DE69128236T2 - N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf neue N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate.
- Aus GB 2 194 236 A wurden das 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine und Säureadditionssalze davon bekannt. Für diese Verbindungen wurde eine Aktivität auf das zentrale Nervensystem und die Verwendung in der Therapie von CNS-Stimulierung und Dopamin-Agonisten angedeutet. In GB 2 162 184 A wurden unter anderen 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin-derivate und Säureadditionssalze davon beschrieben. Für diese Verbindungen wurden Zentralnerveneffekte, z.B. antiaggressive, anxiolytische, narkosispotenzierende und hypnotische Wirkungen angedeutet. In FR-A-2 566 774 wurden 1-Phenyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate beschrieben. Für diese Verbindungen wurden Aktivität an das zentrale Nervensystem, z.B. antiaggressive und soporifische Wirkungen angedeutet. In keiner dieser Publikationen wurden muskelrelaxante oder antikonvulsive Wirkungen für die darin beschriebenen Verbindungen angedeutet.
- In Chemical Abstracts 111: 187314f (1989) wurden muskelrelaxante und antikonvulsive Eigenschaften für die Verbindung 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin angedeutet.
- Aus DE-A-2 353 187 wurden 2-Acyl-imido-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-Derivate bekannt, die mit einer Methylendioxygruppe substituiert werden können. Es wurde angedeutet, daß diese als Tranquillanten mit schwachen muskulotropischen Eigenschaften verwendet werden können.
- Die Erfindung bezieht sich auf neue N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
- worin
- R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; oder R eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; oder R abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; oder R¹ abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R² eine C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe bedeutet; oder
- R¹ und R² zusammen für eine Methylengruppe stehen und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist;
- R³ Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; aliphatische Acylgruppe bedeutet;
- R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; sowie eine Benzoyl-, Palmitoyl, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; und
- die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende Valenzbindungen bedeuten, mit der Beschränkung, daß zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung existiert, wenn sowohl R³ als auch R&sup4; Wasserstoff bedeuten,
- und ihre Stereoisomere sowie die Säureadditionssalze (wenn möglich) dieser Verbindungen.
- Als Kohlenstoffatomzahl in den entsprechenden Gruppen ist 1 bis 4 (falls die obere Grenze nicht jedenfalls 4 ist), besonders 1 oder 2, bevorzugt. Von den Halogenatomen Fluor und Chlor sind bevorzugt. Im Falle von Fluoratomen vorzugsweise 3 solche Atome sind als Substituenten anwesend.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine asymmetrische Molekularstruktur. Die allgemeine Formel (I) bezieht sich auf alle möglichen individuellen Stereoisomeren und ihre Gemische.
- Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Gesichtspunkt wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der Säureadditionssalze davon gegeben.
- Der Zweck dieser Erfindung ist die Entwicklung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die wertvolle Zentralnervensystem (CNS), besonders Muskelrelaxante und/oder antikonvulsive Aktivität aufweisen. Unter den 2,3-Benzodiazepinen ist eine einzige Verbindung, namentlich das 1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (U.S. Patentschrift Nr. 4 614 740) bekannt, die auch durch die Autoren dieser Erfindung hergestellt wurde. Während der ausführlichen pharmakologischen Sortierung wurde aber erkannt, daß die obige Verbindung in dem AMES-Test positive war, d.h. sie sich mutagen erwiesen hat. Dementsprechend ist ein spezifischer Zweck dieser Erfindung, neue 2,3-Benzodiazepin-Derivate zu finden, die ihre wertvolle muskelrelaxante und antikonvulsive Aktivität beibehalten, doch negativ in dem AMES-Test sind.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze entsprechen vollständig dieser Erfordernis.
- Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) derart hergestellt, daß
- a) eine Verbindung der Formel (II)
- mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carboxylsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure, Cyclopropancarboxylsäure oder Palmitinsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird; und gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine mit einem Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R², R³ und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-amino, DiC&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-Amino- oder Pyrrolidinogruppe, oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder R&sup4; eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl- oder Palmitoylgruppe bedeutet; R und R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist;
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
- worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carboxylsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure oder Cyclopropancarbonsäure oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert wird; und gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine durch ein Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-amino, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino- oder Pyrrolidinogruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder eine Benzoyl- oder Cyclopropancarbonylgruppe bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung existiert; oder
- c) eine Verbindung der Formel (II) mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI),
- worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, acyliert wird, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R² und die gestrichelten Linien die oben definierten Bedeutungen haben, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; für eine durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe steht, sowohl R als auch R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist; oder
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI) acyliert wird, worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert ist, R für eine durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe steht, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- e) eine Verbindung der Formel (II) mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet, R und R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist; oder
- f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹ und R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert ist, R eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe steht, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
- selektiv zu einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- reduziert wird, worin R Wasserstoff bedeutet, dann entweder die derart erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Verwendung einer der obigen Verfahren b), d) oder f) acyliert und die Nitrogruppe der derart erhaltenen neuen Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R wie oben definiert ist, zu einer Aminogruppe reduziert wird, oder zuerst die Nitrogruppe reduziert und dann die derart erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; für Wasserstoff steht, durch Verwendung einer der obigen Verfahren b), d) oder f) acyliert wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R³, und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, R², R und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atome keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- h) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy- Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und R³ und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R und R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert sind; oder eine Benzoylgruppe bedeuten; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- i) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R für eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder eine Benzoylgruppe steht; R³ für Wasserstoff steht; R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- j) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI), worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff bedeutet und n eine ganze Zahl vom 2 bis 5 ist, acyliert wird, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder R eine Benzoylgruppe bedeutet; R³ für Wasserstoff steht, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituiert ist, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist
- und gewünschtenfalls eine Base der allgemeinen Formel (I), die durch eines der obigen Verfahren a) bis j) erhalten wurde, in ein Säureadditionssalz umgestaltet wird.
- Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (V) vorzugsweise mit einer entsprechenden Carboxylsäure, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem entsprechenden Lösungsmittel, vorzugsweise in Dichlormethan, im Temperaturbereich von 10 bis 30 ºC, in 1-25 Stunden durchgeführt werden.
- Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform dieser Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (V) im Temperaturbereich von Zero bis 150 ºC mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Acylderivat, d.h. Carbonsäureanhydrid, gemischtem Anhydrid oder Acylchlorid, in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, das in Acylierungen solchen Typs allgemein verwendet werden, wie Chloroform oder Dichlormethan, in der Abwesenheit oder Anwesenheit eines Säurebindemittels, wie Triethylamin, acyliert werden. Falls die additive Acylierung mit Isocianaten durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Dimethylformamid, Benzol oder Dichlormethan im Temperaturbereich von 15 bis 100 ºC, in 0,5 bis 100 Stunden durchgeführt werden.
- Die selektive Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in die Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann mit einem anorganischen oder anorganisch-organischen komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Natriumborohydrid, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das mit dem komplexen Metallhydrid nicht oder nur wenig reagiert, verwendet werden. In diesen Reaktionen wird ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkohol oder Pyridin als Lösungsmittel gewählt. (Ähnliche selektive Reduktionen sind in den US Patentschriften Nr. 4 423 044 und 4 835 152 beschrieben.)
- Die Nitrogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird zu einer Aminogruppe mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel in einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder einem Gemisch davon reduziert.
- Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reduktion in Methanol mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, in Gegenwart von Raney-Nickel- Katalysator im Temperaturbereich von 10 bis 65 ºC (US Patentschrift Nr. 4 614 740) durchgeführt werden, aber gewünschtenfalls können die Reduktion und die Entfernung der Phthaloyl-Schutzgruppe, die in Verfahren d) beschrieben ist, in demselben Gefäss durchgeführt werden.
- Die N-Phthaloylaminosäuren der allgemeinen Formel (IV), die ein chirales Kohlenstoffatom enthalten, worin R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe bedeutet und n 1 ist, aus DL-, L- und/oder D-alpha-Aminosäuren hergestellt werden.
- Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine basische Aminogruppe enthalten, worin R³ und R&sup4; Wasserstoffatom oder R und/oder R&sup4; eine Aminoacylgruppe bedeuten, können in ihre Säureadditionssalze mit bekannten Methoden umgewandelt werden.
- Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, ist in der US Patentschrift Nr. 4 614 740, die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; Wasserstoffatom bedeutet, in der US Patentschrift Nr. 4 835 152, und die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der französischen Patentschrift Nr. 85 09793 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; für verschiedene Acylgruppen steht, sind neu. Ihr Herstellungsverfahren ist später, vor der Tabelle 10, beschrieben, oder sie können mit darin beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Die Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (V) ist in den Beispielen beschrieben. Die (α-ε)-Aminosäure-Derivate der allgemeinen Formel (VI) werden durch die in der Literatur [J. Am. Chem. Soc. 35, 1133 (1913); 41, 845 (1919); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40, 498, 2649 (1907); 46, 1103, 3159 (1913); 47, 3166 (1914)] beschriebenen Methoden oder durch bekannte Methode hergestellt werden, wobei die Umsetzung von Phthalimid-kalium mit der nötigen Halogencarbonsäure verwendet wird.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt sind, verfügen über Zentralnervensystem- (CNS) Aktivität beeinflussende, so antikonvulsive, muskelrelaxante und neuroprotektive Wirkungen, die durch pharmakologische Tests nachgewiesen werden können.
- In dem Vergleichsstudium 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (U.S. Patentschrift Nr. 4,614,740, hiernach "Referenzverbindung"), das ähnliche Struktur und Wirksamkeit hat, wie die erfindungsgemässen Verbindungen, wurde als Referenzverbindung verwendet. Wie schon bei der Einführung erwähnt wurde, erwies sich diese Verbindung neben ihren wertvollen pharmakologischen Eigenschaften Ames- positiv zu sein. Demgegenüber haben sich die erfindungsgemässen Verbindungen als negativ in dem Ames-Test erwiesen.
- Die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in Tabellen 1 bis 8 vorgezeigt.
- Die narkosispotenzierende Wirkung wurde mit 3 oralen Dosen in 10 Mäusen/Dose getestet. Der ED&sub5;&sub0; Wert ist diejenige Dosis, welche die durch 50 mg/kg i.v. Natriumhexobarbital ausgelöste Narkosisperiode auf ihren zweifachen Wert in 50 % der Tiere verlängert, in Verhältnis zu der Kontrollgruppe, die mit dem Trägerstoff behandelt wurde. Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden mit der Litchfield-Wilcoxon-Methode [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)] berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Narkosispotenzierende Wirkung in Mäusen Tabelle 1 (Fortsetzung)
- Die Angaben der Tabelle 1 demonstrieren, daß die Wirksamkeit von mehreren Verbindungen ähnlich oder bedeutend höher ist als diejenige der Referenzverbindung. Die Verbindungen der Beispiele 15 (16), 45, 60, 73 und 98 haben sich als besonders wirksam erwiesen.
- Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen wurde durch die Verwendung des Electroschocktests [Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], ferner durch Verwendung von verschiedenen chemischen Agenten, wie Pentetrazol [Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168 (1953)], Strychnin [Roskovski: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], Bemegrid, Nikotin und 4-Amino-pyridin gemessen. Die Testverbindungen wurden peroral in 3 Dosen, 10 männlichen CFLP-Mäusen per Dosis verabreicht.
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Antikonvulsive Wirkung in Mäusen Tabelle 2 (Fortsetzung)
- ES = Elektroschock 4-AP = 4-Aminopyridin
- Die obigen Angaben demonstrieren, daß die antikonvulsive Wirkung von mehreren Testverbindungen (der Beispiele 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 109 und 115) stärker ist als diejenige der Referenzverbindung.
- Die muskelrelaxante Aktivität wurde in zwei Testen gemessen. In den Randallschen inklinierten Screen-Test [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163 (1960)] wurden die Verbindungen in 3 i.p. Dosen 10 CFLP-Mäusen per Dosis verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Inklinierter Screen-Test in Mäusen
- Der "Rotarod-Test" wurde zur Messung des muskularen Tones und der motorischen Koordination [Dunham und Miya: J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)] verwendet. Die Ergebnisse, die mit drei ausgewählten Verbindungen höchster Aktivität und mit der Referenzverbindung erhalten wurden, sind in Tabelle 4 vorgezeigt. Tabelle 4 "Rotarod-Test" in Mäusen
- Die Tabellen 3 und 4 demonstrieren, daß mehrere Verbindungen starke muskelrelaxante Aktivität aufweisen (Verbindungen der Beispiele 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 und 115).
- Die Wirkung an die spinale Funktion wurde mit der wirksamsten Verbindung (Verbindung des Beispiels 15 oder 16) und mit der Referenzverbindung studiert. Tabelle 5 zeigt die Wirkung an polysynaptische Flexorreflexe in Katzen [Farkas und K rp ti: Pharm. Res. Comm. 20, S1, 141 (1988)]. Tabelle 5 Wirkung an spinalen Flexorreflex Tabelle 5 (Fortsetzung)
- Die Wirkung der obigen Verbindungen an die spinale Wurzelpotentiale in Katzen wurden in spinal immobilisierten Tieren getestet [Farkas et al.: Neuropharmacology 21, 161 (1989)].
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 vorgezeigt. Tabelle 6 Wirkung an spinale Wurzelpotentiale in Katzen Tabelle 6 (Fortsetzung)
- Referenzverbindung: 2,20 (1,02-4,75) mg/kg, i.v.
- Verbindung Nr. 15(16): 2,30 (1,06-5,01) mg/kg, i.v.
- Referenzverbindung: 0,60 (0,32-1,13) mg/kg, i.v.
- Verbindung Nr. 15(16): 0,73 (0,39-1,37) mg/kg, i.v.
- Die durch elektrische Stimulation auf Feldpotentiale ausgelöste inhibierende Wirkung in überlebenden Ratten-Neocortexscheiben in vitro [Fletcher et al., Br. J. Pharmacology 95, 585 (1988)] sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Tabelle 7 Inhibierung der in Ratten-Neocortexscheiben ausgelösten Feldpotentiale
- Die nicht-NMDA (Quisqualat) antagonisierende Wirkung wurde in Ratten-Neocortexscheiben durch Verwendung der Methode von Harrison und Simmons [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1981)] getestet. In Ratten-Neocortexscheiben waren die durch Quisqualat-Perfusion induzierte DC-Potential-Änderungen durch die Referenzverbindung im Konzentrationbereich von 10-50 µM dosisabhängig inhibiert. Bei der definierten Konzentration erwies sich die Verbindung des Beispiels 15(16) 2-mal aktiver als die Referenzverbindung in der Inhibierung der Antwort auf die 2-minutigen Perfusion mit 10 µM Quisqualat. Keine der beiden Moleküle hat aber die durch NMDA ausgelösten Antworten beeinflußt. Dementsprechend kann die Verbindung des Beispiels 15(16) als ein selektiver, nicht-NMDA- sondern quisqualat-typischer erregender Aminosäure-Antagonist angesehen werden.
- Akute Toxizitätangaben, die in Ratten erhalten wurden, sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. Tabelle 8 Akute Toxizität in Ratten
- Bei toxischen Dosenniveaus lösten die Verbindungen dosisabhängige Muskeltonreduktion, Ataxia, Adynamia und sich zurechtfindenden Reflex aus. Der Grund der Mortalität war Atmungsunzulänglichkeit, die sich binnen 1 bis 2 Stunden nach i.p. Verabreichung und binnen 10 bis 20 Stunden nach oraler Verabreichung entwickelte.
- Aufgrund der obigen pharmakologischen Resultate weisen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutende antikonvulsive, muskelrelaxante und reizende aminosäure-antagonisierende (neuroprotective) Wirkungen auf. So sind sie therapeutisch brauchbar für die Behandlung von Epilepsie sowie von verschiedenen Krankheiten, die mit Krämpfen der skeletalen Muskulatur und mit cerebraler Ischaemia (Stroke) verbunden sind.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Kompositionen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon als Wirkstoffe enthalten, sowie auf die Herstellung von diesen Kompositionen.
- Für therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe zu pharmazeutischen Kompositionen derart formuliert, daß sie mit allgemein verwendeten nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen, die für enterale oder parenterale Verabreichung vorteilhaft sind, gemischt werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Pflanzenöle verwendet werden. Als Hilfsstoffe können z.B. Konservierungsmittel und Netzmittel sowie Emulgierungsmittel, Dispergierungsmittel und Aromamittel sowie Puffer verwendet werden.
- Durch Verwendung der oben genannten Trägerstoffe und Hilfsstoffe können die erfindungsgemässen Wirkstoffe in die herkömmlichen pharmazeutischen Kompositionen, z.B. in feste Kompositionen (wie Tabletten, Kapseln, Pillen oder Suppositorien) oder flüssige Kompositionen (wie wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe) sowie in injizierbare Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen umgewandelt werden.
- Für therapeutische Zwecke beträgt die tägliche Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen üblich 0,2-1,5 mg/kg Körpergewicht, die täglich, gegebenenfalls auf mehrere Dosen aufgeteilt, verabreicht wird.
- Aufgrund der obigen Tatsachen bietet die Erfindung:
- - eine Methode zur Blockierung eines oder mehrerer irritierender Aminosäurerezeptoren in Säugetieren. Diese Methode besteht darin, daß man dem Säugetier, das eine solche Behandlung braucht, eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht;
- - eine Methode zur Behandlung von Epilepsie in Säugetieren. Diese Methode besteht darin, daß man dem Säugetier, das diese Behandlung braucht, eine antiepileptische Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht;
- - eine Methode zur Behandlung von Krämpfen der skeletalen Muskulatur in Säugetieren. Diese Methode besteht darin, daß man dem Saugetier, das diese Behandlung braucht, eine muskelrelaxante Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht;
- - eine Methode zur Behandlung der cerebralen Ischaemia (Stroke) in Säugetieren. Diese Methode besteht darin, daß man dem Säugetier, das diese Behandlung braucht, eine pharmazeutisch wirksame Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
- Die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Verbindungen wurden durch Elementaranalyse identifiziert, ihre Reinheit und Struktur wurden durch Dünnschichtchromatographie, IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR und Massenspektrometrie bestätigt.
- Die Erfindung wird ausführlich durch die nachstehenden, nicht-limitierenden Beispiele illustriert.
- 2,93 g (0,01 mol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin wurden mit 20 ml Essigsäureanhydrid 6 Stunden unter dem Rückflusskühler gesiedet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 2x20 ml wasserfreiem Ethanol aufgenommen, die Lösung wieder eingedampft, der erhaltene 4,55 g Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen (Adsorbent: Kieselgel 60, Eluierungsmittel: Ethylacetat - Benzol 4:1). Das Rohprodukt wurde mit 20 ml heißem Isopropanol behandelt, wodurch 1,44 g (34,4 %) des erzieltem Produktes erhalten wurden; Schmelzpunkt: 240-245 ºC (milde Zersetzung).
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5; = 419,445.
- 3,0 g (10,2 mmol) 1 -(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin wurden in 160 ml Dichlormethan gelöst. Zuerst wurden 2,75 g (13,3 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, dann 0,51 ml (13,3 mmol) 100 %-ige Ameisensäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgeschiedene N,Nlä -Dicyclohexylcarbamid wurde filtriert, das Filtrat mit 2x30 ml 10 %-iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, dann mit 2x30 ml Wasser extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus 20 ml 50 %-igem Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,93 g (89,3 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 152-154 ºC (milde Zersetzung).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3; = 321,342.
- Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 7 wurden mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3; = 360,380, Schmelzpunkt: 241-243 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; = 365,396, Schmelzpunkt: 203-205 ºC.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3; = 377,450, Schmelzpunkt: 217-219 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; = 411,467, Schmelzpunkt: 245-247 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 361,407, Schmelzpunkt: 260-262 ºC (Zersetzung).
- 10 g (34 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin wurden 3 Stunden lang mit 100 ml Essigsäureanhydrid gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden filtriert, mit 5x10 ml wasserfreiem Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 9,2 g Rohprodukt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 252-254 ºC (Zersetzung). Dieses Produkt wurde mit 45 ml heißem 99,5 %-igem Ethanol behandelt. Nach Abkühlung wurden die Kristalle filtriert, mit 3x10 ml Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 8,68 g (76,1 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 256-258 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3; = 335,369.
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 349,396, Schmelzpunkt: 228-230 ºC (Zersetzung).
- Es wurde mit Hilfe des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
- 1,56 ml (11,2 mmol) Triethylamin und 1,38 ml (11,2 mmol) Pivaloylchlorid wurden einer Lösung von 3 g (10,2 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 160 ml Dichlormethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei 25 ºC gerührt. Das gebildete Präzipizät wurde filtriert, mit 3x5 ml Dichlormethan, dann mit 3x20 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 1,59 g Rohprodukt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 225-227 ºC (Zersetzung). Die andere Portion des Produktes wurde von der organischen Phase isoliert. Das Filtrat wurde mit 3x20 ml Wasser, danach mit 3x15 ml 4 %-iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung, zuletzt mit 2x30 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde danach getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde mit dem früheren Produkt von 1,59 g vereinigt und in 20 ml heißem Ethanol suspendiert. Das Produkt wurde nach Abkühlung filtriert, mit 3x3 ml Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 3,38 g (87,8 %) reines Produkt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 225-227 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3; = 377,450.
- 1,0 ml (15 mmol) Benzoylchlorid und 2,1 ml (15 mmol) Triethylamin wurden einer Lösung von 4 g (13,6 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in Dichlormethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei 25 ºC gerührt. Die Lösung wurde mit 3x30 ml Wasser, 3x20 ml 4 %-iger Natriumhydroxid-Lösung und zuletzt mit 2x30 ml destilliertem Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der kristallinische Rückstand mit 20 ml heißem Ethanol behandelt, wodurch 3,97 g Rohprodukt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 242-243 ºC. Dieses Rohprodukt wurde wieder mit 20 ml heißem Ethanol behandelt, am nächsten Tag wurde es bei 0-5 ºC filtriert, mit 3x3 ml Ethanol gewaschen und bei 100 ºC getrocknet, wodurch 3,85 g (71,3 %) reines erzieltes Produkt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 246-247 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 397,40.
- Wenn man gemäß dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren vorgeht und das Rohprodukt aus 50 %-igem Ethanol umkristallisiert, erhält man das reine erzielte Produkt, Schmelzpunkt: 138-140 ºC.
- C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub3; = 531,747.
- 0,22 ml (2,04 mmol) Phenylisocianat wurde einer Lösung von 0,50 g (1,7 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 4 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 25 ºC eine Stunde gerührt. Danach wurde es mit 20 ml Diethylether verdünnt und bei 5 ºC filtriert. Die Kristalle wurden mit 2x5 ml Diethylether gewaschen und bei 60-100 ºC getrocknet. Das erhaltene 0,70 g Rohprodukt, Schmelzpunkt: 239-240 ºC (Sinterung bei 180 ºC) wurde in 15 ml Ethanol unter Rückflusskühler gesiedet, nach Abkühlung filtriert, mit 3x1 ml Ethanol gewaschen und bei 100 ºC getrocknet, wobei 0,55 g (78,6 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 240-241 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; = 412,456.
- 0,50 g (1,7 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 0,18 g (1,87 mmol) Glutarsäureanhydrid bei 20-25 ºC 6 Stunden lang gerührt. Am nächsten Tag wurden die gebildeten Kristalle bei 0-5 ºC filtriert, mit 3x2 ml Dichlormethan gewaschen und bei 60-80 ºC getrocknet, wobei 0,60 g (87,0 %) reines erzieltes Produkt erhalten wurde, Schmelzpunkt: 225-227 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5; = 407,434.
- Einer Lösung von 3,58 g (12,1 mmol) 1-(4-Aminophenyl)- 4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin in 100 ml Chloroform wurden zuerst 1,68 ml (12,1 mmol) Triethylamin, dann bei ständiger Eiskühlung und ständigem Rühren 1,15 ml (12,1 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, dann wurde die Lösung mit 3x100 ml Wasser extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,50 g (85,7 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 220-222 ºC. Nach wiederholter Umkristallisierung erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 223-225 ºC.
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 337,385.
- Hydrochlorid: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;)Cl = 373,850, Schmelzpunkt: 248-252 ºC (Zersetzung).
- Einer Suspension von 1,91 g (5,37 mmol) 1-(4-Nitrophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (Produkt des Beispiels 27) in 40 ml Methanol wurden etwa 0,2 g Raney-Nickel-Katalysator und 1,4 ml (28 mmol) 100 %-iges Hydrazinhydrat zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch bei 20-25 ºC eine Stunde lang gerührt. Das Ausgangs-Nitroderivat wurde binnen 10-20 Minuten gelöst. Nach der Filtrierung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der weiße kristallinische Rückstand wurde mit 30 ml destilliertem Wasser am Filter gewaschen, mit 3x10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 100 ºC getrocknet. So wurden 1,50 g Rohprodukt erhalten, Schmelzpunkt: 218-220 ºC. Dieses Rohprodukt wurde durch Behandlung mit 12 ml heissem Isopropanol gereinigt. Nach Abkühlung wurde es bei 5 ºC filtriert, mit 3x1 ml Isopropanol gewaschen und bei 100 ºC getrocknet, wodurch 1,40 g (77,35 %) eines weißen kristallinischen Pulvers erhalten wurden, Schmelzpunkt: 221-223 ºC. Aufgrund von Analysen und Spektren war es identisch mit dem Produkt des durch ein anderes Verfahren erhaltenen Produktes des Beispiels 15.
- Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde für die Herstellung von anderen 1-(4-Aminophenyl)-3-R-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinen der allgemeinen Formel (I) verwendet. Die Angaben der hergestellten Produkte sind in Tabelle 9 vorgezeigt. Tabelle 9 Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R² = CH&sub3; und R¹ = R³ = R&sup4; = H Tabelle 9 (Fortsetzung)
- (d) = Zersetzung.
- Die neuen Nitroverbindungen der allgemeinen Formel (V), worin R = H oder Acylgruppe, die in der Herstellung der Produkte der Beispiele 16 bis 25 verwendet werden, können mit Hilfe der in Beispielen 26 bis 36 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Einer Suspension von 5,0 g (15,5 mmol) des bekannten 1-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepins (französische Patentschrift Nr. 85 09793) in 380 ml Ethanol wurden zuerst 22,5 ml (0,278 mol) konzentrierte Salzsäure unter ständigem Rühren zugegeben, worauf binnen weniger Minuten eine Lösung geformt wurde, dann wurden 11,5 g (0,3 mol) Natriumborohydrid in Portionen, während 30 Minuten der Lösung zugegeben. Das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde der gebildete orangenfarbige Niederschlag filtriert und am Filter mit 4x30 ml Chloroform extrahiert. Das vereinigte Chloroformfiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der kristallinische Rückstand wurde mit 200 ml destilliertem Wasser auf ein Filter gebracht, dann mit 3x20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80-100 ºC getrocknet, um 4,90 g (97,2 %) des gewünschten Produktes zu bekommen, Schmelzpunkt: 162-164 ºC.
- C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4; = 325,331.
- Eine Portion von 2,0 g (6,15 mmol) des Produktes des Beispiels 26 wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid bei 25 ºC 3 Stunden lang gerührt, dann wurden 50 ml destilliertes Wasser zugegeben und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde filtriert, mit 3x10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80-100 ºC getrocknet, wodurch 2,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Rekristallisation aus 10 ml Ethanol wurden 1,94 g (85,8 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 140-142 ºC.
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5; = 367,369.
- Der Lösung von 1,5 g (4,61 mmol) Portion des Produktes des Beispiels 26 in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 0,75 ml (5,3 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid und 0,75 ml (5,3 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25 ºC 3 Stunden lang gerührt. Nachfolgend wurde das Gemisch mit 3x20 ml Wasser extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde mit 15 ml heißem Ethanol behandelt, abgekühlt, filtriert, mit 3x1 ml Ethanol behandelt und bei 80-100 ºC getrocknet, wodurch 1,84 g (94,85 %) der erzielten Verbindung als ein helles gelbes kristallinisches Produkt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 165-167 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5; = 421,339.
- Eine Portion von 1,54 g (4,7 mmol) des Produktes des Beispiels 26 wurde mit 8 ml Propionsäureanhydrid bei 25 ºC 3 Stunden lang gerührt, dann wurden 30 ml Diethylether zugegeben, und die Lösung wurde eine Nacht bei 0-5 ºC gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 3x8 ml Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 1,32 g (73,7 %) der erzielten Verbindung als ein hellgelbes Produkt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 189-190 ºC.
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5; = 381,396.
- Der Lösung einer Portion von 2,5 g (7,68 mmol) des Produktes des Beispiels 26 in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 4,75 g (23 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,88 g (23 mmol) n-Valeriansäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter zeitweiligem Rühren bei 25 ºC 24 Stunden gehalten. Dann wurde das als Nebenprodukt gebildete N,Nlä -Dicyclohexylcarbamid filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der R}ckstand wurde mit 2x40 ml destilliertem Wasser vermischt, dekantiert und das feuchte Produkt wurde unter 50 ml 50 %-igem Ethanol verfestigen gelassen. Die feste Verbindung wurde filtriert, mit 2x10 ml 50 %-igem Ethanol gewaschen und bei 80 ºC getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus 24 ml Ethanol umkristallisiert und die Kristalle wurden bei 100 ºC getrocknet, wodurch 2,20 g (70 %) des erzielten Produktes als ein gelbes Pulver erhalten wurden, Schmelzpunkt: 145-147 ºC.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5; = 409,450.
- Falls das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren verwendet wurde, doch anstatt des Trifluoressigsäureanhydrids Pivaloylchlorid verwendet wurde, wurden 1,68 g (89,4 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 164-166 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5; = 409,450.
- Wenn man das in Beispiel 31 beschriebene Verfahren folgte, doch wurde Benzoylchlorid als Acylchlorid verwendet, wurden 1,72 g (86,9 %) eines okkergelben Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 222-224 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5; = 429,440.
- Wenn das in Beispiel 30 beschriebene Verfahren gefolgt wurde, doch wurden 50 % der berechneten molare Menge von Dicyclohexylcarbodiimid und Phenylessigsäure verwendet, wurde ein hellgelbes Produkt erhalten, Schmelzpunkt: 193-195 ºC.
- C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub5; = 443,467.
- Die Produkte der Beispiele 34 bis 36 wurden durch Folgerung des in Beispiel 33 beschriebenen Verfahrens und durch Verwendung der bezüglichen Säurekomponenten erhalten.
- Schmelzpunkt: 225-228 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5; = 393,407.
- Schmelzpunkt: 185-188 ºC.
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5; = 392,380.
- Schmelzpunkt: 187-189 ºC.
- C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub6; = 397,396.
- Durch Verwendung des Produktes des Beispiels 26 als Ausgangsmaterial und Durchführung der Acylierung gemäß Beispiel 14 mit Glutarsäureanhydrid, schließlich durch Rekristallisierung des Rohproduktes aus Ethanol, wurde das reine erzielte Produkt erhalten, Schmelzpunkt: 148-150 ºC.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub7; = 439,434.
- Einer Lösung von 0,70 g (2,3 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin in 10 ml wasserfreiem Benzol wurden 0,24 ml (2,3 mmol) Phenylisocyanat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang unter dem Rückflusskühler gesiedet. Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, und der amorphe Rückstand wurde mit 20 ml heißem, 50 %-igem Ethanol verrührt. Die Suspension wurde auf 0 ºC gekühlt und filtriert, wodurch 0,76 g rohes Produkt erhalten wurde, Schmelzpunkt: 190-200 ºC. Nach Rekristallisation aus 99,5 %-igem Ethanol und Behandlung mit Ethylacetat schmilzt die erzielte Verbindung bei 207-209 ºC.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; = 414,472.
- Die Herstellung des Ausgangsmaterials dieses Beispiels wurde in der ungarischen Patentschrift Nr. 198 494 beschrieben. Die Verbindung kann aber auch mit einer neuen Methode gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 hergestellt werden, durch Verwendung der Verbindung des Beispiels 26 als Ausgangsmaterial, wodurch ausgezeichnete Ausbeuten (84 %) erzielt werden können. Das Rohprodukt kann aus 50 %-igem Ethanol umkristallisiert werden, Schmelzpunkt: 118-120 ºC.
- 2,0 g (6,7 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin wurden mit 40 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet, dann wurde es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde mit 25 ml Wasser auf ein Filter gebracht und mit 5 x 3 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurden 2,79 g des rohen Triacetylderivats erhalten. Nach Waschen mit 20 ml Isopropanol und Trocknen bei 100 ºC wurden 2,39 g (84,6 %) des rohen erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 224-227 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5; = 421,461.
- 0,70 g (2 mmol) des Produktes des Beispiels 15 wurden in über Kalciumhydrid dehydriertem Benzol gelöst, 0,3 ml (5 mmol) Methylisocyanat wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 ºC 4 Stunden lang gerührt. Die nach Abkühlen gebildeten Kristalle wurden filtriert, mit 3x3 ml Benzol gewaschen, dann mit 20 ml heißem Benzol behandelt. Das heiße Gemisch wurde filtriert, der Niederschlag mit 3x3 ml Benzol gewaschen und getrocknet, wodurch 0,65 g (79,6 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt; 168-170 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; = 394,439.
- Wenn das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren gefolgt wurde, doch wurde anstatt Methylisocyanat Phenylisocyanat verwendet, das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet, unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand zuerst in 50 ml Diethylether und dann in 15 ml Ethylacetat suspendiert wurde, wurden 0,69 g (75,7 %) des erzielen Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 184-186 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; = 456,510.
- 1,3 g (4,4 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin wurden bei 20-25 ºC mit 5 ml Essigsäureanhydrid eine Stunde lang gerührt, dann wurde die gelbe Lösung in 100 g Eiswasser gegossen und solange gerührt, bis die Zersetzung des überflüssigen Anhydrids komplett wurde. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 3x10 ml destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 1,6 g rohes Produkt erhalten wurden. Nach Umkristallisierung aus 20 ml Benzol wurden 1,50 g (89,85 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 158-160 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; = 379,423.
- Zu 6,0 ml (0,104 mol) Essigsäureanhydrid wurden 3,0 ml (0,08 mol) 100 %-ige Ameisensäure tropfenweise bei 0 ºC während 5 Minuten, unter ständigem Rühren zugegeben. Das Rühren wurde bei 50 ºC 15 Minuten lang fortgesetzt. Danach wurde 1 g (3,3 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin dem derart hergestellten, gerührten Anhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 ºC 1,5 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 4x5 ml destillierten Wasser gewaschen und bei 80 ºC getrocknet, wodurch 0,80 g rohes Produkt erhalten wurden. Nach Umkristallisierung aus 3 ml Ethylacetat wurden 0,65 g (56,2 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 193-195 ºC.
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4; = 351,369.
- 1,48 g (5 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin wurden in 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, dann wurden 2,1 ml (15 mmol) Triethylamin und bei 20-25 ºC 2,12 ml (15 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden lang gerührt, dann zuerst mit 2x30 ml Wasser und danach mit 20 ml 5 %-iger Salzsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der amorphe Rückstand wurde aus 10 ml 70 %-igem Ethanol umkristallisiert, wodurch 1,41 g (57,9 %) des erzielten Diacylderivates erhalten wurden, Schmelzpunkt: 177-178 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;F&sub6;N&sub3;O&sub4; = 487,363.
- Das in Beispiel 44 beschriebene Verfahren wurde gefolgt, mit der Ausnahme, daß 11,2 mmol von sowohl des Triethylamins wie auch des Propionsäureanhydrids verwendet wurden, und der kristallinische Rückstand wurde zuerst aus 15 ml 50 %-igem Ethanol, dann aus 11,5 ml 99 %-igem Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,48 g (60,9 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 152-154 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4; = 407,477.
- Andere Diacylderivate der allgemeinen Formel (I), worin R = Acylgruppe, R¹ = R³ = H, R² = CH&sub3; und R&sup4; = Acylgruppe, wobei R und R&sup4; dieselben oder verschieden sind, werden in Tabelle 10 vorgezeigt. Diese Verbindungen wurden teilweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R = R¹ = R³ = H und R&sup4; = Acylgruppe; und teilweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R = Acylgruppe, R¹ = R³ = R&sup4; = H und R² = CH&sub3;, gemäß den in den vorigen Beispielen definierten Verfahren hergestellt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R = R¹ = R³ = H und R&sup4; = Acylgruppe, wird ausführlich mit dem eine Acetylgruppe als R&sup4; tragenden Derivat hierunter illustriert.
- Einer Lösung, die 6,0 g (20 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin in 30 ml Ethylacetat enthält, wurden 1,38 ml (21 mmol) Methansulfonsäure zugegeben. Der kristallinische Niederschlag wurde filtriert und mit 5x5 ml Ethylacetat gewaschen. Das Trockengewicht des Produktes war 7,37 g; Schmelzpunkt: es sinterte über 190 ºC und zersetzte schwach bei 210-212 ºC. Das derart erhaltene Methansulphonatsalz der Ausgangsverbindung wurde wie folgt acetyliert:
- 7,37 g des pulverisierten Salzes wurden in 110 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das kristallinische Präzipität filtriert, mit 5x10 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 6,54 g Methansulphonatsalz der erzielten Verbindung erhalten wurden, Schmelzpunkt: 240-241 ºC (mit Zersetzung).
- Die Base wurde aus dem Methansulphonatsalz der Zielverbindung z.B. auf die folgende Weise freigesetzt: 6,54 g Salz wurden in 90 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt, dann wurden 3,6 g Natriumhydrogencarbonat in Portionen der klaren Lösung zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit 5x10 ml Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,54 g Rohprodukt zu erhalten. Nach Umkristallisierung aus 130 ml Isopropanol wurden 3,11 g (Ausbeute: 46 %) des Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 221-223 ºC (schwache Zersetzung), dessen Schmelzpunkt nach Digerierung mit 15 ml heißen Benzol auf 223-225 ºC anstieg.
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 337,385.
- Das Hydrochloridsalz zersetzte sich bei 262-264 ºC.
- Nach der Auflösen von 15,0 g (44,7 mmol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 150 ml Pyridin unter gelinder Erwärmung wurden 10,2 g (0,269 mol) Natriumborohydrid zugegeben und das Gemisch wurde am Ölbad bei einer Temperatur von 100 ºC 5 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 25 ºC abgekühlt, 150 ml Wasser wurden tropfenweise unter ständigem Rühren während 20 Minuten zugegeben, danach wurde unter Eiswasserkühlung ein Gemisch zugegeben, das 180 ml konzentrierte Salzsäure und 265 ml Wasser enthielt. Eine gelbliche Suspension wurde gebildet. Der Niederschlag wurde filtriert, mit 5x20 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 15,2 g Salz erhalten wurden, Schmelzpunkt: über 250 ºC. Zwecks Freisetzung der Base wurde dieses Salz in 150 ml 50 %-igem Ethanol suspendiert, und dann wurden 5,7 g Natriumhydrogencarbonat in Portionen unter Rühren zugesetzt. Die derart gebildete Suspension wurde nach 30 Minuten filtriert, mit 3x10 ml 50 %-igem Ethanol, 5x20 ml Wasser, schließlich mit 20 ml 50 %-igem Ethanol nacheinander gewaschen und getrocknet, wodurch 10,95 g Rohprodukt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 218-220 ºC (schwache Zersetzung). Nach Behandlung dieses Rohproduktes mit 50 ml heißem Isopropanol und dann mit 100 ml heißem 99,5 %-igem Ethanol wurden 8,63 g (57,2 %) der erzielten Verbindung erhalten, Schmelzpunkt: 220-222 ºC (schwache Zersetzung).
- Physikalische Kennzeichen von anderen 1-(4-Acylaminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinen sind wie folgt: Tabelle 10 Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ = R³ = H, R² = CH&sub3;, R und R&sup4; sind Acylgruppen Tabelle 10 (Fortsetzung)
- (d) = Zersetzung
- Einer Suspension von 2,89 g (5,97 mmol) 1-(4-Phthaloylglycylaminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin (Beispiel 79) in 50 ml Methanol wurden 0,6 ml (11,9 mmol) 100 %-iges Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft, der teilweise kristallinische Rückstand wurde mit 40 ml Dichlormethan vermischt, filtriert und das Nebenprodukt wurde mit 2x10 ml Dichlormethan gewaschen. Die Lösung wurde mit 3x15 ml 5 %-iger Salzsäure extrahiert, die wäßrige Schicht wurde mit 24 ml wäßrigem 10 %-igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 3x10 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 100 ºC getrocknet, wodurch 1,67 g Rohprodukt erhalten wurden. Nach Umkristallisierung aus 73 ml Ethanol wurden 1,50 g (71,8 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 223-225 ºC.
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; = 350,385.
- Andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² = CH&sub3;, R³ = H, und manche ihrer Säureadditionssalze, hergestellt mit dem Verfahren des Beispiels 66, sind in der Tabelle 11 vorgezeigt. Die Salze wurden mit bekannten Methoden hergestellt. Tabelle 11
- Bemerkungen: H-Fu = Hydrogenfumarat (H-fumarat), Fu = Fumarat Die Produkte der Beispiele 70 bis 72 wurden aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen in zwei Schritten hergestellt, wobei zuerst Beispiel 66 und dann Beispiel 16 gefolgt wurden.
- Einer Lösung von 2,0 g (6,88 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in Dichlormethan wurden 1,84 g (8,94 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,84 g (8,94 mmol) pulverisierte Phthalimidoessigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25 ºC 8 Stunden lang gerührt, dann bei 0-5 ºC eine Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit 3x3 ml Dichlormethan gewaschen und bei 60-80 ºC getrocknet, wodurch 5 g eines Produktes erhalten wurde, das aus einem Gemisch des Zielproduktes und von N,N-Dicyclohexylcarbamid, einem Nebenprodukt, bestand. Dieses Gemisch wurde durch Refluxieren mit 210 ml Ethanol für 30 Minuten, Filtrieren des heißen Gemisches und Waschen mit 2x10 ml heißem Ethanol gereinigt, danach bei 100 ºC getrocknet, wodurch 2,42 g (73,3 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 266-268 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5; = 480,489.
- Durch Befolgung des in Beispiel 79 beschriebenen Verfahrens, doch durch Verwendung von γ-Phthalimidobuttersäure wurden 3,8 g eines Gemisches erhalten, welches mit der Dichlormethan-Mutterlauge vereinigt wurde, die früher mit 2x40 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung extrahiert wurde. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand Säulenchromatographie unterworfen [Adsorbent: Kieselgel 60 (0,063-2 mm), Eluierungsmittel: Ethylacetat - Methanol 4:1]. Der Eindampfsrückstand wurde mit 10 ml heißem Ethanol behandelt, abgekühlt, filtriert, mit 3x1 ml Ethanol gewaschen und getrocknet, um 3,12 g (90 %) des erzielten Produktes zu geben, Schmelzpunkt: 233-235 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5; = 508,543.
- Das in Beispiel 79 beschriebene Verfahren wurde gefolgt, mit der Ausnahme, daß N-Phthaloyl-DL-alanin (DL-2- -phthalimidopropionsäure) verwendet wurde. Nach Abfiltrieren des geringen gebildeten Niederschlages wurde das Filtrat eingedampft, der Rückstand wurde mit 15 ml Dichlormethan vermischt, sorgfältig filtriert und die erhaltene klare Lösung wurde wieder eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes wurde durch Refluxieren mit 60 ml Ethylacetat erreicht. Die Kristallbildung begann schon in der heißen Lösung. Die Kristalle wurden bei 0-5 ºC filtriert, das beinahe weiße Kristallpulver wurde mit 3x3 ml Ethylacetat gewaschen und bei 100 ºC getrocknet, wodurch 2,75 g (80,95 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 243-245 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5; = 494,516.
- Das in Beispiel 66 beschriebene Verfahren wurde gefolgt, wobei die gemäß Beispiel 85 hergestellte Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wurde, doch wurde die Dichlormethanlösung nur mit 3x20 ml destilliertem Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde durch Suspendieren in 7 ml Ethanol gereinigt, um das erzielte Produkt in einer Ausbeute von 86,1 % zu geben, Schmelzpunkt: 201-203 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5; = 382,385.
- Durch Befolgung des in Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens und Verwendung der gemäß Beispiel 86 hergestellten Verbindung als Ausgangsmaterial wurde ein Kristallösungsmittel enthaltendes Produkt in einer Ausbeute von 89,4 % erhalten, Schmelzpunkt: 110-112 ºC (umkristallisiert aus 50 %-igem Ethanol).
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5; = 410,439.
- Durch Befolgung des in Beispiel 82 beschriebenen Verfahrens und Verwendung der gemäß Beispiel 87 hergestellten Verbindung wurde die erzielte Verbindung erhalten, Schmelzpunkt: 220-221 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5; = 396,412.
- Die in Beispielen 82 bis 84 als Ausgangsmaterialen verwendeten neuen Zwischenprodukte wurden aus der gemäß Beispiel 26 mit Hilfe des Verfahrens nach Beispiel 81 hergestellten Verbindung hergestellt.
- Ausbeute: 93,3 %, Schmelzpunkt: 173-174 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub7; = 512,489.
- Schmelzpunkt: 218-220 ºC.
- C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub7; = 540,543.
- Schmelzpunkt: 210-212 ºC.
- C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub7; = 526,516.
- Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I), worin R und/oder R&sup4; für durch Phthalimidogruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6; Acylgruppe(n) stehen, sind für die Herstellung von Verbindungen notwendig, die durch Verwendung der Verfahren von Beispielen 73 bis 78 hergestellt wurden und in der Tabelle 12 zusammengefaßt sind. Sie wurden aus der Verbindung des Beispiels 15 (16) oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; Wasserstoff ist (siehe US Patentschrift Nr. 4 835 152) oder aus dem oben (vor Tabelle 10) beschriebenen 1-(4-Acetylaminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Befolgung des Verfahrens des Beispiels 81 hergestellt.
- Selbstverständlich müssen in Beispiel 93 zweifache Mengen von Phthaloylglycin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden. So zählt Tabelle 12 neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf, worin R und R&sup4; Acylgruppen sind, R¹ = R³ = H und R² = CH&sub3;. Tabelle 12
- (CO)&sub2;C6H4 = Phthaloyl; N(CO)&sub2;C6H4 = Phthalimido; (d) = Zersetzung.
- Diese Verbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 83 durch Befolgung des Beispiels 16 hergestellt, Schmelzpunkt: 150-152 ºC (Zersetzung).
- [C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;] C&sub4;H&sub3;O&sub4; = 496,531.
- Diese Verbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 37 gemäß dem Beispiel 16 hergestellt, Schmelzpunkt: 224-226 ºC (Zersetzung).
- [C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub5;]Cl = 445,915.
- Diese Verbindung wurde durch Befolgung des Beispiels 2 hergestellt, Schmelzpunkt: 258-260 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub3; = 389,339.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-methyl-carbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin gemäß dem Beispiel 16 hergestellt, Schmelzpunkt: 199-201 ºC.
- C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; = 352,401.
- Hydrochlorid: Schmelzpunkt 219-221 ºC (Zersetzung).
- [C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub3;]Cl = 388,866.
- Die Ausgangsnitroverbindung wurde wie folgt hergestellt: 1,1 ml (18,4 mmol) Methylisocyanat wurden zu 3,0 g (9,22 mmol) 1-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 26), gelöst in 60 ml Dichlormethan, zugegeben und 24 Stunden lang gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristallinische Rückstand wurde mit 30 ml heißem Ethanol bei 80 bis 100 ºC behandelt, wobei 3,35 g (95 %) des zitronengelben erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 238-240 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5; = 382,385.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-(1-pyrrolidinoacetyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Befolgung des Beispiels 16 erhalten, Schmelzpunkt: 212-214 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; = 406,493.
- Die Ausgangsverbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 116) gemäß Beispiel 102 erhalten, Schmelzpunkt: 189-190 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5; = 436,477.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-(N,N-dimethylglycyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin gemäß Beispiel 16 hergestellt, Schmelzpunkt: 202-204 ºC (Zersetzung).
- [C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;]C&sub4;H&sub3;O&sub4; = 496,531.
- Die Ausgangsverbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-chloroacetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin gemäß dem in Beispiel 103 beschriebenen Verfahren erhalten, Schmelzpunkt: 158-160 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5; = 410,439.
- Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Chloressigsäure verwendet wurde, Schmelzpunkt: 209-214 ºC (Karbonisierung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3; = 369,818.
- 0,71 ml (8,53 mmol) Pyrrolidin wurde einer Suspension von 1,5 g (406 mmol) 1-(4-Chloroacetyl-amino-phenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 60 ml Ethanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, um ein Rohprodukt (1,49 g) zu geben, Schmelzpunkt: 186-188 ºC. Nach Kristallisierung aus 12 ml Ethanol wurden 1,22 g (74,4 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 210-212 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3; = 404,477.
- 0,66 g (8,12 mmol) Dimethylaminhydrochlorid und 1,86 ml (13,4 mmol) Triethylamin wurden einer Suspension von 1,5 g (4,06 mmol) 1-(4-Chloracetyl-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin in 60 ml Ethanol zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet und dann eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 90 ml 4 %-iger NaOH-Lösung und dann mit 2x20 ml destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Behandlung mit Wasser wurde der kristallinische Rückstand filtriert, wodurch 1,27 g Rohprodukt erhalten wurden, Schmelzpunkt: 211-213 ºC. Nach Umkristallisierung aus 10 ml Methanol wurden 1,1 g (71,4 %) des erzielten Produktes erhalten, Schmelzpunkt: 213-215 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub6; = 378,439.
- 0,8 ml (13,4 mmol) Methylisocyanat wurden einer Lösung, die in 8 ml Dimethylformamid (DMF) 1,0 g (3,41 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin enthielt, zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch bei 25 ºC 24 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnung mit 80 ml Wasser, Filtrieren bei 5 ºC und Trocknen bei 60 bis 100 ºC wurden 1,06 g Rohprodukt erhalten mit einem Schmelzpunkt von 204-207 ºC (Sinterung beginnend bei 160 ºC), woraus durch Umkristallisierung aus 5 ml Ethanol 0,85 g (71,4 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 223-224 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3; = 350,385.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Aminophenyl)-3-methylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 42 hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 71,4 % des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 150-152 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; = 394,439.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt, Schmelzpunkt: 139-140 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; = 413,972.
- Diese Verbindung wurde aus dem Produkt des vorigen Beispiels durch Verwendung des in Beispiel 103 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmelzpunkt: 206-208 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4; = 422,493.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Chloroacetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin und Diethylamin durch Verwendung des in Beispiel 102 beschriebenen Verfahrens hergestellt, Schmelzpunkt: 175-176 ºC.
- C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4; = 450,547.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Chloroacetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 hergestellt und in Form von Hydrogenfumarat isoliert, Schmelzpunkt: 181-183 ºC (Zersetzung).
- [C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub4;] C&sub4;H&sub3;O&sub4; = 564,607.
- Diese Verbindung wurde aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; = COCH&sub3;, durch Verwendung des Beispiels 2 und von Chloressigsäure anstatt Ameisensäure hergestellt, Schmelzpunkt: 138-140 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; = 413,972.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Chloracetylaminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 102 hergestellt, mit dem Unterschied, daß Diethylamin anstatt Pyrrolidin verwendet wurde, Schmelzpunkt: 157-158 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; = 406,493.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclopropancarbonyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 42 hergestellt, Schmelzpunkt; 242-243 ºC.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4; = 405,461.
- 0,5 ml (8,5 mmol) Methylisocyanat wurden zu 0,6 g (1,7 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-3-methylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 98), gelöst in 45 ml wasserfreiem Dichlormethan, zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch bei 25 ºC 6 Tage lang gerührt wurde. Danach wurde das kristallinische Präzipitat filtriert, mit 3x2 ml Dichlormethan gewaschen und bei 60 bis 80 ºC getrocknet, wodurch 0,55 g (79,7 %) des erzielten reinen Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 181-183 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; = 409,455.
- Diese Verbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-3-n-butylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hergestellt, Schmelzpunkt: 173-175 ºC.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; = 394,482.
- Die Ausgangsverbindung wurde wie für die Ausgangsverbindung von Beispiel 98 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß n-Butylisocyanat anstatt Methylisocyanat verwendet und das Reaktionsgemisch 5 Tage lang bei 25 ºC gerührt wurde, Schmelzpunkt: 176-178 ºC.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5; = 424,466.
- Diese Verbindung wurde aus 1-[4-(N-phthaloylglycylamino)-phenyl]-3-methylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch Verwendung des Verfahrens des Beispiels 66, modifiziert gemäß Beispiel 82, hergestellt, Schmelzpunkt: 163-165 ºC.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4; = 409,455.
- Die Ausgangsverbindung wurde aus 1-(4-Aminophenyl)-3-n-ethylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 98) gemäß dem Beispiel 79 hergestellt, Schmelzpunkt: 270-271 ºC (Zersetzung).
- C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub6; = 539,559.
- 1,03 g (15,3 mmol) Methylamin-hydrochlorid und 2,64 ml (18,3 mmol) Triethylamin wurden einer Suspension zugegeben, die 1,23 g (3,06 mmol) 1-(4-Nitrophenyl)-3-chloracetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin in 140 ml Ethanol enthielt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Chloroform gelöst, mit 20 ml 4 %-iger NaOH-Lösung, dann mit 2x20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 reduziert und das erhaltene Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Adsorbent: Kieselgel 60, Eluierungsmittel: Methanol - Benzol 4:1). Das erhaltene Rohprodukt wurde mit 5 ml Ethylacetat bei 25 ºC behandelt, wodurch 0,60 g (53,6 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 198-200 ºC (schwache Zersetzung).
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; = 366,428.
- Die Ausgangsverbindung wurde aus 1-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 26) und Chloressigsäure durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 33 erhalten, Schmelzpunkt: 189-191 ºC (Zersetzung).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub5; = 401,818.
- 1,31 g (19,5 mmol) Methylaminhydrochlorid und 3,24 ml (23,3 mmol) Triethylamin wurden einer Suspension von 1,61 g (3,89 mmol) 1-(4-Chloracetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (siehe Beispiel 106) in 100 ml Ethanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden lang unter dem Rückflusskühler gesiedet, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Adsorbent: Kieselgel 60, Eluierungsmittel: Chloroform - Methanol 9:1). Das Rohprodukt wurde mit 3 ml 50 %-igem Ethanol bei 25 ºC behandelt, wodurch 0,61 g (38,6 %) des erzielten Produktes erhalten wurden, Schmelzpunkt: 220-222 ºC (schwache Zersetzung).
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; = 408,466.
- Tabletten oder geteilte Tabletten wurden mit den üblichen Methoden hergestellt, die 25 mg 1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (Verbindung des Beispiels 15 oder 16) oder 25 mg 1-(4-Acetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (Verbindung des Beispiels 42) oder 25 mg 1-(4-Aminophenyl)-3-methylcarbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin (Verbindung des Beispiels 98) als Wirkstoff enthielten.
- Wirkstoff 25 mg
- Kartoffelstärke 43 mg
- Lactose 160 mg
- Polyvinylpyrrolidon 6 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Talkum 30 mg
- Wirkstoff 25 mg
- Lactose 130 mg
- Maisstärke 25 mg
- Mikrokristallinische Cellulose 10 mg
- Gelatine 4 mg
- Talkum 2 mg
- Stearin 1 mg
- Magnesiumstearat 1 mg.
- 1. N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
- worin
- R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, di(C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; oder
- R eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; oder
- R abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; oder
- R¹ abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R² eine C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe bedeutet; oder
- R¹ und R² zusammen für eine Methylengruppe stehen und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist;
- R³ Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; aliphatische Acylgruppe bedeutet;
- R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet;
- sowie eine Benzoyl-, Palmitoyl, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; und
- die gestrichelten Linien gegebenefalls anwesende Valenzbindungen bedeuten, mit der Beschränkung, dass zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Dopppelbindung existiert, wenn sowohl R&sub3; als auch R&sub4; Wasserstoff bedeuten,
- und ihre Stereoisomere sowie die Säureadditionssalze (wenn möglich) dieser Verbindungen.
- 2. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Verbindungen besteht:
- 1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-triethyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Aminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Acetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Propionylaminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Propionylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Acetylaminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Propionylaminophenyl)-3-formyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Trifluoracetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-(4-Glycylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hydrochlorid,
- N¹-[4-(3-Acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-phenyl]-N³-methylcarbamid,
- 1-[4-(N,N-Dimethylglycylamino)-phenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-[4-(N,N-diethylglycylamino)-phenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
- 1-[4-(1-Pyrrolidinoacetylamino)-phenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin und sein Wasserstoff-fumarat und
- 1-(4-Glycylaminophenyl)-3-methyl-carbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin.
- 3. Eine pharmazeutische Komposition, die als aktive Komponente ein neues N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie im Patentanspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, gemischt mit in der pharmazeutischen Industrie allgemein verwendeten Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen, enthält.
- 4. Verfahren zur Herstellung der neuen N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
- worin
- R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; oder R eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; oder R abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R¹ Wasserstoffatom bedeutet; oder R¹ abwesend ist, wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung existiert;
- R² eine C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe bedeutet; oder
- R¹ und R&sub2; zusammen für eine Methylengruppe stehen und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist;
- R³ Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; aliphatische Acylgruppe bedeutet;
- R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4;a alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; sowie R&sup4; eine Benzoyl-, Palmitoyl, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; und
- die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende Valenzbindungen bedeuten, mit der Beschränkung, dass zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Dopppelbindung existiert, wenn sowohl R&sub3; als auch R&sub4; Wasserstoff bedeuten,
- und ihre Stereoisomere sowie die Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass
- a) eine Verbindung der Formel (II)
- mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carboxylsäure, die gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure, Cyclopropancarboxylsäure oder Palmitinsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird; und gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der augemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine mit einem Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R², R³ und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-amino, DiC&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino- oder Pyrrolidinogruppe, oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder R&sup4; eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl- oder Palmitoylgruppe bedeutet; R und R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist;
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
- worin
- R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carboxylsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure oder Cyclopropancarbonsäure oder mit einem reaktiven Derivat davon acyliert wird; und gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine durch ein Halogenatom substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino- oder Pyrrolidinogruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder eine Benzoyl- oder Cyclopropancarbonylgruppe bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung existiert; oder
- c) eine Verbindung der Formel (II) mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI)
- worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom steht und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, acyliert wird, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R² und die gestrichelten Linien die oben definierten Bedeutungen haben, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; für eine durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatiche Acylgruppe steht, sowohl R als auch R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist; oder
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen formel (VI) acyliert wird, worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert ist, R für eine durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituirte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe steht, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- e) eine Verbindung der Formel (II) mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet, R und R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist; oder
- f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹ und R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert ist, R eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe steht, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
- selektiv zu einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel (V)
- reduziert wird, worin R Wasserstoff bedeutet, dann entweder die derart erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Verwendung einer der obigen Verfahren b), d) oder f) acyliert und die Nitrogruppe der derart erhaltenen neuen Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R wie oben definiert ist, zu einer Aminogruppe reduziert wird, oder zuerst die Nitrogruppe reduziert und dann die derart erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; für Wasserstoff steht, acyliert durch Verwendung einer der obigen Verfahren b), d) oder f), um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R³, und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, R², R und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atome keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- h) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und die gesrtichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy- Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit Benzoesäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und R³ und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R und R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert sind; oder eine Benzoylgruppe bedeuten; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- i) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R für eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder eine Benzoylgruppe steht; R³ für Wasserstoff steht; R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist; oder
- j) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI), worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff bedeutet und n eine ganze Zahl vom 2 bis 5 ist, acyliert wird, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder R eine Benzoylgruppe bedeutet; R³ für Wasserstoff steht, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe substituiert ist, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist, und gewünschtenfalls eine Base der allgemeinen Formel (I), die durch eines der obigen Verfahren a) bis j) erhalten wurde, in ein Säureaditionssalz umgestaltet wird.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, Verfahren a) oder b), dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in einem entsprechenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormetan, mit einer Carbonsäure in der Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur zwischen 10 und 30 ºC durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 4, Verfahren a) oder b), dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, durch Verwendung eines Carbonsäureanhydrids, gemischten Anhydrids oder Acylchlorids, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 150 ºC durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Chloroform oder Dichlormethan durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 4, Verfahren e) oder f), dadurch gekennzeichnet, dass die additive Acylierung durch Verwendung eines entsprechenden Alkyl- oder Phenylisocyanates in Dimethylformamid, Benzol oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 100 ºC durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 4, Verfahren g), dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Reduktion der Nitroverbindung der Formel (IV) durch Verwendung von Natriumborhydrid in einer Lösung eines C&sub1;&submin;&sub5; aliphatischen Alkohols durchgeführt wird.
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 4, Verfahren g) oder Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem methanolischen Medium, durch Verwendung von Hydrazin oder Hydrazinhydrat, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palladium als Katalysator bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 65 ºC durchgeführt wird.
- 11. Verfahren für die Herstellung einer pharmazeutischen Komposition nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkungsstoff ein neues N-Acyl-2,3- Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie im Patentanspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon mit in der pharmazeutischen Industrie üblich verwendeten Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen zu einer pharmazeutischen Komposition umgestaltet wird.
- 12. Verwendung der gemäss den Patentansprüchen 1 bis 8 hergestellten Verbindungen für Herstellung von Heilmitteln, besonders von solchen, die einen oder mehreren stimulierenden Aminosäure-Rezeptor in Säugetieren, die verminderte stimulierende Aminosäure-Neurotransmission brauchen, blockieren, oder von solchen, die für die Behandlung von Epilepsie in Säugetieren dienen, oder von solchen, die zur Behandlung von Spasmen der skeletalen Muskulatur in Säugetieren durch Muskelrelaxation oder für die Behandlung von Gehirnischämie (Stroke) in Säugetieren geeignet sind.
- 13. N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (V) wie in Patentanspruch 4 gegeben, worin
- R Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, die gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder R eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von
N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenenfalls
durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylamino-, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-,
Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder
mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; oder R
eine Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub5;
Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet; oder R abwesend ist,
wenn zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung
existiert;
R¹ Wasserstoffatom bedeutet; oder R¹ abwesend ist, wenn
zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung
existiert;
R² eine C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe bedeutet; oder
R¹ und R&sub2; zusammen für eine Methylengruppe stehen und
zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung
anwesend ist;
R³ Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; aliphatische Acylgruppe
bedeutet;
R&sup4; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische
Acylgruppe, die gegebenfalls durch eine Methoxy-,
Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-,
Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-,
Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere
Halogenatom(e) substituiert ist, bedeutet; sowie R&sup4;
eine Benzoyl-, Palmitoyl, Cyclopropancarbonyl-,
C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe
bedeutet; und
die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende
Valenzbindungen bedeuten, mit der Beschränkung, dass zwischen den
N(3) und C(4) Atomen keine Dopppelbindung existiert, wenn
sowohl R&sub3; als auch R&sub4; Wasserstoff bedeuten,
und ihre Stereoisomere sowie die Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel (II)
mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carboxylsäure, die
gegebenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl- oder
Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e)
substituiert ist; oder mit Benzoesäure,
Cyclopropancarboxylsäure oder Palmitinsäure oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird; und
gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine mit einem Halogenatom
substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet,
mit einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder
Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der Formel (I)
zu erhalten, worin R², R³ und die gestrichelten Linien
wie oben definiert sind, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische
Acylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-, Cyano-,
Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-amino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;
alkyl)-amino- oder Pyrrolidinogruppe, oder durch ein oder mehrere
Halogenatom(e) substituiert ist; oder R&sup4; eine Benzoyl-,
Cyclopropancarbonyl- oder Palmitoylgruppe bedeutet; R
und R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und C(4)
Atomen eine Doppelbindung anwesend ist;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin
R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen
Carboxylsäure, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-,
Cyano-, Carboxyl- oder Phenylgruppe oder durch ein oder
mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder mit
Benzoesäure oder Cyclopropancarbonsäure oder mit einem
reaktiven Derivat davon acyliert wird; und
gewünschtenfalls eine derart erhaltene neue Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; eine durch ein Halogenatom
substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe bedeutet, mit
einem C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamin, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amin oder
Pyrrolidin umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R², R³, R&sup4; und die
gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R eine
C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe, die gegebenfalls durch
eine Methoxy-, Cyano-, Carboxyl-, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino- oder Pyrrolidinogruppe oder
durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist;
oder eine Benzoyl- oder Cyclopropancarbonylgruppe
bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine
Doppelbindung existiert; oder
c) eine Verbindung der Formel (II) mit einer
N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel (VI),
worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im
Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom steht
und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, acyliert wird,
und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt wird,
um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten,
worin R² und die gestrichelten Linien die oben
definierten Bedeutungen haben, R³ Wasserstoff bedeutet,
R&sup4; für eine durch eine Amino- oder Phthalimidogruppe
substituierte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatiche Acylgruppe steht, sowohl
R als auch R¹ abwesend sind, und zwischen den N(3) und
C(4) Atomen eine Doppelbindung anwesend ist; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4;
wie oben definiert ist, mit einer N-Phthaloylaminosäure
der allgemeinen formel (VI) acyliert wird, worin im
Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für Wasserstoffatom oder
eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist, wogegen im
Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff bedeutet und n
eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und gewünschtenfalls
die Phthaloylgruppe entfernt wird, um Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹, R² und die
gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³
Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie
oben definiert ist, R für eine durch eine Amino- oder
Phthalimidogruppe substituirte C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische
Acylgruppe steht, und zwischen den N(3) und C(4) Atomen
keine Doppelbindung anwesend ist; oder
e) eine Verbindung der Formel (II) mit einem C&sub1;&submin;&sub5;
Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R²
und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³
Wasserstoff bedeutet, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub5; Alkylcarbamoyl- oder
Phenylcarbamoylgruppe bedeutet, R und R¹ abwesend sind,
und zwischen den N(3) und C(4) Atomen eine Doppelbindung
anwesend ist; oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R&sup4;
wie oben definiert ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat
oder Phenylisocyanat umgesetzt wird, um Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R¹ und R² und
die gestrichelten Linien wie oben definiert sind, R³
Wasserstoff bedeutet, R&sup4; mit der Ausnahme von
Wasserstoff wie oben definiert ist, R eine C&sub1;&submin;&sub5;
Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe steht, und zwischen den
N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist;
oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
selektiv zu einer neuen Verbindung der allgemeinen
Formel (V)
reduziert wird, worin R Wasserstoff bedeutet, dann
entweder die derart erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel (V) durch Verwendung einer der obigen Verfahren
b), d) oder f) acyliert und die Nitrogruppe der derart
erhaltenen neuen Verbindung der allgemeinen Formel (V),
worin R wie oben definiert ist, zu einer Aminogruppe
reduziert wird, oder zuerst die Nitrogruppe reduziert
und dann die derart erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel (III), worin R&sup4; für Wasserstoff steht,
acyliert durch Verwendung einer der obigen Verfahren b),
d) oder f), um Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
zu erhalten, worin R¹, R³, und R&sup4; Wasserstoff bedeuten,
R², R und die gestrichelten Linien wie oben definiert
sind, und zwischen den N(3) und C(4) Atome keine
Doppelbindung anwesend ist; oder
h) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
R, R¹, R² und die gesrtichelten Linien wie oben
definiert
sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen
den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend
ist, mit einer C&sub1;&submin;&sub6; aliphatischen Carbonsäure, die
gegebenenfalls durch eine Methoxy- Cyano- oder
Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere Halogenatom(e)
substituiert ist; oder mit Benzoesäure oder mit einem
reaktionsfähigen Derivat davon acyliert wird, um
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin
R¹, R² und R³ und die gestrichelten Linien wie oben
definiert sind, R und R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische
Acylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-,
Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere
Halogenatom(e) substituiert sind; oder eine
Benzoylgruppe bedeuten; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen
keine Doppelbindung anwesend ist; oder
i) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
R, R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben
definiert sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen
den N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend
ist, mit einem C&sub1;&submin;&sub5; Alkylisocyanat oder Phenylisocyanat
umgesetzt wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) zu erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten
Linien wie oben definiert sind, R für eine C&sub1;&submin;&sub6;
aliphatische Acylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine
Methoxy-, Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein
oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist; oder eine
Benzoylgruppe steht; R³ für Wasserstoff steht; R&sup4; eine
C&sub1;&submin;&sub5;
Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe
bedeutet; und zwischen den N(3) und C(4) Atomen keine
Doppelbindung anwesend ist; oder
j) eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
R¹, R² und die gestrichelten Linien wie oben definiert
sind, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, und zwischen den
N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist,
mit einer N-Phthaloylaminosäure der allgemeinen Formel
(VI), worin im Falle von α-Aminosäuren R&sup5; für
Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkylgruppe steht und n 1 ist,
wogegen im Falle von β-ε-Aminosäuren R&sup5; Wasserstoff
bedeutet und n eine ganze Zahl vom 2 bis 5 ist, acyliert
wird, und gewünschtenfalls die Phthaloylgruppe entfernt
wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu
erhalten, worin R¹, R² und die gestrichelten Linien wie
oben definiert sind, R eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe
bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Methoxy-,
Cyano- oder Carboxylgruppe oder durch ein oder mehrere
Halogenatom(e) substituiert ist; oder R eine Benzoylgruppe
bedeutet; R³ für Wasserstoff steht, R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6;
aliphatische Acylgruppe bedeutet, die durch eine Amino- oder
Phthalimidogruppe substituiert ist, und zwischen den
N(3) und C(4) Atomen keine Doppelbindung anwesend ist,
und gewünschtenfalls eine Base der allgemeinen Formel (I),
die durch eines der obigen Verfahren a) bis j) erhalten
wurde, in ein Säureaditionssalz umgestaltet wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, Verfahren a) oder
b), dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in einem
entsprechenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormetan, mit
einer Carbonsäure in der Anwesenheit von
Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur zwischen 10 und 30 ºC
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, Verfahren a) oder
b), dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart
oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, durch Verwendung
eines Carbonsäureanhydrids, gemischten Anhydrids oder
Acylchlorids, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Säurebindemittels, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 150 ºC
durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, dass die Reaktion in Chloroform oder Dichlormethan
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, Verfahren e) oder
f), dadurch gekennzeichnet, dass die additive Acylierung
durch Verwendung eines entsprechenden Alkyl- oder
Phenylisocyanates in Dimethylformamid, Benzol oder Dichlormethan
bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 100 ºC durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, Verfahren g),
dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Reduktion der
Nitroverbindung der Formel (IV) durch Verwendung von
Natriumborhydrid in einer Lösung eines C&sub1;&submin;&sub5; aliphatischen Alkohols
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, Verfahren g) oder
Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion
der Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in einem methanolischen Medium, durch Verwendung von
Hydrazin oder Hydrazinhydrat, in Gegenwart von Raney-Nickel
oder Palladium als Katalysator bei einer Temperatur zwischen
10 ºC und 65 ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7 zur
Herstellung von Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
eine aus der folgenden Gruppe gewählte Verbindung
hergestellt wird:
1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Aminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Acetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Propionylaminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Propionylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Acetylaminophenyl)-3-propionyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Propionylaminophenyl)-3-formyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Trifluoracetylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-(4-Glycylaminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin hydrochlorid,
N¹-[4-(3-Acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-phenyl]-N³-methylcarbamid,
1-[4-(N,N-Dimethylglycylamino)-phenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-[4-(N,N-diethylglycylamino)-phenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin,
1-[4-(1-Pyrrolidinoacetylamino)-phenyl]-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin und sein
Wasserstoff-fumarat und
1-(4-Glycylaminophenyl)-3-methyl-carbamoyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Komposition, die als Wirkstoff ein neues
N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R, R¹,
R², R³, R&sup4; und die gestrichelten Linien wie im
Patentanspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz davon vermischt mit in der
pharmezeutischen Industrie allgemein verwendeten Trägerstoffen
und/oder Zusatzstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass
als Wirkstoff ein neues N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivat der
allgemeinen Formel (I), worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und die
gestrichelten Linien wie im Patentanspruch definiert sind,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
davon, hergestellt durch Verwendung einer der im
Patentanspruch 1 beanspruchten, Verfahrensvarianten a) bis j), mit
in der pharmazeutischen Industrie allgemein verwendeten
Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen vermischt und in eine
pharmazeutische Komposition übergeführt werden.
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, dass Kompositionen, die zur Blockierung von einem
oder mehreren stimulierenden Aminosäure-Rezeptoren in
Säugetieren, die verminderte stimulierende
Aminosäure-Neurotransmission brauchen, oder zur Behandlung von Epilepsie in
Säugetieren, oder für die Behandlung von Spasmen der
skeletalen Muskulatur in Säugetieren durch Muskelrelaxation oder
zur Behandlung von Gehirnischämie (Stroke) in Säugetieren
geeignet sind, hergestellt werden.
11. Verfahren zur Herstellung von
N-Acyl-2,3-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (V) wie im
Patentanspruch 1 gegeben,
worin
R Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6; aliphatische Acylgruppe
bedeutet, die gegebenfalls durch eine Methoxy-,
Cyano-, Carboxyl-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylamino-,
Di(C&sub1;&submin;&sub4; alkyl)-amino-, Pyrrolidino-,
Phthalimido- oder Phenylgruppe oder durch ein oder mehrere
Halogenatom(e) substituiert ist; oder R eine
Benzoyl-, Cyclopropancarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;
Alkylcarbamoyl- oder Phenylcarbamoylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Nitroverbindung der Formel
(IV) selektiv reduziert wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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