden; diese Salze können aus den Derivaten nach der Formel (1), in denen R eine Hydroxygruppe ist, durch Umsetzung mit einem Alkali- " metall-oder Erdalkalinietallcarbonat oder -hydroxid bei 40° bis 100⁰C mit Wasser, Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel gewonnen werden.

809821/0862 COPV

Brief vom Blatt y£ DIpL-tng. G. Sdillebt

an O *1 Patentanwalt

Sie können auch in der Form von pharmakologisch vertretbaren quartären Ammoniumsalzen, wie sie in der Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit niedrigen Alkylhalogeniden oder mit Sulfaten entstehen, verwendet werden oder in Form säuerstοffhaltiger Derivate, in denen der Sauerstoff an das Stickstoffatom des Piperidinkerns gebunden ist, den N-Oxiden.

Die pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze und N-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf "pharmazeutische Zusammensetzungen als deren aktiver Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder eines ihrer pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, oder quartären Ammoniumsalze oder N-Oxide in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten ist. Die Mischungen werden vorzugsweise in eine Form gebracht, die für orale, topicale, percutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist.

Die pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung - oder den Verbindungenoder deren Salze oder N-Oxide vereinigt werden und so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung werden vorzugsweise an eine Verabreichung per os angepaßt. In diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten,

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Brief vom Blatt V^ Dlpl.-lng. G. ScIiIMm

•η Q (, Patentanwalt

Kapseln, Pastillen oder Brausegranulat oder in flüssige Präparate, wie z.B. Mixturen, Elexiere, Sirups oder Suspensionen gebracht werden, die alle eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.

Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden können, gehören flüssige und feste Verdünner, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, wenn erwünscht zusammen mit färbenden oder aromatischen Agentien. Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigerweise zwischen " 0,5 und 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, ,-der aktiven Komponente oder die entsprechende Menge eines Säureadditionssalzes, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quartären Ammoniumsalzes oder N-Oxids davon enthalten. ■

Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wässerige Lösungen eines Salzes oder eines anderen Derivates der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit, z.B. Sucrose, so daß ein Sirup entsteht. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung oder eines ihrer Säuradditionssalze, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quartären Ammoniumsalze in Wasser enthalten, zusammen mit einem suspendierenden Agens oder einem Aromastoff.

Die Mischungen für eine parenterale Injektion können aus den wasserlöslichen Salzen hergestellt werden, welche gefriergetrocknet sein können oder nicht, und die in wasser oder einer für Parenteralinjektion geeigneten Flüssigkeit gelöst werden können.

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BrM vom BWt 1/5 «pL-fa«. β. ScMMm

mi 9 S" Petantanwalt

Bin weiterer Aspekt der Erfindung ist, daß die Verbindungen zum oralen, in geeigneten Fällen auch parenteralen Gebrauch mit anderen anti-Säure- und anti-Ulkermitteln (ausgenommen anticholinergische Mittel) gemischt werden können.

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Brief vom Blatt 3ΛΓ DIpL-Ing. Q. Schllebs

en 3Λ» Patentanwalt

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung der Piperidinderivate der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

Eine Lösung von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (18,7 g» 0,05 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde zu einer anderen Lösung von Bortribromid (14,2 ml; 0,15 Mol) in Methylenchlorid (75 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann in eine Mischung einer gesättigten Lösung von Natriumbicarboriät in Wasser (2 Liter) und Methylenchlorid (1 Liter) gegossen. Die organische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab eine Paste, die in Petroläther aufgeschlämmt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer gesättigten alkoholischen Chlorwasserstofflösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid (12 g); Schmelzpunkt 173°-175°C.

Das als Ausgangssubstanz eingesetzte N-(1-Benzylpiperid-4-yl)· 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (15»1 gi 0,075 Mol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -15° bis -10⁰C gekühlt. Danach folgte langsam die Zugabe von Triäthylamin (10,5 :^1; 0,075 Mol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gefolgt von Äthylchloroformat (7,05 ml; 0,075 Mol) ebenso gelöst in trockenem Tetrahydrofuran.

Das Rühren wurde für eine Stunde bei -15° bis -10° fortge-

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Brief vom Blatt 1/f MpMng. Q. Schllebs

an 5"^. Patentanwalt

setzt und dann i-Benzyl-4-aminopiperidin (14,26 g; 0,075 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Unter Schütteln nahm die Temperatur der Reaktionmischung Raumtemperatur an, auf der sie für weitere 6 Stunden gehalten wurde bevor der Niederschlag abfiltriert wurde. Die organischen Extrakte wurden bei niedriger Temperatur eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.

Die Chloroformextrakte wurden bei niedriger Temperatur eingeengt und ergaben eine Paste, die in warmem Liäthyläther aufgelöst wurde und daraus auskristallisierte· 21,2 g einer weißen - Festsubstanz, N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-me£hoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurden so erhalten; Schmelzpunkt 193°-195°C.

2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure wurde nach folgendem Verfahren hergestellt:

£-Aminosalicylsäure (30,6 g; 0,2 Mol) und 100 cc Äthanol wurden in einen 250 ml Kolben eingefüllt und die Mischung auf 40⁰C erhitzt. Dann wurde Acetanhydrid (20,4 g» 0,2 Mol) so zugegeben, daß die Temperatur 50⁰C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei 50⁰C drei Stunden lang gerührt. Das Produkt, 4-Acetamidosalicylsäure (36 g),wurde abfiltriert; Schmelzpunkt 235⁰C.

4-Acetamidosalicylsäure (34 g» 0,17 Mol), Kaliumcarbonat (57_t96 g; 0,42 Mol) und 250 ml Aceton wurden in einen 500 cc Kolben eingefüllt und die Mischung auf 40⁰G erhitzt. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur wurde dann Methylsulfat (5i_t4O g; 0,408 Mol) während etwa 15 Minuten zugegeben'und die Mischung anschließend für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde der Kaliumsulfatniederschlag abfiltriert und die

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Brief vom Blatt yö DlpU-lng. Q. Sdilteb·

■η f)Q Patentanwalt

acetonische Lösung auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Durch Verdünnen mit Diäthyläther wurde eine Festsubstanz erhalten, die abfiltriert wurde. Dies ergab 34 g Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat; Schmelzpunkt 13O°-132°C.

Methyl-2-methoxy-4-acetamidobenzoat (34,8 g), 180 ml Essigsäure und eine Spur Eisenchlorid wurden in einen 500 cc Kolben gefüllt, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Gaseinlaßversehen war. Die Festsubstanzen wurden unter Erwärmen aufgelöst und die Lösung dann auf 15⁰C abgekühlt. Unter Konstanthaltung dieser Temperatur durch Kühlen wurde ein Chlorstrom durch - die Lösung geleitet bis eine Gewichtszunahme-um 11,2 g erfolgt war. Die resultierende Lösung wurde in 2 Liter Wasser ,gegossen und die ausfallende weiße Festsubstanz abfiltriert, so wurden 33 g Methyl-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoat erhalten; Schmelzpunkt 149°-152°C.

Methyl^-methoxy-^-acetamido-S-chlorbenzoat (25,75 g» 0,1 Mol) suspendiert in 100 ml Äthanol wurden in einen 500 cc Kolben eingefüllt. 40 g Natriumhydroxid gelöst in 150 ml Wasser wurden zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende weiße Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (17 g)» Schmelzpunkt 213-215 C.

BEISPIEL 2

Eine Suspension von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid (5 gJ 0,014 MoI)- hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben- in einer wässerigen 2 η Natriumhydroxid-

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BrM vom BMt Vg OIpLAn₉. O. ScMtoba

an Oft Patentanwalt

lösung (250 ml)wurde bis zur vollständigen klaren Lösung erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Natriumsalz des N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid (5,1 g) aus; Schmelzpunkt 268°-270°C (Zers.).

BEISPIEL 5

Zu einer gerührten Lösung von 2-«-Benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (7,0 g; 0,025 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Triäthylamin (2,5 g, d.h. 3,6 ml; 0,025 Mol) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde auf -5° bis 1O⁰C . gekühlt und unter Konstanthaltung dieser Temperatur Äthylchloroformat (2,6 g, d.h.2,4 ml; 0,025 Mol) zugegeben. Nachdem eine halbe Stunde lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1-Benzyl-4-aminopiperidin (4,8 g; 0,025 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise addiert, wobei die Temperatur auf ca. -10⁰C gehalten wurde«Nach einer Stunde wurde die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt, die wässerige Mischung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.), entfärbt und zur Trockene eingedampft und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid (7,0 g). Die Pestsubstanz wurde mit einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt und ergab so das Hydrochloridmonohydrat; Schmelzpunkt 173°-175°C. /

Auf ähnliche Weise wurden,ausgehend von den geeigneten Materialien der allgemeinen Formeln (4) und (5),auch hergestellt:

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Brief vom Blatt 2Ö Dlpl.-Ing. Q. Sehlieb·

cn όΌ Patentanwalt

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloride 230°-232°C (Zers.). Bis-(N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 163⁰C.

N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 183°- 185⁰C. N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid; Schmelzpunkt des Fumarates 195°-197°C.

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 235°-237°C.

N-(1-p_-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 191°-193°C. N-(i-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 247°-249°C (Zers.), N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 232°-234°C (Zers.). N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 230°-232°C (Zers.). N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidj Schmelzpunkt des Fumarates 223°-225°C.

BiS-(N-(1-£-methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat;Schmelzpunkt 2O5°-2O7°C. Bis-(N-(1-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 208°-210°C. N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 228°-229°C.

809821/0862

Brief vom Blatt 2*f WpL-Ing. Q. Schliefe

an *^/\ Patentanwalt

Bis-(N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 2O3°-2O5°C(Zers.).

N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 17O°-172°C.

N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloride 194°-196°C (Zers.).

N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 204°-206°C.

N-(i-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 237°-239°C (Zers.).

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 226°-228°C.

N-(1-£-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-acetaoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 243°-245°C.

N-(i-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 224°-226°C (Zers.).

N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 174°-176°C (Zers.).

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 163°-165°C.

N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids·244°-246°0.

N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 219-221⁰C (Zers.).

N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethypiperid-4-yl)r2-benzyloxy-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 2O3°-2O5°C (Zers.).

809821/0862

Brief vom Blatt ££ Dlpi.-Ing. Q. Schileb·

an Oo Patentanwalt

275118 I

N-O-O-ThienylmethylJpiperidM-y^-^-benzyloxy^-acetamido-S-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloride 218°-22O°C. N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 213°-215°C. N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 226°- 228⁰C.

N-(i-m-Trifluormethylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Puamarates 226°-228°C. N-(1-Cyclohexa-1·_f4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amnio-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 168°-17O°C. N-(i-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 162°-164°C. N-Ci-Ci-Cyclohexa-I'_f4'-dienylaethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Puamarates 198°-200°C. N-O-Cyclohexa-I · ,4^f-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 151°-153°C. N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 197°-199°C. N-Ci-Cyclohexa-I',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsulfonylbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 2O3°-2O5°C. N-Methyl-N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzam.id; Schmelzpunkt des Pumarates 192°-194°C (Zers.). Bis-(N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 2O2°-2O4°C (Zers.).

N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 218°-222°C (Zers.).

809821/0862

Brief vom Blatt J&5 MpL-kig. Q. SchlMw

•n *33 Patentanwalt

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-5-methylsulfonylbenzamid; Schmelzpunkt des HydroChlorids 175°-177°C (Zers.).

N- (1 -j>-Chlorbenzylpiperid-4-yl) ^-propargyloxy^-amino-S-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloride 210°-212°C (Zers·).

N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid;Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 163°-165°C.

N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 210°-212° C(Zers.).

N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 223°- 225⁰C (Zers.).

N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 199°-2O1°C.

Bis-(N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 182°-184°C.

N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloride 218°-220°C (Zers.).

Bis-(N-(1-Cyclohex-3-enylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid)fumarat; Schmelzpunkt 191°-193°C (Zers.).

N-(1-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 215°- 217⁰C (Zers.).

N- (1 - ( 3-2-Pluorbenzoylpropyl )piperid-4-yl) ^-propargyloxy^- amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 177°-179°C.

N- (1 -Diphenylmethylpiperid-4-'yl )-2-propargyloxy-4-amino-5-chlobenzamid; Schmelzpunkt 19O°-192°C.

N-(1-(3 f4-Methylendiosybenzyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 241°-

243⁰C (Zers.). 809821/0862

Brief vom Blatt 2^ Dlpl.-Ing. Q. Schlleb·

an *·{ L Patentanwalt

275118T"

N-(1-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 242°- 244⁰C (Zers.).

N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-niethylaniino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 233°-235°C (Zers.). N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 146°-148°C.

N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamidj Schmelzpunkt des Pumarates 184°-186°C (Zers.). N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-aminobenzamid; Schmelzpunkt des Fumarates 231°-233°C (Zers.).

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt des Fumarates 198°-2OO°C (Zers.).

N-(i-Phenethylpiperid-4-yl)-2-chlor-4-acetamidobenzamid; Schmelzpunkt 146°-148°C. /

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 206°-208°C (Zers.). N-(1-Cyclohexa-1',4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid; Schmelzpunkt 159°-161°C. N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridmonohydrats 205°-207°C (Zers.). N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 198°-200°C (Zers.).

N-(1-£-Methoxybenzylpiperid-4-yl)-2-propargyLoxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 23O°-232°C (Zers.).

809821/0862

Brief vom Blatt 2J5 WpWnfl. G. Schltet»

Patentanwalt

N-O-ja-FluorbenzylpiperidM-yl^-propargyloxy^-amino-S-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 213°-215°C (Zers.). N-(i-(2-Cyclohexa-1·_f4'-dienyläthyl)piperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Hydrochloridhemihydrats 210°-212°C (Zers.).

N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-methylamino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 209°-211°C. N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-brombenzamid; Schmelzpunkt 158°-16O°C. N-Äthyl-N-(1-benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt 201°-203°C (Zers.). N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2,5-dichlor-4-aminobenzamid; Schmelzpunkt des Fuamarates 234°-236°C (Zers.).

Die oben erwähnten Fumarate wurden erhalten durch Zugabe der stöchiometrischen Menge Fumarsäure zu einer heißen Lösung der Base in Äthanol. Die sich ergebende heiße Lösung wurde abgekühlt, wobei die Fumarate auskristallisierten.

BEISPIEL 4

Eine Suspension vonN-(i-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid (5»O g; 0,01 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - und "\0% Palladium/ Aktivkohle Katalysator (0,5 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wurde unter Wasserstoff (0,5 atm Druck) eine Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, der Rückstand mit heißem Methanol gewaschen und die organische Lösung im Vakuum eingeengt; so wurde N-(1-Phenyläthylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid (3,3 g) erhalten;

809821/0862

Brief vom Blatt ££ Dlpj.-Ing. G. Schllebs

«I *\(q Patentanwalt

ö ö 275Ί181

Schmelzpunkt 273 -275 C.

Ausgehend von den entsprechenden 2-Benzyloxy-benzamiden wurden in ähnlicher Weise hergestellt:

N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Fumarates 241°-243°C.

N-(i-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 247°-249°C.

N-(1-£-Chlorbenzylpiperid-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 269°-270°C.

N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 199°-201°C (Zers.). N-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 268°-27O°C (Zers.). N-(i-(i-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbfinzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 271°-273°C (Zers.). N-(1-ihenyläthylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 313°-315°C (Zers.). N-(i-(3_f4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 265°-267°C (Zers.). N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 253°-255°C. N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-5-methylsulfonylbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 296°-298°C (Zers.)_# N-(1-Benzyl-3-methylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Fumarates 249°-25i°C (Zers.).

Die oben erwähnten Fumarate wurden erhalten durch Behandlung der freien Base (hergestellt durch Behandlung dee Hydrochlorids

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Brief vom Blatt 27 WpL-'ng. C. Schitob·

an ^"7 Patentanwalt

mit Natriumbicarbonat)mit einer stöchiometrischen Menge Fumarsäure In heißem Äthanol. Die sich ergebende heiße Lösung wurde abgekühlt, wobei die Fumarate auskristallisierten.

BEISPIEL 5

Sine Suspension von N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-methoxy-^-acetamido-S-chlorbenzamid (5 g» 0,011 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - ,Triäthylamin (1,54 ml; 0,011 Mol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (2,6g;/0,0195 Mol) in 1,2-Dichloräthan (150 ml) wurde unter Rückfluß 12 Stunden lang gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die Lösung in eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na₂SO.), entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther aufgeschlämmt und ergab 3 g des rohen N-(i-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid. Die Verbindung wurde mit einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt und ergab das Hydrochlorid, welches aus Methanol umkristallisiert wurde. So wurden 1,8 g des reinen N-(1-Cyelqhexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid erhalten; Schmelzpunkt 272°-274°C.

BEISPIEL 6

Eine Mischung von N-(1-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (3,4 g» 0,0072 Mol) - hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - , wässerige 8 η Natriumhydroxidlösung (50 ml) und Methanol (50 ml) wurde 72 Stunden lang bei

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Brief vom Blatt 28" Dipl.-«ng. O. Schlleb·

an ^29 Patentanwalt

Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen und die wässerige Lösung mit kozentrierter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO.), das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diäthyläther aufgeschlämmt und ergab eine Festsubstanz (1,8 g). Diese Festsubstanz wurde in heißem Äthanol suspendiert und mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Beim Abkühlen dieser Lösung kristallisierte das Fumarat des N-(i-Cinnamylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid aus; Schmelzpunkt 212°-214°C (Zers.).

Nach einem ähnlichen Verfahren wurde N-(1-Cyclohexa-1·, 4^ldienylmethylpiperid-4--yl)-2-hydroxy-4-<acetaInido-5-chlorbenzaInidfumarat hergestellt; Schmelzpunkt 219°-221°C (Zers.).

BEISPIEL 7

Eine Mischung von N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (5,26 g; 0,01 MoI)- hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -, konzentrierter Salzsäure (5 ml), Methanol (35 ml) und Wasser (40 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Während der Reaktion bildet sich eine viskose Flüssigkeit, die beim Abkühlen erstarrt. Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt, das Methanol im Vakuum entfernt und die Festsubstanz auf einem Filter gesammelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurden 3,8 g N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid erhalten; Schmelzpunkt 198°-200°C.

Ausgehend von den entsprechenden 4-Acetamido-benzamiden

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Brief vom Blatt 2# OtpWng. G. Schltebs

an ^Q Patentanwalt

wurden .in ähnlicher Weise auch hergestellt:

N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 2O5°-2O7°C.

N-(1-(2-Methoxy-5-chlorbenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 241°-243°C.

N-(i-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 229^O-231°C.

N-(i-(1-Phenyläthyl)piperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 29O°-292°C (Zers.).

N-(i-£-chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt des Pumarates 221°-223°C.

N-(1-(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat; Schmelzpunkt 177°-179^OC.

N-(1 -m-Trifluoimethylbenzylpiperid-4-yl )-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 239°-240°C.

N-(1-Cyclohexylmethylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid; Schmelzpunkt 253°-255°C.

Die oben erwähnten Pumarate wurden aus den entsprechenden Hydrochloriden nach dem am Ende von Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 8

Eine Lösung von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-trifluoracetylamino-5-chlorbenzamid (8,2 g; 0,015 Mol) -hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -in Methanol (50 ml), eine wässerige 8 η Natriumhydroxidlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die

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Brief vom Blatt ^O DIpL-Ing. Q. Schileb·

an } r> Patentanwalt

Mischung mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung getrocknet (NapSCK) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten äthanolischen Salzsäurelösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochloridmonohydrat (6,4 g); Schmelzpunkt 173°-175°C.

BEISPIEL 9

Eine Lösung von N-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylpiperid-4-yl)-2-acetyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (4,2 g; 0,0094 Mol) hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -in Äthanol (20 ml), konzentrierte Salzsäure (4,2 ml) und Wasser' (50 ml) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO.), das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Diäthyläther aufgeschlämmt und ergab eine Festsubstanz (2,9 g). Diese Substanz wurde in heißem Äthanol suspendiert und mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure behandelt. Beim Abkühlen dieser Lösung kristallisierte das Fumarat des N-O-Cyclohexa-1·,4'-dienylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamids aus; Schmelzpunkt 224°-226°C (Zers.).

BEISPIEL 10

NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (8,25 g» 0,04 Mol) und 1-Benyl-4-aminopiperidin (7,6 g; 0,04 Mol) wurden nacheinander zu einer Lösung von 2-Acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenz6esäure (10,8; 0,04 Mol) in Methylenchlorid (250 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die unlösliche N,N¹-Di-

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Brief vom Blatt Jl ' Dlpl-tn«. Q. Schiebt

an |i i Patentanwalt

cyclourea abfiltriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt;das ergab eine Pestsubstanz· Diese wurde mit einer äthanolischen Salzsäurelösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-acetoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamidhydrochlorid (12,0 g); Schmelzpunkt 226°-228°C.

BEISPIEL 11

Eine Lösung von 2-Benzyloxy-4-trifluoracetylaπlino-5-chlorbenzoylchlorid (19,6 g; 0,05 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde portionsweise zu einer anderen Lösung von 1-Benzyl-4-aminopiperidin (8,75 g» 0,046 Mol) und Trfäthylamin (6,45 ml; 0,046 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) hinzugegeben. Nachdem die Zugabe bei Raumtemperatur beendet worden war, wurde die Mischung bei dieser Temperatur 48 Stunden lang gerührt und und dann im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert· Die organische Lösung wurde getrocknet (NapSO,) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in heißem Äthanol suspendiert, mit einer äthanolischen Salzsäurelösung behandelt und ergab N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyoxy-4-trifluoracetylamino-S-chlorbenzamidhydrochlorid (17,5 g)» Schmelzpunkt 163^O-165°C,

BEISPIEL 12

Zu einer Lösung von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (3,16 g; 0,06 Mol) -hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 - in Aceton (150 ml) wurde eine Lösung von Methyljodid (1 ml; 0,016 Mol) in Aceton (20 ml) langsam zugegeben· Nachdem bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt

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Brief vom Blatt 3£ Dlpl.-Ing. O. Schllebs

*n Aq Patentanwalt

worden war, wurde eine zusätzliche Menge Methyljodid (1 ml; 0,016 Mol) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid-methyljodid auskristallisierte; Schmelzpunkt 229°-231°C.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt:

N-(i-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid-methyljodid; Schmelzpunkt 182⁰C und N-(1-Cyclohexa-1·,4^l-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-methylsu:
(Zers.).

methylsulfonylbenzamid-methyljodid; Schmelzpunkt 192°-194°C

BEISPIEL 15

Eine Mischung von N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (9,84 g; 0,02 Mol)- hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3 -, Eisessig (50 ml) und 30?£iger Wasserstoff peroxilösung (5,1 ml) wurden bei Temperaturen zwischen 70° und 8O⁰C für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na^SO,) und das Lösungsmittel bis zur Trockene eingedampft; es entstand eine Festsubstanz, die mit Diäthyläther gewaschen wurde. So wurde N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid-N'-oxid (2,0 g) erhalten, welches mit Jrumarsäure, wie am Ende von Beispiel 3 beschrieben, behandelt wurde; Schmelzpunkt des Fumarates 153°- 155°C (Zers.).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische

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Brief vom Blatt 3^ DipL-tng. U. Sehlieb·

an ' L'l Patentanwalt

Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL U

100.000 Tabletten mit jeweils 3 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargylo:^-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 300 g

mikrokristalline Zellulose 1850 g

Lactose, sprühgetrocknet 9620 g

Carboxymethylstärke 570 g

Natriumstearylfumarat 80 g

kolloides Siliziumdioxid 80 g

Verfahren;

Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Netzweite passiert. Anschließend wurden die Pulver 30 Minuten lang in einem geeigneten Mixer gemischt und unter Verwendung von 6 min Scheiben und flach abgeschliffenen Stanzen in 125 mg Tabletten gepresst. Die Zersetzungszeit der Tabletten betrug ungefähr Sekunden.

BEISPIEL 15

100.000 Kapseln mit jeweils 4 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 400 g

Lactose 8500 g

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Brief vom Blatt

DIpI₁-IiIg. O.	Sdillebt
Patentanwalt
27511	B I
370	g
8200	g
530	g

Natriumlaurylsulfat Getreidestärke Alpintalkum
Verfahren;

Die obigen Bestandteile wurden durch ein 40 mesh Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Mixer vermischt und auf 100.000 Gelatinekapseln (180 mg) verteilt.

BEISPIEL 16

10.000 Supositorien mit jeweils 4 mg N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 40 g

Theobromaöl 19960 g

Verfahren: ,;

Das Theobromaöl (Kakaobutter) wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin suspendiert. Die Mischung wurde dann in geeignete Supositorienformen gegossen, wodurch 2,0 g Supositorien entstanden.

BEISPIEL 17

50.000 Ampullen mit jeweils 3 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:

N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-

/ S-chlorbenzamidhydrochlorid 150 g

Natriumchlorid 500 g

Wasser von Injektionsqualität s.q. 100 Liter

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Brief vom Blatt y$ WpL In₉. α ScMtob·

an · L ζ Patentanwalt

Verfahren;

Das N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid und das Natriumchlorid wurden unter leichtem Erwärmen in ungefähr 80 Liter Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf 100 Liter mit Wasser aufgefüllt, durch einen Bakterienrückhaltefilter passiert und in bekannter Vorgehensweise in 2 ml Glasampullen gefüllt.

Die Herstellung der Injektionslösung kann unter sterilen Bedingungen erfolgen. Es ist aber auch möglich,unter normalen Bedingungen zu arbeiten und dann die gefüllten Ampullen einer Heißsterilisation zu unterwerfen. r

BEISPIEL 18

1.000 Flaschen (150 ml Passungsvermögen) mit jeweils 45 mg N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid wurden wie folgt hergestellt: N- (1 -Benzylpiperid-4-yl) ^-propargyloxy-^-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid 45 g

Sorbit 70000 g

Sorbinsäure 125 g

Zitronensäure 125 g

destilliertes Wasser s.q. 150 Lit.

Aromastoff . s.q.

Verfahren;

Das N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrochlorid und die Sorbinsäure/wurden in 100 Litern Wasser gelöst und dann der Sorbit, die Zitronensäure und der Aromastoff hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 150 Liter aufgefüllt und auf die Flaschen verteilt.

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Brief vom Blatt 3& DIpL-Ing. <3. Schileb«

an LL Patentanwalt

Ähnliche Zusammensetzungen wie die in den Beispielen 14 bis 18 beschriebenen können hergestellt werden, wenn man als aktive Bestandteile andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) als N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid einsetzt; z.B. andere Produkte, wie sie in den Beispielen 1 bis 13 erwähnt sind.

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Claims

Brief vom Blatt ΎΙ DIpL Ine. 3. Schllet» *n Patentanwalt PATENTANSPRÜCHE:

1. Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

(D

—C H-CH-W-

( darin bedeuten:

R ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder niedrige Alkynyloxygruppe, oder eine niedrige Acylgruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, oder eine Aralkyloxygruppe;

2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine Sulfonamide»-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkylsulfonyl oder niedrige Alkylsulfonamidogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, die Gruppe, die durch R symbolisiert ist steht - wenn sie etwas anderes als Wasserstoff ist- in 3-oder

1 2 4-Steilung des Phenylringes mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome sein können;

R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige

Alkenylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder fine Phenylgruppe;

R^ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, oder eine Aroyl-, Aryl- oder Heterocyclylgruppe;

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ORIGINAL INSPECTED

Brief vom Blatt Y Dlpl.-Irg. G. Schlleba

an Q Patentanwalt

R-³, R° und R' je ein Wasserstoff atoir., eine niedrige Alkyl-,

niedrige Alkenyl- odor Benzylgruppe und V eine Sinfachbindung oder eine niedrige Alkylen- oder niedrige Alkenylengruppe)

sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditions-, Alkali metall-, Erdalkalimetall- und quartaren Ammoniumsalze oder N-Oxide.

2. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1 , worin R^ eine Phenylgruppe der allgemeinen Pomel:

Ε³

^ IO

ist; darin bedeuten:

R⁸, r" und R je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine niedrige Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, Trifluorinethyl- oder niedrige Alkyl- j gruppe, oder R und Br binden beide eine Methylendioxygruppe- in diesem Fall ist R ein Wasserstoffatom.

3. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen

Formel:

*⁷

⁵'

*⁷ X a

N-CH-W-R

(3)

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Brief vom Blatt jf D'pl.-Ug. G. Schlleb»

an O Patentanwalt

275 I IB I

( darin bedeuten:

R¹ ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Alkynyloxygruppe, oder eine niedrige Acyloxygruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist, oder eine Phenyl(niedrig)-

Alkoxygruppe;
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino-"oder Alkylaminogruppe, oder eine niedrige Acylaminogruppe, in der der Acylteil von einer Carbonsäure abgeleitet ist;

2'

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine niedrige Alkyl-

1' 2¹

sulfonylgruppe mit der Bedingung, daß R und R nicht beide Wasserstoffatome sein können;

R^ ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Phenylgruppe; R^ eine Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- oder Cyclohexadienylgruppe v/ahlweise substituiert mit einer niedrigen Alkylgruppe, oder At

K* ist eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem oder zwei Halogenatomen oder niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxygruppen, oder mit einer Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe, oder mit drei Methoxygruppen, oder R^" ist eine Thienylgruppe oder eine Benzoylgruppe wahlweise substituiert mit einem Wasserstoffatom oder einer niedrigen Alkylgruppe;

R und R' je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und

W¹ eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Äthylen- oder Yinylengruppe)

sowie pharmakologisch vertretbare Säureadditionssalze davon.

Brief vom Blatt / Dlpl.-I.ig. C. SctiUeba

an f. Patentanwalt

4. Piperidinderivate gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, in denen

W oder W eine Einfachbindung darstellt und deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.

5. Piperidinderivate ger?.äi3 Anspruch 3, in denen bedeuten:

1 '

R^f eine Propargylgruppe, R eine Amino- oder Methylaminogruppe,

pt 31 71

R ein Chlor- oder Broraatom, R und R je ein Wasserstoffatom, R^ eine Cyclohexyl- oder Cyclohexa-1,4-dienylgruppe wahlweise substituiert mit einer Methylgruppe, oder eine Phenylgruppe wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder

El β I

Methoxygruppe, R und R , die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und W¹ eine Einfachbindung oder die Methylengruppe, sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.

6. Piperidinderivate gemäß Anspruch 3 oder 5, in denen R und R je ein Wasserstoffatom ist, V/¹ eine Einfachbindung darstellt und R¹, R^ , R und R' wie in Anspruch 5 definiert sind, sowie deren pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.

7. N-(1-£-Pluorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

8. N-(1-(4-Methylcyclohexa-1,4-dienyl)methylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

9. N-(1-£-Methylbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

1Q. N-(i-£-Chlorbenzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid,

11. N-(1-Cyclohexa-1',4'-iienylmethylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-araino-5-chlorbenzaraid.

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Brief vom Blatt J D'pl.-'nfl. O. Schitob»

an C Patentanwalt

12. N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-propargyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid·

13. N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-2-hydroxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

14. N-(1-Berji2ylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-aaiino-5-chlorbenzamid.

15. Ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 und wie am Ende von Beispiel 3 erwähnt, wenn es nicht in den Ansprüchen 7 bis 13 enthalten ist.

16. Ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, wenn es als Produkt nach Beispiel 4 oder wie am Ende dieses Beispiels erwähnt erhalten wird·

17. Piperidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, wenn sie als Produkte nach den Beispielen 5» 6, 7» 8, 9» 10 oder 11 oder wie am Ende dieser Beispiele erwähnt erhalten werden.

18.Pharmakologisch vertretbare Säureadditionssalze von Piperidinderivaten nach einem der Ansprüche 7 bis 17.

19.Pharmakologisch vertretbare quartäre Ammoniumsalze von Piperidinderivaten nach einem der Ansprüche 7 bis 17.

20. Die N-Oxidderivate von Piperidinderivaten nach einem der Ansprüche 7 bis 17.

21.Pharmakologisch vertretbare Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze von Piperidinderivaten nach Anspruch 16 oder 17» wenn das Piperidinderivat eine Hydroxygruppe besitzt.

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Brief vom Blatt yf. Dlpl.-Ing. G. Schlleb»

an (q Patentanwalt

22. N-(1-3enzylpiperid-4-yl)-2-09nzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenzanid-methyljodid, l;-(1-j>-I'iethylbenzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorben2amid-methyljodid und Ii-(1-Cyclohexa-1·,4'-dienylmethylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-5-nethylsulfonylbenzamid-methylQodid.

23. N-(i-Benzylpiperid-4-yl)-2-benzyloxy-4-acetamido-5-chlorbenamid-N'-oxid.

?4. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives Derivat der Benzoesäure nach der allgemeinen Formel:

COOH

(4)

1 P

(worin R, R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:

-CH-W-R^M

(worin die verschiedenen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind) reagiert.

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Brief vom Blatt Oft CIpJ. Ing. 1. Schtiebs

an TL Patentanwalt

25. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24, in dem ein Halogenid, Alkylester, Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid der Benzoesäure verwendet wird.

26. Ein Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, in dem die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels hei Temperaturen zwischen -5° und t20°C durchgeführt wird.

27. Eine Modifizierung des Verfahrens nach Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, daß eine Benzoesäure der allgemeinen Formel (4) nach Anspruch 24 mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5) nach Anspruch 24 in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels bei Temperaturen zwischen 20° und 110⁰C in einem

inerten organischen Lösungsmittel reagiert.

28. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Methoxygruppe ist, mit Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid bei Temperaturen zwischen 20° und 80⁰C umgesetzt wird, unter Verwendung von Methylenchlorid oder Benzol als Lösungsmittel·

29. Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperldinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Benzyloxygruppe ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator bei Temperaturen zwischen 15° und 45⁰C umgesetzt wird, unter Verwendung eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.

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^{Erief v}°™ Blatt Υ Dipl. Ing. ·3. Schilebe

an V Patentanwalt

30« Ein Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin R eine Hydroxygruppe

ist, dadurch gekennzeichnet, da.3 eine entsprechende Verbindung dieser Formel, worin aber R eine Acyloxygruppe ist, einer sauren oder alkalischen Hydrolyse mit Salzsäure oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 20° und 90⁰C unterworfen wird, unter Verwendung einer Mischung von V/asser mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel.

31. Ein Verfahren gemäß einem jeden der Ansprüche 24 bis 27

zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel

1 2

nach Anspruch 1, v/orin R und/oder R eine Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminogruppe(n) des Benzoesäurereaktanten der allgemeinen Formel (4)nach Anspruch 24 durch eine Acylgruppe geschützt ist (sind) und nach der Reaktion mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (5) nach Anspruch 24 die schützende(n) Acylgruppe(n) der N-Acylierten Zwischenprodukte durch saure oder alkalische Hydrolyse entfernt wird(werden), mn so die entsprechende Verbindung nach Anspruch 1 zu ergeben, worin R und/oder R eine Aminogruppe ist.

32. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch eine bekannte Methode das so erhaltene.Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 in einpharmakologisch vertretbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.

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Brief vom Blatt #5 Dfpl.-In* G. Schltebs

an Q Patentanwalt

33. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Xonvertierungsschritt, "bei dem durch eine bekannte Methode das Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 , worin R eine Hydroxygruppe ist, in ein pharmalo logisch vertretbares Alkalimetall- oder Erdalkalirietallsalz umgewandelt wird.

34. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch eine bekannte Methode das so erhaltene Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 in einpharmakologiech vertretbares quartäres Ammoniumsalz umgewandelt wird.

35. Ein Verfahren entsprechend irgendeinem der Ansprüche 24 bis 31 gefolgt von einem Konvertierungsschritt, bei dem durch eine bekannte Methode das so erhaltene Piperidinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 in ein N-Oxidderivat uoge'.randelt wird.

36. Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und dessen Säureadditionsund Alkalimetallsalze, wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 1,2 oder 3.

37. Verfahren zur Darstellung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und dessen Säureadditions-, quartären Ammoniumsalze und N-Oxidderivate, wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 4 bis 13.

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Brief vom Blatt ^/> Dipl.-Inj. G. Sdilieb·

an AC\ Patentanwalt

33. Piperidinderivate der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, deren Säureadditionssalze, Alkalinetall- oder Erdalkalimetallsalze, quartären Ammonrunslaze und Il-Oxidderivare, wenn sie nach einem der Verfahren gemäS den Ansprüchen 24 bis 37 hergestellt v/erden.

39. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, als deren aktiver Bestandteil ein Piperidinderivat nach irgendeinen der Ansprüche 1 bis 17, oder ein pharmalcologisch vertretbares Säureadditions-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quartäres Ammoniumsalζ oder !!-Oxid davon enthalten ist in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

40. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 39 wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben.

41. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch wie im wesentlichen vorausgehend beschrieben mit besonderem Bezug auf die Beispiele 14 bis 18.

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