DE3500941A1 - Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents

Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

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DE3500941A1
DE3500941A1 DE19853500941 DE3500941A DE3500941A1 DE 3500941 A1 DE3500941 A1 DE 3500941A1 DE 19853500941 DE19853500941 DE 19853500941 DE 3500941 A DE3500941 A DE 3500941A DE 3500941 A1 DE3500941 A1 DE 3500941A1
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Helmut Dr. 6501 Wackernheim Ensinger
Walter Dr. 6535 Gau-Algesheim Lösel
Richard Dr. 6535 Gau-Algesheim Reichl
Otto Dr. 6501 Schwabenheim Roos
Gerd Dr. 6507 Ingelheim Schnorrenberg
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Boehringer Ingelheim GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

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Description

Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(I)
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten:
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH[tief]2, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N, N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH[tief]2, N-Acyl mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen oder Alkysulfonylamino),
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der über das Stickstoffatom an die Alkylkette gebunden ist und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann,
R[tief]2, falls R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, einen Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]6 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest
R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder verschieden sein können,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und
R[tief]10 Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann.
Die Erfindung umfasst ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze, in denen R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder
R[tief]2 Wasserstoff und R[tief]3 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R[tief]7 und R[tief]8 Methoxy bedeuten.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung eines 3,4-Dihydro-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolins der allgemeinen Formel
(II)
worin die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Hierbei wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol, Hexamethylphosphorsäuretrisamid usw. gelöst und mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel III unter Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die Reaktionszeit beträgt dabei zwischen ca. 1 und 15 Stunden und ist abhängig von den verwendeten Ausgangskomponenten.
Bei reaktionsfähigen Aminen können auch Alkohole oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden; unter Umständen kann auch eine Umsetzung im Autoklaven vorteilhaft sein.
Wenn die eingesetzten Amine flüssig und genügend hoch siedend sind, kann die Reaktion auch in einem Überschuß des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen (z.B. bei Anilin, Morpholin, Phenylethylamin), gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre.
In einigen Fällen kann auch ein Reaktionspartner verwendet werden, der bei der Umsetzung sowohl als Lösungsmittel dient als auch durch Spaltung während der Reaktion das benötigte Amin liefert, z.B. Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäßen 12-Amino-pyridazino-pyrazolo-isochinoline sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte erhalten werden:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-amino-pyridazino-[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-acetonyl-hydrazon;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(-methyl)-pyrrolidinyl]-ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-methyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino-[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid;
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-penthylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)-piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12- 2-[3(1-methyl)-pyrrolyl]-ethyl-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
worin
R einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9, die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat, Umwandlung des so erhaltenen 3,4,11,12-Tetrahydro-pyridazino[4',5' :3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinons-(12) der allgemeinen Formel
(V) worin die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe von Phosphorpentasulfid in das entsprechende Thion der allgemeinen Formel
(VI)
worin die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6. R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 die oben angegebene Bedeutung haben,
und Überführung der Thionverbindung in die entsprechende Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 die oben angegebene Bedeutung haben mit Hilfe von Dimethylacetamid/Methyljodid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden nach den Angaben in der deutschen Patentanmeldung P 34 01 018.1 durch basenkatalysierte Umlagerung der literaturbekannten (1-(3-Furyl)-3,4-dihydroisochinoline.
Die neuen 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel I besitzen sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze im Tierversuch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke Bindung an den Muscarinrezeptor; dies weist ein Versuch aus, bei dem ein Homogenisat aus verschiedenen Gehirnarealen der Ratte mit Tritium-N-Methylscopolamin inkubiert und durch Zugabe der zu untersuchenden Substanz die Ratioliganden verdrängt werden. Die Verdrängung gibt ein Maß für die Affinität der Substanz an den muscarin-cholinergen Rezeptor. (s. M. Watson et al, Live Science, Bd. 32, S. 2001-3011 (1983) und R. Hammer et al, Nature, Bd. 283, S. 90-92 (1980)).
Auch in einem Test auf cardiotonische Wirkung am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I als gut wirksam erwiesen. Man verwendet bei diesem Versuch spontanschlagende isolierte Herzvorhöfe; die quantitativ gemessene positiv inotrope Wirkung ist ein Maß für die Kontraktivitätsbeeinflussung.
Als EC[tief]50 wird diejenige Menge an Wirksubstanz in mg/kg bezeichnet, die einen 50%igen Anstieg der Kontraktivität bewirkt. (s. R. Reichl, W. Traunecker, A. Engelhardt: Proceedings of the 12[hoch]th meeting of the European Society fort he study of Drug Toxicity. Uppsala Juni 1970 Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr. 220 - Isolierter Herzvorhof).
Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und cerebraler Stoffwechselstörungen Verwendung finden.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 5 bis 500, vorzugsweise 20 bis 250 mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung 0,5 bis 150, vorzugsweise 5 bis 50 mg pro Dosis vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
8 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino [4',5' ;3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 15 ml 2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-amin werden in 100 ml Dimethylacetatamid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die orangegelbe Lösung im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird über eine Al[tief]2O[tief]3-Säule (Al[tief]2O[tief]3 neutral, Fa. Woelm, Aktivitätsstufe III, Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:8)) gereinigt. Das Umsetzungsprodukt wird in Ethanol gelöst und durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 6,6 g (73 % d. Th.); Fp. > 250 °C.
Beispiel 2
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 200 ml Ethanol mit 10 ml Hydrazin-Hydrat 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung engt man im Vakuum ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und kristallisiert den Filterrückstand aus Ethanol/Ether um. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4 g (71 % d. Th.); Fp. 254 - 257 °C.
Beispiel 3
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 100 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach dem Lösen des Filterrückstandes in heißem Methanol wird die Base durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und gefällt.
Ausbeute an Titelverbindung: 3,6 g (72 % d.Th.); Fp. 264 °C.
Analog Beispiel 3 wurden erhalten:
Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Formamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 271 °C.
Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Methylformamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 260 - 265 °C.
Beispiel 4
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml Dimethylacetamid mit 20 ml Dimethylamin 10 Stunden im Autoklaven auf 120 °C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol (100:10)) gereinigt, das Hydrochlorid gebildet und aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g (63 % d.Th.); Fp. 264 °C.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (67 % d.Th.): Fp. 250 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (63 % d. Th.); Fp. 273 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,4 g (67 % d. Th.); Fp. 276 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (46 % d.Th.); Fp > 260 °C.
Beispiel 5
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 20 ml Morpholin werden in 100 ml Dimethylacetamid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben und abgesaugt. Das Reaktionsprodukt wird in einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch gelöst, durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und kristallisiert.
Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 3,5 g (63 % d. Th.); Fp. 267 °C.
Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,0 g (57 % d.Th.); Fp. 238 °C
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,2 g (78 % d. Th.); Fp. 257 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,5 g (87 % d.Th.); Fp. > 265 °C
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (67 % d. Th.); Fp. 252 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
Ausbeute: 5,5 g (78 % d. Th.); Fp. 257 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-aminopyrazolyl)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (68 % d.Th.); Fp. > 260 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (56 % d.Th.); Fp. 265 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 5,2 g (87 % d.Th.); Fp. 262 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (73 % d. Th.); Fp. 247 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[3-(1-methyl)-pyrrolidinyl]-ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
Ausbeute: 4,3 g (69 % d.Th.); Fp. 256 - 258 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(-piperidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-HCl.
Ausbeute: 3,3 g (53 % d.Th.); Fp. 248 - 251 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,1 g (59 % d.Th.); Fp. 277 - 278 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (72 % d.Th.); Fp. 258 °C.
12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,7 g (53 % d.Th.); Fp. 260 - 263 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,8 g (66 % d. Th.); Fp. 250 - 252 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 2,4 g (43 % d. Th.); Fp. > 250 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin -HCl.
Ausbeute: 3,4 g (54 % d.Th.); Fp. > 260 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,9 g (87 % d. Th.); Fp. 259 - 261 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (66 % d.Th.); Fp. 253 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)-piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (53 % d.Th.); Fp. 264 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (56 % d.Th.); Fp. 243 - 246 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (65 % d. Th.); Fp. > 250 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (58 % d.Th.); Fp. 259 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin -HCl.
Ausbeute: 3,3 g (55 % d.Th.); Fp. > 260 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,2 g (80 % d. Th.); Fp. 259 °C.
Beispiel 6
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-acetonylhydrazon
1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml Aceton gelöst und ½ Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und saugt die in der Kälte ausfallenden Kristalle ab.
Ausbeute: 5,1 g (95 % d. Th.); Fp. 173 - 175 °C.
Beispiel 7
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid
5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50 ml Anilin unter Stickstoffschutz 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man zieht überschüssiges Anilin im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Methylenchlorid, saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Methylenchlorid um.
Ausbeute: 3,0 g (53 % d.Th.); Fp. > 250 °C.
Analog wurden hergestellt:
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (67 % d.Th.); Fp. > 270 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,1 g (70 % d.Th.); Fp. > 260 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,7 g (62 % d.Th.); Fp. > 260 °C.
12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin -HCl.
Ausbeute: 3,9 g (56 % d. Th.); Fp. > 250 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 4,0 g (65 % d. Th.); Fp. > 280 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12- 2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]-ethyl-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (61 % d. Th.); Fp. 256 - 258 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,6 g (58 % d.Th.); Fp. 250 °C.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird am Beispiel des 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins beschrieben.
a) 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-on
8,25 g 1-Formyl-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-2-carbonsäureethylester und 7 ml Hydrazin-Hydrat werden 3 Stunden in 40 ml siedendem Pyridin gerührt. Nach dem Erkalten wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und durch Waschen mit Methanol von anhaftendem Pyridin befreit. Das anfallende Produkt ist analysenrein und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 7,1 g (95,4 % d. Th.); Fp. > 285°C.
b) 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-thion
In eine Suspension von 404 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-on in 2,8 l Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur 302 g Phosphorpentasulfid rasch portionsweise eingetragen. Unter leichtem Temperaturanstieg auf max. 60 °C bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach kurzer Zeit orangegelbe Kristalle ausfallen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch ca. 4 Stunden unter Rückfluß, lässt auf Raumtemperatur erkalten und saugt das Kristallisat ab. Dieses wird in einem Gemisch aus 1 l Wasser und 200 ml Ethanol digeriert und nach dem Absaugen bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Zur Analyse wird eine Probe aus Ethanol/Methylenchlorid kristallisiert.
Ausbeute: 392 g (92 % d.Th.); Fp. 294 °C.
3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin
Eine Suspension von 100 g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-thion in 600 ml Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 20 ml Methyljodid versetzt. Nach etwa 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur bildet sich eine orangegelbe Lösung, aus der nach weiteren 15 Minuten orangefarbene Kristalle ausfallen. Man lässt eine weitere Stunde rühren, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Eine zweite Fraktion wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen und Verreiben mit Methylenchlorid erhalten. Das anfallende Produkt ist NMR-spektroskopisch rein und wird ohne weitere Reinigungsschritte verarbeitet. Eine Probe wurde zur Analyse aus Dimethylacetatamid umkristallisiert.
Ausbeute: 99,8 g (96 % d.Th.); Fp. 254 °C.
Formulierungsbeispiele
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 150,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 22,0 mg
Gelatine 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
-------------
225,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 °C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 200 mg
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß der Erfindung 100,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 44,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
-------------
190,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten. c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 120,0 mg
Zäpfchenmasse 1680,0 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40 °C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35 °C leicht in vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 50,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teile
Dinatriumsalz der Ethylendiamin-
tetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile
doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 50,0 mg. Wirkstoff.

Claims (6)

1. Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(I)
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH[tief]2, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N, N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH[tief]2, N-Acyl mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen oder Akylsulfonylamino),
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der über das Stickstoffatom an die Alkylkette gebunden ist und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann. Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann,
R[tief]2, falls R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, einen Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]6 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest
R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder verschieden sein können,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und
R[tief]10 Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder
R[tief]2 Wasserstoff und R[tief]3 Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidinimino, Dimethylaminoalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,
oder R[tief]2 und R[tief]3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring und
R[tief]7 und R[tief]8 Methoxy bedeuten,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(I)
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH[tief]2, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N, N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, N, N-Dialkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, NH[tief]2, N-Acyl mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino),
einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der über das Stickstoffatom an die Alkylkette gebunden ist und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist,
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann,
R[tief]2, falls R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, einen Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,
R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]6 und R[tief]9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest
R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und
R[tief]10 Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydro-12-methylmercapto-pyridazino [4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(II)
worin
die Reste R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, R[tief]6, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III) worin
R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
und dass man ein so erhaltenes Endprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
6. Methode zur Bekämpfung der Herzinsuffizienz und cerebraler Stoffwechselstörungen durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen.
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