CS203084B2 - Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů - Google Patents
Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS203084B2 CS203084B2 CS785954A CS595478A CS203084B2 CS 203084 B2 CS203084 B2 CS 203084B2 CS 785954 A CS785954 A CS 785954A CS 595478 A CS595478 A CS 595478A CS 203084 B2 CS203084 B2 CS 203084B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical class C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- -1 nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTZYQQBRCFOFY-UHFFFAOYSA-N C[S+]1C(N(C2)C(C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 Chemical compound C[S+]1C(N(C2)C(C(C(C=CC=C3)=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 MPTZYQQBRCFOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroky nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c Jťhieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce I
(N skupinu vždy se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován mathylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo. hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu získat tím·, že se na sloučeninu obecného vzorce IV kde
Rl značí vodíkový, chlorový nebo. bromový atom, nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom., nitroskupinu nebo trlfluormieithylovou skupinu a
R3 značí alkoxyskupinu nebo alkyknerkaiptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou nebo cykloalkenylovou
kde
Ri a Rž mají uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V
R3—UOOH (V), kde
1R3 má význam uvedený výše, nebo· jejím funkčním derivátem a popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I se přeivede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
Reakce probíhá za použití volné kyseliny obecného* vzorce V nebo jejího vhodného' funkčního' derivátu.
Funkční derivát (kyseliny obecného vzorce V je například:
orthoester obecného vzorce Rs—C!(OR‘ )3, iminoetheir obecnéhoi vzorce
R3—Q(=NH)-OR‘, amidin obecného' vzorce
R3—-0(=ΝΉ)—NH2, amid obecného vzorce
R3—CONH2, thioamid obecného vzorce R3—*CSNHa ester obecného vzorce
Rs—COOR“, například methylester, ethylester nebo nitrofenylester, anhydrid obecného vzorce (R3—CO)2O, haloganid obecného vzorce
Rs—COhal nebo též nitril obecného vzorce
R3—CN.
Přitom má R3 v obecných vzorcích shora jmenovaný význam, zatímco
R‘ značí nižší alkylovou Skupinu a
R“ zbytek alifatického, arallfatického' nebo aromatického alkoholu.
Iminoethery a amidiny se mohou obvykle použít ve formě svých solí s minerálními kyselinami, například jako hydrochlorldy.
Reakční podmínky se mohou měnit podle použitého derivátu (kyseliny. Zcela obecně lze reakci provést jak bez rozpouštědla, tak také s rozpouštědlem, například v methanolu, ethanolu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, polyfosforečné, octové, propionové, benzensulfanové nebo toluensulfonové. Také přítomnost báze jako například 2-methylimidazolu jako katalyzátoru je užitečná. Reakční teplota leží mezi 0 a 300 °C, s výhodou mezi 20 a 180 QC.
Speciální obměny tohoto postupu jsou tyto:
Metoda I
V tomto ptřppadě je derivátem kyseliny obecného vzorce V orthoester obecného vzorce
R3—d(OR‘)3 , kde
R3 a R‘ mají shora uvedené významy.
Reakce probíhá obvykle za přítomnosti přebytku orthoestelru, který zároveň slouží jako rozpouštědlo, při teplotách mezi 90 a 10(0 °C nebo za přítomnosti již uvedených katalyzátorů, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětnými chladičem.
Metoda II
V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V iminoether obecného vzorce
R3—*G(=N'H)— OR‘ , kde
R; a R‘ mají shora uvedené významy.
Reakce se účelně provádí v již jmenovaných rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětným chladičem.
Metoda III
V tamta případě je derivátem kyseliny 0becného vzorce V amidin obecného' vzotrce
R5-O(=NHj—NH2, kde
R3 má shora uvedený význam.
Reakce se účelně provádí za přítomnosti bazického katalyzátoru, jako 2-methylimidazolu, při zvýšené teplotě mezi 150 a 250 st. Celsia. Je-ll teplota nižší, například provádí-li se reakce při teplotě místnosti, pak se vytvoří napřed meziprodukt obecného vzorce VIII
ve kterém
Rl, R2 ai R3 mají již uvedené významy.
Tento meziprodukt se může izolovat a podrobit následné cyklizaci zahřátím na 15(0 až 250 “U. Avšak jeho izolace není v žádném (případě nutná.
Metoda IV
V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V amid nebo thioamid obecného vzorce
Rs—CONHa nebo
R3—CSNHss , kde
R3 má již dříve uvedené 'významy.
Reakce ss může provádět v rozpouštědle nebo bez irozpouštědla a s katalyzátorem nebo bez něho při teplotách 0 až 300 °C.
Metoda V
Zde je derivátem kyseliny obecného· vzorce V ester obecného· vzorce
R3—COOR“, anhydrid obecného vzorce (R3CO)'2O, halogemd obecného vzorce
R3-OOC1, nebo nit-ril obecného vzorce
R3— cn , kde
R3, popřípadě R“ mají již dříve uvedené významy.
Nejdříve se tvoří meziprodukt obecného vzorce VII, a obvyklým· způsobem se může provést uzavření kruhu.
Konečné látky ébecného vzorce I se mohou až na ty, které mají v poloze 1 pětineibo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom síry, převést podle (potřeby obvyklým způsobem ve fyziologicky neškodné adiční soli s kyselinami·. Vhodné kyseliny k přípravě solí jsou například kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, cyiklohexyl•sulfaminové, citrónová, vinná, askorbová, maleinová, mravenčí, salicylová neíbo methan- nebo toluensulfoinová a podobně.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou známy z literatury. Zatímco výrobu látky obecného vzorce VIII v předešlém provedení lze pominout, je výroba látky ohecného vzorce IV popsána dále.
Hydrazinové deriváty obecného vzorce IV je možno vyrobit ireakcí sloučenin obecného vzorce II
kde
Ri, Ri a X mají svrchu uvedený význam, s hydrazinem. Tato reakce může probíhat v některém z již dříve uvedených rozpouštědel, přičemž může být popřípadě použit některý z již uvedených katalyzátorů. Teplota se může pohybovat účelně mezi teplotou místnolsti a teplotou varu reakčni kapaliny vařené pod zpětným chladičem,.
Sloučeniny obecného vzorce I, propřípadě jejich adiční sloučeniny s kyselinami vykazují cenné terapeutické vlastnosti. Ukázaly se při použití různých farmakologie kých testovacích metod účinné anxiolyticky, uvolňovaly napětí a měly svalově relaxační účinek, nadto pak intenzívní antik onvulzívní účinek. Mají rovněž tu vlastnost, že zvyšují u savců podstatně příjem potravy. Povšimnutí hodná je též jejich význačně nízká toxicita. Předčí známé thieno-1,4-diazepiny bez přídavného triazolového kruhu, které jsou známy například ze zveřejňováních spisů DOS 2 155 403 a 2 221 623, zvláště jejich velmi silně vyznačený v tzv. pentetrazolovém testu prokazatelný antikonvulzívní účinek, přičemž se sice podobají známým 8-alkyl-6-arylthieno[i2,3-e]-4H-s-triazoloi[3,4-c]-l,4-diazepinům ze zveřejňovacího spisu DOS 2 229 845, ale mají vzhledem k jejich účinnosti svoji účinnost více než desetkrát vyšší, jako zvláště cenné se ukázaly takové sloučeniny a popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých Ri je bromový atom, R2 značí chloro203084 vý nebo bromový atom a R3 značí methylovou, cykloalkylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou plperidylovou skupinu, zvláště pak
8-broim-6-o-chlorfenyl-l-cyklohexyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c ] thienoi[ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CeHn),
8-brom-6-o-broimifenyH-cykloihexyl-4H-s-triazolol[ 3,4-e ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepin \(Ri — Br, R2 = Br, Rs = CeHii),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cyklobutyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c] thienof 2,3-e ]-1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C4H7),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloipentyl-4H-s-triaz od oí[ 3,4-c jthlenoj 2,3-e]-1,4-idiazepin (Ri = Br, R2 — Cl, R3 = C5H9],
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloprcnpyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoi] 2,3-e ] -1,4-dlazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C3H5),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-methyl-4H-s-triaizolo [ 3,4-c ] thieno[2/3-e ] 1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CH3),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-hydroixyethyl-4H-s-triazodo)[ 3,4-c ]thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepln i(Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = CH2—CHaOH),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 4) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = CSHioO),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 3) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thiemcí[ 2,3-e ]-1,4-d.iiazepin (Ri = Br, R2 = Cl,
R3 -= O3H10O),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrof uranyl- (i2|) -4H-s-triazolci[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 -= C4H7O),
8-brom-6-o-bromfenyl-l-tetrahydrofuranyl- (2 ] -4H-s-itriazolo[ 3,4-c ] thieeno [2,3-e]-1,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Br, R3 — = C4H7O),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-[N-methylpiperidyl- (3) ] -4H-s-triazolo [ 3,4-c]thieno[ 2,3-e j-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = = CH3—N—C5H10),
8-broim-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrothiopyrany 1- (2) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] -thienoí[2,3-e]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 — C5H10S) a
8-broimi-6-o-chlorfenyl-l-'methoxy-4H-s-triazoloj 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = OCH3) a jejich adíční soli s kyselinami.
K testům se použily bílé myši o tělesné hmotnolsti 20 až 25 g nebo bílé krysy FW 49 o tělesné hmotnosti 140 až 200 g. S výjimkou Gellerova testu konfliktní situace se pro každou dávku použilo 10 zvířat. Gellerův test konfliktní situace se prováděl se 4 zvířaty pro každou dávku. Testované látky byly suspendovány v olivovém oleji a ve všech případech zavedeny do žaludku pomocí hltanové sondy.
1. Pentetrazolový antagonismus:
Dávka, která zruší u 50 % zvířat letální účinek 125 mg/kg pentylentetrazolu, který byl podán intraperitoneálně 1 hodinu po dávce testované látky [Μ. I. Gluckmann, Curr, Ther. Res., 7, 721 (1905) ].
2. Gellerův test:
Dávka, při které zvířata, která jsou v konfliktní situaci, desetkrát stisknou předmět kulatéhp tvaru, aby získala pilulku potravy, ačkoli současně zapnutý signál oznámí, že společně s pilulkou potravy budou potrestána ve formě elektrické rány. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].
3. Test bojovnosti myší:
Dávka, při které u 50 % zvířat ustane agresivita. Stanovuje se u vyrostlých samců, kteří během 3 až 4 týdnů izolace byli udržováni v temnu, proti mladým samcům myší. [Wirth, Gosswald, Horlein, Risse und Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 1 až 31 i(1958)j.
4. LD50:
Dávka, kterou přežije 50'% zvířat. [Litchfield a Wilcoxon, j. Pharmacol. Exptl. Therap. 98,99 (1949)].
Zjištěné hodnoty byly u všech testů zjištěny graficky. Výsledky testů jsou uvedeny v této tabulce:
S i> >tž3 & ω M F Ě tl Ό ’ ' Λ >W >>
W) >—I
μΡ
I o
ň cn ω
H
β t/1 o β ;0 ω ce bp g B s CM f-ι > cti A tft .52 '§ bo >1 & bo
H h V “ 44 7 bo to tó cd β
β ,3 φ P4 >o β o t—I
CO s
in t>
rH
Λ
LTO cM řH rýt
A
OO Q CM O co Q
Λ A cn cm ’Φ co
A
O o
O
O
| o o o | o | O | O | ||
| O | O | 8 | 8 | i 8 | o O |
| co | ÓÓJ | Ó*) | có | 1 co | co |
| A | A | A | A | A | A |
cm co t-> tn in i H co_
O θ' o o o I cm O co i n co στ co τΡ i—i CO r-Γ r-T
M“1 CM
QH H 00 cf O cf cf «Φ
Cf
’Φ rH
A !>. 00 CO r-í θ' O
Ú0 °0 Q- IO
CO LO CO cf θ' in cf b>
ř—-t <—I ř-l l-K · '“T 1—1
U0ffil O O o ti í-ι ti t< CO M CQ CQ tl
CQ tl tl CQ CQ tl na
O
Q
Q
O
CM
A
Q
CO
A
CM rH O) CM rH t-H s ζ> o O có CO CM μ O co cd
1—1 f-γ i—1 i—f
O uo CM
CM CD~ ,, CM
| χφ | CO | CO | u>J CM | |
| rH | tn | r-^ | O | |
| θ' | cf | cf | cf | cf |
tl pa tl pq tl pa
CD r-Γ CO b* O θ' rH*' t>. CM^ φ χφ *φ tff rH ocf t>r CM*'
to to ffi K o o tl m
tl pa tl pa e3 0
203094
Jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,05 ař 50, s výhodou 0,1 až 25 mg (orálně) a 5 až 130 mg jako denní dávka.
Sloučeniny, které lze získat podle vynálezu se mohou používat samotné nebo· ve směsích s jinými sloučeninami podle vynálezu nebo též v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními látkami jako spasmolytiky nebo látkami blokujícími /3-receptory. Vhodné lékové formy jsou. například tablety, ikasple, čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo disipsrgovatelné prášky. Příslušné tablety se mohou například připravit mícháním účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními, zřeďujícími prostředky, jako uhličitanem vápenatým·, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, látkami usnadňujícími rozpadnutí tablet, jako· kukuřičným škrobem noho kyselinou alginovou, vázacími látkami, jako škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jako stearanem hořečnatým nebo mastkem a/nebo· prostředky k dosažení depotního účinku, jako karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulózou, ftalátem acetylcelulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety mohou sestávat z více vrstev.
Dražé se mohou odipovídajícně získat povlékáním jader získaných analogicky, jako tablety obvyklými prostředky k tomu účelu používanými, například kolidonem nebo· šelafcem, arabskou gumou, 'mastkem1, kysličníkem tltaničítým nebo cukrem, K docílení depotního účinku nebo k zabránění vzniku inkoímpatibilit může se také jádro sestávat z více vrstev. Rovněž tak i povlak dražé může být z více vrstev, přičemž se molhou použít pomidcné látky uvedené již u přípravy tablet.
Šťávy ze sloučenin podle vynálezu, popřípadě jejich kombinací (mohou též dodatečně obsahovat sladící prostředky, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, rovněž tak chuťová korlgencia, například aromatické látky jako vanilin nebo· pomerančový extrakt. Mimoto mohou obsahovat pomocné látky k udržení suspenzí nebo zahušťovaní látky, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty vyšších alifatických alkoholů s ethylenoxidem, nebo· ochranné látky jako p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky se připravují obvyklými postupy, například za přídavku konzervačních látek, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctavé a pak se plní do fiol nebo- ampulí.
Jednu nebo více účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek obsahující kapsle se mohou například vyrobit tak, že se účinné látky smísí s netečnými nosiči, jako například s mléčným cukrem nebo sorbitem a naplní se do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají například vyrobit smícháním k tomu vhodných nosičů jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů.
Příklad 1
8-Broin-6-o-chlorfenyl-l-metlhyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ] -1,4-diazepin aj 11,5 g 7-broim-5-o-chlorfenyl-3H-[2,3-e]thieno-l,4-d'iazepin-2-onu (viz DOS
221 623 J se zahřívá se 100 ml absolutního pyridinu a 6,5 g sirníku fosforečného po dobu 4 hodin za stálého míchání :na teplotu 55 až 00 °C, pak se nechá zchladnout a vlije do 100 ml ledově studeného roztoku chloridu sodného. Sraženina se odsaje a promyje vodou, potoim se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, roztok se suší, odpaří, a odparek se promísí s methylenchloridem. Po1 odsátí se získá 6 g hnědých krystalů 7-br om-5-o-chiorf enyl j -3H- [2,3-e]thieno-l,4-diazepin-2-thionu obecného vzorce Ha o teplotě tání 214°C (rozklad).
bj 6,0 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje ve 100 ,ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 minut s 1,2 g hydrazinhydrátu. Po zahuštění na přibližně 10 ml se přidá 20 ml etheru a krystaly se oidsají.
Výtěžek činí 5,2 g 74brom-5-t(o-cihlorfenyl j-2-hydrazinoi-ÓH-[ 2,3-e ] thleno-1,4-diazepinu o teplotě tání asi 300°C (rozklad) obecného vzorce IV.
cj 5,2 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje v 50 ml triethylesteru kyseliny orthooctové a zahřívá se :na teplotu 80 °C. Po asi 30 minutách vzniká při této teplotě posléze čirý roztok, ze kterého se později vylučují bezbarvé krystaly. Nechá se vychladnout, krystaly se odsají a promyjí se etherem·.
Výtěžek činí 5 g titulní sloučeniny o teplote tání 211 alž 213 °C.
Příklad 2
8-Chlor-6-o-( o-chlorf enyl j -1- [ tetrahydr ofuranyl- (2 j ] -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ]-1,4-diazepim
0,01 mol, tj. 3,25 g 7-cihlor-5-(ohchlorfenyl j-2-hydrazino-3Ή-[2,3-e]thieno-l,4-diazepin·u, vyrobeného reakcí příslušného thienodiazepinthlonu s hydrazinem (teplota tání 236 °C, rozklad j, se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1,0 ml chloridu kyseliny tetrahydrofuran-2-karboxylové. Směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem, rozpouštědlo odpaří a dá203084 le se zpracuje, jak je popsáno v příkladě la.
Takto se získá 1,3 g, lj. 32 % teorie, bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 °C.
Dále byly podle svrchu popsaného postupu získány konečné produkty, uvedené v následujících příkladech zahrnutých do tabulky.
Tabulka
Příklad Rl R2 číslo
R3 Teplota Hydrazid tání °C obecného vzorce VII °C
| 3 | Br | Cl | N | 212—213 | 236 | |
| (rozklad) | ||||||
| 4 | Br | Cl | OC2H5 | 144—146 | ||
| 5 | Br | Cl | -Ό | 190—191 | 110 (rozklad) | |
| 6 | Br | Cl | > | 192—193 | olej. látka | |
| 7 | Cl | Cl | OCH3 | 160—162 | — | |
| 8 | Cl | Cl | XE> | 188—189 | 177 (rozklad) | |
| 9 | C2H5 | Cl | XE) | 128—129 | 203 | |
| 10 | H | H | XE) | 178-180 | olej. látka | |
| 11 | H | Cl | 0CH3 | 184—185 | — | |
| 12 | C2H5 | Cl | 0CH3 | olej | — | |
| 13 | H | H | 0CH3 | 167—168 | — | |
| 14 | Br | Cl | 0- | 145—147 | — | |
| 15 | Br | Cl | 190—191 | 212 (rozklad) | ||
| 16 | Br | Cl | 187—188 | 200 (rozklad) | ||
| 17 | H | H | 138—140 | — | ||
| 0- | (1 'mol | |||||
| 18 | Br | Br | 0 | CH3OH) 242 | — | |
| 19 | C2H5 | Cl | 174—175 | 197 (rozklad) | ||
| 20 | Br | Cl | cx | 171—180 | 217—1218 | |
| 1 | (rozklad) | |||||
| 21 | Br | Cl | e | 260—262 | 217 (rozklad) |
| Příklad číslo | Rl | R2 |
| 22 | Br | Cl |
| 23 | Br | Cl |
| 24 | Br | Cl |
| 25 | Br | Cl |
| 26 | Br | Cl |
| 27 | Br | Cl |
| 28 | H | Cl |
| 29 | C2H5 | Cl |
| 30 | Br | Br |
| 31 | Br | F |
| 32 | Br | H |
| 33 | Br | Cl |
| 34 | Br | Cl |
| 35 | Br | Br |
| 36 | Br | Br |
| 37 | Br | Cl |
| 38 | Br | Cl |
| 39 | Br | Cl |
| 40 | Br | Cl |
| 41 | Br | Cl |
| 42 | Br | Cl |
| 43 | Br | Cl |
| 44 | Br | Cl |
| 45 | Br | Cl |
R3
O
U I /Ti
I ύ &
CH,
I 5 a
CH3
CH3
0H3
H
DC3H7
HOC2H4—
0CH3
SCH3
ΧΞ)
OC2H5
H^c-N H
Teplota Hydrazid tání qC obecného vzorce VII °C
| 291—253 | 196 (rozklad) |
| 223—225 | 215—220 (rozklad) |
| 187—189 | 197—198 (rozklad) |
| 231—2,33 | 215—218 (rozklad) |
| 209—211 | 213 (rozklad) |
| 260—261 | 204— 206 |
| 98—100 | 155 (roziklad) |
| 120—122 | 1Θ5—ú.6'8 (rozklad) |
| 205—206 | |
| 210 | — |
| 284 | — |
| 216—218 | — |
| 203—206 | —· |
190—191 220 (rozklad)
140—141 172 (rozklad)
224—2)26
198—200
158—160
179—180
144—146 Γ
140—142
211—212
257—258
240—241 hydrochlorid
257—258 (rozklad)
Claims (6)
1. Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[2,3-e]-l,4-diazepinů obecného· vzorce I (I) kde
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atotmi neibo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo· bromový atom, nitroskupinu nebo Ťrifluormethylovou skupinu a
R3 představuje alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šesstičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných edičních solí s kyselinami, vyznačující se 'tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV kde
Ri a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V
Rs-COOH (V), kde
VYNALEZU
v kterýchžto vzorcích
R3 má výše uvedený význam,
R‘ značí nižší alkylovou skujpinu a
R“ značí zbytek alifatického, ar,alifatického! nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou. .
2. Způsoib podle bodu 1, pro· výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienolf2,3-e ]-l,4-diazepiinů obecného vzorce la kde
Ri znamená bromový atom,
Rž značí fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
Rs představuje vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVa kde
Rl a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V
R3—COOH m, kde
R3 má výše uvedený význam nebo některým funkčním-derivátem této ky-
ve kterýchžto vzorcích R3 má výše uvedený význam.
R‘ značí nižší alkylovou skupinu a
R“ značí zbytek alifatického, aralifatickéhoi nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c]thleno[ 2,3-e ]-1,4-diazepinů obecného vzorce Ib kde
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R3 představuje přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu nebo alkylmerkaptoskupiínu vždy se 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu vždy se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVb kde
Ri a R2 mají výše uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce V
R3—COOH (V) kde
R3 má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce
v kterýchžto· vzorcích
R3 má výše uvedený význam,
R‘ značí nižší alkylovou skupinu a
R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle holdu 1, pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-tr;iazoi1O[ 3,4-c ) thienojt 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného· vzorce Ie kde
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4. uhlíkových atomech,
Rž znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový aitom, nitroskupinu nebo trifluormethylo|vou skupinu a
Rs znamená pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že ss na sloučeninu obecného vzorce IVc kde
Ri a Rž mají výše uvedený význam·, působí kyselinou obecného vzorce V
R3-COOH (V), kde
Rs má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této
v kterýchžto vzorcích
R3 má výše uvedený význam·,
R‘ značí nižší alkylovou skupinu a
R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a pojpřípadě takto zísikaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou ádiční sůl s kyselinou.
5. Způsob poldle bodu 1, pro výrobu nových substituovaných.
6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienol[ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce Id kde,
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom', nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R3 představuje pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující dusík nebo síru, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky 'neškodných adičních solí s kyselinami, pokud Rs znamená dusíkatý kruh, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVd kde
Rl a Rz mají výše uvedený význam, •působí kyselinou obecného vzorce V
Rs—COOH (V), kde
R3 má výše uvedený význam, nebo některým funkčním derivátem této kyseliny obecného vzorce
(IVd) v kterýchžto vzorcích
R3 má výše uvedený význam,
R‘ značí nižší alkylovou skupinu a R“ značí zbytek alifatického, aralifatického nebo aromatického alkoholu, a popřípadě takto získaná sloučenuina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou ádiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785954A CS203084B2 (cs) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
| CS751284A CS203083B2 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-26 | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
| CS785954A CS203084B2 (cs) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203084B2 true CS203084B2 (cs) | 1981-02-27 |
Family
ID=27509676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785954A CS203084B2 (cs) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203084B2 (cs) |
-
1978
- 1978-09-19 CS CS785954A patent/CS203084B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02191281A (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| US4094984A (en) | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| US3979399A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| US3891630A (en) | Substituted pyrazolo{8 3,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines and isoxazolo{8 5,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines | |
| US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
| PL92461B1 (cs) | ||
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| CS203084B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| US3631034A (en) | Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran their process of preparation and their therapeutic utilization | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| US5053508A (en) | Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4258046A (en) | Pyrano-heterocycles and medicaments containing these compounds | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US3883524A (en) | Quinazoline derivatives | |
| CS241026B2 (en) | Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production |