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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer und therapeutisch wertvoller 4H-s-Triazolo- - [3, 4-c]-thienc 2, 3-e] [1, 4] diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ar eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe (z. B. Phenyl, Chlor-, Brom-, Fluorphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl oder Trifluormethylphenyl) oder eine Pyri- dylgruppe ; Rl und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl) oder Ri und R2 zusammen eine Tetramethylengruppe ; und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe bedeuten, und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässeverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, Rl und R2 wie oben definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel RCOOH, (111)
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N = C. oder-NHNHCO-Rist,Bedingungen cyclisiert wird. wonach man, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung (1) in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Das funktionelle Derivat der Säure der Formel (III) ist z. B. ein Orthosäureester R-C (-O-R') , einimino- äther R-C (= NH)-O-R', ein Amidin R-C (= NH)-NH2, ein Amid R-CONH2, ein Thioamid R-CSNH2, ein Ester (z. B. der Methyl-, Äthyl- oder p-Nitrophenylester), ein Säureanhydrid (R-CO) 0, einSäurehalogenid, (z. B.
R-COC1) oder ein Nitril RCN, wobei Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Der Imino- äther und das Amidin werden gewöhnlich in Form eines Mineralsäuresalzes, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt.
Im folgenden wird eineSäure der Formel (III) oder deren funktionellesDerivat allgemein als"Säurederivat (III)" bezeichnet.
DieReaktionsbedingungen können je nach der Art des Ausgangs-Säurederivats (III) gewählt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder deren Gemischen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Katalysators (z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Polyphosphor-, Essig-, Propion-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure) oder einer Base (z.B. 2-Methylimidazol, Pyridin oder Triäthylamin) bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 3000C durchgeführt.
Im einzelnen können die Verbindungen der Formel (I) erfindungsgemä nach einer der folgenden Verfahrensvarianten hergestellt werden : (A) Das Ausgangs-Säurederivat (III) ist ein Orthoester : die Reaktion wird gewöhnlich in einem Überschuss des Orthoesters, der als Lösungsmittel dient, durch- geführt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ungefähr 100 C, oder in einem Lösungs- mittel wie den oben erwähnten in Gegenwart eines sauren Katalysators wie den oben erwähnten bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur.
(B) Das Ausgangs-Säurederivat (III) ist ein Iminoäther : die Reaktion wird gewöhnlich in einem der oben erwähnten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwi- schen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt.
(C) Das Ausgangs- Säurederivat (III) ist ein Amidin : die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines basischen Katalysators (z. B. 2-Methylimidazol) bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 150 und 250 C durchgeführt. Wird das Amidin und eine Verbin- dung der Formel (II) unter milden Bedingungen umgesetzt, z. B. in einem der obigen Lösungsmittel in
Gegenwart eines der angegebenen basischen Katalysatoren bei Raumtemperatur, dann bildet sich zuerst ein Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel
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worin Ar, Ri, R2 und R wie oben definiert sind. Das Zwischenprodukt der Formel (IV) kann isoliert und dann der nächsten Reaktion, d. h. dem Ringschluss unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 150 und 2500C unterworfen werden.
Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig.
(D) Das Ausgangs-Säurederivat (III) ist ein Amid oder Thioamid : die Reaktion wird gewöhnlich ohne Lösungsmittel oder in einem der oben erwähnten Lösungsmittel in
Gegenwart eines der oben genannten sauren Katalysatoren bei einer Temperatur bis zu 3000C durchge- führt.
(E) Das Ausgangs-Säurederivat (III) ist die Säure selbst, ein Ester, ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid oder ein Nitril :
Unter milden Bedingungen, z. B. in einem der obigen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur, bildet sich das Zwischenprodukt
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worin Ar, Rl, R ? und R wie oben definiert sind. Das Zwischenprodukt (V) kann isoliert und der nächsten Reaktion, d. h. dem Ringschluss unter Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100 und 250 C ohne Lösungsmittel oder in einem der obigenLösungsmittel inGegenwart eines der obigen sauren Katalysatoren unterworfen werden.
Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig. Das Zwischenprodukt der Formel (V) kann auch nach einem andern Verfahren nicht erfindungsgemäss erhalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin x-SH,-S-CH oder-NH bedeutet und Ar, Rl und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R wie oben definiert ist, in einem der obigen Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Gegenwart eines der obigen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur umsetzt. Die erhaltene Verbindung (V) kann dann, wie unter (E) beschrieben, erfindungsgemäss zu einer Verbindung (I) cyclisiert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel (VI) mit Hydrazin, gewöhnlich in einem der oben angeführten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines der obigen sauren Katalysatoren, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur hergestellt werden. Diese Umsetzung kann im speziellen wie folgt durchgeführt werden : 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4] diazepin (l) 8 ml Hydrazinhydrat werden zu einer Suspension von 32, 1 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin-2-thion in 200 ml Methanol zugesetzt. Mehrere Minuten langes Rühren verwandelt die Suspension in eine homogene, rote, durchsichtige Lösung. Dann beginnen sich Kristalle abzuscheiden.
Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 h und anschliessender Eiskühlung werden die Kristalle abgesaugt und gut mit Methanol gewaschen, wobei 28, 6 g der nahezu reinen Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid schmelzen die Kristalle bei 214 bis 2160C (Zers. ).
(2) 1 mlHydrazinhydrat wird zu einer Lösung von 3, 4 g 2-Methylthio-5-0-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno- [2, 3-e][1, 4]diazepin in 70 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Tetrahydrofuran rekristallisiert, wobei 2, 4 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Fp. 214 bis 2160C (Zers.) erhalten werden.
(3) 1, 5 ml Hydrazinhydrat werden zu einer Lösung von3, l g 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno- [2, 3-e] [1, 4] diazepin und 0, 6 ml Eisessig in 50 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Dimethylformamid rekristallisiert, wobei 2, 3 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Fp. 214 bis 2160C (Zers.) erhalten werden.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt :
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2-Hydrazino-5-phenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3- e] [1, 4] diazepin, Fp. 197 bis 1980C (Zers.) ;
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[2, 3- e] [l, 4] diazepin,.2-Hydrazino-5-o-bromphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin,
Fp. 189 bis 190 C.
Die Isolierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel (II) vor der Umsetzung mit einem Säurederivat (III) ist nicht unbedingt notwendig. Die Verbindungen der Formel (I) können daher auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit Hydrazin und anschliessende Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel (II), ohne dieselbe zu isolieren, mit dem Säurederivat (III) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach einer der folgenden Methoden (a) bis (c) hergestellt werden :
Methode (a). Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen (VI) dienen, in denen X = NH. Es besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, Rl und R wie oben definiert sind, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Ticals alsDehydratisierungs-Katalysator reagieren lässt. So wird z. B. 2-Ami- no-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno 2, 3-e] [1, 4] diazepin vom Fp. 247 bis 248 C erhalten.
Verbindungen der Formel (VI), in denen X =-NH , zeigen Tautomerie :
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wobei Ar, R l und R2 wie oben definiert sind. In dieser Beschreibung werden diese Verbindungen jedoch als die 2-Amino-Verbindungen der Formel (IX) bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können z. B. nach den in den deutschen Offenlegungsschriften 2107356 und 2144105 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch intramolekulare Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, Rl und RI wie oben definiert sind.
Methode (b). Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), in denen X =-SH, angewendet werden. Es besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel (VIII) mit Diphosphorpentasulfid (PSg) in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder deren Gemischen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur umsetzt. Ein spezielles Beispiel ist folgendes : 32 g P Sg werden zu einer Lösung von 40 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4]- diazepin-2-on in 20 ml Pyridin zugesetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei 600C gerührt und dann abkühlen gelassen.
Dann wird die Reaktionsmischung in 2 l Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform kristallisiert, wobei 31, 4 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l, 2-dihydro-3H-thieno [2, 3-e] [ l, 4] diazepin-2-thion als gelbe Kristalle, Fp. 198 bis 1990C (Zers.) erhalten werden.
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:5- (3-Pyridyl)-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion, Fp. 188 C (Zers. ).
Auch bei den Verbindungen der Formel (VI), in denen X =-SH, tritt Tautomerie auf :
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(XII) (XIII) worin Ar, Ri und R2 wie oben definiert sind. In dieser Beschreibung werden diese Verbindungen jedoch als Thionverbindungen der Formel (XIII) bezeichnet.
Methode (c). Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), in denen X = -S - CH3'angewendet werden. Es besteht darin, dass eine Thionverbindung der Formel (XIII), hergestellt nach obiger Methode (b), zuerst durch Behandeln mit einem alkalischen Metallisierungsmittel wie Natriummethoxy oder Natriumamid in einem Lösungsmittel in ein Alkalimetallsalz übergeführt und dieses dann ohne Abtrennung mit einem Methylierungsmittel wie Methyljodid umgesetzt wird. Ein spezielles Beispiel wird nachstehend angegeben : 1, 7 g Natriummethoxyd werden zu einer Lösung von 10 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H- - thieno[ 2, 3- e] [1, 4] diazepin-2-thion in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und die resultierende Mischung wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen, die wässerige Mischung mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
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unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt werden. Das reine Produkt ist gleichfalls ein viskoses Öl.
Die Verbindungen der Formel (I) können in üblicher Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Malein-oder Fumarsäure umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze sind ausgezeichnet geeignet für Narkose-Potenzierung, Unterdrückung von Aggressionsverhalten und als Anticonvulsans, wie z. B. durch die folgenden Tests an der am meisten bevorzugten Verbindung, l-Methyl-6-o-chlorphenyl-8- -äthyl-4H-s-triazolo [ 3, 4-c] thieno [2, 3- el [1, 41 diazepin nachgewiesen wurde : (I) Narkose-Potenzierung.
Der Einfluss einer 30 min-Vorbehandlung mit der Testverbindung auf die Wirkung von 40 mg/kg (sub- narkotische Dosis) Hexobarbital wurde an Gruppen von je 6 männlichen Mäusen untersucht. Der Effekt der Narkose-Potenzierung durch die Testverbindung wurde durch das mehr als 30 sec andauernde Fehlen des "righting reflex" bestimmt. Der Reflex wurde 15 und 30 min nach der Verabreichung von Hexobarbital untersucht. Wenn innerhalb der obigen Zeit kein Reflex beobachtet wurde, wurde der Prozentsatz der Narkose-Potenzierung mit 1000/0 bewertet, und der PDg-Wert (die für 501o Potenzierung erforderliche Dosis der Testverbindung) wurde graphisch mit 0, 8 mg/kg ermittelt.
(II) Unterdrückung des Aggressionsverhaltens.
Aggressive Episoden wurden bei Mäusen nach der Methode hervorgerufen, die von Tedeschi et al. in Journal of Experimental Therapeutics, Vol. 125, W [1959], S. 28 ff beschrieben wurde. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) erhielten die Testverbindung 60 min bevor sie einen 3 min dauernden elektrischen
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verbindung angesehen. Bei den Kontrollmäusen von 81 Paaren waren unter den gleichen Bedingungen im Durchschnitt 8, 7-mal Aggressionsepisoden aufgetreten. Der ED .-Wert, die zur Unterdrückung von 50% der kämpfenden Paare erforderliche Dosis, wurde graphisch mit 0, 4 mg/kg ermittelt.
(III) Anticonvulsans-Effekt.
Pentylentetrazol (150 mg/kg) wurde Gruppen von 6 Mäusen 15 min nach intraperitonealer Verabreichung der Testverbindung subkutan gegeben. Die im Verlauf von 3 h nach der Verabreichung des Pentylentetrazols verendeten Mäuse wurden gezählt ; der ED-Wert, die zur Herabsetzung der Zahl der toten Mäuse um 50% erforderliche Dosis, wurde graphisch mit 0, 12 mg/kg ermittelt.
Im Hinblick auf verschiedene Tests, einschliesslich der oben angeführten, können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze gefahrlos auf
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oralem Wege als leichte Tranquilizer (angsthemmend e Drogen) für die Behandlung von Neurosen, Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen in Form eines pharmazeutischen Präparates mit einem geeigneten gebräuchlichen pharmazeutischen Träger oder Adjuvans verabreicht werden, ohne nachteilige Wirkungen auf den Patienten. Die pharmazeutischen Präparate können jede gebräuchliche Form wie Tabletten, Kapseln oder Pulver haben.
Die Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihres Salzes für den etwachsenen Menschen beträgt gewöhnlich ungefähr 2 bis 24 mg, in einer einzigen oder mehreren Dosen, sie kann jedoch je nach Alter, Körpergewicht und/oder Schwere der zu behandelnden Zustände sowie der Ansprechbarkeit auf das Medikament variieren.
Beispiel l : 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo [3, 4-c] thienof ; 2, 3-e] [1, 4] diazepin (a) Eine Suspension von 3, 2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e][l, 4] diazepinin 20 ml Äthylorthoformiat wird bei ungefähr 800C gerührt. Nach ungefähr 30 min verwandelt sich die Reaktionsmischung in eine orange-gelbe, durchsichtige Lösung. Das Rühren wird bei derselben Temperatur noch weitere 30 min fortgesetzt. Dann werden das gebildete Äthanol und überschüssiges Äthylorthoformiat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthylacetat kristallisiert.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Toluol rekristallisiert, wobei 2, 7 g der Titelverbindung als farblose Nadeln, Fp. 153 bis 154 C, erhalten werden.
(b) Eine Mischung von 3, 2 g2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4]diazepinund 2, 5 g Formiminoäthylätherhydrochlorid in 100 ml Chloroform wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min unter leichtem Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Chloroformphase mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Zusatz einer kleinen Menge Äthylacetat kristallisiert. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol rekristallisiert, wobei 2, 1 g Titelverbindung als farblose Nadeln, Fp. 153 bis 1540C, erhalten werden.
(c) Eine Mischung von3 g2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4] diazepin, 2, 5g Formamidinhydrochlorid und 3 g 2-Methylimidazol wird 10 min auf 1600C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol rekristallisiert, wobei 2, 4 g Titelverbindung als farblose Nadeln, Fp. 153 bis 154 C, erhalten werden.
(d) Eine Mischung von 3, 2 g 2-Hydrazino-5-0-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno[ 2, 3-e] [ 1. 4] diazepin und 20 mlAmeisensäure wird über Nacht stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen, die wässerige Mischung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol rekristallisiert, wobei 2. 1 g Titelverbindung als farblose Nadeln, Fp. 153 bis 154 C, erhalten werden.
(e) Eine Suspension von 6, 1 g 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e][l, 4] diazepin in 150 ml Methanol wird mit 2, 4 g 2-Methylimidazol und 25 ml einer 1 ml Hydrazinhydrat enthaltenden Methanollösung versetzt. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden dieser Mischung 4, 5 g Äthylorthoformiat und 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die gesamte Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und die wässerige Mischung mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol rekristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Nadeln, Fp. 153 bis 1540C, erhalten wird.
Beispiel 2 : 1-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo [3, 4-c] thieno 2, 3-e] [1, 4] diazepin (a) Eine Suspension von 6, 4 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4] diazepinin 100 ml Äthanol wird mit 16 g Äthylorthoacetat und 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und die Mischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung versetzt und die wässerige Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, und der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Aceton kristallisiert.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus einer Mischung von Ligroin und Aceton rekristallisiert, wobei 6, 1 g der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver, Fp. 147 bis 148 C, erhalten werden.
(b) Eine Mischung von 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin und 2, 5 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid in 100 mIChloroform wird beiRaumtemperatur gerührt und dann 30 min unter leichtem Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Chloroformphase mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 mlAceton und 2 ml 30loigem äthanolischemchlor- wasserstoff versetzt ; die resultierende homogene Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Äthanol
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rekristallisiert, wobei 2, 8 g des entsprechenden Dihydrochlorids der Titelverbindung als farblose, stark hygroskopische Körner erhalten werden. Dieses Produkt beginnt bei 1750C zu schäumen und zersetzt sich bei 194 bis 196 C.
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schung mit Wasser versetzt, die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das hiebei ausgefallene rohe kristalline Produkt wird aus einer Mischung von Ligroin und Aceton rekristallisiert, wobei 2, 1 g der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver, Fp. 147 bis 148 C, erhalten werden.
(d) Eine Suspension von 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin in 100 ml Chloroform wird mit 3 g Acetamidinhydrochlorid und 2, 8 g 2-Methylimidazol versetzt und die resultierende Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser ver-
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Wasser zugesetzt, die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wird aus einer Mischung von Ligroin und Aceton rekristallisiert, wobei 1, 2 g der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver, Fp. 147 bis 148 C, erhalten werden.
(e) Eine Mischung von 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin, 50 g Thioacetamidundl mikonz. Schwefelsäure wird 10haufl90 C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, die wässerige Mischung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 20 ml Aceton und 2 ml 30% iger Chlorwasserstoffsäure versetzt ; die resultierende Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Äthanol kristallisiert, wobei 2, 4 g des entsprechenden Dihydrochlorids der Titelverbindung als farblose Körner erhalten werden. Dieses Produkt beginnt bei 175 C zu schäumen und zersetzt sich bei 194 bis 1960C.
(f) EineLösungvon3, 2 g2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [l, 4] diazepinundl ml Essigsäureanhydrid in 100 ml Chloroform wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Chloroformphase mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, und das Rohprodukt
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Dieses Produkt (3, 0 g) wird 20 min auf einem auf 2050C gehaltenen Bad erhitzt, während mittels einer Saugflasche eine schwache Saugwirkung angewendet wird. Nach dem Abkühlen wird Äthylacetat zugesetzt, die resultierende Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Aceton kristallisiert und das Rohprodukt aus einer Mischung von Ligroin und Aceton rekristallisiert, wobei 1, 8 g Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver, Fp. 147 bis 1480C, erhalten werden.
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temperatur gerührt und dann 2 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und das rohe Produkt aus einer Mischung von Toluol und Chloroform rekristallisiert, wobei 3, 1 g 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-ee] - [1, 4J diazepin, Fp. 200 bis 2010C (Zers.). erhalten werden.
(g) 10 ml einer Chloroformlösung, welche 0,8 g Acetylchlorid enthält, werden tropfenweise zu einer Lösung von 3, 2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin und 1 ml Triäthylamin in 60 ml Chloroform zugesetzt und die resultierende Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Chloroformphase nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus
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die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Mischung mit konzentriertem wässerigem Ammoniak neutralisiert.
Das abgeschiedene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser ge-
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waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Aceton kristallisiert und das Rohprodukt aus einer Mischung von Ligroin und Aceton rekristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloses, kristallines Pulver, Fp. 147 bis 1480C, erhalten wird.
Beispiel 3 : l-Methyl-6-phenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo- [3, 4-c] -thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin
Eine Mischung von 2, 8 g2-Hydrazino-5-phenyl-7-äthyl-3H-thieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin, 50 g Acetamid und 1 ml konz. Schwefelsäure wird 15 min bei 1900C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, die wässerige Mischung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagelkolonne unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol (100 : l) als Elutionsmittel gereinigt.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck konzentriert und das so erhaltene rohe kristalline Produkt wird aus einer Mischung von Chloroform und Ligroin rekristallisiert, wobei 0, 6 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, Fp. 166 bis 1670C, erhalten werden.
Beispiel 4 : 6-Phenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo- [3, 4-c] -thieno [2, 3- e] [1, 4] diazepin
1, 5 ml Hydrazinhydrat werden zu einer Lösung von 5, 7 g 5-Phenyl-7-äthyl-1, 2-dihydro-3H-thieno- [2, 3- e] [1, 4] diazepin-2-thion in einer Mischung von 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann mit 14, 8 g Äthylorthoformiat und 2 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt und die ganze Mischung wird 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und die wässerige Mischung mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ligroin kristallisiert, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wird, die nachRekristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Ligroin bei 153 bis 1540C schmelzen.
Nach der Arbeitsweise der obigen Beispiele, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der jeweiligen
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(5) 1-Methyl-6-o-chlorphenyl-7, 8, 9, 10-tetrahydro-4H-s-triazolo [3, 4-el- [11-benzothieno [2, 3-el [ 1, 41- diazepin ; enthält 0, 5 Mol Kristallisations-Äthanol, wird von 85 C an feucht und schmilzt bei 120 bis 1240C unter
Zersetzung ; (6) 6-Phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-s-triazolo[3,4-c][1]benzothieno[2,3-e][1,4] diazepin,
Fp. 222 bis 2230C ; (7) 6-o-Chlorphenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][1,4] diazepin,
Fp. 193 bis 1940C ; (8) 6-Phenyl-7,8-dimethyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][1,4] diazepin,
Fp. 195 bis 1960C ;
(9) 1,7,8-Trimethyl-6-o-chlorphenyl-4H-striazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][1,4] diazepin,
Fp. 197 bis 198 C ;
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(15) 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo 3, 4-c] thieno[ 2, 3-e] [1, 4] diazepin,
Fp. 158 bis 159 C ; und
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3- e] [l, 4]PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Triazolothienodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel
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worinAr eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe ; Rl und R2 jeweils einwasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Rl und R2 zusammen eine Tetramethylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe bedeuten, und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, Rl und R2 wie oben definiert sind,
mit einer Säure der allgemeinen Formel
R-COOH, (III) worin R wie oben definiert ist, oder einem funktionellen Derivat derselben umsetzt, wobei ein gegebenenfalls
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