CS203084B2 - Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroky nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c Jťhieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce I

(N skupinu vždy se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován mathylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo. hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu získat tím·, že se na sloučeninu obecného vzorce IV kde

Rl značí vodíkový, chlorový nebo. bromový atom, nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,

R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom., nitroskupinu nebo trlfluormieithylovou skupinu a

R3 značí alkoxyskupinu nebo alkyknerkaiptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou nebo cykloalkenylovou

kde

Ri a Rž mají uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V

R3—UOOH (V), kde

1R3 má význam uvedený výše, nebo· jejím funkčním derivátem a popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I se přeivede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.

Reakce probíhá za použití volné kyseliny obecného* vzorce V nebo jejího vhodného' funkčního' derivátu.

Funkční derivát (kyseliny obecného vzorce V je například:

orthoester obecného vzorce Rs—C!(OR‘ )3, iminoetheir obecnéhoi vzorce

R3—Q(=NH)-OR‘, amidin obecného' vzorce

R₃—-0(=ΝΉ)—NH2, amid obecného vzorce

R3—CONH2, thioamid obecného vzorce R3—*CSNHa ester obecného vzorce

Rs—COOR“, například methylester, ethylester nebo nitrofenylester, anhydrid obecného vzorce (R3—CO)2O, haloganid obecného vzorce

Rs—COhal nebo též nitril obecného vzorce

R3—CN.

Přitom má R3 v obecných vzorcích shora jmenovaný význam, zatímco

R‘ značí nižší alkylovou Skupinu a

R“ zbytek alifatického, arallfatického' nebo aromatického alkoholu.

Iminoethery a amidiny se mohou obvykle použít ve formě svých solí s minerálními kyselinami, například jako hydrochlorldy.

Reakční podmínky se mohou měnit podle použitého derivátu (kyseliny. Zcela obecně lze reakci provést jak bez rozpouštědla, tak také s rozpouštědlem, například v methanolu, ethanolu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, polyfosforečné, octové, propionové, benzensulfanové nebo toluensulfonové. Také přítomnost báze jako například 2-methylimidazolu jako katalyzátoru je užitečná. Reakční teplota leží mezi 0 a 300 °C, s výhodou mezi 20 a 180 ^QC.

Speciální obměny tohoto postupu jsou tyto:

Metoda I

V tomto ptřppadě je derivátem kyseliny obecného vzorce V orthoester obecného vzorce

R3—d(OR‘)3 , kde

R3 a R‘ mají shora uvedené významy.

Reakce probíhá obvykle za přítomnosti přebytku orthoestelru, který zároveň slouží jako rozpouštědlo, při teplotách mezi 90 a 10(0 °C nebo za přítomnosti již uvedených katalyzátorů, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětnými chladičem.

Metoda II

V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V iminoether obecného vzorce

R₃—*G(=N'H)— OR‘ , kde

R; a R‘ mají shora uvedené významy.

Reakce se účelně provádí v již jmenovaných rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětným chladičem.

Metoda III

V tamta případě je derivátem kyseliny 0becného vzorce V amidin obecného' vzotrce

R5-O(=NHj—NH2, kde

R3 má shora uvedený význam.

Reakce se účelně provádí za přítomnosti bazického katalyzátoru, jako 2-methylimidazolu, při zvýšené teplotě mezi 150 a 250 st. Celsia. Je-ll teplota nižší, například provádí-li se reakce při teplotě místnosti, pak se vytvoří napřed meziprodukt obecného vzorce VIII

ve kterém

Rl, R2 ai R3 mají již uvedené významy.

Tento meziprodukt se může izolovat a podrobit následné cyklizaci zahřátím na 15(0 až 250 “U. Avšak jeho izolace není v žádném (případě nutná.

Metoda IV

V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V amid nebo thioamid obecného vzorce

Rs—CONHa nebo

R3—CSNHss , kde

R3 má již dříve uvedené 'významy.

Reakce ss může provádět v rozpouštědle nebo bez irozpouštědla a s katalyzátorem nebo bez něho při teplotách 0 až 300 °C.

Metoda V

Zde je derivátem kyseliny obecného· vzorce V ester obecného· vzorce

R3—COOR“, anhydrid obecného vzorce (R3CO)'2O, halogemd obecného vzorce

R3-OOC1, nebo nit-ril obecného vzorce

R3— cn , kde

R3, popřípadě R“ mají již dříve uvedené významy.

Nejdříve se tvoří meziprodukt obecného vzorce VII, a obvyklým· způsobem se může provést uzavření kruhu.

Konečné látky ébecného vzorce I se mohou až na ty, které mají v poloze 1 pětineibo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom síry, převést podle (potřeby obvyklým způsobem ve fyziologicky neškodné adiční soli s kyselinami·. Vhodné kyseliny k přípravě solí jsou například kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, cyiklohexyl•sulfaminové, citrónová, vinná, askorbová, maleinová, mravenčí, salicylová neíbo methan- nebo toluensulfoinová a podobně.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou známy z literatury. Zatímco výrobu látky obecného vzorce VIII v předešlém provedení lze pominout, je výroba látky ohecného vzorce IV popsána dále.

Hydrazinové deriváty obecného vzorce IV je možno vyrobit ireakcí sloučenin obecného vzorce II

kde

Ri, Ri a X mají svrchu uvedený význam, s hydrazinem. Tato reakce může probíhat v některém z již dříve uvedených rozpouštědel, přičemž může být popřípadě použit některý z již uvedených katalyzátorů. Teplota se může pohybovat účelně mezi teplotou místnolsti a teplotou varu reakčni kapaliny vařené pod zpětným chladičem,.

Sloučeniny obecného vzorce I, propřípadě jejich adiční sloučeniny s kyselinami vykazují cenné terapeutické vlastnosti. Ukázaly se při použití různých farmakologie kých testovacích metod účinné anxiolyticky, uvolňovaly napětí a měly svalově relaxační účinek, nadto pak intenzívní antik onvulzívní účinek. Mají rovněž tu vlastnost, že zvyšují u savců podstatně příjem potravy. Povšimnutí hodná je též jejich význačně nízká toxicita. Předčí známé thieno-1,4-diazepiny bez přídavného triazolového kruhu, které jsou známy například ze zveřejňováních spisů DOS 2 155 403 a 2 221 623, zvláště jejich velmi silně vyznačený v tzv. pentetrazolovém testu prokazatelný antikonvulzívní účinek, přičemž se sice podobají známým 8-alkyl-6-arylthieno[i2,3-e]-4H-s-triazoloi[3,4-c]-l,4-diazepinům ze zveřejňovacího spisu DOS 2 229 845, ale mají vzhledem k jejich účinnosti svoji účinnost více než desetkrát vyšší, jako zvláště cenné se ukázaly takové sloučeniny a popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých Ri je bromový atom, R2 značí chloro203084 vý nebo bromový atom a R3 značí methylovou, cykloalkylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou plperidylovou skupinu, zvláště pak

8-broim-6-o-chlorfenyl-l-cyklohexyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c ] thienoi[ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CeHn),

8-brom-6-o-broimifenyH-cykloihexyl-4H-s-triazolol[ 3,4-e ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepin \(Ri — Br, R2 = Br, Rs = CeHii),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cyklobutyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c] thienof 2,3-e ]-1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C4H7),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloipentyl-4H-s-triaz od oí[ 3,4-c jthlenoj 2,3-e]-1,4-idiazepin (Ri = Br, R2 — Cl, R3 = C5H9],

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloprcnpyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoi] 2,3-e ] -1,4-dlazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C3H5),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-methyl-4H-s-triaizolo [ 3,4-c ] thieno[2/3-e ] 1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CH3),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-hydroixyethyl-4H-s-triazodo)[ 3,4-c ]thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepln i(Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = CH2—CHaOH),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 4) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = CSHioO),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 3) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thiemcí[ 2,3-e ]-1,4-d.iiazepin (Ri = Br, R2 = Cl,

R3 -= O3H10O),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrof uranyl- (i2|) -4H-s-triazolci[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 -= C4H7O),

8-brom-6-o-bromfenyl-l-tetrahydrofuranyl- (2 ] -4H-s-itriazolo[ 3,4-c ] thieeno [2,3-e]-1,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Br, R3 — = C4H7O),

8-brom-6-o-chlorfenyl-l-[N-methylpiperidyl- (3) ] -4H-s-triazolo [ 3,4-c]thieno[ 2,3-e j-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = = CH3—N—C5H10),

8-broim-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrothiopyrany 1- (2) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] -thienoí[2,3-e]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 — C5H10S) a

8-broimi-6-o-chlorfenyl-l-'methoxy-4H-s-triazoloj 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = OCH3) a jejich adíční soli s kyselinami.

K testům se použily bílé myši o tělesné hmotnolsti 20 až 25 g nebo bílé krysy FW 49 o tělesné hmotnosti 140 až 200 g. S výjimkou Gellerova testu konfliktní situace se pro každou dávku použilo 10 zvířat. Gellerův test konfliktní situace se prováděl se 4 zvířaty pro každou dávku. Testované látky byly suspendovány v olivovém oleji a ve všech případech zavedeny do žaludku pomocí hltanové sondy.

1. Pentetrazolový antagonismus:

Dávka, která zruší u 50 % zvířat letální účinek 125 mg/kg pentylentetrazolu, který byl podán intraperitoneálně 1 hodinu po dávce testované látky [Μ. I. Gluckmann, Curr, Ther. Res., 7, 721 (1905) ].

2. Gellerův test:

Dávka, při které zvířata, která jsou v konfliktní situaci, desetkrát stisknou předmět kulatéhp tvaru, aby získala pilulku potravy, ačkoli současně zapnutý signál oznámí, že společně s pilulkou potravy budou potrestána ve formě elektrické rány. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].

3. Test bojovnosti myší:

Dávka, při které u 50 % zvířat ustane agresivita. Stanovuje se u vyrostlých samců, kteří během 3 až 4 týdnů izolace byli udržováni v temnu, proti mladým samcům myší. [Wirth, Gosswald, Horlein, Risse und Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 1 až 31 i(1958)j.

4. LD50:

Dávka, kterou přežije 50'% zvířat. [Litchfield a Wilcoxon, j. Pharmacol. Exptl. Therap. 98,99 (1949)].

Zjištěné hodnoty byly u všech testů zjištěny graficky. Výsledky testů jsou uvedeny v této tabulce:

S i> >tž3 & ω M F Ě tl Ό ’ ' Λ >W >>

W) >—I

μΡ

I o

ň cn ω

H

β t/1 o β ^;0 ω ce bp g B s CM f-ι > cti A tft .52 '§ bo >1 & bo

H h V “ 44 7 bo to tó cd β

β ,3 φ P4 >o β o t—I

CO s

in t>

rH

Λ

LTO cM řH rýt

A

OO Q CM O co Q

Λ A cn cm ’Φ co

A

O o

O

O

o o o	o	O	O
O	O	8	8	i 8	o O
co	ÓÓJ	Ó*)	có	1 co	co
A	A	A	A	A	A

cm co t-> tn in i H co_

O θ' o o o I cm O co i n co στ co τΡ i—i CO r-Γ r-T

M“¹ CM

QH H 00 cf O cf cf «Φ

Cf

’Φ rH

A !>. 00 CO r-í θ' O

Ú0 °0 Q- IO

CO LO CO cf θ' in cf b>

ř—-t <—I ř-l l-K · '“T ^1—1

U0ffil O O o ti í-ι ti t< CO M CQ CQ tl

CQ tl tl CQ CQ tl na

O

Q

Q

O

CM

A

Q

CO

A

CM rH O) CM rH t-H s ζ> o O có CO CM μ O co cd

1—1 f-γ i—1 i—f

O uo CM

CM CD~ ,, CM

χφ	CO	CO		u>J CM
	rH	tn	r-^	O
θ'	cf	cf	cf	cf

tl pa tl pq tl pa

CD r-Γ CO b* O θ' rH*' t>. CM^ φ χφ *φ tff rH ocf t>r CM*'

to to ffi K o o tl m

tl pa tl pa e3 0

203094

Jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,05 ař 50, s výhodou 0,1 až 25 mg (orálně) a 5 až 130 mg jako denní dávka.

Sloučeniny, které lze získat podle vynálezu se mohou používat samotné nebo· ve směsích s jinými sloučeninami podle vynálezu nebo též v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními látkami jako spasmolytiky nebo látkami blokujícími /3-receptory. Vhodné lékové formy jsou. například tablety, ikasple, čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo disipsrgovatelné prášky. Příslušné tablety se mohou například připravit mícháním účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními, zřeďujícími prostředky, jako uhličitanem vápenatým·, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, látkami usnadňujícími rozpadnutí tablet, jako· kukuřičným škrobem noho kyselinou alginovou, vázacími látkami, jako škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jako stearanem hořečnatým nebo mastkem a/nebo· prostředky k dosažení depotního účinku, jako karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulózou, ftalátem acetylcelulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety mohou sestávat z více vrstev.

Dražé se mohou odipovídajícně získat povlékáním jader získaných analogicky, jako tablety obvyklými prostředky k tomu účelu používanými, například kolidonem nebo· šelafcem, arabskou gumou, 'mastkem¹, kysličníkem tltaničítým nebo cukrem, K docílení depotního účinku nebo k zabránění vzniku inkoímpatibilit může se také jádro sestávat z více vrstev. Rovněž tak i povlak dražé může být z více vrstev, přičemž se molhou použít pomidcné látky uvedené již u přípravy tablet.

Šťávy ze sloučenin podle vynálezu, popřípadě jejich kombinací (mohou též dodatečně obsahovat sladící prostředky, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, rovněž tak chuťová korlgencia, například aromatické látky jako vanilin nebo· pomerančový extrakt. Mimoto mohou obsahovat pomocné látky k udržení suspenzí nebo zahušťovaní látky, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty vyšších alifatických alkoholů s ethylenoxidem, nebo· ochranné látky jako p-hydroxybenzoáty.

Injekční roztoky se připravují obvyklými postupy, například za přídavku konzervačních látek, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctavé a pak se plní do fiol nebo- ampulí.

Jednu nebo více účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek obsahující kapsle se mohou například vyrobit tak, že se účinné látky smísí s netečnými nosiči, jako například s mléčným cukrem nebo sorbitem a naplní se do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se dají například vyrobit smícháním k tomu vhodných nosičů jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů.

Příklad 1

8-Broin-6-o-chlorfenyl-l-metlhyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ] -1,4-diazepin aj 11,5 g 7-broim-5-o-chlorfenyl-3H-[2,3-e]thieno-l,4-d'iazepin-2-onu (viz DOS

221 623 J se zahřívá se 100 ml absolutního pyridinu a 6,5 g sirníku fosforečného po dobu 4 hodin za stálého míchání :na teplotu 55 až 00 °C, pak se nechá zchladnout a vlije do 100 ml ledově studeného roztoku chloridu sodného. Sraženina se odsaje a promyje vodou, potoim se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, roztok se suší, odpaří, a odparek se promísí s methylenchloridem. Po¹ odsátí se získá 6 g hnědých krystalů 7-br om-5-o-chiorf enyl j -3H- [2,3-e]thieno-l,4-diazepin-2-thionu obecného vzorce Ha o teplotě tání 214°C (rozklad).

bj 6,0 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje ve 100 ,ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 minut s 1,2 g hydrazinhydrátu. Po zahuštění na přibližně 10 ml se přidá 20 ml etheru a krystaly se oidsají.

Výtěžek činí 5,2 g 74brom-5-t(o-cihlorfenyl j-2-hydrazinoi-ÓH-[ 2,3-e ] thleno-1,4-diazepinu o teplotě tání asi 300°C (rozklad) obecného vzorce IV.

cj 5,2 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje v 50 ml triethylesteru kyseliny orthooctové a zahřívá se :na teplotu 80 °C. Po asi 30 minutách vzniká při této teplotě posléze čirý roztok, ze kterého se později vylučují bezbarvé krystaly. Nechá se vychladnout, krystaly se odsají a promyjí se etherem·.

Výtěžek činí 5 g titulní sloučeniny o teplote tání 211 alž 213 °C.

Příklad 2

8-Chlor-6-o-( o-chlorf enyl j -1- [ tetrahydr ofuranyl- (2 j ] -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ]-1,4-diazepim

0,01 mol, tj. 3,25 g 7-cihlor-5-(ohchlorfenyl j-2-hydrazino-3Ή-[2,3-e]thieno-l,4-diazepin·u, vyrobeného reakcí příslušného thienodiazepinthlonu s hydrazinem (teplota tání 236 °C, rozklad j, se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1,0 ml chloridu kyseliny tetrahydrofuran-2-karboxylové. Směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem, rozpouštědlo odpaří a dá203084 le se zpracuje, jak je popsáno v příkladě la.

Takto se získá 1,3 g, lj. 32 % teorie, bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 °C.

Dále byly podle svrchu popsaného postupu získány konečné produkty, uvedené v následujících příkladech zahrnutých do tabulky.

Tabulka

Příklad Rl R2 číslo

R3 Teplota Hydrazid tání °C obecného vzorce VII °C

3	Br	Cl	N		212—213	236
						(rozklad)
4	Br	Cl	OC2H5	144—146
5	Br	Cl	-Ό		190—191	110 (rozklad)
6	Br	Cl		>	192—193	olej. látka
7	Cl	Cl	OCH3	160—162	—
8	Cl	Cl	XE>	188—189	177 (rozklad)
9	C2H5	Cl	XE)	128—129	203
10	H	H	XE)	178-180	olej. látka
11	H	Cl	0CH3	184—185	—
12	C2H5	Cl	0CH3	olej	—
13	H	H	0CH3	167—168	—
14	Br	Cl	0-	145—147	—
15	Br	Cl			190—191	212 (rozklad)
16	Br	Cl		187—188	200 (rozklad)
17	H	H			138—140	—
			0-		(1 'mol
18	Br	Br	0	CH3OH) 242	—
19	C2H5	Cl		174—175	197 (rozklad)
20	Br	Cl	cx	171—180	217—1218
			1			(rozklad)
21	Br	Cl	e		260—262	217 (rozklad)

Příklad číslo	Rl	R2
22	Br	Cl
23	Br	Cl
24	Br	Cl
25	Br	Cl
26	Br	Cl
27	Br	Cl
28	H	Cl
29	C2H5	Cl
30	Br	Br
31	Br	F
32	Br	H
33	Br	Cl
34	Br	Cl
35	Br	Br
36	Br	Br
37	Br	Cl
38	Br	Cl
39	Br	Cl
40	Br	Cl
41	Br	Cl
42	Br	Cl
43	Br	Cl
44	Br	Cl
45	Br	Cl

R3

O

U I /Ti

I ^ύ &

CH,

I ⁵ a

CH3

CH3

0H3

H

DC3H7

HOC2H4—

0CH3

SCH3

ΧΞ)

OC2H5

H^c-N H

Teplota Hydrazid tání ^qC obecného vzorce VII °C

291—253	196 (rozklad)
223—225	215—220 (rozklad)
187—189	197—198 (rozklad)
231—2,33	215—218 (rozklad)
209—211	213 (rozklad)
260—261	204— 206
98—100	155 (roziklad)
120—122	1Θ5—ú.6'8 (rozklad)
205—206
210	—
284	—
216—218	—
203—206	—·

190—191 220 (rozklad)

140—141 172 (rozklad)

224—2)26

198—200

158—160

179—180

144—146 Γ

140—142

211—212

257—258

240—241 hydrochlorid

257—258 (rozklad)

Claims (6)

1. Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[2,3-e]-l,4-diazepinů obecného· vzorce I (I) kde

Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atotmi neibo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,

Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo· bromový atom, nitroskupinu nebo Ťrifluormethylovou skupinu a

R3 představuje alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šesstičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných edičních solí s kyselinami, vyznačující se 'tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV kde

Ri a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V

Rs-COOH (V), kde

VYNALEZU

Rs má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem· kyseliny obecného vzorce této R3—COOH (Va) R3—C(=NHj—0R‘ (Vb) R3—O(=NHj—MHz (Ve) R3—CONHz (Vd) R3—CS—NHž (Ve) R3—COOR“ (Vf) R3—(CO)₂O (Vg) R3—COC1 (Vhj nebo R3—CN (VI),

v kterýchžto vzorcích

R3 má výše uvedený význam,

R‘ značí nižší alkylovou skujpinu a

R“ značí zbytek alifatického, ar,alifatického! nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou. .

2. Způsoib podle bodu 1, pro· výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienolf2,3-e ]-l,4-diazepiinů obecného vzorce la kde

Ri znamená bromový atom,

Rž značí fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

Rs představuje vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVa kde

Rl a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V

R3—COOH m, kde

R3 má výše uvedený význam nebo některým funkčním-derivátem této ky-

seliny obecného vzorce R3—0(OR‘)3 (Va) R₃—iC(=NH)OR‘ (Vb) R3—C(=NH)_NH2 (Vc) Rs—CONH2 (Vd) Rs—CS—NH2 (Ve) R3—COOR“ (Vf) Rs— (CO) 2O (Vg) R3—C0C1 (Vh) nebo> Rs—CN (Vi),

ve kterýchžto vzorcích R3 má výše uvedený význam.

R‘ značí nižší alkylovou skupinu a

R“ značí zbytek alifatického, aralifatickéhoi nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c]thleno[ 2,3-e ]-1,4-diazepinů obecného vzorce Ib kde

Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,

Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

R3 představuje přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupiínu vždy se 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu vždy se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVb kde

Ri a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V

R3—COOH (V) kde

R3 má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce

R3--CONÍH2 (Va) r₃—C(=NH) —OR‘ (Vb) R3—-O(=NHj—NHž (Vc) R3C—ONHž (Vd) R3—CS—NHž (Ve) Rs—COOR“ (Vf) Rs—(CO)₂O (Vg) R3-COCI (Vh) nebo R3—CN (Vij,

v kterýchžto· vzorcích

R3 má výše uvedený význam,

R‘ značí nižší alkylovou skupinu a

R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.

4. Způsob podle holdu 1, pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-tr_;iazoi1O[ 3,4-c ) thienojt 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného· vzorce Ie kde

Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4. uhlíkových atomech,

Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový aitom, nitroskupinu nebo trifluormethylo|vou skupinu a

Rs znamená pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že ss na sloučeninu obecného vzorce IVc kde

Ri a Rž mají výše uvedený význam·, působí kyselinou obecného vzorce V

R3-COOH (V), kde

Rs má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této

cného vzorce Rs-C(0R‘ ]3 (Va) Rs-Q(=NHj—OR^! (Vb) R3—C(—NH) — NHž (Vc) Rs—CONHz (Vd) R3—CS—NHž (Ve) Rs—COOR“ (Vf) R3—(CO)žO (Vg) R3—COCI (Vh) nebo R3—CN (Vi),

v kterýchžto vzorcích

R3 má výše uvedený význam·,

R‘ značí nižší alkylovou skupinu a

R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a pojpřípadě takto zísikaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou ádiční sůl s kyselinou.

5. Způsob poldle bodu 1, pro výrobu nových substituovaných.

6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienol[ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce Id kde,

Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,

R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom', nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a

R3 představuje pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující dusík nebo síru, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky 'neškodných adičních solí s kyselinami, pokud Rs znamená dusíkatý kruh, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVd kde

Rl a Rz mají výše uvedený význam, •působí kyselinou obecného vzorce V

Rs—COOH (V), kde

R3 má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce

R3—O(OR‘]3 (Va) R3—0(=NH)—OR‘ (Vb) R3—0(=NH)—NH2 (Vc) R3—CONH2 (Vd) Rj-CS—NH₂ (Ve) R3—COOR“ (Vfj R3--í(CO)2O (Vg) R3—COC1 (Vh) nebo R3—CN (Vi),

(IVd) v kterýchžto vzorcích

R3 má výše uvedený význam,

R‘ značí nižší alkylovou skupinu a R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenuina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou ádiční sůl s kyselinou.