KR930003074B1 - 12-아미노-피리다지노 [4',5' : 3,4]피롤로 [2,1-a] 이소퀴놀린 화합물의 제조방법 - Google Patents
12-아미노-피리다지노 [4',5' : 3,4]피롤로 [2,1-a] 이소퀴놀린 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
12-아미노-피리다지노 [4',5' : 3,4]피롤로[2,1-a] 이소퀴놀린 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 뇌 및 심장질환의 치료에 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 12-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C3-7사이클로알킬, C2-5알케닐 또는 페닐이거나, 할로겐 또는 메톡시에 의해 임의로 일-또는 이-치환된 페닐이거나, 프로파르길이거나, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NH2, NH-C1-2알킬, N,N-디-C1-2알킬, NH-C2-4아실, C3-7사이클로알킬, 페닐, 또는 할로겐, C1-2알킬, C1-2알콕시, NH-C1-2알킬, N,N-디-C1-2알킬, NH2, NH-C2-3아실 또는 알킬설포닐아미노로 치환된 페닐그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 축쇄의 포화되거나 불포화된 C1-5알킬이거나, 푸릴 또는 티에닐이거나, 또는 추가의 헤테로원자로서 산소 또는 황원자를 임의로 함유할 수 있으며, C1-C4알킬로 임의 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로-사이클릭 5- 또는 6-원환이거나 ; R1과 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 추가의 헤테로원자로서 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 페닐(C1-4) 알킬(여기서, 페닐은 할로겐 또는 메톡시에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다)로 임의 치환될 수 있는 3- 내지 7-원환이거나 ; R2는 R1이 수소인 경우에, -NH2, 디(C1-2) 알킬아미노, 이세토닐아미노, -NH(C2-3) 아실, 각각의 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 3인 알킬-설포닐 또는 알콕시카보닐, 이소프로필리덴이미노
또는 추가의 헤테로-원자로서 산소, 질소 또는 황원자를 임의로 함유할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원환이고 ; R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-4알킬이며 ; R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오이고 ; R6및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는
그룹(여기서, R10은 수소 또는 C1-4알킬이고, R11은 수소 또는 C1-4알킬이며, 알킬은 하이드록시, 메톡시 또는 푸르푸릴로 임의 치환된다)이다.
본 발명에는 일반식(Ⅰ) 화합물의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염도 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은, R1과 R2가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬이거나 ; R1이 수소이고, R2가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필리덴이미노, 디메틸아미노-C1-4-알킬, 메톡시-C1-4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 피라졸릴, 페닐, P-할로페닐 또는 페닐에틸(상기에서, 페닐환은 메톡시에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다)이거나 ; R1과 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리노 또는 피페라진환을 형성하며 ; R7및 R8이 메톡시인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 3,4-디하이드로-12-머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린을 일반식(Ⅲ)의 아민화합물과 반응시켜 제조한다.
상기식에서, R은 C1-5알킬 또는 벤질이고 ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 출발물질을 비점이 높은 불활성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로벤젠, 헥사메틸포스포로트리아미드)에 용해시키고, 반응이 완결될때까지 일반식(Ⅲ)의 아민 화합물과 함께 환류시킨다. 반응시간은 약 1 내지 15시간이며, 사용된 출발물질에 따라 변화한다.
반응성 아민을 사용하는 경우, 용매로서 알콜 또는 테트라하이드로푸란을 사용할 수도 있으며 ; 특정한 경우에 있어서는 오토클레이브 중에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
사용된 아민이 액체이고, 이의 비점이 충분히 높을 경우, 경우에 따라서는 질소 대기하에 추가의 용매를 사용하지 않고 과량의 아민 그 자체중에서 반응을 수행할 수도 있다. 이러한 경우는 아닐린, 모르폴린, 페닐에텔-아민을 사용하는 경우이다.
몇몇의 경우에 있어서는, 반응도중에 분해되어 필요한 아민을 생성하고, 또는 용매로서도 작용하는 반응 파트너, 예를들어, 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 가능하며 또한 바람직할 수도 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질을 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅴ)의 3, 4, 11, 12-테트라하이드로-피리다지노[4', 5': 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린-12-온을 오황화인을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 상응하는 티온으로 전환시킨 다음, 생성된 티온 화합물을 메틸화제(예 : 디메틸아세트아미드/메틸 요오다이드)를 사용하여 일반식(Ⅱ)의 상응하는 머캅토 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R'은 C1-4알킬이고, R은 C1-5알킬 또는 벤질이고 ; R3,R4, R5,R6,R7,R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅳ)의 출발물질은 독일연방공화국 특허원제 제P 34 01 018.1호에 기술된 방법을 이용하여, 문헌에 공지된 1-(3-푸릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 염기-촉매적으로 전위시켜 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 12-아미노-피리다지노-피롤로-이소퀴놀린은 염기이며, 산 부가염, 예를 들어, 통상적인 방법을 이용하여 유기산 또는 무기산과의 생기학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
염 형성에 적절한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산 및 질산등의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-하이드록시벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산 및 메탄설폰산 등의 유기산이 있다.
상기한 제조방법을 이용하여 다음과 같은 최종생성물을 쉽게 수득할 수 있다 :
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-N,N-디메틸아미노에틸아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-하이드라지노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-모르폴리노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린-12-아세토닐하이드라존 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-아닐리노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-에틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디에틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2,1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로프로필-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소프로필아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-부틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-N,N-디메틸하이드라지노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(2-메톡시-에틸)-아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(3, 4-디메톡시페닐)-에틸]-아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-아미노-피라졸릴)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로펜틸-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로헥실-메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드;3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-프로파르길아미노-피리다지노[4',5': 3,4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-{2-[2-(1-메틸)-피롤리디닐]-에틸}-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-피페리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-피롤리디닐-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-n-프로필-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 12-알릴아미노-3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐]-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-디메틸-아미노프로필)-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3 ,4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-모르폴리노)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-n-펜틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로헥실-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[4-(2-페닐에틸)-피페라지닐]-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-푸르푸릴아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-메톡시-프로필아미노)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소펜털아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로툉이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-피롤리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3 ,4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(2-하이드록시-에틸)-아미노-피리다지노 4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(4-플루오로-아닐리노)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(4-피리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(2-피리디닐)에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 12-(4-아미노-1-벤질-피페리디닐)-3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(3-티에노)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-[2-(1-메틸)-피롤릴]-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[4-(2-페닐에틸)-피페라지닐]-피라다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소부틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ; 및 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-벤질아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
일반식(Ⅰ)의 신규한 12-아미노-피라다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린은 염기 및 그의 염형태로서 유용한 치료학적 특성을 갖는다. 이들 화합물은 무스카린 수용체에 강하게 결합되며, 이는 쥐의 뇌의 각 부분으로부터 수득한 균질화된 물질을 트리튬-N-메틸스코폴아민과 함께 배양한 다음, 시험할 물질을 가하여 방사성 리간드를 치환하는 시험에 의해 입증된다. 치환은 무스카린성-콜린수용체에 대한 시험물질의 친화력 측정의 척도가 된다[참조 : M. Watson 등, Live Science, Volume 32, page 3001-3011(1983) 및 R. Hammer 등, Nature, Volume 283, page 90-92(1980)]. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기니아 피그(guinea pig)의 분리된 심방에 대한 강심활성 시험에서 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 상기 시험에서, 자발적으로 박동하는 분리된 심방을 사용하였다. 수량적으로 측정한 양성 변력 활성은 수축성에 대한 효과의 척도이다. EC50은 수축성을 약 50%증가시키는 활성물질의 양(㎎/㎏)이다[참조 : R.Reichl, W.Traunecker, A.Engelhardt : Proceedings of the 12th meeting of the European Society for the study of Drug Toxicity. Uppsala June 1970 Excerpta Medica Int. Congr. series Nr. 220-Isolierter Herz-vorhof].
상기에서와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산 부가염은 심장기능부전 및 뇌의 대사성 질환의 치료를 위한 활성 물질로서 강력한 효능을 나타내며, 이러한 용도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 또다른 범주는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 이의 산 부가염1종 이상과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
화합물은 장내 투여하거나 비경구투여할 수 있다. 경구투여에 바람직한 용량은 매회 5 내지 500㎎, 바람직하게는 20 내지 250㎎이며, 정맥내 투여에 권장되는 용량은 매회 0.5 내지 150㎎, 바람직하게는 5 내지 50㎎이다.
투여에 적절한 형태로는 정체, 캅셀제, 좌제, 액제, 시럽제, 유제, 에어로솔 및 분산성 분제가 있다. 적절한 정제는, 예를들어, 활성물질(들)을 공지된 보조제, 예를들어, 불활성 희석제(예 : 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈), 붕해제(예 : 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예 : 전분 또는 젤라틴), 활탁제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크) 및/또는 서방성을 부여하기 위한 보조제(예 : 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸센룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수도 있다.
제피정은 정제와 유사하게 제조된 핵을 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질(예 : 콜리돈 또는 셀락, 아라비아검, 탈크, 아산화티탄 또는 당류)로 피복하여 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 서방성을 갖게하거나 불내성(不耐性)을 방지하기 위하여, 핵은 수 개의 층으로 구성될 수 있다. 마찬가지로, 서방출시키기 위하여 상기에서 정제에 대하여 언급한 부형제를 사용하여 정제 피복층을 수개의 층으로 형성시킬 수 있다.
또 발명에 따른 활성물질 또는 이들의 혼합물의 시럽제는 감미제(예 : 삭카린, 사이클라메이트, 글리세린 또는 당류) 및 향미증진제(예 : 바닐린 또는 오렌지 추출물)를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁보조제 또는 농화제(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈), 습윤제(예 : 지방성 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합생성물) 또는 보존제(예 : P-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수도 있다.
주사용액제는, 예를들어, 보존제(예 : P-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예 : 에틸렌디아민테트라-아세트산의 알칼리 금속염)을 가하여 통상적인 방법으로 제조한 다음, 주사용 바이알 또는 앰풀에 충진 할 수 있다.
활성물질 또는 이들의 혼합물을 함유하는 캅셀제는, 예를들어, 활성물질을 불활성 비히클(예 : 락토오즈 또는 솔리톨)과 혼합한 다음, 이것을 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조할 수 있다.
적절한 좌제는 좌제용 담체 물질(예 : 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체)과 혼합하여 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-N,N-디메틸아미노에틸-아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린(8g)과 15㎖의 (N,N-디메틸아미노에틸)-아민을 100㎖의 디메틸아세트아미드중에서 2시간동안 비등시킨다. 주위온도로 냉각시킨 후, 등황색의 용액을 진공하에 증발시켜 농축시키고, 오일상 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 물로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔사를 Al2O3칼럼상에서 정제한다[중성 Al2O3, Messrs. Woelm, 활성단계Ⅲ, 용출제 : 메틸렌클로라이드/메탄올(100/8)]. 반응 생성물을 에탄올에 용해시킨 다음, 에탄올성 염산을 가하여 염산염의 형태로 침전시킨다.
수득량 : 6.6g(이론치의 73%)
융점 : 〉 250℃
[실시예 2]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-하이드라지노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린(5g)을 10㎖의 하이드라진 하이드레이트와 함께 200㎖의 에탄올 중에서 2시간동안 비등온도로 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 함께 교반한 다음, 흡입여과하고, 여과 잔사를 에탄올/에테르로부터 재결정화시킨다. 표제 화합물을 3.4g(이론치의 71%) 수득한다.
융점 : 254 내지 257℃
[실시예 3]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드
5g의 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린을 100㎖의 디메틸포름아미드중에서 15시간동안 비등온도로 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 다음, 흡입여과한다. 여과 잔사를 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 가하여 염기를 염산염으로 전환시킨 다음, 침전시킨다.
표제화합물의 수득량 : 3.6g(이론치의 72%)
융점 : 264℃
실시예 3과 유사한 방법으로 같은 화합물을 수득한다 :
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린을 포름아미드와 반응시켜 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드(융점 : 271℃)를 수득한다.
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린을 메틸포름아미노와 반응시켜 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린하이드로클로라이드(융점 : 260 내지 265℃)를 수득한다.
[실시예 4]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린(5g)을 20㎖의 디메틸아민과 함께 오토클레이브중에서 10시간동안 50㎖의 디메틸아세트아미드 중에서 120℃로 가열한다. 반응이 완결된 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 정제한다[용출제 : 메틸렌 클로라이드/메탄올(100 : 10)]. 염산염을 형성시키고, 메탄올로부터 결정화시킨다.
수득량 : 3.1g(이론치의 63%)
융점 : 264℃
상기와 같은 방법을 이용하여 다음과 같은 화합물들을 제조한다.
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.2g(이론치의 67%)
융점 : 〉 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-에틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.1g(이론치의 63%)
융점 : 273℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디에틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.4g(이론치의 67%)
융점 : 276℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로프로필-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드 ;
수득량 : 2.4g(이론치의 46%)
융점 : 〉 260℃
[실시예 5]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-모르폴리노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드
5g의 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린과 20㎖의 모르폴린을 100㎖의 디메틸아세트아미드중에서 1.5시간 동안 비등온도로 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 진공하에 증발시켜 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음 흡입여과한다. 반응 생성물을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 에탄올성 염산을 가하여 염산염으로 전환시킨 다음 결정화시킨다. 3.5g(이론치의 63%)의 표제화합물을 수득한다.
융점 : 267℃
상기한 방법과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 제조한다 :
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소프로필-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.0g(이론치의 57%)
융점 : 238℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-부틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.2g(이론치의 78%)
융점 : 257℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-N,N-디메틸-하이드라지노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.5g(이론치의 87%)
융점 : 〉 265℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(2-메톡시-에틸)-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.6g(이론치의 67%)
융점 : 252℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 5.5g(이론치의 78%)
융점 : 257℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-아미노-피라졸릴)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.1g(이론치의 68%)
융점 : 〉 260℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로펜틸-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.1g(이론치의 56%)
융점 : 265℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로-헥실메틸아미노--피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 5.2g(이론치의 87%)
융점 : 262℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-프로파르길아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.7g(이론치의 73%)
융점 : 247℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-{2-[2-(1-메틸)-피롤리디닐]-에틸}-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.3g(이론치의 69%)
융점 : 256 내지 258℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-피페리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.3g(이론치의 53%)
융점 : 248 내지 251℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-피롤리디닐-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.1g(이론치의 59%)
융점 : 277 내지 278℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-n-프로필-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.7g(이론치의 72%)
융점 : 258℃
12-알릴아미노-3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 2.7g(이론치의 53%)
융점 : 260 내지 263℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐]-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.8g(이론치의 66%)
융점 : 250 내지 252℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-디메틸아미노프로필)-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 2.4g(이론치의 43%)
융점 : 〉 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-모르폴리닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.4g(이론치의 54%)
융점 : 〉 260℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-n-펜틸-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.9g(이론치의 87%)
융점 : 259 내지 261℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-사이클로헥실-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.8g(이론치의 66%)
융점 : 253℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[4-(2-페닐에틸)-피페라지닐]-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.8g(이론치의 53%)
융점 : 264℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-푸르푸릴-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.2g(이론치의 56%)
융점 : 243 내지 246℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(3-메톡시프로필아미노)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.6g(이론치의 65%)
융점 : 〉 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소펜틸-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.2g(이론치의 58%)
융점 : 259℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-피롤리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.3g(이론치의 55%)
융점 : 〉 260℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(2-하이드록시에틸)-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.2g(이론치의 80%)
융점 : 259℃
[실시예 6]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-아세토닐하이드라존
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-하이드라지노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린(1g)을 50㎖의 아세톤에 용해시키고, 30분동안 비등온도로 가열한다. 혼합물을 진공하여 증발시키고, 냉용액중에 침전된 결정을 흡입여과한다.
수득량 : 5.1g(이론치의 95%)
융점 : 173 내지 175℃
[실시예 7]
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-아닐리노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린(5g)을 보호성 질소대기하에 6시간동안 50㎖의 아닐린 중에서 비등온도로 가열한다. 과량의 아닐린을 진공하에 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연마한 다음, 흡입여과하고 메탄올/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 3.0g(이론치의 53%)
융점 : 〉 250℃
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다.
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-(4-플루오로아닐리노)-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.0g(이론치의 67%)
융점 : 〉 270℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(4-피리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.1g(이론치의 70%)
융점 : 〉 260℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(2-피리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.7g(이론치의 62%)
융점 : 〉 260℃
12-(4-아미노-1-벤질-피페리디닐)-3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.9g(이론치의 56%)
융점 : 〉 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(3-피에노)-에틸]-아미노-피리다지노 [4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 4.0g(이론치의 65%)
융점 : 〉 280℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-[3-(1-메틸)-피롤릴]-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.6g(이론치의 61%)
융점 : 256 내지 258℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-[2-(1-피페리디닐)-에틸]-아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
수득량 : 3.6g(이론치의 58%)
융점 : 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소부틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
융점 : 250℃
3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-벤질아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 하이드로클로라이드.
융점 : 257℃
출발물질, 예를들어, 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린의 제조방법을 다음과 같이 설명한다.
a)3, 4, 11, 12-테트라하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-12-온
에틸 1-포르밀-5, 6-디하이드로-8, 9-디메톡시-피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린-2-카복실레이트(8.25g)와 7㎖의 하이드라진 하이드레이트를 40㎖의 비등하는 피리딘 중에서 3시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 결정성 침전물을 흡입여과한 다음, 메탄올로 세척하여 부착된 피리딘을 모두 제거한다. 수득한 생성물은 분석적으로 순수하며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계로 사용된다.
수득량 : 7.1g(이론치의 95.4%)
융점 : 〉 285℃
b)3, 4, 11, 12-테트라하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-12-티온.
오황화인(302g)을 주위온도에서 교반하면서 피리딘 2.8ℓ중의 3, 4, 11, 12-테트라하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-12-온 404g 현탁액의 배치식으로 급속히 가한다. 온도가 최대 60℃까지 약간 상승함에 따라 황색 용액이 생성되며, 이로부터 등황색 결정이 급속히 침전된다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류시키고, 방치시켜 주위 온도로 냉각시킨 다음, 결정을 흡입여과한다. 이것을 1ℓ의 물과 200㎖의 에탄올의 혼합물중에 온침하고, 흡입여과한 다음, 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 더이상 정제하지 않은채로 생성물을 다음단계에 사용한다. 생성물을 않은체로 생성물을 다음 단계에 사용한다. 생성물을 분석하기 위하여, 샘플을 에탄올/메틸렌 클로라이드로부터 결정화시킨다.
수득량 : 392g(이론치의 92%)
융점 : 294℃
c) 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-메틸머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로 [2, 1-a]이소퀴놀린
디메틸아세트아미드 600ml중의 3, 4, 11, 12-테트라하이드로-6, 7-디메톡시-피리다지노[4', 5', : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린-12-티온 100g 현탁액을 주위 온도에서 교반하면서 20㎖의 메틸요오다이드와 혼합한다. 혼합물을 주위온도에서 약 20분동안 교반한 후, 등황색 용액이 생성되며, 50분후에 이로부터 오렌지색 결정이 침전된다. 혼합물을 다시 1시간동안 교반하고, 결정을 흡입여과한 다음, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 모액을 증발시켜 제 2 차 분획을 수득하고, 메틸렌 클로라이드로 연마한다. 수득된 생성물을 NMR 분광분석에 의한 결과 순수하며, 더이상 정제하지 않고 마무리 처리한다. 생성물을 분석하기 위하여 샘플을 디메틸아세트아미드로부터 재결정화시킨다.
수득량 : 99.8g(이론치의 96%)
융점 : 254℃
[제형 제조 실시예]
a) 제피정
정제핵 1정당 :
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의
활성물질 150.0㎎
락토오즈 50.0㎎
옥수수 전분 22.0㎎
젤라틴 2.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
225.0㎎
[방법]
활성물질, 락토오즈 및 옥수수 전분의 혼합물을 10% 젤라틴 수용액을 사용하여 메쉬 크기가 1㎜인 체를 통과시켜 과립화한 다음, 40℃에서 건조시키고, 또다른 체상에 비벼서 통과시킨다. 수득된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압착한다. 생성된 핵을 당, 이산화티탄, 탈크 및 아리비아검의 수성 현탁액으로 제조된 피복물을 사용하여 통상적인 방법으로 피복한다. 완성된 제피정을 밀랍으로 윤을 낸다.
완성된 제피정의 중량 : 200㎎
b) 정제
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의
활성물질 100.0㎎
락토오즈 40.0㎎
옥수수 전분 44.0㎎
융성 전분 5.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
190.0㎎
[방법]
활성물질과 마그네슘 스테아레이트를 용성전분의 수용액을 사용하여 과립화하고, 생성된 과립을 건조시킨 다음, 락토오즈 및 옥수수 전분과 친밀히 혼합시킨다. 혼합물을 압착시켜 각각 10㎎의 활성물질을 함유하는 중량 100㎎의 정제를 제조한다.
c) 좌제
좌제 1정당 :
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의
활성물질 120.0㎎
좌약 기제 1680.0㎎
[방법]
침지 균질화기를 사용하여 미분쇄된 물질을 40℃로 냉각시킨 융용된 좌약 기제에 교반하면서 혼합시킨다. 혼합물을 35℃에서 약간 냉각된 주형에 따른다.
d) 앰플
조성 :
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의
활성물질 50.0중량부
나트륨 파이로설파이트 1.0중량부
에틸렌디아민테트라아세트산의 이나트륨염 0.5중량부
염화나트륨 8.5중량부
2차 증류수 1000.0중량부 까지
[방법]
활성 물질과 부형제를 충분량의 물에 용해시킨 다음, 필요한 양의 물로 목적하는 농도로 만든다. 용액을 여과하고, 무균 조건하에 1㎖ 앰플에 충진한다. 최종적으로 앰플을 멸균시키고 밀봉한다.
각각의 앰플은 50.0㎎의 활성 물질을 함유한다.
Claims (6)
- 일반식(Ⅱ)의 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-머캅토-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서는 수득된 생성물을 각 부가염으로 전환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
R1과 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C3-7사이클로알킬, C2-5알케닐 또는 페닐이거나, 할로겐 또는 메톡시에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 페닐이거나, 프로파르길이거나, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NH2, NH-C1-2알킬, N,N-디-C1-2알킬, NH-C2-4아실, C3-7사이클로알킬, 페닐, 또는 할로겐, C1-2알킬, C1-2알콕시, NH-C1-2알킬, N, N-디-C1-2알킬, NH2, NH-C2-3아실 또는 알킬설포닐-아미노로 치환된 페닐그룹으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 포화되거나 불포화된 C1-5알킬이거나, 푸릴 또는 티에닐이거나, 또는 추가의 헤테로원자로서 산소 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있으며, C1-C4알킬로 임의 치환될 수 있는 질소-함유 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원환이거나 ; R1과 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자로 함께 추가의 헤테로원자로서 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 페닐(C1-4) 알킬(여기서, 페닐은 할로겐 또는 메톡시에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다)로 임의 치환될 수 있는 3- 내지 7-원환이거나 ; R2는 R1이 수소인 경우에, -NH2, 디(C1-2)-알킬아미노, 아세토닐아미노, -NH(C2-3) 아실, 각각의 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 3인 알킬-설포닐 또는 알콕시카보닐, 이소프로필리덴아미노또는 추가의 헤테로원자로서 산소, 질소 또는 황원자를 임의로 함유할 수 있는 질소-함유 헤테로사이클릭 5- 또는 6-원환이고 ; R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-4알킬이며 ; R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 하이드록시, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오이고 ; R6및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오 또는
그룹(여기서, R10은 수소 또는 C1-4알킬이고, R11은 수소 또는 C1-4알킬이며, 알킬은 하이드록시, 메톡시 또는 푸르푸릴로 임의 치환된다)이며 ; R은 C1-5알킬 또는 벤질이다.
- 제 1 항에 있어서, R1과 R2가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬이거나 ; R1이 수소이고, R2가 아미노, 메틸아미노, 디메틸-아미노, 이소프로필리덴이미노, 디메틸아미노-C1-4-알킬, 메톡시-C1-4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 피라졸릴, 페닐, P-할로페닐 또는 페닐에틸(상기에서, 페닐환은 메톡시에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다)이거나 ; R1과 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르풀리노 또는 피페라진환을 형성하며 ; R7및 R8이 메톡시인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-디메틸아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린, 3, 4-디하이드로-6, 7-디메톡시-12-이소프로필아미노-피리다지노[4', 5' : 3, 4]피롤로[2, 1-a]이소퀴놀린 또는 이들의 산 부가염을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 메틸화하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 제 4 항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 오황화인과 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 제 5 항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서, R'는 C1-4알킬이고 ; R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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