CS203084B2 - Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines - Google Patents
Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203084B2 CS203084B2 CS785954A CS595478A CS203084B2 CS 203084 B2 CS203084 B2 CS 203084B2 CS 785954 A CS785954 A CS 785954A CS 595478 A CS595478 A CS 595478A CS 203084 B2 CS203084 B2 CS 203084B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroky nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[ 3,4-c Jťhieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel substituted 6-aryl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepines of formula I
(N skupinu vždy se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován mathylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo. hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami.(N group each having 3 to 6 carbon atoms, a five or six membered saturated or unsaturated ring containing one oxygen atom, one sulfur atom or one nitrogen atom, the nitrogen ring optionally being substituted on the nitrogen by a methyl group and when R1 is an atom is also a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu získat tím·, že se na sloučeninu obecného vzorce IV kdeThe novel compounds of the formula (I) and their acid addition salts can be obtained according to the invention by:
Rl značí vodíkový, chlorový nebo. bromový atom, nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,R1 is hydrogen, chlorine or. a bromine atom or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom., nitroskupinu nebo trlfluormieithylovou skupinu aR2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a nitro group or a trifluoromethyl group, and
R3 značí alkoxyskupinu nebo alkyknerkaiptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, eykloalkylovou nebo cykloalkenylovouR3 denotes an alkoxy group or an alkyknercapto group each having 1 to 3 carbon atoms, an cycloalkyl or a cycloalkenyl group
kdewhere
Ri a Rž mají uvedený význam, působí kyselinou obecného vzorce VR 1 and R 2 are as defined above, with an acid of formula V
R3—UOOH (V), kdeR3-UOOH (V) wherein
1R3 má význam uvedený výše, nebo· jejím funkčním derivátem a popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I se přeivede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.1R 3 is as defined above, or a functional derivative thereof, and the optionally obtained compound of formula (I) is converted into a physiologically acceptable acid addition salt.
Reakce probíhá za použití volné kyseliny obecného* vzorce V nebo jejího vhodného' funkčního' derivátu.The reaction is carried out using the free acid of formula (V) or a suitable 'functional' derivative thereof.
Funkční derivát (kyseliny obecného vzorce V je například:A functional derivative (acids of formula V is for example:
orthoester obecného vzorce Rs—C!(OR‘ )3, iminoetheir obecnéhoi vzorcean orthoester of the formula R 5 -C 1 (OR ‘) 3, an iminoetheir of the formula
R3—Q(=NH)-OR‘, amidin obecného' vzorceR 3 -Q (= NH) -OR 4, an amidine of formula
R3—-0(=ΝΉ)—NH2, amid obecného vzorceR 3 = -O (= ΝΉ) -NH 2, an amide of formula
R3—CONH2, thioamid obecného vzorce R3—*CSNHa ester obecného vzorceR3-CONH2, a thioamide of formula R3- * CSNHa ester of formula
Rs—COOR“, například methylester, ethylester nebo nitrofenylester, anhydrid obecného vzorce (R3—CO)2O, haloganid obecného vzorceR 5 -COOR ", for example methyl, ethyl or nitrophenyl ester, anhydride of formula (R3-CO) 2O, halide of formula
Rs—COhal nebo též nitril obecného vzorceR 5 = COhal or also a nitrile of the general formula
R3—CN.R3-CN.
Přitom má R3 v obecných vzorcích shora jmenovaný význam, zatímcoIn the general formulas, R3 has the above-mentioned meaning, while
R‘ značí nižší alkylovou Skupinu aR ‘denotes a lower alkyl group α
R“ zbytek alifatického, arallfatického' nebo aromatického alkoholu.R 'is a residue of an aliphatic, arallphatic or aromatic alcohol.
Iminoethery a amidiny se mohou obvykle použít ve formě svých solí s minerálními kyselinami, například jako hydrochlorldy.The imino ethers and amidines can usually be used in the form of their mineral acid salts, for example as hydrochlorides.
Reakční podmínky se mohou měnit podle použitého derivátu (kyseliny. Zcela obecně lze reakci provést jak bez rozpouštědla, tak také s rozpouštědlem, například v methanolu, ethanolu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, polyfosforečné, octové, propionové, benzensulfanové nebo toluensulfonové. Také přítomnost báze jako například 2-methylimidazolu jako katalyzátoru je užitečná. Reakční teplota leží mezi 0 a 300 °C, s výhodou mezi 20 a 180 QC.The reaction conditions may vary depending on the derivative (acid) employed. In general, the reaction may be carried out without or with a solvent, for example in methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene or mixtures of these solvents, without catalyst or in the presence catalyst, for example hydrochloric, sulfuric, phosphoric, polyphosphoric acid, acetic acid, propionic benzensulfanové or toluene. also, the presence of a base such as 2-methylimidazole as a catalyst is useful. the reaction temperature is between 0 and 300 ° C, preferably between 20 and 180 Q C.
Speciální obměny tohoto postupu jsou tyto:Special variations of this procedure are as follows:
Metoda IMethod I
V tomto ptřppadě je derivátem kyseliny obecného vzorce V orthoester obecného vzorceIn this case, the acid derivative of formula V is an orthoester of formula
R3—d(OR‘)3 , kdeR 3 —d (OR ‘) 3 wherein
R3 a R‘ mají shora uvedené významy.R 3 and R 3 have the meanings given above.
Reakce probíhá obvykle za přítomnosti přebytku orthoestelru, který zároveň slouží jako rozpouštědlo, při teplotách mezi 90 a 10(0 °C nebo za přítomnosti již uvedených katalyzátorů, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětnými chladičem.The reaction is usually carried out in the presence of an excess of orthoestel, which also serves as a solvent, at temperatures between 90 and 10 (0 ° C or in the presence of the catalysts mentioned above), at temperatures between room temperature and reflux temperature.
Metoda IIMethod II
V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V iminoether obecného vzorceIn this case, the acid derivative of formula V is an iminoether of formula
R3—*G(=N'H)— OR‘ , kdeR 3 - * G (= N'H) -OR ', where
R; a R‘ mají shora uvedené významy.R; and R‘ are as defined above.
Reakce se účelně provádí v již jmenovaných rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi vařené pod zpětným chladičem.The reaction is conveniently carried out in the solvents mentioned above at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Metoda IIIMethod III
V tamta případě je derivátem kyseliny 0becného vzorce V amidin obecného' vzotrceIn that case, the acid derivative of the general formula (V) is an amidine of the general formula
R5-O(=NHj—NH2, kdeR 5 -O (= NH 1 -NH 2 where
R3 má shora uvedený význam.R3 is as defined above.
Reakce se účelně provádí za přítomnosti bazického katalyzátoru, jako 2-methylimidazolu, při zvýšené teplotě mezi 150 a 250 st. Celsia. Je-ll teplota nižší, například provádí-li se reakce při teplotě místnosti, pak se vytvoří napřed meziprodukt obecného vzorce VIIIThe reaction is conveniently carried out in the presence of a basic catalyst, such as 2-methylimidazole, at an elevated temperature of between 150 and 250 ° C. Celsius. If the temperature is lower, for example, if the reaction is carried out at room temperature, the intermediate of formula (VIII) is formed first
ve kterémin which
Rl, R2 ai R3 mají již uvedené významy.R1, R2 and R3 are as defined above.
Tento meziprodukt se může izolovat a podrobit následné cyklizaci zahřátím na 15(0 až 250 “U. Avšak jeho izolace není v žádném (případě nutná.This intermediate can be isolated and subjected to subsequent cyclization by heating to 15 (0 to 250 ° U). However, its isolation is not in any case (if necessary).
Metoda IVMethod IV
V tomto případě je derivátem kyseliny obecného vzorce V amid nebo thioamid obecného vzorceIn this case, the acid derivative of the formula V is an amide or a thioamide of the formula
Rs—CONHa neboR 5 - CONHa or
R3—CSNHss , kdeR3-CSNHss, where
R3 má již dříve uvedené 'významy.R3 has the previously mentioned meanings.
Reakce ss může provádět v rozpouštědle nebo bez irozpouštědla a s katalyzátorem nebo bez něho při teplotách 0 až 300 °C.The reaction can be carried out in a solvent with or without a solvent and with or without a catalyst at temperatures of 0 to 300 ° C.
Metoda VMethod
Zde je derivátem kyseliny obecného· vzorce V ester obecného· vzorceHere, the acid derivative of formula V is an ester of formula
R3—COOR“, anhydrid obecného vzorce (R3CO)'2O, halogemd obecného vzorceR3-COOR, anhydride of formula (R3CO) 2O, halide of formula
R3-OOC1, nebo nit-ril obecného vzorceR3-OOC1, or nit-ril of formula
R3— cn , kdeR3-cn, where
R3, popřípadě R“ mají již dříve uvedené významy.R3 and R1 have the previously mentioned meanings.
Nejdříve se tvoří meziprodukt obecného vzorce VII, a obvyklým· způsobem se může provést uzavření kruhu.First, an intermediate of formula (VII) is formed, and ring closure can be carried out in a conventional manner.
Konečné látky ébecného vzorce I se mohou až na ty, které mají v poloze 1 pětineibo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom síry, převést podle (potřeby obvyklým způsobem ve fyziologicky neškodné adiční soli s kyselinami·. Vhodné kyseliny k přípravě solí jsou například kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, cyiklohexyl•sulfaminové, citrónová, vinná, askorbová, maleinová, mravenčí, salicylová neíbo methan- nebo toluensulfoinová a podobně.The final compounds of the formula I can be converted into physiologically harmless acid addition salts, as appropriate, in addition to those having a 1 or 6-membered saturated or unsaturated ring containing one sulfur atom at the 1-position. hydrogen halide, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, cyclohexylsulfamic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, formic acid, salicylic acid or methane- or toluene-sulfoic acid and the like.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou známy z literatury. Zatímco výrobu látky obecného vzorce VIII v předešlém provedení lze pominout, je výroba látky ohecného vzorce IV popsána dále.The starting compounds of formula (V) are known from the literature. While the production of the compound of formula (VIII) in the previous embodiment can be ignored, the production of the compound of formula (IV) is described below.
Hydrazinové deriváty obecného vzorce IV je možno vyrobit ireakcí sloučenin obecného vzorce IIThe hydrazine derivatives of formula (IV) may be prepared by reacting compounds of formula (II)
kdewhere
Ri, Ri a X mají svrchu uvedený význam, s hydrazinem. Tato reakce může probíhat v některém z již dříve uvedených rozpouštědel, přičemž může být popřípadě použit některý z již uvedených katalyzátorů. Teplota se může pohybovat účelně mezi teplotou místnolsti a teplotou varu reakčni kapaliny vařené pod zpětným chladičem,.R1, R1 and X are as defined above, with hydrazine. This reaction may be carried out in one of the abovementioned solvents, and optionally one of the abovementioned catalysts may be used. The temperature may conveniently be between room temperature and reflux temperature of the reaction liquid.
Sloučeniny obecného vzorce I, propřípadě jejich adiční sloučeniny s kyselinami vykazují cenné terapeutické vlastnosti. Ukázaly se při použití různých farmakologie kých testovacích metod účinné anxiolyticky, uvolňovaly napětí a měly svalově relaxační účinek, nadto pak intenzívní antik onvulzívní účinek. Mají rovněž tu vlastnost, že zvyšují u savců podstatně příjem potravy. Povšimnutí hodná je též jejich význačně nízká toxicita. Předčí známé thieno-1,4-diazepiny bez přídavného triazolového kruhu, které jsou známy například ze zveřejňováních spisů DOS 2 155 403 a 2 221 623, zvláště jejich velmi silně vyznačený v tzv. pentetrazolovém testu prokazatelný antikonvulzívní účinek, přičemž se sice podobají známým 8-alkyl-6-arylthieno[i2,3-e]-4H-s-triazoloi[3,4-c]-l,4-diazepinům ze zveřejňovacího spisu DOS 2 229 845, ale mají vzhledem k jejich účinnosti svoji účinnost více než desetkrát vyšší, jako zvláště cenné se ukázaly takové sloučeniny a popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých Ri je bromový atom, R2 značí chloro203084 vý nebo bromový atom a R3 značí methylovou, cykloalkylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrothiopyranylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou plperidylovou skupinu, zvláště pakThe compounds of the formula I and, where appropriate, their acid addition compounds, have valuable therapeutic properties. They have been shown to be effective anxiolytically, relieve tension and have a muscle-relaxant effect, and an intense anti-onvulsive effect using various pharmacology test methods. They also have the property of substantially increasing food intake in mammals. Their remarkably low toxicity is also noteworthy. The known thieno-1,4-diazepines without an additional triazole ring, which are known, for example, from the publications DOS 2 155 403 and 2 221 623, in particular their very strong anti-convulsant effect, which is very strongly indicated in the so-called pentetrazole test, -alkyl-6-arylthieno [12,3-e] -4H-s-triazolo [3,4-c] -1,4-diazepines from DOS 2,229,845, but having an activity of more than Compounds and, where appropriate, acid addition salts thereof in which R 1 is a bromine atom, R 2 is a chloro-203084 or a bromine atom and R 3 is a methyl, cycloalkyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl or an optionally substituted plperidyl group, especially
8-broim-6-o-chlorfenyl-l-cyklohexyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c ] thienoi[ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CeHn),8-Broim-6-o-chlorophenyl-1-cyclohexyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br, R2 = Cl, R3 = CeHn),
8-brom-6-o-broimifenyH-cykloihexyl-4H-s-triazolol[ 3,4-e ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepin \(Ri — Br, R2 = Br, Rs = CeHii),8-bromo-6-o-broimiphenyl-4-cyclohexyl-4H-s-triazololo [3,4-e] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R 1 -Br, R 2 = Br, R 5 = CeHii),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cyklobutyl-4H-s-triazoloi[ 3,4-c] thienof 2,3-e ]-1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C4H7),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-cyclobutyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thienoph 2,3-e] -1,4-diazepine (R 1 = Br, R 2 = Cl, R 3 = C4H7),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloipentyl-4H-s-triaz od oí[ 3,4-c jthlenoj 2,3-e]-1,4-idiazepin (Ri = Br, R2 — Cl, R3 = C5H9],8-Bromo-6-o-chlorophenyl-1-cycloipentyl-4H-s-triazole [3,4-cycleno-2,3-e] -1,4-idiazepine (R1 = Br, R2-Cl, R3) = C5H9],
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cykloprcnpyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoi] 2,3-e ] -1,4-dlazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = C3H5),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-cyclopropyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno] 2,3-e] -1,4-palzepine (R1 = Br, R2 = Cl, R3 = C3H5),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-methyl-4H-s-triaizolo [ 3,4-c ] thieno[2/3-e ] 1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = CH3),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-methyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepine (R 1 = Br, R 2 = Cl, R 3 = CH3),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-hydroixyethyl-4H-s-triazodo)[ 3,4-c ]thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepln i(Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = CH2—CHaOH),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-hydroxy-ethyl-4H-s-triazodo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R 1 = Br, R 2 = Cl , R 3 = CH 2 —CH 3 OH),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 4) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = CSHioO),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-tetrahydropyranyl- (4) -4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br, R2) = Cl, R 5 = CSH 10),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-( 3) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thiemcí[ 2,3-e ]-1,4-d.iiazepin (Ri = Br, R2 = Cl,8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-tetrahydropyranyl- (3) -4H-s-triazolo [3,4-c] thiemi [2,3-e] -1,4-diiazepine (R 1 = Br , R2 = Cl,
R3 -= O3H10O),R 3 = O 3 H 10 O),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrof uranyl- (i2|) -4H-s-triazolci[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 -= C4H7O),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1-tetrahydrofuran-1- (12) -4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br , R2 = Cl, R3 = C4H7O),
8-brom-6-o-bromfenyl-l-tetrahydrofuranyl- (2 ] -4H-s-itriazolo[ 3,4-c ] thieeno [2,3-e]-1,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Br, R3 — = C4H7O),8-bromo-6-o-bromophenyl-1-tetrahydrofuranyl- (2) -4H-s-itriazolo [3,4-c] thieeno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br, R2) = Br, R 3 - = C 4 H 7 O),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-[N-methylpiperidyl- (3) ] -4H-s-triazolo [ 3,4-c]thieno[ 2,3-e j-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, Rs = = CH3—N—C5H10),8-bromo-6-o-chlorophenyl-1- [N-methylpiperidyl- (3)] -4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] [1,4] diazepine (R1 = Br , R 2 = Cl, R 5 = CH 3 -N (C 5 H 10),
8-broim-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrothiopyrany 1- (2) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] -thienoí[2,3-e]-l,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 — C5H10S) a8-Broim-6-o-chlorophenyl-1-tetrahydrothiopyrans 1- (2) -4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br , R 2 = Cl, R 3 - C 5 H 10 S) and
8-broimi-6-o-chlorfenyl-l-'methoxy-4H-s-triazoloj 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = OCH3) a jejich adíční soli s kyselinami.8-Broimi-6-o-chlorophenyl-1-methoxy-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine (R1 = Br, R2 = Cl, R3 = OCH 3) and their acid addition salts.
K testům se použily bílé myši o tělesné hmotnolsti 20 až 25 g nebo bílé krysy FW 49 o tělesné hmotnosti 140 až 200 g. S výjimkou Gellerova testu konfliktní situace se pro každou dávku použilo 10 zvířat. Gellerův test konfliktní situace se prováděl se 4 zvířaty pro každou dávku. Testované látky byly suspendovány v olivovém oleji a ve všech případech zavedeny do žaludku pomocí hltanové sondy.White mice weighing 20-25 g or white rats FW 49 weighing 140-200 g were used for the tests. Except for the Geller conflict test, 10 animals were used for each dose. Geller's conflict test was performed with 4 animals for each dose. The test substances were suspended in olive oil and in all cases introduced into the stomach by a pharynx probe.
1. Pentetrazolový antagonismus:1. Pentetrazole antagonism:
Dávka, která zruší u 50 % zvířat letální účinek 125 mg/kg pentylentetrazolu, který byl podán intraperitoneálně 1 hodinu po dávce testované látky [Μ. I. Gluckmann, Curr, Ther. Res., 7, 721 (1905) ].Dose that abolishes the lethal effect of 125 mg / kg pentylentetrazole in 50% of animals administered intraperitoneally 1 hour after the dose of the test substance [Μ. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7,721 (1905)].
2. Gellerův test:2. Geller test:
Dávka, při které zvířata, která jsou v konfliktní situaci, desetkrát stisknou předmět kulatéhp tvaru, aby získala pilulku potravy, ačkoli současně zapnutý signál oznámí, že společně s pilulkou potravy budou potrestána ve formě elektrické rány. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].A dose at which animals in conflict will press a round-shaped object ten times to obtain a pill of food, although at the same time a signal on it will announce that they will be punished in the form of an electric wound together with the food pill. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].
3. Test bojovnosti myší:3. Mouse fighting test:
Dávka, při které u 50 % zvířat ustane agresivita. Stanovuje se u vyrostlých samců, kteří během 3 až 4 týdnů izolace byli udržováni v temnu, proti mladým samcům myší. [Wirth, Gosswald, Horlein, Risse und Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 1 až 31 i(1958)j.Dose at which aggressiveness ceases in 50% of animals. It is determined in adult males who were kept in the dark during 3-4 weeks of isolation against young male mice. [Wirth, Gosswald, Horlein, Riss and Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn. 115: 1-31 i (1958) j.
4. LD50:4. LD50:
Dávka, kterou přežije 50'% zvířat. [Litchfield a Wilcoxon, j. Pharmacol. Exptl. Therap. 98,99 (1949)].Dose that survives 50% of the animals. [Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 98.99 (1949)].
Zjištěné hodnoty byly u všech testů zjištěny graficky. Výsledky testů jsou uvedeny v této tabulce:The values were determined graphically in all tests. The test results are shown in the following table:
S i> >tž3 & ω M F Ě tl Ό ’ ' Λ >W >>S i>> t3 & ω M F 't> W >>
W) >—IW)> —I
μΡμΡ
I oI o
ň cn ωň cn ω
HH
β t/1 o β ;0 ω ce bp g B s CM f-ι > cti A tft .52 '§ bo >1 & boβ t / 1 o β ; 0 ω ce bp g B with CM f->> hon A tft .52 '§ bo> 1 & bo
H h V “ 44 7 bo to tó cd βH h V '44 7 bo to tó cd β
β ,3 φ P4 >o β o t—Iβ, 3 φ P4> o β o t — I
CO sWhat with
in t>in t>
rHrH
ΛΛ
LTO cM řH rýtLTO CM rH engrave
AAND
OO Q CM O co QQ Q Q Q Q
Λ A cn cm ’Φ coΛ A cn cm ’Φ what
AAND
O oO o
OO
OO
cm co t-> tn in i H co_cm co t -> tn in i H co_
O θ' o o o I cm O co i n co στ co τΡ i—i CO r-Γ r-TO θ 'o o I cm O co i n co στ co Ρ i — i CO r-Γ r-T
M“1 CMM ” 1 CM
QH H 00 cf O cf cf «ΦQH H 00 cf cf cf
CfCf
’Φ rH’H rH
A !>. 00 CO r-í θ' OA!>. 00 COr-θ 'O
Ú0 °0 Q- IO°0 ° 0 Q-IO
CO LO CO cf θ' in cf b>CO LO CO cf θ 'in cf b>
ř—-t <—I ř-l l-K · '“T 1—1 ø —- t <—I ø-11K · '“T 1—1
U0ffil O O o ti í-ι ti t< CO M CQ CQ tlUOffil O O t i-t t <CO M CQ CQ tl
CQ tl tl CQ CQ tl naCQ tl tl CQ tl tl
OO
OO
CMCM
AAND
COWHAT
AAND
CM rH O) CM rH t-H s ζ> o O có CO CM μ O co cdCM rH O) CM rH t-H with ζ> o C o CO CM μ O co cd
1—1 f-γ i—1 i—f1—1 f-γ i — 1 i — f
O uo CMO uo CM
CM CD~ ,, CMCM CD ~, CM
tl pa tl pq tl patl pa tl pq tl pa
CD r-Γ CO b* O θ' rH*' t>. CM^ φ χφ *φ tff rH ocf t>r CM*'CD r-Γ CO b * O θ 'rH *' t>. CM ^ φ χφ * φ tff rH ocf t> r CM * '
to to ffi K o o tl mit to ffi K o tl m
tl pa tl pa e3 0tl pa tl pa e2 0
203094203094
Jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,05 ař 50, s výhodou 0,1 až 25 mg (orálně) a 5 až 130 mg jako denní dávka.A single dose of the compounds of the invention is 0.05 to 50 mg, preferably 0.1 to 25 mg (orally) and 5 to 130 mg as a daily dose.
Sloučeniny, které lze získat podle vynálezu se mohou používat samotné nebo· ve směsích s jinými sloučeninami podle vynálezu nebo též v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními látkami jako spasmolytiky nebo látkami blokujícími /3-receptory. Vhodné lékové formy jsou. například tablety, ikasple, čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo disipsrgovatelné prášky. Příslušné tablety se mohou například připravit mícháním účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například inertními, zřeďujícími prostředky, jako uhličitanem vápenatým·, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, látkami usnadňujícími rozpadnutí tablet, jako· kukuřičným škrobem noho kyselinou alginovou, vázacími látkami, jako škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jako stearanem hořečnatým nebo mastkem a/nebo· prostředky k dosažení depotního účinku, jako karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulózou, ftalátem acetylcelulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety mohou sestávat z více vrstev.The compounds obtainable according to the invention can be used alone or in mixtures with other compounds according to the invention or also in combination with other pharmacologically active substances, such as spasmolytics or β-receptor blocking agents. Suitable dosage forms are. for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. The tablets may, for example, be prepared by mixing the active ingredient (s) with known excipients, for example, inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch, alginic acid, binding agents, such as starch or gelatin, glidants such as magnesium stearate or talc and / or depot effecting agents such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, acetylcellulose phthalate or polyvinyl acetate. Tablets may consist of multiple layers.
Dražé se mohou odipovídajícně získat povlékáním jader získaných analogicky, jako tablety obvyklými prostředky k tomu účelu používanými, například kolidonem nebo· šelafcem, arabskou gumou, 'mastkem1, kysličníkem tltaničítým nebo cukrem, K docílení depotního účinku nebo k zabránění vzniku inkoímpatibilit může se také jádro sestávat z více vrstev. Rovněž tak i povlak dražé může být z více vrstev, přičemž se molhou použít pomidcné látky uvedené již u přípravy tablet.Correspondingly, dragees can be obtained by coating cores obtained analogously to the tablets by conventional means used for this purpose, for example collidone or shellac, gum arabic, talc 1 , titanium dioxide or sugar. consisting of multiple layers. Likewise, the dragee coating may be of multiple layers, with the auxiliaries already mentioned in the preparation of tablets being used.
Šťávy ze sloučenin podle vynálezu, popřípadě jejich kombinací (mohou též dodatečně obsahovat sladící prostředky, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, rovněž tak chuťová korlgencia, například aromatické látky jako vanilin nebo· pomerančový extrakt. Mimoto mohou obsahovat pomocné látky k udržení suspenzí nebo zahušťovaní látky, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty vyšších alifatických alkoholů s ethylenoxidem, nebo· ochranné látky jako p-hydroxybenzoáty.Juices of the compounds of the invention, or combinations thereof (may also additionally contain sweetening agents such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar, as well as flavorings such as flavoring agents such as vanillin or orange extract. thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example, condensation products of higher aliphatic alcohols with ethylene oxide, or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
Injekční roztoky se připravují obvyklými postupy, například za přídavku konzervačních látek, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctavé a pak se plní do fiol nebo- ampulí.Injectable solutions are prepared by conventional means, for example with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and are then filled into vials or ampoules.
Jednu nebo více účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek obsahující kapsle se mohou například vyrobit tak, že se účinné látky smísí s netečnými nosiči, jako například s mléčným cukrem nebo sorbitem a naplní se do želatinových kapslí.For example, one or more active ingredients, or active ingredient combinations comprising capsules, can be prepared by mixing the active ingredients with inert carriers such as milk sugar or sorbitol and filling them in gelatin capsules.
Vhodné čípky se dají například vyrobit smícháním k tomu vhodných nosičů jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
Příklad 1Example 1
8-Broin-6-o-chlorfenyl-l-metlhyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ] -1,4-diazepin aj 11,5 g 7-broim-5-o-chlorfenyl-3H-[2,3-e]thieno-l,4-d'iazepin-2-onu (viz DOS8-Broin-6-o-chlorophenyl-1-methyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] -1,4-diazepine and 11.5 g of 7-broim-5- o-chlorophenyl-3H- [2,3-e] thieno-1,4-diazepin-2-one (see DOS
221 623 J se zahřívá se 100 ml absolutního pyridinu a 6,5 g sirníku fosforečného po dobu 4 hodin za stálého míchání :na teplotu 55 až 00 °C, pak se nechá zchladnout a vlije do 100 ml ledově studeného roztoku chloridu sodného. Sraženina se odsaje a promyje vodou, potoim se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, roztok se suší, odpaří, a odparek se promísí s methylenchloridem. Po1 odsátí se získá 6 g hnědých krystalů 7-br om-5-o-chiorf enyl j -3H- [2,3-e]thieno-l,4-diazepin-2-thionu obecného vzorce Ha o teplotě tání 214°C (rozklad).221 623 J are heated with 100 ml of absolute pyridine and 6.5 g of phosphorus pentasulphide for 4 hours with stirring at 55 to 00 ° C, then allowed to cool and poured into 100 ml of ice-cold sodium chloride solution. The precipitate is filtered off with suction and washed with water, dissolved in 100 ml of methylene chloride, the solution is dried, evaporated, and the residue is mixed with methylene chloride. After 1 suction, 6 g of brown crystals of 7-bromo-5-o-chlorophenyl-3H- [2,3-e] thieno-1,4-diazepine-2-thione of the formula IIa, m.p. 214 DEG C., are obtained. C (decomposition).
bj 6,0 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje ve 100 ,ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 minut s 1,2 g hydrazinhydrátu. Po zahuštění na přibližně 10 ml se přidá 20 ml etheru a krystaly se oidsají.bj 6.0 g of the above compound was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 20 minutes with 1.2 g of hydrazine hydrate. After concentration to approximately 10 ml, 20 ml of ether are added and the crystals are added.
Výtěžek činí 5,2 g 74brom-5-t(o-cihlorfenyl j-2-hydrazinoi-ÓH-[ 2,3-e ] thleno-1,4-diazepinu o teplotě tání asi 300°C (rozklad) obecného vzorce IV.Yield: 5.2 g of 74bromo-5-t- (o-brickphenyl) -2-hydrazino-OH- [2,3-e] thleno-1,4-diazepine, m.p. 300 DEG C. (decomposition) of formula IV .
cj 5,2 g výše jmenované sloučeniny se suspenduje v 50 ml triethylesteru kyseliny orthooctové a zahřívá se :na teplotu 80 °C. Po asi 30 minutách vzniká při této teplotě posléze čirý roztok, ze kterého se později vylučují bezbarvé krystaly. Nechá se vychladnout, krystaly se odsají a promyjí se etherem·.5.2 g of the above compound are suspended in 50 ml of triethyl ortho-acetic acid and heated to 80 ° C. After about 30 minutes, a clear solution is formed at this temperature, from which colorless crystals later precipitate. Allow to cool, filter off the crystals and wash with ether.
Výtěžek činí 5 g titulní sloučeniny o teplote tání 211 alž 213 °C.Yield: 5 g of the title compound, m.p. 211 DEG-213 DEG.
Příklad 2Example 2
8-Chlor-6-o-( o-chlorf enyl j -1- [ tetrahydr ofuranyl- (2 j ] -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ]-1,4-diazepim8-Chloro-6-o- (o-chlorophenyl) -1- [tetrahydrofuran- (2j) -4H-s-triazolo [3,4-c] thienol-2,3-e] -1,4- diazepim
0,01 mol, tj. 3,25 g 7-cihlor-5-(ohchlorfenyl j-2-hydrazino-3Ή-[2,3-e]thieno-l,4-diazepin·u, vyrobeného reakcí příslušného thienodiazepinthlonu s hydrazinem (teplota tání 236 °C, rozklad j, se suspenduje ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1,0 ml chloridu kyseliny tetrahydrofuran-2-karboxylové. Směs se vaří po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem, rozpouštědlo odpaří a dá203084 le se zpracuje, jak je popsáno v příkladě la.0.01 mol, i.e. 3.25 g of 7-brick-5- (OH-chlorophenyl) -2-hydrazino-3- [2,3-e] thieno-1,4-diazepine, produced by reacting the corresponding thienodiazepintlone with hydrazine (m.p. 236 DEG C., decomposition) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and 1.0 ml of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid chloride was added. The mixture was refluxed for 5 hours, the solvent was evaporated and the solvent was evaporated, as described in Example 1a.
Takto se získá 1,3 g, lj. 32 % teorie, bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 °C.1.3 g of 1j are thus obtained. 32% of theory, colorless crystals, m.p. 191 ° C.
Dále byly podle svrchu popsaného postupu získány konečné produkty, uvedené v následujících příkladech zahrnutých do tabulky.Further, the end products listed in the following examples included in the table were obtained according to the above procedure.
TabulkaTable
Příklad Rl R2 čísloExample R1 R1 number
R3 Teplota Hydrazid tání °C obecného vzorce VII °CR3 Temperature Melting point hydrazide ° C of formula VII ° C
R3R3
OO
U I /TiU I / Ti
I ύ &I ύ &
CH,CH,
I 5 aI 5 a
CH3CH3
CH3CH3
0H30H3
HH
DC3H7DC3H7
HOC2H4—HOC2H4—
0CH30CH3
SCH3SCH3
ΧΞ)ΧΞ)
OC2H5OC2H5
H^c-N HH-c-N H
Teplota Hydrazid tání qC obecného vzorce VII °CMelting point q C of formula VII ° C
190—191 220 (rozklad)190—191 220 (decomposition)
140—141 172 (rozklad)140—141 172 (decomposition)
224—2)26224—2) 26
198—200198—200
158—160158—160
179—180179—180
144—146 Γ144—146
140—142140—142
211—212211—212
257—258257—258
240—241 hydrochlorid240-241 hydrochloride
257—258 (rozklad)257—258 (decomposition)
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS785954A CS203084B2 (en) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2410030A DE2410030C3 (en) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Bromo-6-phenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE2435041A DE2435041C3 (en) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituted 6-aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepines, process for their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical preparations containing them |
DE19742445430 DE2445430B2 (en) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - SUBSTITUTED 6-ARYL-4H-STRIAZOLO SQUARE CLIP ON 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET ON 2.3 SQUARE BRACKET TO 1,4-DIAZEPINE, METHOD OF MANUFACTURING THEM AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE |
DE2460776A DE2460776C2 (en) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituted 6-aryl-4H-s-triazolo- (3,4c) -thieno- (2,3e) -1,4-diazepines, processes for their production, pharmaceutical preparations containing them and intermediates and processes for the production of these intermediates |
CS751284A CS203083B2 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-26 | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
CS785954A CS203084B2 (en) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS203084B2 true CS203084B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=27509676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS785954A CS203084B2 (en) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS203084B2 (en) |
-
1978
- 1978-09-19 CS CS785954A patent/CS203084B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU193624B (en) | Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid | |
EP0230942A2 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
UA43841C2 (en) | IMIDAZOPYRIDINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THEM | |
US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
IE42737B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof | |
DE3701344A1 (en) | Novel thieno-1,4-diazepines | |
US3979399A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
US3891630A (en) | Substituted pyrazolo{8 3,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines and isoxazolo{8 5,4-e{9 {8 1,4{9 thiazepines | |
CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
PL92461B1 (en) | ||
CS203084B2 (en) | Method of producing new substituted 6-aryl -4h-s-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepines | |
CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
US3631034A (en) | Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran their process of preparation and their therapeutic utilization | |
JPS60158190A (en) | Hydantoin derivative, its preparation, and drug containing it | |
DE2233682A1 (en) | 2- SQUARE CLAMP ON 3- (SUBST. AMINOMETHYL) -4-H-1,2,4-TRIAZOL-4-YL SQUARE CLIP ON -BENZOPHENONE, A PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINED | |
US5053508A (en) | Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof | |
US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4258046A (en) | Pyrano-heterocycles and medicaments containing these compounds | |
US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
US3883524A (en) | Quinazoline derivatives | |
CS241026B2 (en) | Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production |