DE3718570A1 - Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydro-isochinolinylessigsäurederivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R₄ (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R₄ (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe
(c) Cycloalkyl mit 3-7 Ringgliedern,
(d) Dimethylamino, (e) Amino(C₂-C₄)alkyl (worin die
Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder
Di-(C₁-C₄)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl,
oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht
gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder
Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren; ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff bedeuten und A den Rest
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren; ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff bedeuten und A den Rest
und R₄ die Gruppe
bedeutet.
Verbindungen der Formel I, worin R₅ Wasserstoff ist, bilden
Tautomere der Formel Ia
Die Tautomeren sind nach bekannten Methoden trennbar z. B. durch
Säulenchromatographie oder selektive Reduktion (NaBH₄
beziehungsweise katalytische Reduktion). Verbindungen beider
Strukturen, in denen R₅ (C₁-C₄)Alkyl bedeutet, sind
stabil.
Die Definition der allgemeinen Formel I ist so zu verstehen,
daß sie auch die Verbindungen der Struktur Ia, worin R₅
Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet, umfaßt.
Von Kobar, Jeno wurde in Szegedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl.
1985, Seiten 145-153 (vgl. Chem. Abstr. 87; 13498OZ) Verbindung
der allgemeinen Formel VIII
und ihre Herstellung beschrieben, worin R₁, R₂, R₃, R₅,
R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und die substituierten
Gruppen A und B den Rest
bedeuten. Diese Publikation enthält keine Angaben über
physiologische Wirkungen dieser Verbindung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl als Basen als auch
in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften
besitzen.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich die
Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind wichtige Zwischenstufen in der Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, ihrer Tautomeren und
Salze, die wichtige Herztherapeutika sind;
worin
A und B unabhängig voneinander einen Benzo- oder Thienorest bedeuten;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl, Phenyl = (C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₅ Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Thienorest ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren;
ausgenommen die Verbindung der Formel VIII, worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und A und B den Rest
A und B unabhängig voneinander einen Benzo- oder Thienorest bedeuten;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl, Phenyl = (C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₅ Wasserstoff, (C₁-C₄)Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
R₂, R₃, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl bedeuten oder R₂ mit R₃ und/oder R₆ mit R₇ und dem jeweiligen Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn A beziehungsweise B ein Thienorest ist;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren;
ausgenommen die Verbindung der Formel VIII, worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ und R₇ Wasserstoff bedeuten und A und B den Rest
Die Verbindungen der Formel VIII sind in der deutschen
Patentanmeldung Nr. P 37 13 743.3 (angemeldet am 29. April
1987) beschrieben.
Von den Verbindungen der Formel I können folgende als besonders
interessant hervorgehoben werden:
- Verbindungen
- - worin R₄ Methoxy oder Ethoxy ist;
- - worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b)
Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2
oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein
kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino,
Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe
worin Ar, R₁₂ und n′ wie oben
definiert sind) (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl,
(h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht
gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder
Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl- (C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
insbesondere Verbindungen, worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ (C₁-C₄)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ (C₂ oder C₃)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ Wasserstoff ist.
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl- (C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
insbesondere Verbindungen, worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder 2- oder 3-Pyridinyl bedeutet;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ (C₁-C₄)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀ (C₂ oder C₃)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist;
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ Wasserstoff ist.
Ferner sind Verbindungen (I) hervorzuheben,
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ Wasserstoff ist und R₁₀ ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
worin R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ Wasserstoff ist und R₁₀ ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
worin p 0, 1 oder 2 ist;
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind und
n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
insbesondere Verbindungen
worin R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
worin R₁₂ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
worin R₁₂ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- sind;
besonders Verbindungen
worin R₁₂ Methoxy ist;
worin n′ null ist;
worin Ar Phenyl und n′ zwei ist, vorzugsweise worin die beiden Substituenten R₁₂ in den Positionen 2 und 3 sind.
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind und
n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
insbesondere Verbindungen
worin R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
worin R₁₂ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
worin R₁₂ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- sind;
besonders Verbindungen
worin R₁₂ Methoxy ist;
worin n′ null ist;
worin Ar Phenyl und n′ zwei ist, vorzugsweise worin die beiden Substituenten R₁₂ in den Positionen 2 und 3 sind.
Hervorzuheben sind ferner Verbindungen (I), worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino,
Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das durch Methoxyphenyl,
Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl N-substituiert ist) bedeuten.
Von den genannten Verbindungsgruppen sind solche bevorzugt,
- - worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl
(C₁-C₅)alkyl oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist)
bedeutet; und
R₁₁ (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind; - - worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl oder -NHCOX
(worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind; - - worin R₁ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl oder -NHCOCH₃ bedeutet;
- - worin R₅ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
- - worin R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
- - worin R₁₁ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- sind;
- - worin, wenn A ein Benzorest ist, m 2 bedeutet, und vorzugsweise die beiden Substituenten R₁₁ in meta- beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten des Restes A stehen;
- - worin R₁₁ Methoxy ist.
Bevorzugt sind Verbindungen, worin A Benzo, R₁₁ Methoxy, m
zwei, R₁ Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl, R₂, R₃ und
R₅ Wasserstoff und R₄ Morpholino, Methylamino, Diethylamino
oder Phenethylamino bedeuten.
Beispiele spezifischer Verbindungen gemäß der Erfindung sind in
den Tabellen 1 bis 4 angeführt, hervorzuheben sind
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid
sowie ihr physiologisch unbedenklichen Salze.
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid
sowie ihr physiologisch unbedenklichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I und Ia können in an sich
bekannter Weise hergestellt werden.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäure
diamid der allgemeinen Formel III
in der R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂ wie oben
definiert sind, Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m′ und n′
unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn Ar Phenyl
ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn Ar Thienyl ist, zu
entsprechenden Verbindungen I und Ia cyclisiert werden. Auf die
Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen.
Wird die Reaktion mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und
(C₁-C₄)Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den
entsprechenden Verbindungen I und Ia, worin R₅ Wasserstoff
ist, auch die analogen Verbindungen I und Ia, worin R₅
(C₁-C₄)Alkyl ist.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke
Lewis-Säuren, wie z. B. Phorphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Zinntetrachlorid, aber auch
anorganische Säuren, wie z. B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure,
Fluorsulfonsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von
Kondensationsmitteln wie z. B. ein Gemisch von
Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch
von Phosphorpentoxid und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure z. B. mit
einem P₂O₅-Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Wird eine Verbindung III, worin R₅ Wasserstoff ist, in
Gegenwart des Gemisches von Phosphorpentoxid und
(C₁-C₄)Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben
erwähnt worden ist, neben der entsprechenden Verbindung I und
Ia, in denen R₅ Wasserstoff ist, auch die analogen
Verbindungen I und Ia, in denen R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist.
Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit
Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten
Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die
Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen
Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z. B.
Toluol, Xylol), Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin.
Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das
Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid oder ein
(C₁-C₄)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch, ohne
Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid oder
in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid
und (C₁-C₄)Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfonsäure).
Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs,
vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach
Ausgangsverbindung III zwischen 2 und 15 Stunden.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln I und Ia, worin R₅
Wasserstoff ist, können nach bekannten Verfahren getrennt
werden, wie z. B. durch Säulenchromatographie oder selektive
Reduktion mit z. B. NaBH₄ (reduziert Tautomere I). Durch
katalytische Reduktion werden die Tautomeren I und Ia reduziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind, wie oben erwähnt worden ist, Zwischenverbindung für die
Herstellung der neuen Verbindungen der Formel VIII und ihrer
Tautomeren
Die Umsetzung erfolgt wie oben für die Cyclisierung der
Verbindung III zu Verbindungen I und Ia beschrieben ist.
Beispiele der so hergestellten Verbindungen VIII sind in
Tabellen 5-7 zusammengefaßt.
Die Umsetzung, bei der von Verbindung III ausgegangen wird,
kann ohne Isolierung der Zwischenverbindung I oder Ia in situ
bis zur Herstellung der Verbindung VIII geführt werden. Da bei
manchen Verbindungen sich der Isochinolin- bzw.
Thienopyridinring nur sehr schwer schließt, kann man, falls
erforderlich oder erwünscht, die während der
Cyclisierungsreaktion sich bildende Zwischenverbindung der
allgemeinen Formel I oder deren Tautomeres Ia isolieren, die
Base freisetzen und diese der zweiten Cyclisierungsreaktion
unterwerfen. In diesem Fall arbeitet man in der ersten Stufe
bevorzugt mit Phosphoroxychlorid unter gelindem Erwärmen. In
der zweiten Stufe schließt man den Ring mit
Phorsphorpentachlorid, einem Gemisch aus Phorsphoroxychlorid und
Phorsphorpentachlorid oder mit einem
Methansulfonsäure-/P₂O₅-Gemisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind im
wesentlichen bekannten Verbindungen und können nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I und Ia, worin R₅ Wasserstoff ist,
werden gegebenenfalls N-alkyliert. Für die N-Alkylierung eignen
sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie
eine ausreichende Reaktivität besitzen, z. B. aktive Alkylester,
wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäurealkylester oder
Fluormethansulfonsäurealkylester. Die Reaktion erfolgt bei
Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches (Alkyl
steht hier für (C₁-C₄ Alkyl).
Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel I in
ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
Zimtsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure.
Die neuen 2-(3,4-Dihydroisochinolinyl)-1-essigsäurederivate der
allgemeinen Formel I besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als
Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutische
Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine
deutliche cardioprotektive Wirkung auf, die wie folgt bestimmt
wurde:
Bekanntlich ist der myocardiale Ca(2+)-Gehalt ein Maß für die
hypoxische bzw. durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene
Herzschädigung (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 10,
427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449,
1982; Fleckenstein, A. Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung
1970, Edit. Keidel, Spinger Verlag Berlin, Heidelberg, New
York, 1971). Umgekehrt ist die Inhibition der hypoxischen oder
Isoprenalin-bedingten myocardialen Calciumaufnahme ein Maß für
die cardioprotektive Effektivität von Calciumantagonisten
(Fleckenstein, s. o.), von Calmodulininhibitoren (Higgins) und
anderen Pharmaka, z. B. Betaadrenolytika (Arndts,
Arzneimittelforschung 25, 1279-1284, 1975). Die
cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subcutaner
oder peroraler Wirkstoffabgabe anhand der von Arndts (s. o.)
beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der
Testsubstanzen als H₅₀-Wert angegeben. Dieser Wert entspricht
der Dosis, die die durch eine Gabe von 30 mg/kg s. c.
Isoprenalin bedingte myocardiale Radiocalciumaufnahme zu 50%
hemmt.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis
zu fünfmal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt
Propranolol.
In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur
(Aortenstreifen) haben ergeben, daß es sich bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten mit einem
neuen Wirkungsmechanismus handelt:
Calciumantagonisten hemmen den transmembranären
Calciumioneneinstrom in die Zelle. Diese Hemmung betrifft den
spannungsabhängigen (langsamen) Calciumkanal in der
Zellmembran. Die Bestimmung transmembraner Calciumionenströme
an Gewebestreifen unter Kaliumdepolarisation nach der von van
Breemen beschriebenen Methode weist Calciumantagonisten
eindeutig nach (van Breemen et al., Chest. 78, 157 S-165 S,
1980; van Breemen et al., Am J. Cardiol. 49, 507-510, 1982;
Casteels et al. Pflügers Arch. 392, 139-145, 1981; Deth und
van Breemen, J. Membrane Biol. 30, 363-380, 1977).
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer
geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem
Gasgemisch, bestehend aus 96,5% Stickstoff und 3,5%
Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den
erfindungsgemäßen Substanzen vorbehandelten Tiere eine
statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf
als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil
vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte
hirnprotektive Wirkung war bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg
p. o. ausgeprägt. Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der
tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten
bekannten Substanzen deutlich überlegen.
Aufgrund dieser Befunde können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als
Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und
cerebrale Stoffwechselstörungen bzw. das hirnorganische
Psychosyndrom sowie posttraumatische und alkoholische
Hirnschädigungen Verwendung finden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, welche
die Substanzen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit
anorganischen oder organischen Säuren enthalten. Die
Arzneimittel sind für orale oder parenterale Verabreichung
geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten,
Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu
diesen Arzneimittelformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg,
vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Je nach der
Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3
Einzeldosen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
3,8 g (10 mmol) α-Isobutylaminocarbonyl-valeriansäure-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethy-l]-amid
werden in 120 ml
Acetonitril gelöst und mit 18 ml Phosphoroxychlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird ca. 2 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Danach wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml
Methylenchlorid aufgenommen und durch Einrühren in eine
Eiswasser-Pottasche-Lösung alkalisch gestellt. Nach der
üblichen Aufarbeitung - Ausschütteln mit Methylenchlorid,
Trocknen der organischen Phase über Na₂SO₄, Abziehen des
Lösungsmittels etc. - wird über eine Kieselgelsäure
(CH₂Cl₂/MeOH = 100 : 2) gereinigt.
Fp.: 158-160°.
Fp.: 158-160°.
22 g 2-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-aminocarbonyl}-2-ethylbutancarbonsäuremethylester
werden in einem Gemisch aus 100 ml
Acetonitril und 12 ml Phosphoroxychlorid bis zum völligen
Stoffumsatz zum Sieden erhitzt (ca. 2 Stunden). Danach wird wie
üblich aufgearbeitet, das Umsetzungsprodukt an Kieselgel
(Eluens: CH₂Cl₂ : CH₃OH = 100 : 2) gereinigt und das
Hydrochlorid gebildet.
Fp = 141-143°C (Ethanol/Ether).
Fp = 141-143°C (Ethanol/Ether).
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen werden in den
folgenden Tabellen 1-4 zusammengefaßt, die auch analog zu den
oben beschriebenen Beispielen hergestellt werden können.
Beispiele der Verbindungen VIII werden in den folgenden
Tabellen 5-7 zusammengefaßt:
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 75,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 210,0 mg
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 75,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 210,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatinelösung durch ein
Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und
nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat
wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so
erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle
überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von
Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 210,0 mg
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg Milchzucker100,0 mg Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 210,0 mg
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen
Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat
getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke
vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg
Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff gemäß Formel I 20,0 mg Milchzucker230,0 mg Maisstärke 40,0 mg Talk 10,0 mg 300,0 mg
Wirkstoff gemäß Formel I 20,0 mg Milchzucker230,0 mg Maisstärke 40,0 mg Talk 10,0 mg 300,0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in
einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine
vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer
gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in
Hartgelatinekapseln abgefüllt.
In diesen Beispielen kann als Wirkstoff z. B.
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid oder
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
verwendet werden.
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid oder
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
verwendet werden.
Claims (34)
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
worin
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R₄ (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe (c) Cycloalkyl mit 3-7 Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C₂-C₄)alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren; ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff bedeuten und A den Rest und R₄ die Gruppe bedeutet.
A einen Benzo- oder Thienorest bedeutet;
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl, (C₁-C₄)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₅ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet;
R₄ (C₁-C₄)Alkoxy oder eine -NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Indolyl, oder die Gruppe (c) Cycloalkyl mit 3-7 Ringgliedern, (d) Dimethylamino, (e) Amino(C₂-C₄)alkyl (worin die Aminogruppe unsubstituiert sein kann oder Mono- oder Di-(C₁-C₄)alkylamino ist), (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, oder (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann;
R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ beziehungsweise R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind;
Ar Phenyl oder Thienyl ist;
m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzorest ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist;
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren; ausgenommen die Verbindung der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff bedeuten und A den Rest und R₄ die Gruppe bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₄ Methoxy oder
Ethoxy ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe bedeutet, worin
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe worin Ar, R₁₂ und n′ wie in Anspruch 1 definiert sind) (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl- (C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann.
R₉ und R₁₀ unabhängig voneinander (a) Wasserstoff (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Di(C₁-C₄)Alkylamino, Furyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl oder die Gruppe worin Ar, R₁₂ und n′ wie in Anspruch 1 definiert sind) (d) Dimethylamino, (f) Phenyl, (g) Morpholinyl, (h) Pyrridinyl bedeuten, wobei R₉ und R₁₀ nicht gleichzeitig Wasserstoff, Dimethylamino oder Di(C₁-C₄)alkylaminomethyl sein können;
oder R₉ und R₁₀ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C₁-C₄)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl- (C₁-C₄)alkyl N-substituiert sein kann.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀
unsubstituiertes Phenyl, Fluorphenyl, Morpholino oder
2- oder 3-Pyridinyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀
(C₁-C₄)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und/oder R₁₀
(C₂ oder C₃)Alkyl bedeutet, das durch Hydroxy,
Methoxy, Dimethylamin, Furyl, Morpholino,
Pyrrolidinyl oder Pyridinyl substituiert ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin
R₄ eine -NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉
Wasserstoff ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ Wasserstoff ist
und R₁₀ ein substituiertes Alkyl der Formel VII ist,
worin p 0, 1 oder 2 ist;
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind und
n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.
R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₅)Alkyl oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet;
R₁₂ (C₁-C₄)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Amino, Thiomethyl, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind und
n′ 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn Ar Thienyl ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R₁₂
(C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet,
oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂ zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R₁₂ Hydroxy,
(C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte
Substituenten R₁₂ zusammen -O-CH₂-O- oder
-O-CH₂-CH₂-O- sind.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R₁₂ Hydroxy,
Methoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido
bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₂
zusammen -O-CH₂-O- sind.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R₁₂ Methoxy ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin
n′ null ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, worin
Ar Phenyl und n′ zwei ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin die beiden
Substituenten R₁₂ in den Positionen 2 und 3 sind.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 15, worin p
eins ist.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 16, worin
R₆ und R₇ Wasserstoff sind.
18. Verbindung nach Anspruch 3, worin R₄ eine
-NR₉R₁₀-Gruppe ist, worin R₉ und R₁₀
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, Morpholino, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl (das
durch Methoxyphenyl, Phenethyl oder 2-Pyrimidinyl
N-substituiert ist) bedeuten.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin
R₁ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)Alkyl, Phenyl(C₁-C₅)alkyl
oder -NHCOX (worin X
(C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet; und
R₁₁ (C₁-C₄)Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy,
Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet,
oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen
-O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R₁ Wasserstoff,
(C₁-C₁₀)Alkyl, oder -NHCOX (worin X
(C₁-C₅)Alkyl ist) bedeutet;
R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind.
R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bedeuten;
R₁₁ Hydroxy, (C₁-C₄)Alkoxy, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O- sind.
21. Verbindung nach Anspruch 19 oder 20, worin R₁
Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, oder -NHCOCH₃
bedeutet.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, worin
R₅ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
23. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, worin
R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5gliedrigen Carbocyclus bedeuten.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, worin
R₁₁ Hydroxy, Methoxy, Methansulfonyloxy oder
Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte
Substituenten R₁₁ zusammen -O-CH₂-O- sind.
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin A
ein Benzorest ist.
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin A
ein Thienorest ist.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, worin m
2 bedeutet.
28. Verbindung nach Anspruch 27, worin A ein Benzorest
ist und die beiden Substituenten R₁₁ in meta-
beziehungsweise para-Position zu den Fusionspunkten
des Restes A stehen.
29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, worin
R₁₁ Methoxy ist.
30. Verbindung nach Anspruch 1, worin A Benzo, R₁₁
Methoxy, m zwei, R₁ Wasserstoff oder
(C₁-C₅)Alkyl, R₂, R₃ und R₅ Wasserstoff und
R₄ Morpholino, Methylamino, Diethylamino oder
Phenethylamino bedeuten.
31. Verbindung nach Anspruch 30, nämlich
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid.
Morpholinocarbonylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäuremethylamid,
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurediethylamid und
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinessigsäurephenylethylamid.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach
einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung III
in der R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₁ und R₁₂
wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert sind,
Ar Phenyl oder Thienyl bedeutet und m′ und n′
unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wenn
Ar Phenyl ist, und 0, 1 oder 2 bedeuten, wenn Ar
Thienyl ist;
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:
Alkylieren einer Verbindung (I), in der R₅ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist;
Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren;
Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;
Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert und daß man gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen anschließt:
Alkylieren einer Verbindung (I), in der R₅ Wasserstoff ist, zu einer Verbindung (I) in der R₅ (C₁-C₄)Alkyl ist;
Isolieren der einzelnen von der Formel I umfaßten Tautomeren;
Isolieren der freien Verbindung (I) aus ihrem Salz;
Umsetzen einer Verbindung (I) zu ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz.
33. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff
eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel
I oder deren Salz(e) nach einem der Ansprüche 1 bis
31.
34. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 31 bei
der Cardio- und Hirnprotektion.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873718570 DE3718570A1 (de) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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