DE3889302T2 - 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. - Google Patents

9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff.

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein 9-Acylamino-tetrahydroacridin-Derivat, welches neu und zugänglich ist und welches die Fehlfunktion cholinergischer Neuronen verbessert, dessen optischen Antipoden oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon sowie ein die Merkfähigkeit bzw. das Erinnerungsvermögen steigerndes Mittel, welches diese Verbindungen als Wirkstoff enthält.
  • Als therapeutisches Verfahren verschiedener Gedächtnisstörungen, welche durch eine Verringerung der cholinergischen Nervenfunktion charakterisiert sind, wie die Alzheimersche Krankheit, gibt es den Versuch, den Gehalt an Acetylcholin im Gehirn unter Verwendung eines Acetylcholin-esterase-Inhibtors zu erhöhen. Beispielsweise wurde eine Untersuchung unter Verwendung von Physostigmin in Neurology, Bd. 8, S. 377 (1978) berichtet. Weiterhin wurde in Veröffentlichungen der Japanischen vorläufigen Patentpublikationen Nr. 1481541 1986, Nr. 141980/1988, Nr. 166811/1988, Nr. 204664/1988, Nr. 225358/1988, Nr. 238063/1988 und Nr. 23927111988; EP-A-268 871; und internationalen vorläufigen Patentveröffentlichung Nr. 88/02256 berichtet, daß spezielle 9-Aminotetrahydroacridin-Derivate Acetylcholin-esterase inhibierende Funktionen besitzen und bei der Therapie der Alzheimerschen Krankheit wirksam sind. Ebenso wurde von Summers in "The New England Journal of Medicine", Bd. 315, S. 1241 (1986) berichtet, daß 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin (Tacrin) gegenüber der Alzheimerschen Krankheit beim Menschen in Kombination mit der Verwendung von Lecithin wirksam ist. Die obigen Verfahren sind jedoch mit Problemen dahingehend behaftet, daß eine ausreichende Verbesserung noch nicht erzielt worden ist oder daß eine nachteilige Reaktion verursacht wird, so daß eine neue therapeutische Methode gewünscht worden ist.
  • Andererseits werden als Beispiele des bekannten 9-Acylamino-tetrahydroacridins 9-Acetylamlno-tetrahydroacridin in "Journal of Chemical Society", S. 634 (1947) und ebenso 9-Chloracetylamino-tetrahydroacndin und 9-Diethylaminoacetylamino-tetrahydroacridin in "Chem. Iisty", Bd. 51, S. 1056 (1957) beschrieben, wobei ebenso erwähnt wird, daß das letztere eine lokale anästhesierende Wirkung besitzt. Weiterhin werden in "Journal of Medicinal Chemistry", Bd. 18, S. 1056 (1975) Beziehungen hinsichtlich der strukturellen Aktivität der Acetylcholin-esterase inhibierenden Funktion von 9-Amino-tetrahydroacridin beschrieben, wobei ebenso beschrieben ist, daß die Wirksamkelten von 9-Acetylamino-tetrahydroacridin und 9-Benzolyamino-tetrahydroactodin 1/1000 der von 9-Amino-tetrahydroacridin sind. Obwohl weiterhin in den vorgenannten Patentveröffentlichungen (Japanische vorläufige Patentveröffentlichungen Nr. 166881/1988, Nr. 203664/1988, Nr. 225358/1988, Nr. 238063/1988 und Nr. 239271/1988) 9-Acylamino-tetrahydroacridin-Derivate beansprucht worden sind, sind in keiner dieser Veröffentlichungen konkrete Herstellungsbeispiele oder pharmakologische Wirksamkelten der Verbindungen mit einer 9-Acylaminogruppe beschrieben worden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um ein therapeutisches Mittel gegen Altersdemenz, einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, vorzusehen, wobei sie als Ergebnis gefunden haben, daß ein spezielles 9-Acylamino-tetrahydroacridin-Derivat, dessen optischer Antipode oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ein Mittel zur Verbesserung von Gedächtnisschwäche, wie etwa der Alzheimerschen Krankheit, darstellt, wobei ein unterschiedlicher Mechanismus zu dem der herkömmlichen Verbindung mit Acetylcholin-esterase inhibierender Funktion zugrundeliegt, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt worden ist.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung umfaßt eine Verbindung der folgenden Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • R (i) eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, (ii) - (CH&sub2;)n worin n' = 1 bis 3 oder (iii) eine Gruppe der Formel (II):
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, worin R³ ein Wasserstoffatom
  • oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet oder
  • bedeuten;
  • wobei in Formel (II)
  • auch bilden kann
  • durch Kombination von R¹ und R² miteinander; n 1 oder 2 bedeutet; bedeutet worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt oder
  • worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkylgruppe bedeutet; und bedeutet
  • worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder
  • eine Hydroxylgruppe darstellt,
  • worin R&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, (worin R&sup8; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet), darstellt,
  • worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
  • oder
  • deren optischer Antipode oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, sowie ein die Merkfähigkeit bzw. das Erinnerungsvermögen steigerndes Mittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthält.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend näher erläutert.
  • Die erfindungsgemäßen 9-Acylamino-tetrahydroacndin-Derivate werden durch die obengenannte Formel (I) wiedergegeben.
  • In der Formel (I) bedeutet Reine Alkylgruppe, wie etwa eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n- Butylgruppe, sec-Butylgruppe und tert.-Butylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie
  • etwa
  • worin n' = 1 bis 3; oder eine durch die Formel (II) angegebene Gruppe.
  • In der Formel (II) kann eine durch R¹ und R³ angegebene Alkylgruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe und eine sec-Butylgruppe.
  • Ebenso können in der Formel (I) ein durch R&sup4; bis R&sup7; angegebenes Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Aralkylgruppe wie folgt erwähnt werden. Das Halogenatom kann ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom umfassen; die Alkylgruppe kann eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen umfassen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n- Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe etc.; die Alkoxygruppe kann eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, wie etwa eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe etc.; und die Aralkylgruppe kann eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylgruppe umfassen, wie etwa eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe etc.
  • Von den durch die Formel (I) angegebenen Verbindungen können Beispiele der bevorzugten Substituenten für die Verbindung die folgenden umfassen: (1) für Reine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe oder die durch die Formel (II) angegebene Verbindung. Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen, worin R die Gruppe der Formel (II) ist und
  • die Bedeutung hat n 1 ist.
  • (2) Als , die Verbindung, worin
  • (3) Als , die Verbindung, worin
  • Spezielle Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindung sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 beschrieben. Tabelle 1 Verbindung Nr. R n Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 2 Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. R n zusammengenommen
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen Nr. 2,3, 11, 19,20,23,26,28,30,32,34,37,39,41,44,45, 54, 61, 63, 64, 66 bis 69, 72, 73, 77 bis 80, 83, 84, 88, 89 und 92 bis 94 in den obigen Tabellen 1 und 2.
  • Als Salze der durch die Formel (I) angegebenen Verbindungen sind physiologisch annehmbare Salze bevorzugt, und diese können ein anorganisches Säuresalz, wie etwa Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Phosphate etc.; und ein organisches Säuresalz, wie etwa Oxalate, Maleate, Fumarate, Lactate, Malate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate etc. umfassen. Da die Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen können, sind die Hydrate und Solvate davon ebenfalls bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhaltet.
  • Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise nach irgendeinem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • (1) Durch Umsetzen der Verbindung der Formel (III):
  • worin und die gleichen Bedeutungen haben wie in der obigen Formel (I) definiert, mit einem reaktiven Derivat der durch die Formel (IV) angegebenen Verbindung:
  • worin R¹&sup0; eine Alkylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet, wie sie durch R in der Formel (I) angegeben sind,
  • kann die Verbindung der Formel (I) erhalten werden.
  • Beispiele der reaktiven Derivate der Verbindung der Formel (IV) sind vorzugsweise symmetrische Säureanhydride oder Säurehalogenide (insbesondere Säurechlorid). Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan etc., oder durch Verwendung überschüssiger Mengen symmetrisch er Säureanhydride oder Säurehalogenide als Lösungsmittel. Wenn die symmetrischen Säureanhydride verwendet werden, kann ein tertiäres Amin, wie etwa Pyridin, verwendet werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 120ºC durchgeführt.
  • (2) Nach Weiterbehandlung der Verbindung der obigen Formel (111) mit einer äquimolaren Menge oder mehr an Natriumhydrid, um ein Natriumsalz herzustellen, wird dieses mit einer Esterverbindung der Formel (V):
  • umgesetzt,
  • worin R¹¹ die Bedeutung
  • und R¹² eine Methylgruppe oder Ethylgruppe bedeutet, um die durch die Formel (I) angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Als Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran. Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid etc. bevorzugt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 80ºC, vorzugsweise 30 bis 60ºC, durchgeführt.
  • x
  • worin X ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet; m 1 oder 2 bedeutet; und die gleichen Bedeutungen haben, wie bei der Formel (I) definiert; R¹³ In der Formel (VIII) bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
  • bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen); R¹&sup4; in der Formel (IX) bedeutet
  • Mittels der obigen zwei Stufen der Reaktionsgleichung kann die Verbindung der Formel (I) synthetisiert werden.
  • Das heißt, eine Acylhalogenid-Verbindung der Formel (VI) wird mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt, um die Verbindung der Formel (VII) [Stufe (a)] zu erhalten. Dann wird die Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII) oder Imidazol umgesetzt oder aber mit einer Verbindung, welche ein Natriumsalz ist, erhalten durch Behandeln der Verbindung der Formel (IX) mit Natriumhydrid [Stufe (b)], wodurch die korrespondierende Verbindung (I) erhalten werden kann.
  • Die Stufe (a) wird durchgeführt unter Verwendung einer überschüssigen Menge an Acylhalogenid ebenso als Lösungsmittel oder unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2,-Tetrachlorethan etc. bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150ºC, vorzugsweise 70 bis 120ºC.
  • Die Stufe (b) wird durchgeführt unter Verwendung einer überschüssigen Menge an Amin ebenso als Lösungsmittel oder unter Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels, wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol etc., oder eines Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid etc. bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºC, vorzugsweise 20 bis 100ºC. Wenn das Natriumsalz der Verbindung der Formel (X) umgesetzt wird, wird die Reaktion unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120ºC, vorzugsweise 20 bis 80ºC, durchgeführt.
  • worin X, m, und die oben definierten Bedeutungen haben.
  • Durch Verwendung der obigen Verbindung der Formel (VII) kann die Verbindung der Formel (I) durch die vorgenannten Reaktionen in drei Stufen erhalten werden.
  • Das heißt, Natriumazid wird mit der Verbindung der Formel (VII) [Stufe (c)] umgesetzt, um die Azidverbindung der Formel (X) zu erhalten, die Verbindung wird reduziert [Stufe (d)] mittels der Methode der Hydrogenolyse unter Verwendung von beispielsweise Palladium als Katalysator, um eine primäre Aminverbindung der Formel (XI) zu erhalten, und dann wird diese Verbindung einer Acylierung [Stufe (e)] oder Carbamoylierung [Stufe (f)] unterzogen, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Die Stufe (c) wird in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitrll, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol etc., oder in einem gemischten Lösungsmittel aus den obigen Lösungsmitteln und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC, vorzugsweise 10 bis 50ºC, durchgeführt.
  • Die Stufe (d) wird in einem Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril etc., bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80ºC, vorzugsweise 10 bis 40ºC, durchgeführt.
  • Die Stufe (e) wird unter den üblichen Acylierungsbedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, durch Umsetzen mit einer Acylhalogenidverbindung oder einem symmetrischen Säureanhydrid.
  • Die Stufe (f) kann unter den Bedingungen der üblichen Carbamoylierung durchgeführt werden. Wenn beispielsweise die Verbindung der Formel (XI) mit Alkylisocyanat umgesetzt wird, kann ein alkylsubstituierter Harnstoff erhalten werden, und wenn sie mit Natriumisocyanat in Essigsäure umgesetzt wird, kann ein Harnstoffderivat erhalten werden.
  • (5) Als Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in die andere, von der Formel (I) umfaßte Verbindung, können die folgenden Verfahren angewandt werden.
  • worin R und in den Formeln (XII) und (XIII) die gleichen Bedeutungen haben, wie bei der obigen Formel (I) definiert.
  • Das heißt, N-Benzylamin, wie durch die Formel (XII) angegeben, wird der Debenzyllerung durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium als Katalysator [Stufe (g)I unterzogen, danach wird das erhaltene sekundäre Amin der Formel (XIII) der Acylierung [Stufe (h)] oder Carbamoylierung [Stufe (i)] unterzogen.
  • Die Stufe (g) kann nach dem üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise wird eine Hydrogenolyse durch Verwendung von Palladium-Kohlenstoff als Katalysator und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Stufen (h) und (i) können mittels der gleichen Verfahren der obigen Stufen (e) und (f) beim obigen Abschnitt (4) durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (III), welche das Ausgangsmaterial der Herstellungsverfahren gemäß (1) bis (3) ist, kann in einfacher Weise synthetisiert werden, beispielsweise nach dem Verfahren wie beschrieben in (a) Tetrahedron Letters, S. 1277 (1963); (b) Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Bd. 42, S. 2802 (1977); (c) Acta Chemica Scandinavica, B, Bd. 33, S. 313 (1979); etc. oder hierzu korrespondierenden Verfahren.
  • Ebenso kann sie in der Weise synthetisiert werden, wie in jeder Veröffentlichung der japanischen vorläufigen Patentveröffentlichungen Nr. 148154/1986, Nr. 141980/1988, Nr. 166881/1988, Nr. 203664/1988, Nr. 225358/1988, Nr. 238063/1988 und Nr. 239271/1988; und EP-A-268 871 beschrieben.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel verwendet wird, kann sie einzeln oder als ein Komposit durch Vermischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Zusammensetzungen hierfür können durch die Löslichkeit, chemischen Eigenschaften, den Verabreichungsweg, das Verabreichungsschema etc. der Verbindungen festgelegt werden.
  • Beispielsweise kann sie oral in Form von Granulaten, feinen Körnchen, Pulvern, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Flüssigkeiten oder intravenös, intramuskulär oder subkutan als Injektion verabreicht werden.
  • Ebenso kann sie durch Herstellung eines Pulvers für Injektionszwecke in der Weise verwendet werden, daß sie bei deren Verwendung hergestellt werden. Ein organischer oder anorganischer Träger, welcher in Form eines Feststoffs oder einer Flüssigkeit vorliegt, oder ein Verdünnungsmittel, welche für die orale, rektale, parenterale oder lokale Verabreichung pharmazeutisch annehmbar sind, können in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Als Hilfsmittel zur Verwendung bei der Herstellung von festen Präparaten werden beispielsweise Lactose, Zucker, Stärke, Talk, Zellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat etc. verwendet. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung, d. h. Emulsionen, Sirups, Suspensionen, Flüssigkeiten etc., enthalten inerte Verdünnungsmittel, welche herkömmlicherweise verwendet werden, wie etwa Wasser oder pflanzliche Öle etc. Diese Präparate können zusätzlich zu den inerten Verdünnungsmitteln Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Suspensions-Hilfsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe, Färbemittel oder Konservierungsstoffe etc. Sie können in Form von flüssigen Präparaten hergestellt werden und in einer Kapsel enthalten sein, welche aus einer Substanz hergestellt ist, die absorbierbar ist, wie etwa Gelatine etc. Als Präparate für die parenterale Verabreichung, d. h. Lösungsmittel oder Suspendiermittel, welche für die Herstellung von Injektionen etc. zu verwenden sind, können beispielsweise Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin etc. genannt werden. Die Herstellungsverfahren für die Präparate können auf herkömmlichen Verfahren basieren.
  • Hinsichtlich der klinischen Dosis beträgt bei der Anwendung über die orale Verabreichung eine Tagesdosis im allgemeinen 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg der erfindungsgemaßen Verbindung bei einem Erwachsenen, jedoch kann die Dosis in Abhängigkeit des Alters, der Schwere der Erkrankung, dem Zustand des Patienten, dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein gleichzeitiger Verabreichung etc. wahlweise variiert werden. Die obige Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung kann einmal täglich oder zwei- bis dreimal täglich in geeigneten Abständen verabreicht werden, indem diese aufgeteilt wird, oder sie kann intermittierend verabreicht werden.
  • Wenn sie in Form von Injektionen verwendet wird, wird sie in einer Tagesdosis von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg eingesetzt, bezogen auf die erfindungsgemaße Verbindung bei einem Erwachsenen.
  • Zwar ist die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) schwach im Hinblick auf die Acetylcholin-esterase inhibierende Fähigkeit, wie etwa 1/100 oder weniger im Vergleich mit dem bekannten 9-Amino-tetrahydroacridin, jedoch kann die Neurotransmission durch Aktivieren einer präsynaptischen Stelle der cholinergischen Neuronen erhöht werden. Insbesondere kann die Hochaffinitäts-Cholinaufnahme beim Hippocampussynaptosom der AF64A injizierten Ratte (Ethylcholin-Aziridinlumion) [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 222, S. 140 (1982); Neuropharmacology, Bd. 26, S. 361 (1987)] bei Hirnventrikeln verbessert werden (siehe Prüfbeispiel 1). Diese Aktivierung konnte nicht bei 9-Amino-tetrahydroacridin herausgefunden werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ebenso extrem schwach in der Toxizität und zeigt nur geringe nachteilige Reaktionen, verglichen mit 9-Amino-tetrahydroacridin so daß sie als therapeutisches Mittel gegenüber Gedächtnisstörungen, wie etwa der Alzheimerschen Krankheit etc. bereitgestellt werden kann.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) ist eine physiologisch aktive und wertvolle Verbindung. Insbesondere besitzen diese Verbindungen die Funktion, daß sie direkt ein herabgesetztes cholinergisches Nervensystem aktivieren, so daß sie als Arzneimittel verfügbar sind, welche für die Therapie von Gedächtnisstörungen, wie etwa der Alzheimerschen Krankheit, geeignet sind.
  • Bei der Altersdemenz, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit, sind Funktionen cholinergischer Neuronen im Gehirn verringert, wobei zwischen dieser Verringerung und dem Grad an Gedächtnisstörung eine gute Korrelation vorliegt. Andererseits vermindert AF64A cholinergische Neuronen selektiv und längerfristig, wie von Fisher [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 222, S. 140 (1982)] und Leventer [Neuropharmacology. Bd. 26, S. 361 und Untersuchungen vorgenommen werden [Brain Research, Bd. 321, S. 91 (1984)], so daß dies ein gutes Modell für die Alzheimersche Krankheit ist. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche direkt die Funktion cholinergischer Neuronen im Gehirn, welche durch Injektion mit AF64A herabgesetzt ist, aktivieren können, für die Therapie der Altersdemenz, einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, als verfügbar angesehen werden.
    • BEISPIELE
  • Nachfolgend wird die Erfindung näher erläutert.
    • Beispiel 1 Synthese von N-(1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl)-butanamid (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 1)
  • Zu 4 ml Pyridin wurden 2 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin gegeben. Zu der Mischung wurden 3,3 ml n-Buttersäureanhydrid gegeben und die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand 10 ml Methanol gegeben. Zu der Mischung wurde konzentrierter wäßriger Ammoniak gegeben und die Mischung eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde zum Rückstand Wasser gegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Chloroform/Ether umkristallisiert, wobei 1,57 g N- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl)-butanamid erhalten wurden. Schmelzpunkt 220 bis 204ºC.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen synthetisiert.
    • Referenzbeispiel 1
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die Verbindung des Referenzbeispiels 1, wie in Tabelle 3 gezeigt, synthetisiert. Tabelle 3 Beispiel Nr. R Schmelzpunkt Hydrochlorid zersetzt Dihydrochlorid Referenzbeispiel Amorpher Feststoff
    • Beispiel 14 Synthese von 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-N-(1,2,3,4-tetrahydroacridln-9-yl)acetamidhydrochlorid (Verbindung Nr. 26 in Tabelle 1)
  • In 50 ml N-Methylpyrrollidon wurden 4,4 g (Gehalt: 60%) Natriumhydrid suspendiert, dann wurden 10,4 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin der Suspension zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Dann wurde das Reaktionssystem auf 50ºC erhöht und es wurden 17,4 g Methyl- 2-oxo-1-pyrrolidinacetat tropfenweise der Mischung während 30 Minuten zugegeben. Nach dem Kühlen auf 10ºC wurde die Mischung in 300 ml einer 40 g Ammoniumchlorid enthaltenden, waßrigen Lösung gegossen und mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne eingedampft und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 14,9 g Kristalle erhalten wurden. Schmelzpunkt: 233 bis 236ºC. Diese Kristalle wurden in 120 ml Isopropanol suspendiert, dann wurden 10 ml einer 26%igen Chlorwasserstoff-Isopropanol-Lösung zugesetzt. Nach dem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde sie filtriert, wobei 15,2 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 230 bis 235ºC (zersetzt).
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 14 wurden die in der folgenden Tabelle 4 gezeigten Verbindungen synthetisiert. Tabelle 4 Beispiel Nr. Schmelzpunkt Dihydrochlorid Maleat Tabelle 4 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Schmelzpunkt Amorpher Feststoff Maleat
    • Beispiel 34 Synthese von 2-(2,4-Imidazolidindion-3-yl)-N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin- 9-yl)-acetamid (Verbindung Nr. 37 von Tabelle 1)
  • In 20 ml Dimethylformamid wurden 0,8 g (Gehalt: 60%) Natriumhydrid suspendiert, dann wurden 3 g 2,4-Imidazolidindion zu der Suspension gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach wurden 2,75 g 9-Chloracetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin (beschrieben in "Chem. listy", Bd. 51, S. 1906 (1957)) zu der Mischung gegeben und eine Umsetzung durchgeführt durch Erhitzen auf 80ºC während 30 Minuten. Nach dem Kühlen auf 10ºC wurde die Mischung in 100 ml einer 8 g Ammoniumchlorid enthaltenden wäßrigen Lösung gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle wurden aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei 2,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 302 bis 304ºC (zersetzt).
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 34 wurden die in der folgenden Tabelle 5 gezeigten Verbindungen synthetisiert. Tabelle 5 Beispiel Nr. Schmelzpunkt zersetzt
    • Beispiel 39 Synthese von 9-[(2-Methylamlno)-acetylaminol-1,2,3,4-tetrahydroacridin (Verbindung Nr. 11 in Tabelle 1)
  • Zu 30 ml einer 40%igen Methylamin-Methanol-Lösung wurden 1,4 g 9- Chloracetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden und danach bei 50ºC während 30 Minuten umgesetzt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von 60 ml Wasser und 80 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde kondensiert und durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt, wobei die Umkristallisation aus Isopropanol-Diethylether 0,89 g der Titelverbindung ergab. Schmelzpunkt 152 bis 155ºC.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 39 wurden die Verbindungen der Beispiele 40 und 41 synthetisiert. Die Verbindung des Beispiels 39 wurde ebenso der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid - Pyridin in herkömmlicher Weise unterzogen, um die Verbindung des folgenden Beispiels 42 herzustellen. Die Schmelzpunkt dieser Verbindungen sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Beispiel Nr. Schmelzpunkt
    • Beispiel 43 Synthese von 9-[(2-Amino)-acetylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin (Verbindung Nr. 10 in Tabelle 1)
  • In 40 ml Dimethylformamid wurden 2,84 g Natriumazid suspendiert, dann wurden 10 g 9-Chloracetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach Zugabe von 32 ml Wasser zu der Mischung wurden die ausgefällten Kristalle filtriert, wobei 9,7 g 9-Azidoacetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin erhalten wurden. Schmelzpunkt: 190ºC (zersetzt). Diese Kristalle wurden in 500 ml Methanol suspendiert, und durch Zugabe von 0,5 g Palladiumschwarz wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde eine Hydrogenolyse durchgeführt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat kondensiert und aus Methanol - Isopropanol umkristallisiert und danach filtriert, wobei 7,4 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 225 bis 230ºC.
  • Die Verbindung des Beispiels 43 wurde in herkömmlicher Weise der Acylierung oder Carbamoylierung unterzogen, um die in der folgenden Tabelle 7 gezeigten Verbindungen herzustellen. Tabelle 7 Beispiel Nr. Schmelzpunkt zersetzt
    • Beispiel 48 Synthese von 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-N-(1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]- [1,6]naphthylidin-10-yl)-acetamidmaleat (1 : 1) (Verbindung Nr. 67 in Tabelle 2)
  • In einem gemischten Lösungsmittel aus 200 ml Ethanol und 100 ml Essigsäure wurden 10,2 g freie Base der Verbindung aus Beispiel 21 gelöst, und durch Zugabe von 6 ml einer 30%igen Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung und 1,5 g eines 5% Palladium-Kohlenstoff wurde bei atmosphärischem Druck und 50ºC während 6 Stunden die Hydrogenolyse durchgeführt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft und der verbleibende Feststoff aus Ethanol umkristallisiert, wobei 8,7 g Rohkristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden zu 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 150 ml Chloroform gegeben und die Mischung gerührt. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat wurde das Chloroform entfernt und der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst. Dann wurden 60 ml einer 2,6 g Maleinsäure enthaltenden Methanollösung zu der Lösung gegeben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 7,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 192 bis 198ºC (zersetzt).
  • Die freie Base der Verbindung aus Beispiel 48 wurde der Acylierung oder Carbamoylierung in herkömmlicher Weise unterzogen, um die in der folgenden Tabelle 8 gezeigten Verbindungen herzustellen. Tabelle 8 Beispiel Nr. Schmelzpunkt zersetzt Maleat
    • Beispiel 52 Synthese von N-(3,4-Dihydroacridin-2(1H)on-9-yl)-butanamld (Verbindung Nr. 76 in Tabelle 2)
  • In 30 ml Aceton wurden 3,6 g der Verbindung des Referenzbeispiels 1 gelöst und durch Zugabe von 7 ml 2N Chlorwasserstoffsäure wurde die Umsetzung bei 50ºC während 3 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform und 30 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gegeben und die Mischung gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, kondensiert und aus Chloroform-Diethylether kristallisiert, wobei 2,4 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 213 bis 217ºC (zersetzt).
    • Beispiel 53 Synthese von N-(1,2,3,4-Tetrahydroacridin-2-ol-9-yl)-butanamid (Verbindung Nr. 8 in Tabelle 1)
  • In 20 ml Methanol wurden 1 g der Verbindung aus Beispiel 52 gelöst, 0,14 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben und eine Umsetzung bei Raumtemperatur während 12 Stunden durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser zu dem Rückstand gegeben und die Mischung gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann kondensiert und aus Chloroform-Ethylacetat kristallisiert, wobei 0,77 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 260 bis 265ºC (zersetzt).
    • Referenzbeispiel 2 Synthese von 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-b]chinolin
  • Zu 45 ml Cyclohexanon wurden 7,54 g Zinkchlorid und 5,56 g 2-Amino-3- cyanothiophen gegeben und eine Umsetzung bei 100 bis 110ºC während 2 Stunden durchgeführt. Nach Kühlen des Reaktionssystems auf 20ºC wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben und Kristalle abfiltriert. Diese Kristalle wurden in 100 ml Chloroform suspendiert und die Suspension durch Zugabe von 17 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak gerührt. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, kondensiert und aus Chloroform - n-Heptan kristallisiert, wobei 6,11 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 159 bis 161ºC.
    • Referenzbeispiel 3 Synthese von 10-Amino-1H-3,4-dihydro-pyrano[4,3-b]chinolin
  • Es wurden 5,04 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 8,92 g Zinkchlorid mit 5,95 g 2-Amlnobenzonltril vermischt und die Mischung bei 90ºC während einer Stunde umgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff durch Zugabe von 20 ml Toluol zerstoßen und filtriert. Dieser Feststoff wurde in 180 ml Chloroform suspendiert und die Suspension unter Zugabe von 22 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak gerührt. Die Chloroformlösung wurde hiervon abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, kondensiert und aus Chloroform - n-Heptan kristallisiert, wobei 5,84 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 199 bis 202ºC.
    • Referenzbeispiel 4 Synthese von 4-Amino-5H-7,8-dihydro-pyrano[4,3-b]thieno[3,2-e]pyridin
  • In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 3 wurde die Titelverbindung synthetisiert. Schmelzpunkt: 199 bis 202ºC.
    • Referenzbeispiel 5 Synthese von 10-Amino-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthylidin
  • Zu 400 ml Dimethylformamid wurden 55 g Isatin, 76,2 g N-Benzyl-4-piperidon und 86,4 g Ammoniumacetat gegeben und die Umsetzung bei 120ºC während 3 Stunden durchgeführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden zu dem Rückstand 200 ml Aceton und 200 ml Wasser gegeben und unlösliche Anteile durch Filtration gesammelt. Diese unlöslichen Anteile wurden in 400 ml Ethanol suspendiert und gewaschen und danach filtriert, wobei 67,8 g 2-Benzyl-10-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthylidin erhalten wurden. Schmelzpunkt: 234 bis 237ºC.
  • In 250 ml Wasser wurden 20,2 g Natriumhydroxid gelöst, 22,2 g Brom tropfenweise bei -5ºC und danach 40 g Carboxamid der obigen Verbindung zugesetzt und die Mischung auf 80ºC während 4 Stunden unter gründlichem Rühren erhöht. Nach dem Kühlen der Mischung auf 20ºC wurden ausgefällte Kristalle durch Filtration gesammelt, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 13 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 193 bis 196ºC.
    • Referenzbeispiel 6 Synthese von 10-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthylidin
  • In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 5 wurde die Titelverbindung synthetisiert. Schmelzpunkt: 169 bis 171ºC.
    • Referenzbeispiel 7 Synthese von 10-Amino-2-methyl-1,3-propan-1,2,3,4-tetrahydro-benzo- [b][1,6]naphthylidin
  • Es wurden 4,36 g 2-Aminobenzonitril und 7 g Pseudopelletierin-hydrochlorid mit 5,53 g Zinkchlorid vermischt und die Mischung bei 150ºC während 2,5 Stunden umgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff durch Zugabe von 10 ml Isopropanol zerstoßen und filtriert. Dieser Feststoff wurde in 100 ml Chloroform suspendiert und die Suspension unter Zugabe von 22 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak gerührt. Die Chloroformlösung wurde hiervon abgetrennt, kondensiert, durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 220 bis 240ºC (zersetzt).
    • Referenzbeispiel 8 Synthese von 4-Amino-5,8-ethan-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-b][1,5]naphthylidin
  • Es wurden 5 g 2-Amino-3-cyanothiophen und 3-Chinucridinonhydrochlorid mit 6,04 g Zinkchlorid vermischt und die Mischung bei 110ºC während einer Stunde umgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der resultierende Feststoff durch Zugabe von 100 ml Chloroform zerstoßen, dann wurden 30 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak und 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung gerührt. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration entfernt und die Chloroformschicht davon abgetrennt, kondensiert, durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,59 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 265 bis 268ºC (zersetzt).
    • Prüfbeispiel 1
  • Wirkungen auf die Na&spplus;-abhängige Hochaffinitäts-Cholinaufnahme (HACU) des Hippocampus der mit AF64A behandelten Ratte
    • (Verfahren)
  • Nach der Methode von Fischer et al. [J. Pharm. Exper. Ther., Bd. 222, S. 140 (1982)] wurde AF64A aus AF64 hergestellt. AF64A (1,5 nMol/1,5 ul/Seite) wurde in beide Ventrikel der Ratte injiziert. Nach einer Woche wurde nach dem Abtrennen des Kopfs nur der Hippocampus entnommen. Er wurde mit 0,32M Saccharose homogenisiert, 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert, und der überstehende Teil wurde weiterhin 20 Minuten bei 20.000 g zentrifugiert, wobei eine rohe Synaptosomalfraktion erhalten wurde. Die rohe Synaptosomalfraktion und das Arzneimittel wurden bei 37ºC während 30 Minuten einer Inkubation unterzogen, und nach Zugabe von [³H]-Cholln (1 uM) wurden sie einer weiteren Inkubation bei 37ºC während 10 Minuten unterzogen.
  • Als Kontrolle wurde die rohe Synaptosomalfraktion der Inkubation bei 37ºC während 30 Minuten und nach Zugabe von [³H]-Cholin (1 uM) einer weiteren Inkubation bei 37ºC während 10 Minuten unterzogen. Die Reaktion wurde durch Unterziehen einer Filtration auf einem Whatman-GF/B-Filter gestoppt. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen und für die HACU-Menge hergenommen. Die Menge an Protein wurde nach der Methode von Bradford [Analytical Blochemistry, Bd. 72, S. 248 (1976)] bestimmt. Die Prüfergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 Verbesserungsverhältnis (% bezogen auf Kontrolle) Beispiel Nr. Vergleicht
  • Vergleicht: 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin
    • Prüfbeispiel 2 Prüfung auf akute Toxizität
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral an eine Maus verabreicht und der Wert der akuten Toxizität gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10 Beispiel Nr. der Verbindung Wert der akuten Toxizität (LD&sub5;&sub0; mg/kg) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin

Claims (9)

1. Verbindung der folgenden Formel (I):
worin bedeuten:
R (i) eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, (ii)
worin n = 1 bis 3 oder (iii) eine Gruppe der Formel (II):
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeutet oder
bedeuten, oder R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
und n 1 oder 2 bedeutet;
A (i) worin R&sup4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
oder Hydroxyl bedeutet; oder
(ii)
worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; und
worin R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxyl bedeutet,
worin R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Benzyl, Phenethyl,
bedeutet, worin R&sup8; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
bedeutet,
worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,
deren optischer Antipode oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R der durch die Formel (II) wiedergegebene Rest (iii) ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Alkylgruppe des Substituenten R Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Alkylgruppe der Substituenten R¹ und R² Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder sec-Butyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei bei den Gruppen R&sup4; bis R&sup7; das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, das Alkyl Methyl Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl oder sec-Butyl und die Alkoxygruppe Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder sec-Butoxy ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die
-Gruppen in der Formel (11) des Substituenten R
sind; und n 1 ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der -Ring die Bedeutung
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der -Ring die Bedeutung
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Steigerung der Merkfähigkeit bzw. des Erinnerungsvermögens, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine pharmazeutisch wirksame Menge eines 9-Acylamino-tetrahydroacridinderivats, einen optischen Antipoden oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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