DE2435041C3 - 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2435041C3 DE2435041A DE2435041A DE2435041C3 DE 2435041 C3 DE2435041 C3 DE 2435041C3 DE 2435041 A DE2435041 A DE 2435041A DE 2435041 A DE2435041 A DE 2435041A DE 2435041 C3 DE2435041 C3 DE 2435041C3
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Description

Die Erfindung betrifft 8-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepine der allgemeinen Formel
R3 <;
R1 —>» Il
>N
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ode«· eine (.[-Q-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormeth;, igruppe und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C3-AIkOXy- oder Q-Cj-Alkylmercaptogruppe oder eine C3-C6-Cyclcalkyl- oder C3-C6-Cycloalkenylgruppe.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte C1-C3-Alkoxy- oder C1-C3-Alkylrnercaptogruppe oder eine C3-C6-Cycloalkyl- oder Cj-Q-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
λ) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
/i) eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH—NHa
(IV)
in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R3—COOH (V)
in der R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funkdonellen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 ein Chlor- oder Bromatom odeir eine geradkettige oder verzweigte G-Cj-Alkoxy- oder C1-C3-Alkylmercaptogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VI)
R2
in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls anschließend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe austauscht und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
Die Reaktion a). λ), kann bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C sowohl ohne Lösungsmittel als auch in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmintel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden; sie wird im allgemeinen ohne Isolierung der entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
NH - NH CC)R'
R2
in der R1 und Rz die angeführte Bedeutung besitzen und X eine HS-j NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3 —CO—NH-NH2 (III)
in der R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
S γ
(VlI)
in der R1 und R2 die eingangs angegeben« Bedeutung besitzen und R3 die unter a) angegebenen Gruppen bedeutet, zum Endprodukt geführt, jedoch ist eine Isolierung der Zwischenprodukte bei Einhaltung milderer Reaktionsbedingungen (z. B. bei Raumtemperatur) ohne Schwierigkeiten möglich.
Die Umsetzung a), (I), verläuft unter Verwendung der freien Säure der allgemeinen Formel V oder eines geeigneten funktionellen Derivates dieser Säure.
Das funktionell Derivat der Säure der allgemeinen Formel V ist beispielsweise ein Orthoester der allgemeinen Formel R--C(OR1I3, ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3— C(=NH)—OR', ein Amidin der allgemeinen Formel R3 —Cf=NH)-NH2, ein Amid der allgemeinen Formel R3 — CONH2, ein Thioamid der allgemeinen Formel R3 — CSNH2, ein Ester der allgemeinen Formel R3 — COOR" (beispielsweise eii, Methyl-, Äthyl- oder Nitrophenylester), ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R3 — CO)2O, ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3 — COHaI oder auch ein Nitril der allgemeinen Formel R3 - CN. Dabei hat in den allgemeinen Formeln dieses Absatzes R3 die unter a) genannte Bedeutung, während R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet. Die Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, z. B. als Chlorhydrat, eingesetzt.
Die Reaktionsbedingungen können je nach eingesetztem Säurederivat ausgewählt werden. Ganz allgemein kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Lösungsmittel (z. B. in Methanol. Äthanol. Chloroform, Tetrahydrofuran. Benzol, Toluol) oder Mischungen dieser Lösungsmittel ohne oder in Gegenwart eines sauren Katalysators (z. B. Salzsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure. Polyphosphorsäurc. Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) durchgeführt werden. Auch die Gegenwart einer Base, z. B. 2-Methylimidazol als Katalysator ist nützlich. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O und 300 C, vorzugsweise 20 und 1KO C.
Spezielle Varianten dieses Verfahrens sind die folgenden:
Methode 1
In di sem Fall ist das Säurederivat der Formel V ein Orthoester R3 -C(OR')., (R' und R' haben die vorstehend genannten Bedeutungen) Die Reaktion läuft üblicherweise in Gegenwart eines Überschusses an Orthoester, der dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient, bei Temperaturen zwischen 90 und 100 C oder in eine/n der vorgenannten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines der vorstehend genannten Katalysatoren, bei Temperaturen zwischen der Zimmertemperatur und der Rüekflußtcmpcralui des Reaktionsgemisches ab.
Methode Il
In diesem fall ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Iminoäther der allgemeinen Formel R3 C( NHl" OR'(R3 und R haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Methode III
In diesem Fall ist das Säurcdcrival der allgemeinen Formel V ein Amidin der allgemeinen Formel
R3 — Cf=NH)-NH2
Die Reaktion wire1«dann zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators wie 2-Mcthylimiclazol bei erhöhter Temperatur, ζ. B. zwischen 150 und 250' C, durchgerührt. Falls die Temperatur niedriger isi, z. B. die Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, bildet sich zunächst ein Zwischenprodukt mit folgender allgemeiner Formel
R3
NH-N=C
\
NH2
(VIII)
R2
in der R\ R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Man kann dieses Zwischenprodukt isolieren und es einer anschließenden Ringschlußreaklirm durch Erhitzen auf 150 bis 250 '' unterwerfen. Die Isolierung ist jedoch in keiner Weis: erforderlich.
Methode IV
In diesem Fall ist das Säurederivat der aligemeinen Formel V ein Amid oder Thioamid der allgemeinen
Formel R3 CONH2 bzw. R' CSNH2 (R3 hat die vorstehend genannten Bedeutungen). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und ohne oder mit Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und 300 C erfolgen.
Methode V
Hier ist das Säurederivat der allgemeinen Formel V ein Ester der Formel R3 CC)OR". ein Anhydrid der
allgemeinen Formel (R3CO)2O. ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel R3 COHaI oder ein Nitril der allgemeinen Formel R3— CN (R3 bzw. R" haben die vorstehend genannten Bedeutungen). Es Hildet sich zunächst das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII. das. wie unter a), \). angegeben, zum Ring geschlossen werden kann.
Zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I. worin R3 ein Chlor- oder Bromalom oder eine geradkeltige oder verzweigte C,-C,-Alkoxy- oder CVCVAlkylmercaptogruppe bedeutet, gemäß Verfahren b) wird eine Verbindung der formel Vl bromierl oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform. Methylenchlorid. Dioxan. Tetrahydrofuran. Oi-
so methylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuccinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogcn-Verbindung it die entsprechende Alkoxy- oder Afkyl-
fio mercapto-Verbindung umgewandelt werden.
Im Falle der Einführung einer Alkoxygruppe wird die Halogen-Verbindung in einem A&ali'alkoholal gelöst Und die Lösung unter Rückfluß erhitzt.
Zur Herstellung einer Alkylmercäpiö-Verbindung
wird die Halogen-Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamcthylphosphortriamid (HMPT) oder in einem Alkohol gelöst und mil einem
Alkalimercaptid umgesetzt; das Alkalimercaptid kann bei dieser Reaktion auch in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Einleiten eines Mercaptans in die ein Alkaiialkoholat enthaltende Lösung der Halogen-Verbindung.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch unbedenklichen Säüfcadditiorissalzc überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogcnwassersloffsäuren, Schwefelsäure, [0 Phosphorsäure, Salpetersäure. Cyclohexylsulfaminsäure, Zitronensäure. Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure. Ameisensäure. Salicylsäure oder Methanöder Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formein IH und V sind litcraturbekannt. Während die Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen formeln VM und VIfI den vorstehenden Ausführungen entnommen werden kann, ist die Herstellung der Stoffe der allgemeinen Formeln II, IV und VI in der DT-PS (Patentanmeldung P 24 10 030.9) beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und muskelrelaxierend wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben auch die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist auch ihre außerordentlich geringe Toxizität. Sie sind bekannten Thieno-1.4-diazepinen ohne zusätzlichen Triazolring. wie sie beispielsweise aus den DT-OS 21 55 403 und 22 21 623 bekannt sind, insbesondere durch ihre sehr stark ausgeprägte, im sog. Pentetrazol-Test nachweisbare antikonvulsive Wirkung überlegen, während sie den aus der DT-OS 22 29 845 bekannten 8 - Alkyl - 6 - aryl - thieno[2,3e]4H - s - triazolo[3,4c]1.4-diazepinen zwar im Wirkungsbild ähneln, ihnen aber hinsichtlich der Wirkungsstärke um mehr als eine Zehnerpotenz überlegen sind. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen bzw deren Säureadditionssalze erwiesen, bei denen R1 ein Bromatom. R2 ein C'hloratom und R3 eine Cyclohexyl- oder Methoxygruppe oder ein Bromatom bedeutet, insbesondere das S-Brom-ö-chlorphenyi-l -cyclohexyl - 4H - s - triazolo[3.4c]thieno[2.3e]l,4 - diazepm (R1 = Br. R2 = CI. R' = C6Hn). das 8-Brom-6 - chlorphenyl -1 - cyclobutyl - 4 H - s - triazolof 3.4c]-thieno[2.3e]1.4-dia2\;pin (R1 = Br. R2 = Cl, R3 = QH7), das S-Brom-o-chiorphenyl-l-cyclopentyl - 4H - s - triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1.4 - diazepin (R'= Br, R2 = CI, R3 = C5H9) und das 8-Brom- 6 - chlorphenyl -1 - cyclopropyl - 4 H - s - lriazolo[3,4c]-thieno[2,3e]L4 - diazepin (R1 = Br, R2 = Cl, R3 = C3H5) und seine Säureadditionssalze.
Pharmakologische Untersuchungsergebnisse
Ver Pentetrazol- Pentetrazol- Konflikt Kampf
bindung antagonis- antagonis- situation maustest
mus mus Ratte EDjoingflcg
Maus Ratte OT10 mg/kg p.o.
EDsomgfte ED50 mg/ke
p.c. p.c. p.o.
A 0,4 4,0 O 0,56
B 0,74 0,67
60
65 Verbindung
Pcnlclrazol-
anlagonis-
mus
Maus
l:.Ds„ mg/kg
p.o.
0,16
0.5
0,45
l'ciHclni/ol-
anlagonis-
mus
Ratic
HD50 mg kg
p.o.
0,7
1.7
0.36
7.4
Konfliktsituation
Raltc
DT|0 mg/kg
p.o.
5,8
0,3
0.8
1,7
1,9
KlUTlpf-ITIiIUS(CSl
p.o.
0,3
2,1
1,6
A = S-Brom-fHo-chlorphenylH-cyclopropyl-
4H-s-triazolof3.4c]thienor2,3e1l ,4-diazepin.
B = 8-Brcm-6-(o-chlorphenyl}-l-cyc1obutyl-
4 H-s-triazoIo[3.4 c] lhieno[2,3 e] 1,4-diazepin.
C = S-Brom-^o-chlorphenylH-cycrohexyl-
4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.
D = S-Brom^-io-cJiIorphenylH-cycronexyl-
4H-s-triazo!o[3,4c]thieno[24e]I,4-diazcpin.
[2,3e]l,4<iiazepin.
F = S-Brom^iHo-chlorphenylH-methoxy-
4H-s-triazoIor3,4c]thieno[23e]l,4<liazepin.
4H-s-triazoloi3,4c]thieno[23e]l,4-diazepin.
Pentetrazolantagonismus
Dosis, bei welcher die letale Wirkung von 125 mg/kg Pentylentetrazol, das 1 Stunde nach Gabe der Testsubstan7 intraperitoneal verabreicht wird, bei 50% der Tiere aufgehoben wird (M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 [1965]).
Konfliktsituation (Inhibition of Passive avoidance)
Dosis, bei der die Tiere, die sich in einer Konfliktsituation befinden, zehnmal eine Knopf drücken, um eine Futterpille zu erhalten, obgleich ein gleichzeitig eingeschaltetes Signal anzeigt, daß zusammen mit der Futterpille eine Bestrafung in Form eines elektrischen Schlages erfolgt (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 [1964]).
Kampfmaustest (Isolation induced fight)
Dosis, bei welcher die Agressivität von ausgewachsenen, während 3 bis 4 Wochen isoliert im Dunkeln gehaltenen Böcken jungen Mäuseböcken gegenüber bei 50% der Tiere gehemmt wird (W i r t h, Göss w a ld, HörIein,RisseundK reiskottr Arch. int. Pharmacodyn. 115: 1—31 [1958]).
LD50
Dosis, die von 50% der Tiere überlebt wird (Li te hfield&WiIcoxon,J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 [1949]).
Alle Substanzen wurden oral an Mäusen bis zu einer Dosierung von 3000 mg/kg getestet; alle Tiere überlebten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,05 bis 50, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren phannakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder /?-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Caiciumphos·" phat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder GüiiJtine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektesi, wie Carboxympolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus Inehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit Üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitlein, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi •rabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt Weiueii. Zui EiZieluilg ei lies Dcpuicffckics udci ZUi" Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern •uch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depottffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die eben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkitoffkombination können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker •owie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Si- können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dikkungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, 'Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hyiroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1
py
thieno[2,3 e]l,4-diazepin
a) 10g 8- Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin werden in einem Gemisch aus 20 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid gelöst und 7 Stunden erhitzt. Darauf werden innerhalb von 5 Minuten 6,3 g Brom, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, zugegeben und weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und die Lösung zweimal mit 1 η-Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wird die Methylenchloridlösung eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 7,0 g = 60% der Titelverbindung vom F. 210 bis 21Γ C.
b) Die Aüsgangsverbindüng würde auf folgendem Weg erhalten:
27 g 7 - Brom -5·(ο^ chlorphenyl) - 2 - hydrazino-3H[2,3e]lhienoil,4-diazepin vom F. ~300°C (Zers.) werden in einem Gemisch aus 23 ml Örthoameisensaureester und 300 ml Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man verdampft das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mit Äther. Ausbeute; 26 g vom F. 214 bis 216°C.
Beispiel 2
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methoxy-4H-s-triazolo[3,4c]thicno[2,3e]l,4-diazcpin
12g 1,8 - Dibrom - 6 - (o - chlorphenyl) - 4 H - s - triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin werden in einer Lösung von 0,6 g Natrium in 70 ml Methanol 2 Stun-
Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Mcthylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und das Methylenchlorid verdampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisation mit Äthanol 7g = 76% der Theorie der Titel verbindung vom F. 198 bis 2000C.
Beispiel 3
S-Brom-o-io-chlorphenylH-methylmercapto-4 H-s-triazolo[3,4 c] thieno[2,3 e] 1,4-diazepin
0,15 g Natrium werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst und in die Lösung 340 mg Methylmercaptan eingeleitet. Danach wird die Lösung mit 2,5 g 1,8 - Dibrom - 6 - (o - chlorphenyl) - 4 H - s - triazolo-[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin versetzt und auf eine Temperatur zwischen 40 und 500C erwärmt. Nach ca. 30 Minuten kann dünnschichtchromatographisch keine Dibromverbindung mehr nachgewiesen werder.. Die Lösung wird sodann eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, das Methylenchlorid mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Base getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand über eine SiO2-Säule chromatographiert. Man erhält 920 mg = 40% der Titelverbindung vom F. 158 bis 160° C.
B e i s ρ i e 1 4
S-Brom-o-io-chlorphenylH-cyclohexyl-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3 e] 1,4-diazepin
'*· f a) 3,7 g 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-3H[2,3e]thienol,4-diazepin-2-thion werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 4 g Cyclohexancarbonsäurehydrazid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand mit Äther verrieben; man erhält 4,8 g 7-Brom-5-(o-chIorphenyl) - 2 - cyclohexylcarbonylhydrazino - 3 H[2,3 e]-thieno-1,4-diazepin vom F. 1400C (Zers.).
b) 4,8 g der Hydrazinoverbindung werden mit 150 ml Toluol und 25 g SiO2 3 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt und die Titelverbindung mit Methanol aus dem Kieselgel eluiert. Man erhält 1,6 g = 35% der Theorie der Titelverbindung vom F. 179 bis 180° C.
Beispiel 5
l-Äthoxy-S-brom-o-to^chlorphcnyl)-4H-s-lriazolo[3,4c]thieno[2,3c]l,4-diazcpin
3,7 g 7 - Brom - 5 - (o - chlorphenyl) - 3H[2(3e> thieno-l,4-diazepin-2-thion, 60 ml n-Butanol und 1 g Hydrozincarbonsäureäthylester werden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen 2 g des
gebildeten Hydrazide vom F. 236°C aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 100 ml Xylol und 20 g SiO2 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht). Anschließend wird abgesaugt und die Tilelvcrbindung mit Methanol aus dem Kieselgel eluiert.
Man erhält 0,7 g = 37% der Theorie vom F. 144 bis 146° C.
Ferner wurden die folgenden Endprodukte nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhalten:
Beispiel
Nr.		 R1 R2 RJ F., "C 213 Hydrazid
der Formel VII
('C)
6 Br Cl -<\ 212 bis 162 236 (Zers.)
7 Br Cl a 161 bis 191
8 Br Cl O 190 bis 193 110 (Zers.)
9 Br Cl K> 192 bis 172 öl
IO Cl Cl Br 170 bis 162
Il Cl CI OCH3 160 bis
Cl
C2H5
Cl
Cl
188 bis 189 177 (Zers.)
128 bis 129 203
14 H H "K^/* Π8 bis 180 öl
15 H Cl Br 202 bis 203
16 H Cl OCH3 184 bis 185
17 C2H5 Cl Br 175 bis 176
18 C2H5 Cl OCH3 öl
19 H H OCH3 167 bis 168
20 H H Br 197 bis 199
Vl Br Cl <\~y~ 145 bis I47
Formulierungsbeispiele 55 Herstellung
a) Dragees ^ie Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker
und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen
1 Drageekern enthält Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschen-
6o weite granuliert, bei 40° C getrocknet und nochmals Wirkstoff gemäß Beispiel 4 durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat
vorliegender Anmeldung 1,0 mg wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
Milchzucker 28,5 mg Die so erhaltenen Kerne werden in üblicheir Weise mit
Maisstärke 19,0 mg einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen
Gelatine 1,0 mg 65 Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und
Magnesiumstearat 0,5 mg Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen
——— Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
50,0 mg Drage'e-Endgewicht: 100 mg.
24
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 1
vorliegender Anmeldung 0,5 mg
Milchzucker 30,0 mg
Maisstärke 43,5 mg
Lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
100,0 mg Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer Wißrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das tjränülat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu 041
Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositoricn
1 Zäpfchen enthält
Wirkstoff gemäß Beispiel 8
vorliegender Anmeldung 5,0 mg
Zäpfchenmasse 1695,0 mg
Herstellung
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintaüch-Hömogcnisalors in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt* Die Masse Wird bei 35°G in leicht vorgckühlte Formen gegossen.
i>'- ν, α.

Claims (9)

  1. Patentansprüche:
    I. 8-Swbstiiuierte 6-Aryl-4H-s-tnazo|o[3,4c]-thieno[2,3e]1,4-diazepine der allgemeinen Formel
    (I)
    in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1-C4-Alky!gruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trinuormethyigruppe und R3 ein Chlor- oder Bronnatom, eine geradkettige oder verzweigte Q-Cj-Alkoxyg/uppe, eine geradkettige oder verzweigte Q-Cß-AIkylinercaptogruppe oder eine C3-C6-Cycloalkyl- bzw. CyCyCyrloalkenylgruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclohexyl-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3 e] 1,4-diazepin.
  3. 3. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclobutyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.
  4. 4. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclopentyI- 4- H-s-triazoIo[3,4c]thieno[2,3e]l, 4-diazepin.
  5. 5. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) -1 - cyclopropyl-4H-s-triazoIo[3,4c]thieno[2,3e]1.4-diazepin.
  6. 6. 8 - Brom - 6 - (o - chlorphenyl) - I - methoxy-4 H-s-triazolo[3,4c]thieno[ 2,3 e]l,4-diazepin.
  7. 7. 6 - (o - Chlorphenyl) -1,8 - dibrom - 4 H - s - triazolo[3,4c]thieno[2,3e]l,4-diazepin.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    •N
    c· N
    Hl
    25
    30
    R:
    in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-Q-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Cj-Cj-Alkoxygruppe. eine geradkettige oder verzweigte Ci-CyAlkylmercaptogruppe oder eine Cj-Cfi-Cycloalkyl* bzw. CVCs*Cycloalkenylgruppc bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R3 eine geradkettige oder verzweigte Ci-CVAIköxy* oder CpCj-Alkylmercaplogruppc oder eine Cj-Cj-Cycloalkyl- oder CyCVCycloalkenylgruppc bedeutet.
    fto
    fis R'-^ Il
    \) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-.I
    R-
    in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen und X eine HS-, NH2-, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R3—CO — NH-NH2 (III)
    in der R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
    Ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NH NH,
    (IV)
    /N
    in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    R3-COOH (V)
    in der R3 die unter a) angegebene Bedeutung besitzt oder einem funktionellcn Derivat dieser Säure mit den Formeln
    R3 —C(OR')., (Va)
    R3 —C(- NH) - OR' (Vb)
    R3 —C(^NH)-NH2 (Vc)
    R·'—CONH2 (Vd)
    R3 -CS NH2 (Vc)
    R3-COOR" (VD
    R3- (CO)2O (Vg)
    R'-COHal (Vh)
    R3- CN (Vi)
    in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt. R' eine niedere Alkylgruppe und R" den Rest eines aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohols bedeutet, umsetzt, oder daß man
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der R3 ein Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C3-AIkOXy- oder ('i-CyAlkylnu-rcaplogruppc bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N<
    ί > N
    (Vl)
    in der R1 und R2 die angeführte Bedeutung bc-
    sitzen, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls anschließend das Chlor- bzw. BiOmatom gegen eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe austauscht, und daß man gegebenenfalls eine nach a) oder b) erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DE2435041A 1974-03-02 1974-07-20 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2435041C3 (de)

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