DE3525048A1 - Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents
Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 12-Amino-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten:
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist), Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl,Thiophenyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)),
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(C1-C2)Alkylamino -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder veschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R11 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist), Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl,Thiophenyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)),
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(C1-C2)Alkylamino -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder veschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R11 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Erfindung umfaßt ferner die physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I
beziehungsweise deren Säureadditionssalze, in denen
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder
R1 Wasserstoff und R2 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R7 und R8 Methoxy bedeuten.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder
R1 Wasserstoff und R2 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R7 und R8 Methoxy bedeuten.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch
Umsetzung eines 3,4-Dihydro-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins der allgemeinen
Formel
worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben
angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Hierbei wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel II in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol,
Hexamethylphosphorsäuretrisamid usw. gelöst und
mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel III unter
Rückfluß zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die
Reaktionszeit beträgt dabei zwischen 1 und 15 Stunden
und ist abhängig von den verwendeten Ausgangskomponenten.
Bei reaktionsfähigen Aminen können auch Alkohole oder
Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden;
unter Umständen kann auch eine Umsetzung im Autoklaven
vorteilhaft sein.
Wenn die eingesetzten Amine flüssig und genügend hoch
siedend sind, kann die Reaktion auch in einem Überschuß
des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen
(z. B. bei Anilin, Morpholin, Phenylethylamin), gegebenenfalls
unter Stickstoffatmosphäre.
In einigen Fällen kann auch ein Reaktionspartner verwendet
werden, der bei der Umsetzung sowohl als Lösungsmittel
dient als auch durch Spaltung während der Reaktion das
benötigte Amin liefert, z. B. Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäßen 12-Amino-pyridazino-pyrazoloisochinoline
sind Basen und können auf übliche Weise mit
anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch
unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können z. B. die
folgenden Endprodukte erhalten werden:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- amino-pyridazino[4′,5′:3,4])pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino- pyridazino]4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin 12-acetonylhydrazon;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,5-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino [4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-butylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxymethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4dimethoxyphenyl)- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(1-methyl)-pyrrolidinyl]- ethyl}-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]- ethyl-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- amino-pyridazino[4′,5′:3,4])pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino- pyridazino]4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin 12-acetonylhydrazon;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,5-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino [4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-butylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxymethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4dimethoxyphenyl)- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(1-methyl)-pyrrolidinyl]- ethyl}-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]- ethyl-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können
hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin
R einen niederen Alyklrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat, Umwandlung des so erhaltenen 3,4,11,12- Tetrahydro-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinons-(12) der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe von Phosphorpentasulfid in das entsprechende Thion der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
und Überführung der Thionverbindung in die entsprechende Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben mit Hilfe von Dimethylacetamid/ Methyljodid.
R einen niederen Alyklrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat, Umwandlung des so erhaltenen 3,4,11,12- Tetrahydro-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinons-(12) der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe von Phosphorpentasulfid in das entsprechende Thion der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
und Überführung der Thionverbindung in die entsprechende Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel worin die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben mit Hilfe von Dimethylacetamid/ Methyljodid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können
erhalten werden nach den Angaben in der deutschen Patentanmeldung
P 34 01 018.1 durch basenkatalysierte Umlagerung
der literaturbekannten 1-(3-Furyl)-3,4-dihydroisochinoline.
Die neuen 12-Amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline
der allgemeinen Formel I besitzen sowohl als
Basen als auch in Form ihrer Salze im Tierversuch wertvolle
therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie eine
starke Bindung an den Muscarinrezeptor; dies weist ein
Versuch aus, bei dem ein Homogenisat aus verschiedenen
Gehirnarealen der Ratte mit Tritium-N-Methylscopolamin
inkubiert und durch Zugabe der zu untersuchenden Substanz
die Ratioliganden verdrängt werden. Die Verdrängung gibt
ein Maß für die Affinität der Substanz an den muscarincholinergen
Rezeptor. (s. M. Watson et al, Live Science,
Bd. 32 S. 3001-3011 (1983) und R. Hammer et al, Nature,
Bd. 283, S. 90-92 (1980))
Auch in einem Test auf cardiotonische Wirkung am isolierten
Herzvorhof des Meerschweinchens haben sich Verbindungen
der allgemeinen Formel I als gut wirksam erwiesen. Man
verwendet bei diesem Versuch spontanschlagende isolierte
Herzvorhöfe; die quantitativ gemessene positiv inotrope
Wirkung ist ein Maß für die Kontraktivitätsbeeinflussung.
Als EC50 wird diejenige Menge an Wirksubstanz in mg/kg
bezeichnet, die einen 50%igen Anstieg der Kontraktivität
bewirkt. (s. R. Reichl, W. Traunecker, A. Engelhardt:
Proceedings of the 12th meeting of the European Society
for the study of Drug Toxicity. Uppsala June 1970
Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr. 220 - Isolierter
Herzvorhof)
Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze
als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz
und cerebraler Stoffwechselstörungen Verwendung finden.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral
verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung
werden 5 bis 500, vorzugsweise 20 bis 250 mg Wirkstoff
pro Dosis, für die i. v.-Anwendung 0,5 bis 150, vorzugsweise
5 bis 50 mg pro Dosis vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole
oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können
beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit
bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,
wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur
Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch
aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in
Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon
oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder
Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes
oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der
Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen
kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes
aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie
Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein
geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboyxmethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Ehtylenoxid, oder
Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzonate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
oder Stabilisatoren, wei Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder
Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt
werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie
Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln
einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen
mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten
oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten
herstellen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung:
8 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 15 ml 2-(N,N-
Dimethylaminoethyl)-amin werden in 100 ml Dimethylacetatamid
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die orangegelbe Lösung im Vakuum
eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen,
mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird über
eine Al2O3-Säule (Al2O3 neutral, Fa. Woelm, Aktivitätsstufe
III, Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:8))
gereinigt. Das Umsetzungsprodukt wird in Ethanol gelöst
und durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid
gefällt.
Ausbeute: 6,6 g (73% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
Ausbeute: 6,6 g (73% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]Pyrrolo[2,1a]isochinolin werden in 200 ml
Ethanol mit 10 ml Hydrazin-Hydrat 2 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung engt man im Vakuum ein,
verrührt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und kristallisiert
den Filterrückstand aus Ethanol/Ether um. Man erhält
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4 g (71% d. Th.);
Fp. 254-257°C.
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 100 ml
Dimethylformamid 15 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird eingedampft, der Rückstand
in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach dem
Lösen des Filterrückstandes in heißem Methanol wird die
Base durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das
Hydrochlorid überführt und gefällt.
Ausbeute an Titelverbindung: 3,6 g (72% d. Th.);
Fp. 264°C.
Ausbeute an Titelverbindung: 3,6 g (72% d. Th.);
Fp. 264°C.
Analog Beispiel 3 wurden erhalten:
Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Formamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 12-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid, Fp. 271°C.
Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Formamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 12-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid, Fp. 271°C.
Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch
Umsetzung mit Methylformamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-
12-methylamino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-
hydrochlorid, Fp. 260-265°C.
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml
Dimethylacetamid mit 20 ml Dimethylamin 10 Stunden im
Autoklaven auf 120°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand
an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:10))
gereinigt, das Hydrochlorid gebildet und aus Methanol
kristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g (63% d. Th.); Fp. 264°C.
Ausbeute: 3,1 g (63% d. Th.); Fp. 264°C.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden
ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (67% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (63% d. Th.); Fp. 273°C
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,4 g (67% d. Th.); Fp. 276°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (46% d. Th.);Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (67% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (63% d. Th.); Fp. 273°C
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,4 g (67% d. Th.); Fp. 276°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (46% d. Th.);Fp. ≦λτ 260°C.
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 20 ml Morpholin
werden in 100 ml Dimethylacetamid 1,5 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingeengt,
der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben und abgesaugt.
Das Reaktionsprodukt wird in einem Methylenchlorid/
Methanol-Gemisch gelöst, durch Zugabe von ethanolischer
Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und kristallisiert.
Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 3,5 g (63% d. Th.);
Fp. 267°C.
Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden
hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,0 g (57% d. Th.), Fp. 238°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
Ausbeute: 4,2 g (78% d. Th.); Fp. 257°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,5 g (87% d. Th.); Fp ≦λτ 265°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (67% d. Th.); Fp. 252°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 5,5 g (78% d. Th.); Fp 257°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (68% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (56% d. Th.); Fp. 265°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimehoxy-12-cyclohexylmethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 5,2 g (87% d. Th.); Fp. 262°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (73% d. Th.); Fp. 247°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(1-methyl)-pyrrolidinyl]- ethyl}-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 4,3 g (69% d. Th.); Fp. 256-258°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,3 g (53% d. Th.); Fp. 248-251°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute 3,1 g (59% d. Th.); Fp. 277-278°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (72% d. Th.); Fp. 258°C.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,7 g (53% d. Th.); Fp. 260-263°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenly)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 4,8 g (66% d. Th.); Fp. 250-252°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (43% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,4 g (54% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,9 g (87% d. Th.); Fp. 259-261°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (66% d. Th.); Fp. 253°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (53% d. Th.); Fp. 264°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (55% d. Th.); Fp. 243-246°c.
3,4-Dihydro-6,7dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (65% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (58% d. Th.); Fp. 259°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,3 g (55% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,2 g (80% d. Th.); Fp. 259°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,0 g (57% d. Th.), Fp. 238°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
Ausbeute: 4,2 g (78% d. Th.); Fp. 257°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,5 g (87% d. Th.); Fp ≦λτ 265°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (67% d. Th.); Fp. 252°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 5,5 g (78% d. Th.); Fp 257°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (68% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (56% d. Th.); Fp. 265°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimehoxy-12-cyclohexylmethylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 5,2 g (87% d. Th.); Fp. 262°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (73% d. Th.); Fp. 247°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(1-methyl)-pyrrolidinyl]- ethyl}-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 4,3 g (69% d. Th.); Fp. 256-258°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,3 g (53% d. Th.); Fp. 248-251°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute 3,1 g (59% d. Th.); Fp. 277-278°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (72% d. Th.); Fp. 258°C.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,7 g (53% d. Th.); Fp. 260-263°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenly)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 4,8 g (66% d. Th.); Fp. 250-252°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (43% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,4 g (54% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,9 g (87% d. Th.); Fp. 259-261°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (66% d. Th.); Fp. 253°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)- piperazinyl]-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (53% d. Th.); Fp. 264°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (55% d. Th.); Fp. 243-246°c.
3,4-Dihydro-6,7dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (65% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (58% d. Th.); Fp. 259°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,3 g (55% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,2 g (80% d. Th.); Fp. 259°C.
1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden ind 50 ml
Aceton gelöst und 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt
im Vakuum ein und saugt die in der Kälte ausfallenden
Kristalle ab.
Ausbeute: 5,1 g (95% d. Th.); Fp. 173-175°C.
Ausbeute: 5,1 g (95% d. Th.); Fp. 173-175°C.
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml
Anilin unter Stickstoffschutz 6 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man zieht überschüssiges Anilin im Vakuum ab, verreibt den
Rückstand mit Methylenchlorid, saugt ab und kristallisiert
aus Methanol/Methylenchlorid um.
Ausbeute: 3,0 g (53% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
Ausbeute: 3,0 g (53% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
Analog wurden hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (67% d. Th.); Fp. ≦λτ 270°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (70% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (62% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,9 g (56% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (65% d. Th.); Fp. ≦λτ 280°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (61% d. Th.); Fp. 256-258°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (58% d. Th.); Fp. 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (67% d. Th.); Fp. ≦λτ 270°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (70% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (62% d. Th.); Fp. ≦λτ 260°C.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin ·HCl.
Ausbeute: 3,9 g (56% d. Th.); Fp. ≦λτ 250°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (65% d. Th.); Fp. ≦λτ 280°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]- ethyl]-amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin- hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (61% d. Th.); Fp. 256-258°C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]- amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (58% d. Th.); Fp. 250°C.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird am Beispiel
des 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins
beschrieben.
8,25 g 1-Formyl-5,6-dihydro-8,9dimethoxy-
pyrrolo[2,1-a]isochinolin-2-carbonsäureehtylester und 7 ml Hydrazin-
Hydrat werden 3 Stunden in 40 ml siedendem Pyridin
gerührt. Nach dem Erkalten wird der kristalline Niederschlag
abgesaugt und durch Waschen mit Methanol von
anhaftendem Pyridin befreit. Das anfallende Produkt ist
analysenrein und wird ohne weitere Reinigung für die
nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 7,1 g (95,4% d. Th.); Fp. ≦λτ 285°C.
Ausbeute: 7,1 g (95,4% d. Th.); Fp. ≦λτ 285°C.
In eine Suspension von 404 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-
dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-
12-on in 2,8 l Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur
302 g Phosphorpentasulfid rasch portionsweise
eingetragen. Unter leichtem Temperaturanstieg auf
max. 60°C bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach
kurzer Zeit orangegelbe Kristalle ausfallen. Man erhitzt
das Reaktionsgemisch ca. 4 Stunden unter Rückfluß, läßt
auf Raumtemperatur erkalten und saugt das Kristallisat
ab. Dieses wird in einem Gemisch aus 1 l Wasser und
200 ml Ethanol digeriert und nach dem Absaugen bei 60°C
im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung
weiterverarbeit. Zur Analyse wird eine Probe aus
Ethanol/Methylenchlorid kristallisiert.
Ausbeute: 392 g (92% d. Th.); Fp. 294°C.
Ausbeute: 392 g (92% d. Th.); Fp. 294°C.
Eine Suspension von 100 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-
dimethoxy-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-
12-thion in 600 ml Dimethylacetamid wird bei
Raumtemperatur unter Rühren mit 20 ml Methyliodid versetzt.
Nach etwa 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur
bildet sich eine orangegelbe Lösung, aus der nach
weiteren 15 Minuten orangefarbene Kristalle ausfallen.
Man läßt eine weitere Stunde rühren, saugt die Kristalle
ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Eine zweite
Fraktion wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen
und Verreiben mit Methylenchlorid erhalten. Das anfallende
Produkt ist NMR-spektroskopisch rein und wird
ohne weitere Reinigungsschritte verarbeitet. Eine Probe
wurde zur Analyse aus Dimethylacetatamid umkristallisiert.
Ausbeute: 99,8 g (96% d. Th.); Fp. 254°C.
Ausbeute: 99,8 g (96% d. Th.); Fp. 254°C.
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung
durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C
getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so
erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise
mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen
Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi
arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden
mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 200 mg
Dragee-Endgewicht: 200 mg
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen
Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet
und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt.
Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg
Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-
Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte
Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen.
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer
ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen
Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht.
Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen
in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen
sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 50,0 mg Wirkstoff.
Jede Ampulle enthält 50,0 mg Wirkstoff.
Claims (6)
1. Neue 12-Amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline
der allgemeinen Formel
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist), Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thiophenyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)),
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(C1-C2)Alkylamino, -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R11 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C3-C7 Cycloalkyl, C2-C5 Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist), Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thiophenyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C1-C4) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist)),
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen -NH2, Di(C1-C2)Alkylamino, -NH(C2-C3)Acyl, Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R10 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R11 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Neue 12-Amino-pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder
R1 Wasserstoff und R2 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R7 und R8 Methoxy bedeuten,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder
R1 Wasserstoff und R2 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R7 und R8 Methoxy bedeuten,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 12-Amino-
pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen
Formel
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, einen
geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der
substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4
Kohlenstoffatomen, Halogen, NH2, NH-Alkyl mit 1-2
Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring
seinerseits weiter substituiert sein kann durch
Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH2,
N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino),
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der über das Stickstoffatom an die Alkylkette gebunden ist und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann,
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R10 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dihydro-12-methylmercapto- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin der allgemeinen Formel worin
die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und daß man ein so erhaltenes Endprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der über das Stickstoffatom an die Alkylkette gebunden ist und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist,
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann,
R2, falls R1 Wasserstoff bedeutet, einen Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R6 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R10 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dihydro-12-methylmercapto- pyridazino[4′,5′:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin der allgemeinen Formel worin
die Reste R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und daß man ein so erhaltenes Endprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff
eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
in Kombination mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen
galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen
pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der
allgemeinen Formel I, beziehungsweise eines physiologisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon, zur
Bekämpfung der Herzinsuffizienz und Stoffwechselstörungen.
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853525048 DE3525048A1 (de) | 1985-07-13 | 1985-07-13 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| AT86100255T ATE45158T1 (de) | 1985-01-14 | 1986-01-10 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4>pyrrolo-(2,1a>isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| DE8686100255T DE3664772D1 (en) | 1985-01-14 | 1986-01-10 | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| EP86100255A EP0190563B1 (de) | 1985-01-14 | 1986-01-10 | Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| YU4286A YU45758B (sh) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | Postopek za pripravo 12-amino-piridizino /4'5':3,4/-pirolo/2,1-a/ izokinolinov |
| CS86268A CS254990B2 (en) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production |
| ES550824A ES8707533A1 (es) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | Procedimiento para preparar 12-amino-piridazino(4',5':3,4)- pirrolo(2,1-a)isoquinoleinas |
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| KR1019860000147A KR930003074B1 (ko) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | 12-아미노-피리다지노 [4',5' : 3,4]피롤로 [2,1-a] 이소퀴놀린 화합물의 제조방법 |
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