DE69205312T2

DE69205312T2 - Substituierte Imidazol-2-one Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE69205312T2
Application number: DE69205312T
Authority: DE
Inventors: Nicola Carfagna; Ruggero Fariello; Franco Heidempergher; Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1996-03-14
Anticipated expiration: 2012-03-06
Also published as: KR920018030A; NZ241785A; IL101087A; ATE128980T1; HU9200946D0; EP0505778A1; CA2062271C; JP3315144B2; US5401750A; RU2056418C1; GR3018342T3; MY108681A; DE69205312D1; AU1121492A; FI921308A; GB9106571D0; FI921308A0; EP0505778B1; HU208135B; IE920961A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenyl-3- azabicycloalkyl-imidazolidin-2-on-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Therapeutika, z.B. als 5HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten.
Auf dem Gebiet sind mehrere 5HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten bekannt. Beispielsweise betrifft J. Med. Chem. 1990, 33, 1929- 1932 1-Indolincarboxamid-, 1-Indolcarboxamid- und 1-Indencarboxamid-Derivate mit 5HT&sub3;-Rezeptor-antagonistischer Aktivität sowie die Beziehung Struktur/Aktivität derselben. Die EP-A-0235878 offenbart insbesondere Phenylharnstoff- und Phenylcarbamatderivate von Azabicyclo-[3.3.1]-nonan, Azabicyclo-[3.2.1]-octan und Azabicyclo-[2.2.2]-octan mit 5HT&sub3;- Rezeptor-antagonistischer Aktivität. Die gleiche biologische Aktivität ist in der EP-A-0323077 für Aryl- und Heteroarylharnstoff- und Aryl- und Heteroaryl-carboxamidderivate von Azabicycloverbindungen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung schafft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin 2
R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, -N(R&sub4;R&sub5;), worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeuten, oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;- Gruppe stehen, worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten;
R&sub3; eine Gruppe a)
oder b)
ist, worin
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, nicht substituiertes oder durch Phenyl substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet;
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
Die oben für die erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellte Formel schließt sämtliche mögliche lsomere, insbesondere Stereoisomere, sowie Mischungen davon mit ein. In den erf indungsgemäßen Verbindungen, in denen der Substituent R&sub3; eine Gruppe a) wie oben definiert ist, kann eine solche Gruppe in der R- oder S-Konfiguration oder in Mischungen davon vorliegen. Desgleichen kann, wenn der Substituent R&sub3; eine Gruppe b) wie oben definiert ist, eine solche Gruppe in der endo- oder exo-Konfiguration oder in Mischungen davon vorliegen, wobei die endo-Konfiguration bevorzugt ist.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer (auch als "Pro- Drugs" bekannt) der Verbindungen der Formel (I). Die Erfindung inkludiert nämlich Verbindungen, die eine andere ats die obige Formel (I) haben, die aber trotzdem bei der Verabreichung an einen Menschen in vivo direkt oder indirekt in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden.
Ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein, vorzugsweise ist es Chlor oder Brom. Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppe kann eine verzweigt oder geradkettige Gruppe sein.
Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl oder tert.Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthiowund Butylthio, insbesondere Methylthio.
Eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe ist vorzugsweise Allyl.
Eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylgruppe ist vorzugsweise Propargyl.
Eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist z.B. eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylgruppe, insbesondere Acetyl und Propionyl.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) inkludieren Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpeter-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlorund Phosphorsäure, oder organischen Säuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel- und Salicylsäure.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder -N(R&sub4;R&sub5;) stehen, worin R&sub4; und R&sub5; unabhangig von einander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeuten;
R&sub3; eine Gruppe a)
oder b)
ist, worin n 1 oder 2 und R&sub8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt:
1- (1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)imidazolidin-2 -on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3,5-dichlorphenyl)imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(4-amino-3-chlorphenyl)imidazolidin-2 -on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-bromphenyl)-imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-trifluormethylphenyl)imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)imidazolidin-2-on;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, insbesondere das Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze derselben können hergestellt werden durch ein Verfahren, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; obige Bedeutung haben, mit einem Carbonyl enthaltenden Zyklisierungsmittel und gewünschtenfalls Überführung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und/oder gewünschtenfalls Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls Auftrennung einer Isomerenmischung von Verbindungen der Formel (I) in das einzelne Isomer.
Erfindungsgemäß ist ein Carbonyl enthaltendes Zyklisierungsmittel z.B. ein Alkylhalogenformiat, typischerweise ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylhalogenformiat, insbesondere Methylchlorformiat, Harnstoff oder N,N-Carbonyldiimidazol, wobei letzteres bevorzugt ist.
Die Zyklisierungsreaktion kann in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Xylol, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 50ºC bis zur Rückflußtemperatur und nötigenfalls unter inerter Atmosphäre, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel (I) übergeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von R, R&sub1; und R&sub2; Amino ist, in eine andere Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin eines oder mehrere von R, R&sub1; und R&sub2; C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylamino oder Formylamino ist.
Eine Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von R, R&sub1; und R&sub2; Carboxy ist, kann in eine andere Verbindung der Formel (I), worin eines oder mehrere von R, R&sub1; und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl ist, übergeführt werden und umgekehrt. Diese wahlweisen Überführungen können mittels an sich bekannter Verfahren realisiert werden.
Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung einer Isomerenmischung in die einzelnen Isomere kann mittels herkömmlicher Verfahren bewerkstelligt werden.
Beispielsweise kann die Auftrennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z.B. endo- und exo-Isomeren, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie, u.zw. entweder Säulenchromatograf ie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II), die neu sind, können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, entweder mit einer Verbindung der Formel (IV) oder der Formel (V) oder einem Salz derselben, insbesondere dem Hydrochlorid.
worin R&sub8; und n wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung der Formel (II) erhalten wird, worin R&sub3; wie unter a) bzw. b) definiert ist.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V) kann mittels auf diesem Gebiet bekannter Verfahren realisiert werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, kann, wenn die Reaktion eine Isomerenmischung einer Verbindung der Formel (II) liefert, eine solche Mischung von Isomeren durch auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren, z.B. Silicagel-Flashchromatografie, in die einzelnen Isomere, z.B. die endo- und exo-Isomere, aufgetrennt werden, bevor diese der obigen Zyklisierungsreaktion unterzogen werden.
Die Verbindungen der Formal (III), (IV) und (V) sind wohl bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen und mittels bekannter Verfahren erhalten werden.
Sind in den oben beschriebenen Verbindungen Gruppen vorhanden, die während der oben beschriebenen Reaktionen geschützt werden müssen, können solche Gruppen auf herkömmliche Weise vor Durchführung der Reaktion geschützt und danach entschützt werden. Beispiele für Schutzgruppen sind die üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten Gruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das serotoninerge System, insbesondere als 5HT&sub3;-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielsweise dadurch nachgewiesen wurde, daß sie sich als wirksam bei der Antagonisierung des Bezold- Jarish-Chemoreflexes erwiesen haben, welcher durch 5-HT in der anästhesierten Ratte gemäß dem von Fozard J.R., Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984) beschriebenen Verfahren hervorgerufen wurde.
Die folgende Tabelle I gibt die 5HT&sub3;-antagonistischen Aktivitätsdaten in vivo wieder, die in diesem Test für die die Erfindung repräsentierende Verbindung 1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]- oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on (internationaler Code FCE 26778) erhalten wurden. TABELLE I
Inhibition des mit 5-HT (20 ug/kg i.v.) ausgelösten Bezold- Jarisch-Reflexes durch i.v. FCE 26778 bei der anästhesierten Ratte.
Die Werte sind Mittelwerte + S.E.M. von 6 Tieren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auch als potente und selektive Inhibitoren der Bindung von ³H-GR65630 (einem selektiven 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten) gemäß dem von Kilpatrick G.J. et al., Nature, 330, 746-748 (1987) beschriebenen Verfahren.
Die folgende Tabelle II gibt die Daten wieder, die bei diesem in vitro-Test für die die Erfindung repräsentierende Verbindung FCE 26778 im Vergleich zu den bekannten Referenzverbindungen MDL 72222 und Metoclopramid erhalten wurden.
MDL 72222 ist die Verbindung der Formel
GR 65630 ist die Verbindung der Formel
Für MDL 72222 siehe Nature, 330, 746-748 (1987) und für Metoclopramid siehe Merck Index, 10. Ausgabe 6019, S. 880. TABELLE II 5-HT&sub3;-Bindungsaffinität (a) für die endorenale Kortex der Ratte
Die getesteten Verbindungen konnten mit in der endorenalen Kortex des Rattengehirns mit ³H-GR 65630 markierten 5-HT&sub3;- Serotoninrezeptoren in Wechselwirkung treten. Von diesen trat FCE 26778 gemäß eines nichtlinearen Zweistellen-Anpassungsmodells in Wechselwirkung, während MDL 72222 und Metoclopramid ³H-GR 65630 gemäß einer nichtlinearen Einstellen-Anpassung verdrängten: daher ist in Tabelle II für die letzten beiden Verbindungen nur ein (und nicht zwei) Ki-Wert festgehalten.
Die in der Tabelle aufscheinenden Daten zeigen deutlich die überlegene Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Referenzverbindungen. Angesichts dieser Aktivitäten können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie z.B. Angstzuständen und Psychosen, und/oder bei der Behandlung von Störungen der Darmmotilität und/oder von Erbrechen nützlich sein.
Angesichts der obigen Aktivitäten können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch beispielsweise als Mittel gegen Migräne oder als Mittel gegen Drogenabhängigkeit oder als Erkennungsaktivatoren von Nutzen sein.
Es wurde weiters gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen als Analgetika von Nutzen sind. Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich z.B. dadurch, daß sie sich als aktiv in dem von Dubuisson und Dennis in "The Formalin Test: A Quantitative Study of Analgesic Effects of Morphine, Meperidine and Brainstem Stimulation in Rats and Cats" (Pain 4, 161, 1977) beschriebenen Formalin-induzierten Entzündungsschmerztest erwiesen hatten.
In Anbetracht ihrer analgetischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) z.B. zur Behandlung von Schmerz bei Säugetieren, z.B. zur Behandlung mancher Formen von Entzündungsschmerz beim Menschen, nützlich sein.
Die für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Erwachsene geeignete Dosishöhe entweder zur Prophylaxe oder zur therapeutischen Behandlung kann je nach dem gewählten Verabreichungsweg, der speziell gewählten Verbindung, dem jeweiligen in Behandlung befindlichen Patienten und auch in Abhängigkeit von der Art und Schwere der Störung in einem Bereich von etwa 0,010 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht liegen. Beispielsweise wird die erfindungsgemäße Verbindung 1-(1- Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2- on zweckmäßig in einer Dosis innerhalb dieses Bereichs oral verabreicht.
Vorzugsweise können die Verbindungen z.B. in einzelnen oder in unterteilten Dosen derart verabreicht werden, daß die tägliche Gesamtdosis in einen Bereich von etwa 0,020 bis etwa 10 mg/kg pro Tag fällt. Diese Dosisregime können selbstverständlich zur Gewährleistung der optimalen therapeutischen Reaktion eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosisformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Zucker oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten (nämlich einem Träger oder einem Verdünnungsmittel) enthalten.
Die Beschaffenheit der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich vom gewunschten Verabreichungsweg ab.
Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit den üblichen Inhaltsstoffen formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirups, Tropfen oder Zäpfchen verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung sind die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen somit vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, beispielsweise Silika, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykolen enthalten; oder sie können auch Bindemittel, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon; zerfallsfördernde Mittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen enthalten, die bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparationen können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise mittels Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für orale Verabreichung können z.B. Sirups, Emulsionen und Suspensionen sein.
Sirups können als Trägermittel beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Suspensionen und Emulsionen können als Trägermittel beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
Lösungen für intravenöse Injektion oder Infusion können als Trägermittel beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässerigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Zäpfchen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester- Tensid oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken sie aber nicht ein. Beispiel 1
N-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)-1,2- diaminoethan.
Zu einer gerührten Lösung von N-(3-Chlorphenyl)-1,2-diaminoethan (1 g; 0,00586 mol) in 25 ml wasserfreiem Methanol unter Stickstoffatmosphäre wird 3-Chinuclidinon-hydrochlorid (1,01 g; 0,00627 mol) zugegeben. Der pH wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 eingestellt. Natriumcyanoborhydrid (0,74 g; 0,0117 mol) wird in zwei Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Stunden am Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann filtriert. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach der Filtration zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silikagel-Flashchromatografie (Methylenchlorid-Methanol- 30%iges Ammoniumhydroxid, 150:50:5 als Elutionsmittel) gereinigt, um das gewünschte Produkt als klares Öl (0,66 g) zu ergeben.
C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;ClN&sub3; berechnet = C:64,38; H:7,93; N:15,02; Cl:12,67
gefunden = C:64,64; H:8,02; N:14,81; Cl:12,27 Beispiel 2
N-(endo-8-Methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)-1,2-diaminoethan; N-(exo-8-Methyl-8-azabicyclo- [3.2.1]-oct-3-yl)-N'-(3-chlorphenyl)-1,2-diaminoethan.
Zu einer gerührten Lösung von N-(3-Chlorphenyl)-1,2- diaminoethan (2,06 g; 0,01 mol) in 50 ml wasserfreiem Methanol unter Stickstoffatmosphäre wird Tropinon (1,53 g; 0,011 mol) zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Eisessig auf pH=6 eingestellt. Natriumcyanoborhydrid (1,25 g; 0,02 mol) wird in drei Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden am Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach der Filtration zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silikagel-Flashchromatografie (Methylenchlorid-Methanol-30%iges Ammoniumhydroxid, 150:50:5 als Elutionsmittel) gereinigt, um 1,2 g des endo-Produkts als weißen Feststoff zu ergeben (Fp. 82,5-85,5ºC; C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN3, ber.: C=65,40; H=8,23; N=14,30, Cl=12,07; gef.: C=65,06; H=8,04; N=14,19; Cl=12,07), gefolgt von 0,52 g des exo-Produkts als weißer Feststoff (Fp. 62-64ºC: gef.: C=64,87; H=7,94; N=13,85; Cl=11,81). Beispiel 3
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid.
Zu einer gerührten Lösung von N-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3- yl)-N'-(3-chlorphenyl)-1,2-diaminoethan (2,7 g; 0,0097 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird N,N-Carbonyldiimidazol (2,04 g; 0,0125 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden unten Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockene wird das Produkt mittels Silikagel-Flashchromatografie (Methylenchlorid-Methanol-30%iges Ammoniumhydroxid, 180:20:2 als Elutionsmittel) gereinigt und anschließend mit einem Überschuß einer Lösung von Salzsäure in Ethanol behandelt. Das rohe Salz wird durch Filtration gesammelt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert, um 1,5 g des erwünschten Produkts zu ergeben; Fp. 234-239ºC.
Durch analoge Vorgangsweise können die folgenden Verbindungen entweder als freies Produkt oder als Hydrochloridsalz desselben hergestellt werden.
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 209-215ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(5-chlor-2-hydroxyphenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 164-167ºC;
(endo)-1-(8-Methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 264-268ºC;
(exo)-1-(8-Methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochloridhydrat, Fp. 239-243ºC;
(endo)-1-(9-Methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-non-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 243-249ºC;
(exo)-1-(9-Methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-non-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on, Fp. 157,5-161, 5ºC;
(endo)-1-(8-Methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl)-3-(5-chlor- 2-methoxyphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 224- 228ºC;
(endo)-1-(9-Methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-non-3-yl)-3-(5-chlor- 2-methoxyphenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 100ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-phenylimidazolidin-2-on, Fp. 140-143ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3,5-dichlorphenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 248, 5-254ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-trifluormethylphenylimidazolidin-2-on, Fp. 130,5-134,5ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3- (3-methylthiophenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 205ºC Zers.;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(4-amino-3-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on, Fp. 176,5-182ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(4-chlorphenyl)-imidazolidin-2-on, Fp. 175-178ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)- imidazolidin-2-on, Fp. 120-133ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-bromphenyl)-imidazolidin-2-on, Fp. 132-136ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-cyanophenyl)-imidazolidin-2-on, Fp. 163-167ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-nitrophenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 220ºC Zers.;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-methylphenyl)-imidazolidin-2-on, Fp. 122-126ºC;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on, Fp. 150-165ºC;
1-(l-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid, Fp. 235ºC Zers.; und
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2)-oct-3-yl)-3-(3-chlor-4-nitrophenyl)- imidazolidin-2-on, Fp. 155,5-160,5ºC. Beispiel 4
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von jeweils 60 mg aktiver Substanz können hergestellt werden durch Mischen und Pressen der folgenden Ingredienzien:
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid 60 mg
Stärke 50 mg
Mikrokristalline Cellulose 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg Beispiel 5
Kapseln mit einer Dosis von jeweils 200 mg und einem Gehalt von jeweils 80 mg aktiver Substanz können wie folgt hergestellt werden:
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on-hydrochlorid 80 mg
Getreidestärke 60 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Diese Formulierung kann in zweiteilige harte Gelatinekapseln gefüllt und pro Kapsel mit 200 mg dosiert werden.
1. Verbindung der Formel (I)
worin
R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, -N(R&sub4;R&sub5;), worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeuten, oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;- Gruppe stehen, worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten;
R&sub3; eine Gruppe a)
ist, worin
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, nicht substituiertes oder durch Phenyl substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder -N(R&sub4;R&sub5;) stehen, worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyl bedeuten;
R&sub3; eine Gruppe a)
worin n 1 oder 2 und R&sub8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
3. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3,5-dichlorphenyl)- imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(4-amino-3-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)- imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-bromphenyl)-imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-trifluormethylphenyl)- imidazol idin-2 -on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on;
1-(1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)- imidazolidin-2-on;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub2;
R&sub1; R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Carbonyl enthaltenden Zyklisierungsmittel und gewünschtenfalls Überführung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und/oder gewünschtenfalls Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder gewünschtenfalls Auftrennung einer Isomerenmischung von Verbindungen der Formel (I) in das einzelne Isomer umfaßt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie in Anspruch 1 beansprucht, enthält.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Mittel gegen Angst.
8. Verbindung der Förmel (I) nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Mittel gegen Erbrechen.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, von Störungen der Darmmotilität, Erbrechen und Migräne oder als Erkennungsaktivator, Mittel gegen Drogenabhängigkeit oder Analgetikum.
10. Verbindung der Formel (II)
worin R, R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Formyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, Carboxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Nitro, -N(R&sub4;R&sub5;), worin R4 und R&sub5; unabhängig von einander jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeuten, oder eine (R&sub6;R&sub7;)N-SO&sub2;- Gruppe stehen, worin R&sub6; und R&sub7; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten; R&sub3; eine Gruppe a)
ist, worin
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und R&sub8; Wasserstoff, nicht substituiertes oder durch Phenyl substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkinyl, Formyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet.