DE69514315T2 - AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTEN - Google Patents
AZABICYCLOALKYLDERIVATE VON IMIDAZO[1,5-a]INDOL-3-ONE ALS 5HT3 ANTAGONISTENInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 2- Azabicycloalkyl-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen als therapeutische Mittel.
- WO-93/25555 beschreibt Imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on- Verbindungen mit 5HT3-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität.
- Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit
- worin
- R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, -N(R&sub4;R&sub5;), wobei R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeuten; oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;- Gruppe, in der R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen, bedeuten;
- R&sub3; eine Gruppe a)
- oder b)
- bedeutet, wobei
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl substituiert ist, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet;
- und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
- Die vorstehend für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegebene Formel umfasst sämtliche möglichen Isomeren, insbesondere Stereoisomeren, sowie deren Gemische. In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann dann, wenn es sich beim Substituenten R&sub3; um eine Gruppe a) gemäß der vorstehenden Definition handelt, diese Gruppe in der R- oder S- Konfiguration vorliegen, oder es kann sich um Gemische davon handeln. Gleichermaßen kann dann, wenn es sich beim Substituenten R&sub3; um eine Gruppe b) gemäß der vorstehenden Definition handelt, diese Gruppe in der endo- oder exo- Konfiguration vorliegen oder es kann sich um Gemische davon handeln, wobei die endo-Konfiguration bevorzugt ist.
- Beim Halogenatom kann es sich um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome handeln, wobei Chlor oder Brom bevorzugt wird.
- Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste können verzweigt oder geradkettig sein.
- Beim C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest handelt es sich vorzugsweise um einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, z. B. um Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl und insbesondere um Methyl oder Ethyl.
- Beim C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest handelt es sich vorzugsweise um einen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, z. B. um Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy und vorzugsweise um Methoxy und Ethoxy.
- Beim C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiorest handelt es sich vorzugsweise um einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest, z. B. um Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio und insbesondere um Methylthio.
- Beim C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest handelt es sich vorzugsweise um Allyl.
- Beim C&sub2;-C&sub4;-Alkinylrest handelt es sich vorzugsweise um Propargyl.
- Beim C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylrest handelt es sich vorzugsweise um einen C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest und insbesondere um Acetyl und Propionyl.
- Zu pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (I) gehören Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. mit Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. b. mit Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Mandelsäure und Salicylsäure.
- Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der Formel (I), worin die Reste R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy oder -N(R&sub4;R&sub5;), worin R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl darstellen, bedeuten;
- R&sub3; Reste der folgenden Formeln bedeutet
- oder
- worin n den Wert 1 oder 2 hat und R&sub8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet;
- sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Nachstehend sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt:
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2-dihydroimidazo[1,5- a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chlor-1, 2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dichlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dimethyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- und pharmazeutisch verträgliche davon, insbesondere die Hydrochloride.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze lassen sich nach einem Verfahren erhalten das folgendes umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
- worin R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Alkylhalogenformiat-Verbindung und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder gegebenenfalls Umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gegebenenfalls Auftrennen eines Gemisches von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) in die einzelnen Isomeren.
- Bei einer Alkylhalogenformiat-Verbindung handelt es sich typischerweise um ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenformiat, insbesondere um Methylchlorformiat, oder um N,N-Carbonyldiimidazol, wobei die letztgenannte Verbindung bevorzugt wird.
- Die Umsetzung kann in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, das beispielsweise unter Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Xylol ausgewählt wird, bei Reaktionstemperaturen von etwa 50ºC bis zur Rückflusstemperatur und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls in eine weitere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), bei der es sich bei einem oder mehreren der Reste R, R&sub1; und R&sub2; um eine Aminogruppe handelt, in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, in der einer oder mehrere der Reste R, R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylamino oder Formylamino aufweisen.
- Eine Verbindung der Formel (I), in der es sich bei einem oder mehreren der Reste R, R&sub1; und R&sub2; um eine Carboxygruppe handelt, lässt sich in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandeln, in der einer oder mehrere der Reste R, R&sub1; und R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, und umgekehrt. Diese fakultativen Umwandlungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren durchführen.
- Die fakultative Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Verfahren vorgenommen werden.
- Beispielsweise kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, z. B. von endo- und exo-Isomeren, durch fraktionierende Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie (entweder Säulenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigchromatographie) durchgeführt werden.
- Gegebenenfalls kann die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren auch an den Zwischenprodukten vorgenommen werden, indem man beispielsweise die vorstehend genannten Verfahren und aus dem Stand der Technik allgemein bekannte Verfahren anwendet.
- Die Verbindungen der Formel (II), bei denen es sich um neue Verbindungen handelt und die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, lassen sich erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III)
- in der R, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, entweder mit einer Verbindung der Formel (IV) oder der Formel (V) oder einem Salz davon, insbesondere dem Hydrochlorid,
- umsetzt, worin R&sub8; und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben, wodurch man eine Verbindung der Formel (II) erhält, in der R&sub3; die vorstehend definierte Bedeutung hat.
- Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der, Formeln (IV) oder (V) kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann dann, wenn die Umsetzung ein Gemisch von Isomeren einer Verbindung der Formel (II) liefert, vor der Durchführung der vorstehenden Cyclisierungsreaktion ein derartiges Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren, z. B. die endo- und exo-Isomeren, aufgetrennt werden, indem man aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren anwendet, z. B. die Kieselgel- Flashchromatographie.
- Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren, die in J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 1164, beschrieben sind, herstellen.
- Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen und nach bekannten Verfahren herstellen.
- Wenn in den vorstehend beschriebenen Verbindungen Gruppen vorhanden sind, die während der vorstehend beschriebenen Umsetzungen geschützt werden müssen, lassen sich derartige Gruppen auf herkömmliche Weise vor Durchführung der Reaktion schützen, wonach die Schutzgruppen entfernt werden. Beispiele für Schutzgruppen sind die Gruppen, die üblicherweise in der Peptidchemie herangezogen werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das serotonerge System, insbesondere als 5HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten, wie sich beispielsweise durch die Tatsache zeigt, dass sie bei der betäubten Ratte gegenüber dem durch 5HT hervorgerufenen von Bezold-Jarisch-Chemoreflex (Verfahren gemäß der Beschreibung von J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Bd. 326 (1984), S. 36-44) antagonistisch wirken.
- In der nachstehenden Tabelle I sind für zwei repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen die Werte für die in vivo-5HT&sub3;- Antagonisten-Aktivität aufgeführt. Tabelle I Hemmung des durch 5-HT (30 ug/kg i. v.) hervorgerufenen von Bezold-Jarisch-Reflexes durch FCE-Verbindungen bei der betäubten Ratte (die angegebenen Werte stellen Mittelwerte ± Standardfehler bei N Tieren dar)
- * P< 0,01 gegen Kontrollen (Dunnett-Test)
- N = Anzahl der Tiere
- Die Affinität für Serotonin-5HT&sub3;-Rezeptoren wurde beispielsweise an der entorhinalen Rinde unter Verwendung des selektiven Radioliganden ³H-BRL 43694 gemäß den Angaben von Nelson und Thomas (1989) bestimmt (D. R. Nelson und D. R. Thomas [³H]-BRL 43694 (Granisetron), a specific ligand for 5HT&sub3; binding sites in rat brain cortical membranes, Biochem. Pharmac., Bd. 38 (1989), S. 1693-1695).
- In der nachstehenden Tabelle II sind die bei diesem in vitro- Test erhaltenen Daten für zwei repräsentative Verbindungen der Erfindung aufgeführt.
- FCE 28837 10
- FCE 28841 7
- In den Tabellen bedeuten:
- FCE 28837: (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- FCE 28841: 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on-hydrochlorid.
- Im Hinblick auf die genannte Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung von ZNS-Störungen, wie Angstzuständen und Psychosen, und/oder bei der Behandlung von Störungen der Darmbeweglichkeit und/oder von Erbrechen.
- Im Hinblick auf die vorgenannte Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch beispielsweise als Mittel zur Behandlung von Migräne, als Mittel zur Bekämpfung von Drogenabhängigkeit oder als Mittel zur Förderung der Wahrnehmungsfähigkeit.
- Die Dosisbereiche zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an erwachsene Personen können bei einer prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung im Bereich von etwa 0,010 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht liegen, wobei die Dosis vom gewählten Verabreichungsweg, von der speziellen gewählten Verbindung, vom speziellen, zu behandelnden Patienten und auch von der Art und der Schwere der Störung abhängt.
- Beispielsweise eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung 2- (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol- 3-on zur oralen Verabreichung in einer Dosierung im genannten Bereich.
- Vorzugsweise können die Verbindungen beispielsweise in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht werden, so dass die gesamte Tagesdosis in den Bereich von etwa 0,020 bis etwa 10 mg/kg pro Tag fällt.
- Selbstverständlich können diese Dosierungsbereiche zur Erzielung der optimalen therapeutischen Reaktion angepasst werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen.
- Die Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens (bei dem es sich um einen Träger oder um ein Verdünnungsmittel handeln kann) enthalten.
- Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt selbstverständlich vom gewählten Verabreichungsweg ab.
- Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit üblichen Bestandteilen zubereitet werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirups, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
- Somit handelt es sich bei oraler Verabreichung bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, vorzugsweise um Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit und Cellulose, Gleitmitteln, wie Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykolen enthalten; oder die Präparate können Bindemittel, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Traganth und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate und Natriumstärkeglykolat, aufschäumende Gemische, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder Filmen. Bei flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung kann es sich beispielsweise um Sirups, Emulsionen und Suspensionen handeln.
- Die Sirups können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose zusammen mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise natürliche Gummen, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
- Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lindocain-hydrochlorid enthalten.
- Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten.
- Vorzugsweise können sie in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
- Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein oberflächenaktives Mittel auf der Basis eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters oder Lecithin enthalten.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
- Eine gerührte Lösung von 2-Aminomethyl-1H-indol (5 g, 0,034 Mol) in 75 ml wasserfreiem Methanol, die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird mit 3-Chinuclidinonhydrochlorid (5,53 g, 0,0342 Mol) versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Eisessig auf 6 eingestellt.
- Natriumcyanoborhydrid (4,3 g, 0,0684 Mol) wird in drei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit einer 20%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester/Methanol/30% Ammoniak 170 : 30 : 3)) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (4,5 g) vom F. 169-172ºC (Zers.).
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3; ber.: C: 75,25 H: 8,29 N: 16,46
- gef.: C: 74,88 H: 8,40 N: 16,23
- Auf analoge Weise lassen sich die nachstehend aufgeführten Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder als Dihydrochlorid-Salze herstellen:
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- chlorindol;
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- chlorindol;
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- methylindol;
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- methylindol;
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4,6- dichlorindol; und
- 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4,6- dimethylindol.
- Eine gerührte Lösung von 2-Aminomethyl-1H-indol (4,35 g, 0,0298 Mol) in 60 ml wasserfreiem Methanol, die unter Sticktoffatmosphäre gehalten wird, wird mit Tropinon (4,14 g, 0,0298 Mol) versetzt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Eisessig auf 6 eingestellt.
- Natriumcyanoborhydrid (3,74 g, 0,0595 Mol) wird in drei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und filtriert. Nach Eindampfen wird der Rücktand mit Wasser aufgenommen, mit 20%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3-mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Flashchromatographie (Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol/30% Ammoniak 180 : 20 : 2) gereinigt. Man erhält ein Gemisch der endo- und exo-Titelverbindungen in Form eines Öls (4,8 g).
- C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3; ber.: C: 75,80 H: 8,61 N: 15,60
- gef.: C: 75,49 H: 8,83 N: 15,31
- Auf analoge Weise lassen sich die folgenden Gemische von endo- und exo-Produkten herstellen:
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- chlorindol;
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- chlorindol;
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- methylindol;
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- methylindol;
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H- 4,6-dichlorindol; und
- 2-[(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H- 4,6-dimethylindol.
- Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 lässt sich unter Verwendung von 2-Aminomethyl-1H-indol und 9-Methyl-9- azabicyclo[3.3.1]nonan-3-on-hydrochlorid als Ausgangsverbindungen die Verbindung 2-[(9-Methyl-9- azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H-indol in Form eines Gemisches von endo- und exo-Produkten als Öl erhalten.
- C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub3; ber.: C: 76,28 H: 8,89 N: 14,83
- gef.: C: 75,89 H: 9,11 N: 14,51
- In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen in Form eines Gemisches von endo- und exo-Produkten erhalten:
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- chlorindol:
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- chlorindol:
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H-4- methylindol;
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H-6- methylindol;
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H- 4,6-dichlorindo1; und
- 2-[(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-aminomethyl]-1H- 4,6-dimethylindol.
- Eine gerührte Lösung von 2-[(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- aminomethyl]-1H-indol (3,18 g, 0,0124 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (2,63 g, 0,0162 Mol) versetzt.
- Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockne wird das Produkt in absolutem Ethanol gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol versetzt. Nach Zugabe von Diethylether wird das rohe Salz durch Filtration gewonnen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes vom F. 275,5-280,5ºC.
- C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O·HCl·H&sub2;O
- ber.: C: 60,80 H: 6,60 N: 12,51 Cl: 10,56
- gef.: C: 60,44 H: 6,58 N: 12,53 Cl: 10,32
- Auf analoge Weise lassen sich die folgenden Verbindungen in Form des Hydrochlorids erhalten.
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dichlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on; und
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dimethyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on.
- Eine gerührte Lösung eines Gemisches von 2-[(endo-8-Methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-indol und 2-[(exo- 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-aminomethyl]-1H-indol (4,7 g, 0,0174 Mol) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (3,76 g, 0,0232 Mol) versetzt.
- Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen zur Trockne wird das Gemisch durch Kieselgel-Flashchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin 80 : 10 : 3) gereinigt. Man erhält die (endo)- und (exo)- Titelverbindungen.
- Das (endo)-Produkt wird mit trockenem Diethylether verrieben. Man erhält 1,4 g eines weißen Feststoffes vom F. 193-195,5ºC.
- C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O ber.: C: 73,19 H: 7,17 N: 14,23
- gef.. C: 73,26 H: 7,25 N: 14,24
- In analoger Weise wird das (exo)-Produkt in Form eines weißen Feststoffes (0,92 g) vom F. 188,5-192ºC erhalten.
- C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O ber.: C: 73,19 H: 7,17 N: 14,23
- gef.: C: 73,12 H: 7,24 N: 14,22
- Auf analoge Weise lassen sich die folgenden Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder als Hydrochloridsalze herstellen:
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6,8-dichlor- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6,8-dichlor- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6,8-dimethyl- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6,8-dimethyl- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on, F. 199,5-201,5ºC;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on, F. 183-186,5ºC;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-8-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6-chlor-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6,8-dichlor- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6,8-dichlor- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (endo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6,8-dimethyl- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6,8-dimethyl- 1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
- (exo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-8-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on; und
- (endo)-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-6-methyl-1,2- dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on.
- Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg und einem Feststoffgehalt von 60 mg lassen sich durch Vermischen und Verpressen der folgenden Bestandteile herstellen:
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on-hydrochlorid 60 mg
- Stärke 50 mg
- mikrokristalline Cellulose 30 mg
- Polyvinylpyrrolidon 5 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Kapseln mit einer Dosierung von jeweils 200 mg und mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 80 mg lassen sich auf folgende Weise herstellen:
- 2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on-hydrochlorid 80 mg
- Maisstärke 60 mg
- mikrokristalline Cellulose 59 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Diese Zubereitung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln in einer Dosierung von jeweils 200 mg pro Kapsel eingebracht werden.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I)
worin
R, R&sub1; und R&sub2;, die entweder gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-
C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl,
C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro,
-N(R&sub4;R&sub5;) mit R&sub4; und R&sub5;, die unabhängig voneinander
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl
sind, oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;-Gruppe sind, in der R&sub6; und
R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
sind;
R&sub3; entweder eine Gruppe a)
oder b) ist
wobei
n 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das
entweder nicht substituiert oder durch Phenyl
substituiert ist, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl
oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl ist; und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Salze.
2. Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1,
worin R, R&sub1; und R&sub2;, die entweder gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Cyano,
CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder
-N(R&sub4;R&sub5;) sind, wobei in letzterer R&sub4; und R&sub5; unabhängig
voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Formyl oder
C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl sind;
R&sub3; entweder
oder
ist, wobei n 1 oder 2 und R8 C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und ihre
pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, gewählt aus
der folgenden Gruppe bestehend aus:
2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,2-dihydroimidazo [1,5-a] indol-3-on;
2-(1-Azabicyclo[2.2]oct-3-yl)-8-chlor-1,2-dihydroimidazo [1,5-a] indol-3-on;
2-(1-Azabicycloll2.2.2]oct-3-yl)-6-chlor-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indoi-3-on;
2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6-methyl-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-8-methyl-1,2-dihydroimidazo[1,5-a]indol-3-on;
2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dichlor-1,2-
dihydro-imidazo[1,5-a]indol-3-on;
2-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6,8-dimethyl-1,2-
dihydro-imidazo[1,5-a]indol-3-on;
(Endo)-2-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2-
dihydro-imidazo[1,5-a]indol-3-on;
(Endo)-2-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1,2-
dihydro-imidazo[1,5-a]indol-3-on;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Salz einer Verbindung gemäß Patentanspruch 3, und
zwar das Hydrochlorid davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I) wie in Patentanspruch 1 definiert, oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, umfassend
die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin
R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Patentanspruch 1 definiert
sind, mit einer Alkylhalogenformiat-Verbindung und bei
Bedarf Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder
bei Bedarf, Umwandlung eines Salzes einer Verbindung
der Formel (I) in eine freie Verbindung, und/oder, bei
Bedarf, Trennung eines Isomergemisches einer
Verbindung der Formel (I) in die Einzelisomere.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen
geeigneten Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel und
eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon gemäß Patentanspruch 1 als
Wirkstoff.
Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur
Anwendung als 5HT&sub3;-Antagonisten bzw. Serotonin-
Rezeptorenblocker.
8. Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur
Anwendung bei der Behandlung von Störungen des
Zentralnervensystems.
9. Verbindung der Formel (I) gemäß Patentanspruch 1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur
Anwendung als Anxiolytikum, Neuroleptikum oder
Antiemetikum oder als ein Psychoenergetikum oder als
Entwöhnungsmittel und zur Behandlung von Darm-
Motilitätsstörungen und der Migräne.
10. Verbindung der Formel (II)
worin
R, R&sub1; und R&sub2;, die entweder gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-
Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro,
-N(R&sub4;R&sub5;) mit R&sub4; und R&sub5;, die unabhängig voneinander
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl
sind; oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;-Gruppe sind, in der R&sub6; und
R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
sind;
R&sub3; entweder
oder
ist, wobei
n 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das
entweder nicht substituiert oder durch Phenyl
substituiert ist, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl
oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl ist.
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