DD243931A5

DD243931A5 - Verfahren zur herstellung von 12-amino-pyriazino (4',5':3,4)pyrolo(2,1-a)isochinolinen

Info

Publication number: DD243931A5
Application number: DD86286140A
Authority: DD
Inventors: Walter Loesel; Otto Roos; Gerd Schnorrenberg; Richard Reichl; Helmut Ensinger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg,De
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1987-03-18
Also published as: ZA86234B; DE3500941A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 12-Amino-pyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isochinoline der allgemeinen Formel I gemaess Anspruch 1 sowie deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze. Die neuen Wirkstoffe sollen in Arzneimitteln zur Bekaempfung der Herzinsuffizienz und von cerebralen Stoffwechselstoerungen eingesetzt werden.

Description

(D

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

In dieser Formel bedeuten:

Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₃-C₇ Cycloalkyl, C₂-C₅ Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist). Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH₂, NH-AIkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2—4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH₂, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thienyl, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatome substituiert ist), R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl [C₁-C₄] Alkyl substituiert ist [wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist]), R₂, falls R₁ Wasserstoff bedeutet, einen -NH₂, Di(C₁-C₂)Alkylamino, Acetonylamino, -NH(C₂-C₃)ACyI, Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe

CH.

oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltenden 5- oder 6-Ring,

R₃, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R₇ und Ra, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

Re und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder den Rest

- N' ^XU

indem

R₁O Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R₁I Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann.

Die Erfindung umfaßt ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze, in denen R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder

R₁ Wasserstoff und R₂ Amino, Methylamino, Dimethylamino, Isopropylidenimino, Dimethylaminoalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxyalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, p-Halogenphenyl, Phenylethyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methoxy substituiert ist, oder Pyrazolyl,

oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinoring oder einen Piperazinring und R₇ und Rg Methoxy bedeuten.

Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung eines S^-Dihydro-^-methylmercapto-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins der allgemeinen Formel

(II)

S-R

worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist und die Reste R₃, R₄, R₅, Re, R₇, Re und R₉ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN ^ <"»

worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben.

Hierbei wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Il in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chlorbenzol, Hexamethylphosphorsäuretrisamid usw. gelöst und mit der Aminkomponente der allgemeinen Formel III unter Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die Reaktionszeit beträgt dabei zwischen ca. 1 bis 15 Stunden und ist abhängig von den verwendeten Ausgangskomponenten. Bei reaktionsfähigen Aminen können auch Alkohole oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden; unter Umständen kann auch eine Umsetzung im Autoklaven vorteilhaft sein.

Wenn die eingesetzten Amine flüssig und genügend hoch siedend sind, kann die Reaktion auch in einem Überschuß des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen (z.B. bei Anilin, Morpholin, Phenylethylamin), gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre.

In einigen Fällen kann auch ein Reaktionspartner verwendet werden, der bei der Umsetzung sowohl als Lösungsmittel dient als auch durch Spaltung während der Reaktion das benötigte Amin liefert, z. B. Dimethylformamid. Die erfindungsgemäßen 12-Amino-pyridazino-pyrazoloisochinoline sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren können z. B. die folgenden Endprodukte erhalten werden: . 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylaminoethyl-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid;

S^-Dihydro-e^-dimethoxy-^-dimethylamino-pyridazino-H'.S'iS^lpyrrolotS.I-alisochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-acetonylhydrazon; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid; 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-alisochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-ethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-diethylamino-pyridazinot4',5^r:3,4]pyrrolo[2,l-a]isochinolin-hydrochlorid.

SADihydro-ej-dimethoxy-^-cyclopropylamino-pyridazinoK'^'-.S^lpyrrolo^.i-aJisochinolin-hydrochlorid.

SADihydro-e^-dimethoxy-^-isopropylamino-pyridazinoK'.S'iS^lpyrrolo^.i-aJisochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-N,N-dimethylhydrazinopyridazino[4',5^r:3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxyethyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isoch1nolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCL.

S^-Dihydro-e^-dimethoxy-^-O-aminopyrazolylJ-pyridazinoK'^'iS^Jpyrrolo^i-aJisochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

S^-Dihydro-ej-dimethoxy-^-cyclohexylmethylaminopyridazinoH'^'iS^lpyrroloß.i-alisochinolin-hydrochlorid.

SADihydro-e^-dimethoxy-^-propargylamino-pyridazinoH'.B'^^lpyrrolo^.i-alisochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[2-(1-methyl)-pyrrolidinyl]ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-aJisochinolin · HCI.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin HCI.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrroloi2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-morpholinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[%',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-pentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[4-(2-phenylethyl)-piperazinyl]-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolot2,1-a]isochinQlin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-methoxypropylamino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dtmethoxy-12-isopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-hydroxyethyl)-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydo-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-aJisochinolin-hydrochlorid.

12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino(4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinHCI.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno]-ethyl]-aminopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[2-(1-methyl)-pyrrolyl]-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

SADihydro-ej-dimethoxy-^-isobutylamino-pyridazinoH'^'iS^lpyrrolo^.i-aJisochinolin hydrochlorid.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylamino-py.ridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

COOR

worin

R einen niederen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste R3, R₄, R₅, Re, R7, Re und R₉ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mitHydrazinhydrat, Umwandlung des so erhaltenen 3,4,11,12-Tetrahydropyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinons-(12) der allgemeinen Formel

(V)

worin die Reste R₃, R₄, R₅, R₆, R7, Re und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hilfe von Phosphorpentasulfid in das entsprechende Thion der allgemeinen Formel

(Vl)

worin die Reste R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ die oben angegebene Bedeutung haben, und Überführung der Thionverbindung in die entsprechende Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel

(II)

S-R

worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist und die Reste R₃, R₄, R5, Re, R7, Rs und R₉ die oben angegebene Bedeutung haben mit Hilfe von Dimethylacetamid/Methyljodid.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden nach den Angaben in der deutschen Patentanmeldung P 3401018.1 durch basenkatalysierte Umlagerung der literaturbekannten 1-(3-Furyl)-3,4-dihydroisochinoline.

Die neuen 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4lpyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel I besitzen sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze im Tierversuch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke Bindung an den Muscarinrezeptor; dies weist ein Versuch aus, bei dem ein Homogenisat aus verschiedenen Gehirnarealen der Ratte mit Tritium-N-Methylscopolamin inkubiert und durch Zugabe der zu untersuchenden Substanz die Radioliganden verdrängt werden. Die Verdrängung gibt ein Maß für die Affinität der Substanz an den muscarincholinergen Rezeptor, (s. M. Watson et al. Live Science, Bd.32, S.3001-3011 [1983] und R.Hammer et al, Nature, Bd.283, S.90-92 [1980]) Auch in einem Test auf cardiotonische Wirkung am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens haben sich Verbindungen der allgemeinen Formel I als gut wirksam erwiesen. Man verwendet bei diesem Versuch spontanschlagende isolierte Herzvorhöfe; die quantitativ gemessene positiv inotrope Wirkung ist ein Maß für die Kontraktilitätsbeeinflussung. Als EC_S0 wird diejenige Menge an Wirksubstanz in mg/kg bezeichnet, die einen 50%igen Anstieg der Kontraktilität bewirkt, (s. R.Reichl, W.Traunecker, A.Engelhardt: Proceedings of the 12th meeting of the European Society for the study of Drug Toxicity. Uppsala June 1970 Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr.220 — Isolierter Herzvorhof)

Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz und cerebraler Stoffwechselstörungen Verwendung finden. Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 5 bis 500, vorzugsweise 20 bis 250mg Wirkstoff pro Dosis, für die i.v.-Anwendung 0,5 bis 150, vorzugsweise 5 bis 50mg pro Dosis vorgeschlagen.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln,wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageehüllen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung einer Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehereren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus meheren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfundungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastöffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoff kombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 a^Dihydro-ej-dimethoxy-IZ-N.N-dimethylaminoethylamino-pyridazinoH'^'iS^lpyrrolo^i-aJisochinolin-hydrochlorid 8g 3,4-Dihydro-6,7dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin und 15ml (N,N-Dimethylaminoethyl)-amin werden in 100ml Dimethylacetamid 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die orangegelbe Lösung im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird über eine AI₂OySaUTe (AI₂O₃ neutral, Fa. Woelm, Aktivitätsstufe III, Eluent: Methylenchlorid/Methanol [100:8]) gereinigt. Das Umsetzungsprodukt wird in Ethanol gelöst und durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 6,6g (73% d.Th.); Fp. >250⁰C.

Beispiel 2

5g S^-Dihydro-ej-dimethoxy-^-methylmercapto-pyridazinoH'.S'^lpyrrolofoi-alisochinolin werden in 200ml Ethanol mit 10ml Hydrazin-Hydrat 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung engt man im Vakuum ein, verrührt den Rückstand mit Wasser, saugt ab und kristallisiert den Filterrückstand ausEthanol/Etherum. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4g (71%d.Th.); Fp. 254-257⁰C.

Beispiel 3 S^-Dihydro-ej-dimethoxy-^-dimethylamino-pyridazinoH'.S'iS^lpyrrolo^.i-aJisochinolin-hydrochlorid 5g a^-Dihydro-ej-dimethoxy-^-methylmercapto-pyridazinoH'.S'.-a^Ipyrrolo^.i-alisochinolin werden in 100ml Dimethylformamid 15 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgesaugt. Nach dem Lösen des Filterrückstandes in heißem Methanol wird die Base durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochloric! überführt und gefällt.

Ausbeute an Titelverbindung: 3,6g (72% d.Th.); Fp. 264°C.

Analog Beispiel 3 wurden erhalten:

Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercaptopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Formamid das 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid, Fp. 271⁰C.

Ausgehend von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercaptopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit Methylformamiddas3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4'-5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid, Fp.260-265°C.

Beispiel 4 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxY-12-dimethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5g SADihydro^J-dimethoxy-^-methylmcercapto-pyridazinoW.S'iS^lpyrrolo^.i-alisochinoiin werden in 50ml Dimethylacetamid mit 20ml Dimethylamin 10 Stunden im Autoklaven auf120°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand an Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol [100:10]) gereinigt, das Hydrochlorid gebildet und aus Methanol kristallisiert.

Ausbeute: 3,1g (63% d.Th.); Fp.264°C.

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,2g (67% d.Th.); Fp.>250X.

SADihydro-ej-dimethoxy-^-ethylamino-pyridazinoH'.S'iS^jpyrroloti.i-alisochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,1g (63% d.Th.); Fp.273°C.

S^-Dihydro-e.T-dimethoxy-^-diethylamino-pyridazinoH'.S'iS^lpyrrolo^.i-alisochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,4g (67% d.Th.); Fp.276°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 2,4g (46%d.Th.); Fp.>260°C.

Beispiel 5 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-morpholino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-methylmercapto-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-alisochinolin und 20ml Morpholin werden in 100ml Dimethylacetamid 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid verrieben und abgesaugt. Das Reaktionsprodukt wird in einem Methylenchlorid/Methanol-Gemisch gelöst, durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und kristallisiert. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 3,5g (63% d.Th.); Fp.267⁰C. Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden hergestellt:

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopropylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,0g (57% d.Th.); Fp.238°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-butylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,2g (78% d.Th.); Fp.257⁰C.

S^-Dihydro-ej-dimethoxy-^-N.N-dimethylhydrazino-pyridazinoH'.S'iS^Ipyrrolo^.i-alisochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,5g (87% d.Th.); Fp.>265X.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(2-methoxYethyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4lpyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlond. Ausbeute: 3,6g (67%d.Th.); Fp.252°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI. Ausbeute: 5,5g (78%d.Th.); Fp.257°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-aminopyrazolyl)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolot2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 4,1g (68% d.Th.); Fp.>260°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,1 g (56%d.Th.); Fp.265°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-cyclohexylmethylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 5,2g (87%d.Th.); Fp.262°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-propargylamino-pyridazino[4',5'3,4]pyrrolot2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,7g (73% d.Th.); Fp.247°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-{2-[2-(1-methyl)-pYrrolidinyl]-ethyl}-amino-pyridazino[4',5':3,4lpYrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI. Ausbeute: 4,3g (69% d.Th.); Fp.256-258°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino(4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI. Ausbeute: 3,3g (53% d.Th.); Fp.248-251 °C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-pyrrolidinyl-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,1 g (59% d.Th.); Fp.277-278°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-n-propylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 3,7g (72% d.Th.); Fp.258°C.

12-Allylamino-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid. Ausbeute: 2,7g (53% d.Th.); Fp.260-263°C.

3,4-Dihydro-67-dimethoxy-12-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-pyndazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute:4,8g (66%d.Th.); Fp.250-252⁰C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(3-dimethylaminopropyl)-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 2,4g (43%d.Th.); Fp.>250°C.

a^Dihydro-ej-dimethoxy-^-K-ti-morpholinyD-ethyll-amino-pyridazinoW.S'iS^Ipyrrolo^.i-aJisochinolin · HCI.

Ausbeute: 3,4g (54%d.Th.); Fp.>260°C.

Ausbeute: 4,9g (87%d.Th.); Fp. 259-261⁰C.

Ausbeute: 3,8g (66% d.Th.); Fp.253°C.

Ausbeute: 3,8g (53% d.Th.); Fp.264°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-furfurylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-alisochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,2g (56% d.Th.); Fp.243-246°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-10-(3-Methoxypropylamino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,6g (65%d.Th.); Fp.>250°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isopentylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,2g (58% d.Th.); Fp.259⁰C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[1-pyrrolidinyl]-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI.

Ausbeute: 3,3g (55%d.Th.); Fp.>260°C.

Ausbeute: 4,2g (80% d.Th.); Fp.259°C.

Beispiel 6 S^-Dihydro-ej-dimethoxy-pyridazinoH'.S'iS^lpyrrolo^.i-alisochinolin-^-acetonylhydrazon 1 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-hydrazino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin werden in 50ml Aceton gelöst und Ѵг Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum ein und saugt die in der Kälte ausfallenden Kristalle ab. Ausbeute: 5,1g (95% d.Th.); Fp. 173-175°C.

Beispiel 7 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-anilino-pyradizinot4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid 5g SADihydro-ej-dimethoxy-^-methylmercapto-pyridazinoH'^'.-S^Jpyrrolo^i-aJisochinolin werden in 50ml Anilin unter Stickstoffschutz 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man zieht überschüssiges Anilin im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Methylenchlorid, saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Methylenchlorid um.

Ausbeute: 3,0g (53%d.Th.); Fp.>250°C.

Analog wurden hergestellt:

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-(4-fluoranilino)-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 4,0g (67% d.Th.); Fp. >270⁰C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 4,1g (70% d.Th.); Fp.>260°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,7g (62% d.Th.); Fp.>26O⁰C.

12-(4-Amino-1-benzyl-piperidinyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin · HCI.

Ausbeute: 3,9g (56% d.Th.); Fp.>250°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(3-thieno)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 4,0g (65%d.Th.); Fp. >280°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-[3-(1-methyl)-pyrrolyl]-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolinhydrochlorid.

Ausbeute: 3,6g (61 % d.Th.); Fp. 256-258°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-[2-(1-piperidinyl)-ethyl]-amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid.

Ausbeute: 3,6g (58% d.Th.); Fp. 250°C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-isobutylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 250⁰C.

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-12-benzylamino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-hydrochlorid, Fp. 257°C.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird am Beispiel des 3,4-Dihydro;6,7-dimethoxy-12-methylmercaptopyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolins beschrieben.

a) 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-on

8,25g 1-Formyl-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-pyrfolo[2,1-a]-isochinolin-2-carbonsäureethyleste'r und 7ml Hydrazin-Hydrat werden 3 Stunden in 40 ml siedendem Pyridin gerührt. Nach dem Erkalten wird der kristalline Niederschlag abgesaugt und durch Waschen mit Methanol von anhaftendem Pyridin befreit. Das anfallende Produkt ist analysenrein und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 7,1g (95,4% d.Th.); Fp. >285°C.

b) 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3:4]-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-thion

In eine Suspension von 404g 3,4,11,12-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isochinolin-12-on in 2,81 Pyridin werden unter Rühren bei Raumtemperatur 302 g Phosphorpentasulfid rasch portionsweise eingetragen. Unter leichtem Temperaturanstieg auf max. 60⁰C bildet sich eine gelbe Lösung, aus der nach kurzer Zeit orangegelbe Kristalle ausfallen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch ca. 4 Stunden unter Rückfluß, läßt auf Raumtemperatur erkalten und saugt das Kristallisat ab. Dieses wird in einem Gemisch aus 11 Wasser und 200ml Ethanol digeriert und nach dem Absaugen bei 60⁰C im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Zur Analyse wird eine Probe aus Ethanol/Methylenchlorid kristallisiert. Ausbeute: 392g (92% d.Th.); Fp. 294⁰C.

с) a^-Dihydro-e^-dimethoxy-ia-methylmercapto-pyridazinol^^'^^lpyrrolo^i-alisochinolin Eine Suspension von 100g 3,4,11,^-Tetrahydro-ej-dimethoxy-pyridazinoH'^'iS^lpyrrolo^.i-alisochinolin-^-thion in 600ml Dimethylacetamid wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 20ml Methyliodid versetzt. Nach etwa 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur bildet sich eine orangegelbe Lösung, aus der nach weiteren 15 Minuten orangefarbenen Kristalle ausfallen.

Man läßt eine weitere Stunde rühren, saugt die Kristalle ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Eine zweite Fraktion wird aus der Mutterlauge nach dem Eindampfen und Verreiben mit Methylenchlorid erhalten. Das anfallende Produkt ist NMR-spektroskopisch rein und wird ohne weitere Reinigungsschritte verarbeitet. Eine Probe wurde zur Analyse aus Dimethylacetamid umkristallisiert.

Ausbeute: 99,8g (96%d.Th.); Fp. 254⁰C.

Formulierungsbeispiele

a) Dragees

1 Drageekern enthält:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 150,0 mg

Milchzucker 50,0 mg

Maisstärke 22,0 mg

Gelatine 2,0mg

Magnesiumstearat 1,0mg

225,0 mg Herstellung

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle.überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert

Dragee-Endgewicht: 200 mg

b) Tabletten

Wirkstoff gemäß der Erfindung 100,0 mg

Milchzucker 40,0 mg

Maisstärke 44,0 mg

lösliche Stärke 5,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

190,0 mg Herstellung

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.

c) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 120,0 mg

Zäpfchenmasse 1680,0 mg

Herstellung

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 4O⁰C abgekühlte Zäpfchemasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.

d) Ampullen Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 50,0 Gew.-Teile

Natriumpyrosulfit 1,0Gew.-Teile

Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure

Natriumchlorid 8,5Gew.-Teile

doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile

Herstellung

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50,0 mg Wirkstoff.

Claims

Erfindungsanspruch:

worin

Ri und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₃-C₇ Cycloalkyl, Cz-Cs Alkenyl, Phenyl (wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist). Propargyl, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomren, der substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, NH₂, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Acyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, (wobei der Phenylring seinerseits weiter substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH-Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, NH₂, N-Acyl mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonylamino), Furyl, Thienyl, einen stikstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-Ring der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atome substituiert ist) bedeuten, oder R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen ßbis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthalten kann (wobei der Ring gegebenenfalls durch Phenyl (C₁-C₄) Alkyl substituiert ist (wobei der Phenylring seinerseits ein- oder zweifach durch Halogen oder Methoxy substituiert ist) bedeuten, oder

R₂ falls R₁ Wasserstoff bedeutet, einen -NH₂, Di(C₁-C₂) Alkylamino, Acetonylamino, -NH(C₂-C₃)ACyI, Alkylsulfonyl- oder Alkyloxycarbonylrest mit je 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die Isopropylideniminogruppe

CH.

oder einen heterocyclischen, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff-, oder Schwefelatom enthaltenden 5-oder 6-Ring bedeutet,

R₃, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

R₆-Rg, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder den Rest

- N

indem

Rio Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R-ц Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Furfuryl substituiert sein kann, bedeuten, stehen und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man ein SADihydro-^-methylmercapto-pyridazino-(4',5':3,4)-pyrolo(2,1-a)isochinolin der allgemeinen Formel

worin

SCH.

R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist und die Reste R₃, R₄, R₅, R₆, R7, Rs und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN

(III)

R.

worin

Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und daß man ein so erhaltenes Endprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 12-Amino-pyridazino(4',5':3,4)-pyrolo(2,1-a)isochinolinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Herzinsuffizienz und cerebralen Stoffwechselstörungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Herzinsuffizienz und cerebralen

Stoffwechselstörungen angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von 12-Amino-pyridazino(4',5':3,4)-pyrolo(2,1-

alisochinolinen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die beispielsweise zur Behandlung von Herzinsuffizienz und cerebralen Stoffwechselstörungen angewandt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer

Herstellung aufzufinde"

Die Erfindung betrifft neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isochinoline der allgemeinen Formel