DE2460776C2 - 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte - Google Patents

1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte

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DE2460776C2 DE2460776A DE2460776A DE2460776C2 DE 2460776 C2 DE2460776 C2 DE 2460776C2 DE 2460776 A DE2460776 A DE 2460776A DE 2460776 A DE2460776 A DE 2460776A DE 2460776 C2 DE2460776 C2 DE 2460776C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Description

Im Gegenstand des Patents 24 35 041 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
d-Q-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder eine Nitro- oderTrifluormeihylgruppe und
R3 einen 5- oder ögliedrigen, ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel I, in der R3 einen stickstoffhaltigen Ring bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, die i'· entsprechenden Zwischenprodukte der Formel Vl sowie die Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, daß man
.ι. a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Ci-C4-Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und
R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci — C3- Alkoxy- oder Q-C3-AI-kylmercaptogruppe oder eine C3 — Cb-Cycloalkyl- oder C3-C6-Cycloalkenylgruppe bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anxiolytischer, spannungslösender, muskelrelaxierender und insbesondere antikonvulsiver Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, die anstelle des dort genannten Substituenten in 1-Stellung des Moleküls (R3) einen Stickstoff oder Schwefel enthaltenden 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring tragen, wobei die stickstoffhaltigen Ringe gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, substituiert sein können, eine mindestens ebenso gute Wirkung aufweisen wie die Verbindungen des Hauptpatents.
Gegenstand der Erfindung sind somit in weiterer Ausbildung des Gegenstandes des Patents 24 35 041 Verbindungen der allgemeinen Formel
N
2\
3N
(Π)
in der
R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine SH-, NH2, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-CO-NH-NH2 (III)
in der
R3 die angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH-NH,
(IV)
in der
R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R3-COOH
in der
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine in der
R3 die angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion a) kann bei Temperaluren zwischen 100
und 250° C sowohl ohne Losungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie einem niederen Alkohol, Dioxan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol oder Gemischen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Poiyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
S N
in der
die Reste R', R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung der Zwischenprodukte, z. B. bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen, wie Raumtemperatur, ohne Schwierigkeiten möglich. Das isolierte Hydrazid der allgemeinen Formel VI wird dann in üblicher Weise, durch Erhitzen in einem der oben erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Kieselgel, zum Ring geschlossen.
Die Reaktion b) verläuft unter Verwendung der freien Säure der allgemeinen Formel V oder eines funktioneilen Derivates dieser Säure.
Das funktioneile Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allgemeinen Formel R3-C(OR')i ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3-C( = NH)-OR', ein Amidin der allgemeinen Formel R3-Q = NH)-NH2, ein Amid der allgemeinen Formel R3 — CONH2, ein Thioamid der allgemeinen Formel R3 —CSNH2, ein Ester der allgemeinen Formel R3 —COOR" (beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R3 — CO)2O, ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3 —COCl oder auch ein Nitri! der allgemeinen Formel R3 —CN. Dabei hat in den allgemeinen formeln dieses Absatzes R3 die unter a) genannte Bedeutung, während R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäure, z. B. als Hydrochloride eingesetzt.
Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z. B. in Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden.
Auch die Gegenwart einer Base wie z. B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O0C und 300°C, vorzugsweise 20 bis 180° C.
Die beim Einsatz der genannten funktioneilen Säurederivate zu wählenden Reaktionsbedingungen sind im Patent 24 35 041 ausführlich erläutert
Solche Endprodukte der allgemeinen Formel i, in der R3 einen stickstoffhaltigen Ring bedeutet, können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt; die Herstellung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VI kann den vorstehenden Ausführungen entnommen werden. Die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln II und IV ist in dem Patent 24 10 030 beschrieben. Nach den angegebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, erhalten werden:
8- Brom-6-(o-chlorphenyl)-1 -[N-methyl-tetrahydropyridyl-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4-c]- thieno-[2,3e]-1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-]-[N-methylpiperdyl-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno [2,3e]-1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1 -pyridyl-(2)-4H-striazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-piperidyl-(4)-4H-s-triazo!o-[3,4c]-thieno-[2,3ej-1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chlorpheny])-1 -pyrrolidinyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin,
S-Brom-ö-iO-chlorphenyO-l-tetrahydiOlhienyi-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin,
8-Brom-6-(o-chIorphenyl-1 -thienyl-(2)-4H-s-
triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin, e-Brom-ö-io-chlorphenylJ-l-tetrahydrothiopyranyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin,
e-Brom-e-io-chlorphenylJ-l-tetrahydrothiopyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin,
6-(o-Chorphenyl)-1 -[N-methyl-piperidyJ-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]- 1,4-diazepin,
8-ÄthyI-6-(o-chlorphenyi)-1 -[N-methylpiperidyl-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-1,4-diazepin.
55
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und muskelrelaxierend wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben auch die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist auch ihre außerordentlich geringe Toxizität. Sie sind bekannten Thieno-l,4-diazepinen ohne zusätzlichen Triazolring, wie sie beispielsweise aus den DT-OS 21 55 403 und 22 21 623 bekannt sind, insbesondere durch ihre sehr
stark ausgeprägte, im sog. Pentetrazol-Test nachweisbare antikonvulsive Wirkung überlegen, während sie den aus der DT-OS 22 29 845 bekannten 8-Alkyl-6-arylthieno-[2,3e]-4H-s-triazolo-[3,4c]-1,4-diazepinen zwar im Wirkungsbild ähneln, ihnen aber hinsichtlich der Wirkungsstärke um mehr als eine Zehnerpotenz überlegen sind. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen und, wo möglich, deren Säureadditionssalze erwiesen, bei denen R' ein Bromatom, R2 ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom und R3 einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Piperidylrest oder einen Tetrahydrothiopyranylrest bedeutet, insbesondere das
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1 -[N-methyl-
piperidyl-pjpLH-s-triaiolo-fS^cj-thieno-
[2,3e]-l,4-diazepinunddas
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1 -tetrahydrothiopyr-
anyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-
[2,3e]-l,4-diazepin sowie das
e-Brom-ö-io-chlorphenylJ-l-tetrahydrothiopyr-
anyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-
[2,3e]-l,4-diazepin.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteres pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder /?-Rezeptorenblokker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzukker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeiden0 von Inkom"2tibi!itäten kann der Kern such aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten HilfsStoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B.
unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injek-ο tionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt υ und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1
e-Brom-ö-io-chlorphenylJ-l-fN-methylpiperidyl-
(3)]-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin und dessen Hydrochlorid
a) 0,1 Mol = 37,1g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst beziehungsweise suspendiert und mit Hi g N-Methylpiperidyl-3-carbonsäu-
JO rehydrazid (F. 83 bis 85°C; erhalten aus dem entsprechenden Ester mit Hydrazin) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ständig Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 42g = 86% der Theorie 7-Brom-5-(ochlorphenyl-2-[N-methyl-piperidyl-(3)]-carbonyl-
*<> hydrazino-3H-[2,3e]-thieno-l,4-diazepin vom F.208
bis209°C(Zers.).
b) 42 g dieser Verbindung werden in 1400 ml Xylol suspendiert und bei einer Temperatur von 100 bis 120°C unter Rühren mit 100 g Kieselgel versetzt.
Nach einstündigem Erhitzen am Wasserabscheider wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Lösungsmittel abgesaugt und die Titelverbindung aus dem Kieselgel mit warmem Methanol eluiert.
Man erhält 16 g farblose Kristalle vom F. 240 bis 24 Γ C
c) !Og der Base werden in 20 ml Äthanol suspendiert und langsam mit 20 ml äthanolischer Salzsäure versetzt. Hierbei entsteht zunächst eine Lösung, dann kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird aus Äthanol mit Hilfe von Kohle umkristallisiert und besitzt einen F. von 257 bis 258°C(Zers.).
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Endprodukte aus den entsprechenden Hydrazino-Zwischenprodukten erhalten:
Beispiel Nr. R
F.°C
F.°C des Hydrazids
Br
Br
Cl
Cl
N CH3 171-180
260-262
217-218 (Zers.)
217 (Zers.)
Br
Br
Cl
Cl
HN
251-253
223-225
196 (Zers.)
215-220 (Zers.)
Br
Cl 187-189
197-198 (Zers.)
10
12
Br
Br
Br
Cl
C!
Cl S
Cl
CH5 Cl
Formulierungsbeispiele
a) Dragees
Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Beispiel 1
vorliegender Anmeldung
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
Herstellung
CH3
CH3
1,0 mg 28,5 mg 19,0 mg
1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 231-233
209-211
260-261
98-100
215-218 (Zers.)
213 (Zers.)
204-206
155 (Zers.)
120-122 165-168
(Zers.)
granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 8 vorliegender Anmeldung Milchzucker
Maisstärke
lösliche Stärke
Magnesiumstearat
0,5 mg
50,0 mg
43,5 mg
5,0 mg
1,0 mg
100,0 mg
Herstellung
c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Beispiel 4
vorliegender Anmeldung
Zäpfchenmasse
Herstellung
5,0 mg 1695,0 mg
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf
Wirkstoff und Magnesiumstearat, werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen
Wirkstoff gemäß Beispiel I
als Hydrochlorid
Natriumchlorid
destilliertes Wasser
Herstellung
ad
2,0 mg
18,0 mg
2,0 ml
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2cm3-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Weitere Ausbildung der 1-substituierten 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepine der allgemeinen Formel
    (D
    10
    15
    gemäß Patent 24 35 041 in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci — C»-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und der Rest R3 die dort angegebene Bedeutung besitzt, gekennzeichnet durch R3 als stickstoff- oder schwefelhaltigen 5- oder bgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, der R1 für ein Bromatom, R2 für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R3 für einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Piperidylring oder einen Tetrahydrothiopyranylring steht sowie deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, der gegebenenfalls substituierten Piperidylverbindunjj.
    le-Brom-e-io-chlorphenylji-l-tN-methyl-
    piperidyl-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3e]-l,4-diazepin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    4.8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l -tetrahydrothiopyranyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno- [2,3e]-l,4-diazepin.
    5.8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1 -tetrahydrothiopyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]-thieno- t?,3e]-1,4-diazepin.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen so der allgemeine Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
    (U)
    55
    60
    in der
    R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und
    65
    X eine SH-, NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R3-CO-NH-NH2 (III)
    in der
    R3 die angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt, oder daß man
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NH-NH,
    (IV)
    in der
    R1 und R2 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    R3-COOH
    (V)
    in der
    R3 die angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen stickstoffhaltigen Ring bedeutet, in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
    7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci - CMlkylgruppe,
    R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 einen stickstoff- oder schwefelhaltigen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeutet, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 8 der allgemeinen Formel VI, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem funktionellen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel
    V1 insbesondere
    einem Ester R3-COOR",
    einem Säureanhydrid R3 -(CO)2O,
    einem Säurechlorid R3-COCl oder
    einemNitrilR3-CN
    (in der R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet), umsetzt
DE2460776A 1974-03-02 1974-12-21 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte Expired DE2460776C2 (de)

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