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Neue Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende
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Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate
einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel! die
diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
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In der Literatur wurde schon über substituierte Imidazole mit pharmakologischen
Wirkungen berichtet. So wurden 2- bzw. 5-Amino-imidazole, 2-Mercaptoimidazole, 2-substituierte
4,5-Diarylimidazole, Imidazolyl-(1)-alkancarbonsauren und deren Ester und schließlich
cyclische 1-Thiocarbamoyl-imidazole als Wirkstoffe für die Arzneimittelherstellung
beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die antiinflammatorische
Wirkung, die bisweilen von mehr oder weniger starken analgetischen und antipyretischen
Effekten begleitet ist.
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Ferner sind zwei 5-(2-Benzimidazolyl)-tetrazole bekannt, die am Imidstickstoff
des Benzimidazolsystems ein Wasserstoffatom bzw. eine Methylgruppe tragen.
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Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulostatische Wirkung untersucht
worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos.
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Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von photographischen
Emulsionen durch Ausfällen von Silberhalogenid in wässerigem Medium in Gegenwart
einer Verbindung Z-A-X, in der zwei gegebenenfalls substituierte, Heterocyclen direkt
oder über einen Alkylenrest miteinander verbunden sind.
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In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste Z und X sind unter
anderem auch Imidazol, Benzimidazol und Tetrazol genannt. Ein Imidazolyl- oder Benzimidazolyl-tetrazol
ist aber dort nicht offenbart.
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Es wurden nun durch Verknüpfung des Imidazolsystems mit dem Tetrazolring
neuartige Verbindungen der allgemeinen Formeln(I) und (II) (siehe Formelblatt) gefunden,
in denen R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils
bis zu k C-Atomen im Alkoxyteil substituiert ist, oder einen Aralkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Arylrest, wobei das aromatische System
dieser Reste bevorzugt Phenyl ist und gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste
Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 0-Atomen, Halogen oder N02 substituiert
ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu zwei Heteroatomen
der Gruppe 0, N und S, wovon höchstens eines von Stickstoff verschieden ist oder
einen durch einen solchen HetertrOmaten substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomee,
R und R3 a) gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Aryl-, vorzugsweise
Phenylrest, der gegebenenfalls durch mindestens einen der Reste Alkyl, Alkoxy, Rlogenalkyl
mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO2, substituiert ist, oder b) zusammen
einen -CH=CH-CH-CH-Rest, in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome
durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu h C-Atomen, Halogen oder N02
substituiert ict, A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette und R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl mit jeweils
bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder einen Arylrest bedeuten, wobei R stets verschieden
von Wasserstoff und Methyl ist, wenn der -CH=CH-CH=CTI-Rest unsubstituiert ist und
A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt Gegenstand der Erfindung sind auch
die physiologisch verträglichen Salze. Dies können die Säureadditionasalze oder
- falls Wasserstoff bedeutet - die Alkali- und Erdalkalisalze sowie Ammoniumsalze
einschließlich solcher von organischen Basen sein.
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In R1 sind unter 'Phenylalkoxy" Reste der Art Benzyloxy und Phenäthoxy
zu verstehen. Geeignete Aralkylreste sind z.3. gegebenenfalls substituiertes Benzyl,
Phenäthyl und Benzhydryl und geeignete heterocyclische Reste sind z.B. Thenyl, Thienyl,
Furyl, Furfuryl, Pyridyl, Picolyl, Imidazolyl, Imidazolylmethyl, Pyrrolyl, Pyrrolylmethyl,
Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Oxazolyl, Oxazolylmethyl, Diazinyl, Diazinylmethyl,
wie Pyridazinyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinyl, Pyrazinylmethyl.
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Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind solche, in
denen R einen Alkylrest mit bis zu 3 0-Atomen, einen Alkoxyalkylrest oder einen
Phenylalkoxyalkylrest mit mindestens 8 C-Atomen oder einen gegebenenfalls mit Halogen
oder Alkoxy substituierten Aralkylrest mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl- und
6 C-Atomen im aromatischen Teil oder einen gegebenenfalls mit Alkyl oder Halogenalkyl
substituierten Phenylrest mit jeweils 1 bis 2C-Atomen im Alkylteil, R2und R3 a)
Alkylnste mit bis zu 2 C-Atomen oder Phenylgruppen, oder b) zusammen einen -CH=CH-CH=CH-Rest,
in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome durch Methyl, Methoxy,
Chlor oder NO2 substituiert ist, und A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrücke
mit 1 bis 3 C-Atomen R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
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Besonders bevorzugt sind 2-(5-Tctrazolylmethyl)-imidazol, das gegebenenfalls
in 1-Stellung des Imidazolrings mit Methyl, Isopropyl, Benzyl oder o-Tolyl substituiert
ist, oder 1-Benzyl-2-(5 tetrazolyl)-imidazol
Die erfindungsgemäßen
Verbindunger, besitzen wertvolle pçarmakologische Eigenschaften, wobei ihre starke
antiurikopathische Aktivität im Vordergrund steht. Daneben zeigen sie auch analgetisehe
Effekte. Hervorzuheben sind außerdem ihre außergewöhnlich geringe Toxizität und
gute Magenverträglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären
Nebenwirkungen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei dem man die Cyangruppe an sich bekannter
Nitrile der Formel tII) (siehe Formelblatt), in der R , R , R3 und A die oben angegebene
Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einen Tetrazolring umwandelt. Dies
kann z.B. in der Weise erfolgen, daß man diese Nitrile in üblicher Weise unter Ausschluß
von Feuchtigkeit entweder in Imidoester oder unmittelbar - gegebenenfalls auch über
die Säureamide als Zwischenstufe - in Imidchloride überführt und diese mit Stickstoffwasserstoffsäure
oder Aziden zu den erfindungsgemäßen Tetrazolen umsetzt.
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Auch die aus den Nitrilen III durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff
zugänglichen Thioamide lassen sich nach üblichen Verfahren mit Aluminiumazid zu
den entsprechenden Tetrazolen cyclisieren.
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feine andere, ebenfalls mehrstufige und daher weniger bevorzugte Verfahrensvariante
zur Darstellung der erfindungsgemäßen Tetrazole besteht in genannten, der Umwandlung
der Nitrile III entweder in die Imidoester oder Imidchloride und deren weitere Umsetzung
zu den Amidrazonen (bisher als Hydrazidine bezeichnet), die anschließend mit salpetriger
Säure oder einem Alkylnitrit unter Ringschluß umgesetzt werden, oder in Säurehydrazide,
die sich in alkalisches
Milieu mit Diazoniumsalzen mit intermediär
entstehende Tetrazene cyclisieren lassen. Im letzten Fall erhalt man Verbindungen
, in denen 4 R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
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Ein weiteres mögliches Verfahren ist die direkte Umsetzung der Nitrile
III mit Hydrazin zum Zwischenprodukt Amidrazon (Hydrazidin), das ohne Zwischenisolierung
mit salpetriger Säure oder Alkylnitrit zum Tetrazol umgesetzt wird.
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Hitriliumsalz, die man durch Alkylierung der Nitrile III, z.B. mit
Trialkyloxoniumsalzen gewinnt, reagieren mit Aziden ebenfalls zu Tetrazolen der
ForneTn (T) und(II).
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Man kann auch die aus den Nitrilen III über die Imidoester oder lmidchloride
mit Ammoniak leicht herstellbaren Amidine nit salrotriger c;:ure zu an beiden Stickstoffatomen
nitrosierten Zwischenprodukten umsetzen, die unter reduktiven Bedingungen, z.B.
in Gegenwart von Natriumamalgam, zu den Tetrazolen cyolisiert werden.
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Das bevorzu,gte Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist jedoch die einstufige Reaktion der Nitrile III mit Aziden oder freier Stickstoffwasserstoffsäure
zu Produkten der Formeln (I) bzw. (II) mit einem Tetrazolring, in denen R4 Wasserstoff
bedeutet, worauf man diese gegebenenfalls mit üblichen Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln
in in der Stellung von R a]kyliert oder aryliert und isoliert. Durch Addition physiologisch
verträglicher Säuren können die entsprechenden Säureadditionsalze oder, wenn R Wasserstoff
bedeutet, statt dessen auch Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze hergestellt werden.
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Diese erfindungsgemäße einstufige Umsetzung der Nitrile III zu den
Tetrazolen kann z.B. in der Weise erfolgen, daß man die Stickstoffwasserstoffsaure
gesondert herstellt und anschließend die Cycloaddition an die Cyan-Komponente in
der Lösung eines Alkohols, eines aronatischen Kohlenwasserstoffs oder auch eines
der weiter unten genannten aprotischen Lösungsmittel im geschlossenen Gefäß bei
erhöhten Temperaturen, z.E.
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80 bis 150°C vorzugsweise zwischen 100 und 150°C durchführt. Als Alkohole
*) wobei der Begriff Alkylierungsmittel auch Aralkylierungsmittel einschließt,
kommen
z.B. einwertige Alkohole mit 1 bis 6 0-Atomen, wie Methanol, Äthanol, die Propanole,
Butanole, Pentanole und Hexanole und als aromatische Kohlenwasserstoffe z.B. Benzol,
Toluol und Xylol in Frage.
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Man kann ach auf die getrennte Darstellung der Stickstoffwasserstoffsäure-Lösungen
verzichten und die Nitrile ohne Schwierigkeiten durch Erhitzen unter Rückfluß mit
Alkaliaziden, beispielsweise Natriumazid, in Gemischen aus Eisessig und eine Alkohol
umsetzen. ei beiden Ausführungsformen kann die Reaktionsdauer bis zu einigen Tagen
betragen.
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Besonders vorteilhaft erzeugt man Ammoniumazid und/oder Stickstoffwasserstoffsäure
aus Natriunazid und Ammoniumsalzen starker Säuren z.B.
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Ammoniumbromid, vorzugsweise Ammoniumchlorid in situ und setzt dieses
mit den NitriLen z.B. in 2 bis 24 Stunden, mit guten Ausbeuten zu den Tetrazolen
um. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, insbesondere
Dimethylformamid, aber auch Dimethylsulfoxyd verwendet, die anorganische azide in
bemerkenswertem Umfang zu lösen vermögen. Diese Reaktion wird bei Temperaturen von
Eo bis 150°C, vorzugsweise jedoch 100 bis 130°C durchgeführt und durch uren, wie
euloonsäuren, überschüssige Stickstoffwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, beispielsweise
P,F3 oder AlCl3. stark katalysiert. Die Isolierung der Endprodukte bereitet keine
Schwierigkeiten; man trennt die anorganischen Salze nach dem Abkühlen durch Filtration
ab, entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck und kristallisiert
den Rückstand direkt oder nach Überführung in ein Salz aus geeigneten Lösungsmitteln
um. ITierfür konren beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsoureester und -amide,
Äther, Ketone, Nitrile und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, infrage.
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Das als Ausgangsstoff dienende Nitril III riuß nicht immer per se
in der Reaktion eingesetzt werden, sondern kann auch aus verschiedenen, literaturbekannten
Vorprodukten intermediar erzeugt werden, z.B. aus dem entsprechenden Imidazolaldehyd
und stickstoffwassestoffsäure (chridt-Umlagerung), oder aus einem Aldoxim durch
Dehydratisierung, z.B. in heißen-Dimethylformamid, gewonnen werden. Es ist hierbei
nicht erforderlich das gewonnene Nitril zu isolieren; es kann vielmehr auch in Lösung
- z.B.
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in statu nascendi - unmittelbar in das Tetrazol übergeführt werden.
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Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen Alkylierungsmittel,
vor allem Alkylhalogenide und Dialkylsulfate, wobei man in der Regel von den Alkali-
oder Erdalkalisalzen der Tetrazole ausgeht, auch Diazoalkane sind geeignet, z.B.
Diazom-ethan, -äthan, -propan oder -butan, mit denen die Alkylierung, vorzugsweise
durch unmittelbare Einwirkung auf die Tetrazole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln
durchgeführt wird. Besonders bewährt sich das Arbeiten in alkoholischer Lösung.
Bei dem Arbeiten mit Diazoalkanen kann die alkoholische Lösung,zu der man die atherische
Diazoalkanlösung z.B.
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bei Temperaturen zwischen -16 und etwa +300C hinzufügt, eine untergeordz.B,
nete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmengeibis zu 10 Vor % enthalten.
In der Regel entstehen bei allen Ausführungsformen des erfindungsgemaßen Verfahrens
Gemische aus 1- und 2-substituierten Produkten gemäß Formeln (I) bzw. (II), die
sich durch übliche Trennverfahren, z.B. fraktionierte Destillation, fraktionierte
Kristallisation und/oder präparative Säulenchromatographie voneinander trennen lassen.
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Verbindungen der Formeln (I) und (11), bei denen R 1 Wasserstoff ist,
lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäßen Produkten gewinnen, in denen R eine
abspaltbare Gruppe darstellt. Beispiele für leicht eliminierbare Reste sind einmal
die Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylreste, bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrest,
die z.B. hydrolytisch abgespalten werden können, und zum anderen die Benzylgruppe,
die z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem
Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird.
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Die Herstellung physiologisch vertraglicher Salze aus den Verbindungen
der Formeln 1 und II erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen,
nicht-toxischen Saureadditionssalzen kommen sowohl anorganische als auch organische
Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-,
Benzolsulfon-und p-Toluolsulfonsäure infrage. Die Verbindungen, in denen R4 ein
Wasserstoffatom darstellt, bilden mit basischen Reagentien, wie Hydroxyden, Alkoholaten,
Carbonaten und Hydrogencarbonaten stabile, größtenteils wasserlösliche Alkali- und
Erdalkalisalze. Auch mit speziellen organischen Basen, beispielsweise Äthanolamin,
Diäthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan oder N-Methylglucamin, lassen sich
wasserlösliche, nahezu neutral reagierende Salze herstellen.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und II und ihre physiologisch
verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel
Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trãgerstoffen
verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung
von Mensch und Tier, die aus wenigstens einer Verbindung der Formel I oder II, gegebenenfalls
in Form von deren physiologisch verträglichen Salzen bestehen oder diesen Wirkstoff
enthalten.
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Sie sind in der Regel neben den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen
Trager-und Verdünnungsmitteln vorhanden. Die Präparate können oral, rectal oder
parenteral appliziert werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete
feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate,
Pulver, Tabletten, Kapseln, z. B. in Form von Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit
protrahierter Wirkstoff-Freigabe.
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Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. Magnesiumcarbonat,
verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Gelatine, tierische und
pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt.
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Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt
werden, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis des Wirkstoffes enthält. Insbesondere
Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten
dar. Jede Dosierungseinheit kann bis zu looo mg, bevorzugt jedoch lo bis 200 mg
des aktiven Bestandteils enthalten.
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Für die Therapie von Purinstoffwechselstörungen (siehe Tabelle 1)
werden zweckmäßig in Abhängigkeit von der Wirksamkeit am Menschen Dosen von 0,1
bis loo mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg, verabfolgt.
Dies kann in Einzelgaben oder in unterteilten Dosen geschehen.
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Für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit
zwischen 7 und 7000 mg, vorzugsweise loo bis 500 mg. In bestimmten Fällen können
auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der
Verbindungen der Formel I und II sowie von deren Salzen liegt in der Kombination
mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, Analgetika,
Diuretika, Antihypertensiva, Spasmolytika, ferner Vitaminen und Coffein.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II erfüllen alle
Anforderungen, die heutzutage an ein gutes Antiurikopathicum gestellt werden.
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Neben einer starken, sehr ausgeglichenen urikosurischen und hypourikamischen
Wirkung wurde gleichzeitig eine günstige Beeinflussung der Nierenfunktionen, wie
eine Erhohung der Diurese, eine Steigerung der Salurese und ein Anstieg der Ausscheidung
von endogenem Creatinin beobachtet.
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Diese gute pharmakologische Wirkung auf den Purinstoffwechsel, die
sich in einer verstärkten renalen Harnsäureausscheidung, einer Hemmung der Harnsãurede-novo-Synthese
in der Leber und einem Anstieg des Harnsãure-Clearance-Wertes (Urinwert: Serumwert)
ausdrückt, ließ sich in verschiedenen Modellsituationen an männlichen Wistar-Ratten
ohne störende Nebenwirkungen auf den Lipidstoffwechsel, das kardiovaskulare System
und den Intestinaltrakt nachweisen. Die Verbindungen können deshalb als therapeutische
Mittel für verschiedene Purinstoffwechselstörungen, insbesondere zur Behandlung
der primären und sekundären Gicht, eingesetzt werden. Tabelle 1 gibt einen zusammenfassenden
Überblick über infrage kommende Indikationsgebiete.
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In zivilisierten Ländern treten die angefuhrten Erkrankungen bei 2
% der männlichen und 0,2 bis 0,7 z der weiblichen Bevölkerung auf. Der Trend der
Erkrankungshaufigkeit weist eine steigende Tendenz auf. Die Therapie der Hyperurikämien
muß nicht nur als eine notwendige Korrektur von genuinen Stoffwechselentgleisungen,
sondern vielmehr auch als die Beseitigung eines der vielen Risikofaktoren für arteriosklerotische
Erkrankungen betrachtet werden.-
Tabelle 1 Pathophysiologische
Ursachen der Hyperurikämie A. Erhöhte Sysnthese der Harsäure a) Hyperprodiktionsgicht
1-erhöhte Aktivität der de-novo-Synthese (z.B. Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase)
2- Überrernährung-erhöhte Kalorienzufuhr b) Lesh-Nyhan-Syndrom, genetischer Enzymmangel:
Fehlen der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase c) Lymphoproliferative Erkrankungen
d) Zytostatische Therapie e) Glykosen-Speicherkrankheit f) Sichelzellanämie B. Senkung
der renalen Ausscheidung der Harnsäure a) alle Erkrankungen der Niere die zur Senkung
der glomerulären Filtration oder tubulären Sekretion führen bensonders beim: 1.
akuten Nierenversagen (Hämodialyse) 2. Blevergiftung 3. als Folge der in A. genannten
Hyperurikämie: Entstehung der interstitiellen Nephritis-Störungen der regulatorischen
Funkticnen der Niere b) kompetitive Hemmung der Ausscheidung durch andere organische
Verbindungen oder Pharmaka 1. Thiaziddiuretika, Paraaminohippursäure, Urikosurika
in niedrigen Dosierungen 2. Laktazidose 3. Katoazidose 4. Glykogen-Speicherkrankheit
C. Stoffwechsel-oder Kreislauferkrankungen 1. Lipidstoffwechselstörungen 2. Diabetes
3. Hypertonie 4. Koronarsklerose
Die urikosurische und hypourikämische
Wirkung läßt sich tierexperimentell sn der Oxonat-Ratte (G. Bonardi und A. Vidi,
Pharm. Res.
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Comm. 5, 125 (1973); R Bluestone et al., Israel J.Med. Sci. 9,5 (1973)
und J; Musil und J. Sandow " Amino Acids and Uric Acid Transport" (Editor S. Silbernagl
et al), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, Seiten 227 bis 236) nachweisen. Bei
dieser Versuchsanordnung wird die Urikaseaktivität der Rattenleber durch die Applikation
von Kaliumoxonat (Kaliumsalz der 2,4-Dihydroxy-1,3,5-triazin-(6)-carbonsäure) gehemmt
und dadurch eine gichtähnliche Purinstoffwecbselstörung induziert. Die Anwendung
dieses Tiermodells erfolgt in sei verschiedenen Varianten.
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1. Dierese-Versuch Die Tiere wurden 18 Stunden vor Versuchsbeginn
getrennt voneinander in Stoffwechelkäfige gesetzt. Gleichzeitig bot man ihnen eine
0,5 %ige Kaliumoxonat-Lösung zum Trinken ad libitum an. Am 1. Versuchstag wurden
zunächst die gesammelten Urinproben entnommen (Leerwert), danach erfolgte die Appl
R ation der zu prüfenden Substanzen in 0,5 zeiger Kaliumoxonatlösung per Schlundsonde
in den Magen. In gleicher Weise verfuhr man am 2. Versuchstag. Nach Entnahme der
24-Stunden-Urine (1. Probe nach PrE-paratgabe) wurden die Prüfsubstanzen ein zweites
Mal per Schlundsonde appliziert Am 3. Versuchstag wurden die Tiere unmittelbar nach
dem Einsammeln der in den vorangegangenen 24 Stunden angefallenen Urinproben (2.
Probe nach Präparatgabe) getötet und entblutet. Sowohl in dem gewonnenen Serum -
als auch Urinproben wurde neben einer großen Anzahl von Stoffwechselparametern die
Harnsäurekonzentration - mit Hilfe der Urikasemethode (Uricaquant, Boehringer Mannheim)
enzymatisch bestimmt.
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2. Kombinierter Stoffwechselversuch Diese Versuchsanordnung unterscheidet
sich von dem unter 1. beschriebenen Diureseversuch lediglich durch die Applikationsart
des Urikasehemmers Die Tiere tranken während des ganzen Versuchs Wasser und bekamen
das Kaliumoxonst in einem speziellen Futtergemisch, bestehend aus normaler Hattenstandarddiät
der 5 % Fruktose, 3 % Harzsäure, 2 Z Kaliumoxonat und 0,1 % Süßstoff beigemischt
wurden. Die Applikation der zu untersuchenden Präparate und die Analyse der Urinproben
vom 1., 2. und 3. Versuchstage sowie der am 3. Versuchstage gevonnenen Serumproben
erfolgte in der beim Diureseversuch beschriebenen Weise.
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Die Ergebnisse aus beiden Versuchs anordnungen sind in der Tabelle
2 zusammengestellt. Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
die Harnsäureausscheidung im Urin deutlich erhöhen und die Harnsaurekonzentration
im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergleichspräparat Allopurinol klar
überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Werte ergibt sich für die aufgeführten
Verbindungen mit Dosen von 25 mg/kg per os eine mindestens 2 bis 4-fach stärkere
Wirkung als nach peroraler Gabe von 50 mg/kg des Vergleichspräparates.
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Ein weiterer Vorzug der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in
ihrer außerordentlich niedrigen Toxizität. So liegt die an Ratten bei oraler Applikation
per Schlundsonde über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität bestimmte
akute Toxizität (LD50) beispielsweise für die Verbindungen aus Beispiel 1 und 24
oberhalb 3150 bzw. 4000 mg/kg.
Tabelle 2: Antiurikopathische Wirkung
| Harnsäureauscheidung im Urin Serum-Harnsäure |
| Test Verbindung n Dosis |
| aus in 1.Tag 2.Tag 3.Tag mg% % der |
| Beispiel mg/kg Kontrolle |
| 1 Kontrollgrupe 8 - 2,89 # 1,46 3,04 # 1,53 3,32 # 1,11 3,50
# 1,15 - |
| 24 8 25 2,56 # 1,14 3,97 # 1,44 3,47 # 1,31 2,41 # 0,98 - 31 |
| 2 Kontrollgruppe 8 - 2,04 # 1,02 2,58 # 0,95 1,78 # 1,40 8,64
# 3,51 - |
| 1 8 25 1,47 # 0,60 3,30 # 2,12 3,32 # 1,11 4,83 # 1,69 - 44 |
| 3 8 25 1,68 # 0,51 2,25 # 0,41 4,18 # 2,47 6,97 # 2,07 - 19 |
| 5 8 25 1,78 # 0,92 2,76 # 1,21 2,28 # 1,31 6,05 # 1,96 - 30 |
| 11 8 25 1,12 # 0,64 2,24 # 0,57 2,33 # 1,70 6,00 # 1,73 - 31 |
| 24 8 25 1,81 # 0,61 2,04 # 0,80 2,51 # 1,55 6,07 # 1,63 - 30 |
| Kontrollguppe 8 - 0,81 # 0,16 2,68 # 1,73 3,45 # 1,26 6,70
# 0,89 - |
| Allopurinol + 8 50 0,99 # 0,51 2,16 # 0,81 3,82 # 1,59 6,21
# 0,76 - 7 |
* stat. signifikant p<0,05 (Ducan-Test) + H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
Beispiele
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse,IR-
und 1 H-NMR-Spektren gesichert.
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1. 1-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol (Formel IV des Formelblatte
Eine Mischung von 100 g (0,83 Mol) 1-Methyl-2-cyanmethylimidazol, 80,5 g (1,24 Mol)
Natriumazid und 66,2 g (1,24 Mol) Ammoniumchlorid in 900 ml trockenem Dimethylformamid
wird unter Rühren 17 Stunden lang auf 120 bis 1300C erhitzt. Man läßt abkühlen,
filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und destilliert das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck ab. Der Rückstand läßt sich aus Methanol unter Zusatz von etwas
Äther in der Siedehitze umkristallisieren.
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Ausbeute: 114 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: 191 bis 19c'°C;
C6H8N6 Analyse: berechnet: C 43,90 H 4,91 N 51,19 gefunden: C 43,70 H 4,81 N 51,02
Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß Tabelle 3 hergestellt, bei es sich
als vorteilhaft erweist, wasserunlösliche Endprodukte vor d Umkristallisieren durch
Waschen mit Wasser von Salzen zu befreien.
Tabelle 3
| Beispiel Produkt Ausgangsstoff Schmelz- °C |
| punkt |
| 2 1-Äthyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol 1-Äthyl-2-cyanmethylimidazol
158-159 |
| 3 1-Isopropyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol 1-Isopropyl-2-cyanmethyl-
240-241 |
| imidazol |
| 4 1-Methoxymethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-Methoxymethyl-2-cyan- |
| imidzol methylimidazol 124-125 |
| 5 1-Benzyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol 1-Benzyl-2-cyanmethylimidazol
155 |
| 6 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-(1-Phenyläthyl)-2-cyan-
147-148 |
| imidazol-Natriumsalz. 1H2O methylimidazol |
| 7 1-(2-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-(2-Phenyläthyl)-2-cyan
134-135 |
| imidazol methylimidazol |
| 8 1-(4-Chlorbezyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-(4-Chlorobenzyl)-2-cyan |
| imidazol methylimidazol 182-183 |
| 9 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-(4-Methoxybenzyl)-2-cyan- |
| imidazol methylimidazol 176-177 |
| 10 1-Phenyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol 1-Phenyl-2-cyanmethylimidazol
190-191 |
| 11 1-(o-Tolyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1-(o-Tolyl)-2-cyanmethyl |
| imidazol imidazol 180-181 |
| 12 1-(3-Trifloromethyl-phenyl)-2-(5-tetra- 1-(3-Trifluoromethyl-phenyl)- |
| zolylmethyl)- 2-cyanmethylimidazol 159-160 |
| 13a) 2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol 2-Cyanmethylimidazol 232 |
| unter Zersetz |
| 14 1,4,5-Trimethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)- 1,4,5-Trimethyl-2-cyanmethyl- |
| imidazol imidazol 173-174 |
| 6 a) 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)- 147-148 |
| imidazol-Natriumsalz. 1 H2O |
Tabelle 3 Beispiel Produkt Ausgangsstoff Schmelzpunkt °C 15 1-Methyl-4,4-diphenyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-
1-Methyl-4,4-diphenyl-2-cyan- 226-228 imidazol methylimidazol 16 2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol
2-Cyanmethyl-benzimidazol 273 " " " unter Zersetzung Natriumsalz . 0,5 H2O 112-114
17 1-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol 1-Methyl-2-cyannmethylbenz- 266-268
imidazol 18 1-Benzyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol 1-Benzyl-2-cyanmethyl-benz-
200-202 imidazol 19 5-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol 5-Methyl-2-cynmethyl-benz-
246 imidazol unter Zersetzung 20 5-Methoxy-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol 5-Methoxy-2-cyanmethyl-benz-
256-258 imidazol unter Zersetzung 21 5-Chlor-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol
5-Chlor-2-cyanmethyl-benzimi- 180-181 dazol unter Zersetzung 22 5-Nitro-2-(5-tetrazolylmethyl)-benzimidazol
5-Nitro-2-cyanmethyl-benzimi- 110-112 dazol 23 1-Methyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-Methyl-2-cyannimidazol 279-281 unter Zersetzung 24 a) 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-Benzyl-2-cyanimidazol 267-278 " "Natriumsalz 335-336 25 a) 2-(5-tetrazolyl)-imidazol
2-Cyanimidazol 318-320 unter Zersetzung 26 1-Phenyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol 1-Phenyl-2-cyanimidazol
239-240 27 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-benzimidazol 1-Benzyl-2-cyanbenzimidazol 262-263
unter Zersetzung 28 1-Methyl-2-[1-methyl-1-(5-tetrazolyl)- 1-Methyl-2-(1-cyan-1-methyl-
212-214 äthyl]-imidazol äthyl)-imidazol unter Zerstzung 29 1-Methyl-2-[1-(5-tetrazolyl)-äthyl]-imidazol
1-Methyl-2-(1-cyannäthyl)-imi- 201-202 dazol 30 1-Methyl-2-[1-(5-tetrazolyl)-äthyl]-imidazol
1-Methyl-2-(1-cyannäthyl)-imidazol 176-177 * 24 a) 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol-äthanolaminsalz
114-115
Beispiel Produkt Ausgangsstoff Schmelzpunkt °C 31 1-Benzyl-4,5-diphenyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-
1-Benzyl-4,5-diphenyl-2-cyan- 203-205 imidazol methylimidazol 32 1-Isopropyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-Isopropyl-2-cyannimidazol 274-275 33 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(1-Phenyläthyl)-2-cyanimidazol 235-236 34 1-(2-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(2-Phenyläthyl)-2-cyanimidazol 273-274 35 1-Benzhydryl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-Benzyhydryl-2-cyanimidazol 222-223 36 1-(4-Methylbenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-imi-
1-(4-Methylbenzyl)-2-cyanimidazol 269-270 dazol 37 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-
1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-2-cyan- 281-283 imidazol imidazol 38 1-(3-Methoxybenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-
1-(3-Methoxybenzyl)-2-cyanimidazol 273-274 imidazol unter Zersetzung 39 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-
1-(4-Methoxybenzyl)-2 278-280 imidazol unter Zersetzung 40 1-(3-Trifluoromethyl-benzyl)-2-(5-tetrazolyl)-
1-(3-Trifluoromethyl-benzyl)-2- 279-280 imidazol cyanimidazol 41 1-(4-Chlorobenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(4-Chlorobenzyl)-2-cyanimidazol 296-298 unter Zersetzung 42 1-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-(5-tetrazolyl)-
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-cyanimidazol 288-290 imidazol unter Zersetzung 43 1-Benzyl-4,5-diphenyl-2-(5-tetrazolyl)-
1-Benzyl-4,5-diphenyl-2-cyanimidazol 184-185 imidazol 44 1-Benzyl-4,5-di-(4-methoxyphenyl)-2-(5-tetra-
1-Benzyl-4,5-di-(4-methoxyphenyl)-2- 139-140 zolyl)-imidazol cyanimidazol 45 1-(2-Thenyl)-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol
1-(2-Thenyl)-2-(cyanomethyl)-imida- 134-135 zol 46 1-(-Thenyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(2-Thenyl)-2-cyano-imidazol 267-268 47 1-(2-Pyridyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(2-Pyridyl)-2-cyano-imidazol 259-260 unter Zersetzung 48 1-(2-Picolyl)-2-(5-tetrazolyl)-imidazol
1-(2-Picolyl)-2-cyano-imidazol
13 b) 2-(5-Tetrazolylmethyl)-imidazol
(Formel V siehe Formelblatt).
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Durch eine 40 bis 50 oC warme Lösung von 72,1 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol
(vergl. Beispiel 5) in 600 ml Methanol leitet man nach Oberlagerung mit Stickstoff
und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10 % Pd) unter stetem Rühren einen schwachen
Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 Stunden ist die hydrogenolytische Debenzylierung beendet.
Man filtriert den Katalysator von der heißen Lösung ab, wäscht mehrmals mit siedendem
Methanol nach, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und
kristallisiert den RAckstand aus Methanol/Äther um. Ausbeute: 36,5 g (81 8 der Theorie)
Schmelzpunkt 232 OC (unter Zersetzung); CsH6N6 Analyse: berechnet: C 40,00 H 4,03
N 55,98 gefunden: C 40,23 H 4,10 N 55,99 13 c) Dieselbe Verbindung wie das Produkt
von Beispiel 13 a) und 13 b) läßt sich durch hydrolytische Demethoxymethylierung
von l-Methoxymethyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol des Beispiels 4 wie folgt herstellen:
8,14 g (41,9 mMol) werden in einem Gemisch aus 85 ml Eisessig, 8,5 ml Wasser und
8,5 ml konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danadl wird
im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum über Kaliumhydroxyd und konzentrierter
Schwefelsãure scharf getrocknet. Man zerlegt das erhaltene Säureadditionssalz mit
der stochiometrischen Menge an Natriumäthylat in äthanolischer Lösung. Nach dem
Abtrennen des ausgefallenen Natriumchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von etwas Äther in der Siedehitze umkristalliziert.
Ausbeute: 4,4 q (70% der Theoria), Schmelzpunkt 233 bis 234°C (unter Zersetzung);
Analyse: berechnet: C 40,00 H 4,03 N 55,98 gefunden: C 40,10 H 4,06 N 56,11
24b)
1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol (Formel VIII des Formelblattes) 3,66 g (0,02
Mol) l-Benzyl-2-cyanimidazol werden portionsiase in 20 ml konzentrierte Schwefelsäure
eingetragen, wobei die Temperatur durch Kühlung unter 350C gehalten wird. Man läßt
über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und
versetzt mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Ausschluß von Feuchtigkeit
mit 4,2 g (0,02 Mol) Phosphorpentachlorid gut verrührt. Bei einstündigem Erhitzen
auf ca. 1000C entsteht eine klare rotbraune Mischung, aus der man das gebildete
Phosphoroxydtrichlorid unter vermindertem Druck destillativ entfernt. Das zurückbleibende
Imidchlorid-hydrochlorid wird in 50 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen und
nach Zusatz von 6,4 g (0,12 Mol) Ammoniumchlorid und 7,8 g (0,12 Mol) Natriumazid
5 Stunden lang unter Rühren auf 120 bis 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt
man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert das ausgefallene Endprodukt ab und
kristallisiert aus Dimethylformamid um. Ausbeute: 2,8 g (62 % der Theorie): Schmelzpunkt
274-2760C;C 11H10N6 Analyse: berechnet: C 58,40 H 4,45 N 37,15 gefunden: C 58,29
H X,35 N 37,16 24c) Zu derselben Verbindung gelangt man durch Umsetzung von 9,3
g (0,05 Mol) 1-Benzyl-2-formylimidazol (siehe Liebigs Ann.Chem.718(1968) Seiten
249-259) mit 8,0 g (o,is Mol) Ammoniumchlorid und 9,8 g (0,15 Mol) Natriumazid in
50 ml Dimethylformamid bei 120 bis 1300C, wobei auf die Isolierung des durch Schmidt-Umlagerung
intermediär entstehenden 1-Benzyl-2-cyanimidazols verzichtet werden kann, da dieses
im statu nascendi überschüssige Stickstoffwasserstoffsäure zum Tetrazol addiert.
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Nach 20 Stunden wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt, der gebildete
Niederschlag abfiltriert und mehrmals aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt
274-2750C.
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24d) Dieselbe Verbindung kann auch durch Addition von Stickstoffwasserstoffsäure
an 1-Benzyl-2-cyanimidazol erhalten werden, das man aus 0-toYyliertem 1-Benzyl-2-imidazolylcarbaldoxim
unter p-Toluolsulfonsäure-Abspaltung intermediär erzeugt. Dazu suspendiert man 4,0
g (0,02 Mol) 1-Benzzl-2-imidazolylcarbaldoxim (siehe Liebigs Ann. Chem.
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T18, (1968) Seiten 249-259) in 20 Methanol versetzt mit einer Lösung
von 0,46 g (0,02 Grammatom) Natrium in 10 ml Methanol und fügt zu der nunmehr klaren
Lösung unter Rühren 3,8 g (0,02 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzu. Anschließend
wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dimethylformamid
aufgenommen, 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang
bei 1300C gerührt.
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Mach dem Abkühlen gibt man 200 ml Wasser hinzu, neutralisiert mit
2 n Salzsäure, saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht das Salz mit Wasser
aus. Durch Umkristallisation aus nimethylfo rmamid werden 3,7 g (81,8 % der Theorie)
analysenreines Produkt der Formel VIII vom Schmelzpunkt 278-279°C erhalten, Die
Dehydratisierung des Oxims (2,0 g = 0,01 Mol) zum 1-Benzyl-2-cyanimidazol gelingt
auch ohne verherige Überführung in das O-Tosylderivat durch bloßes mehrstündiges
Erhitzen in dem polaren Lösungsmittel Dimethylformamid (20 ml) auf 1300C (vergleiche
hierzu Z.Chem. 15 (1975), Seite 302), wobei in Gegenwart stöchiometrischer Mengen
Natriumazid (0,65 g = 0,01 Mol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,9 g = 0,01
Mol) direkt das gewünschte Tetrazol vom Schmelzpunkt 2790C gebildet wird.
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Ersetzt man in vorstehender Vorschrift die p-Toluolsulfonsaure durch
Ammoniumchlorid, so wird die Verbindung der Formel VIII in hoher Ausbeute erhalten:
4,0 g (0,02 Mol) 1-Benzyl-2-imidazolylcarbaldoxim werden in 20 ml Dimethylformamid
gelöst und nach Zusatz von 2,0 g (0,03 Mol) Natriumazid und 1,6 g (0,03 Mol) Ammoniumchlorid
8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, versetzt mit 100 ml Wasser,
säuert mit Essigsunde an trennt den abgeschiedenen Feststoff ab und kristallisiert
ihn aus Dimethylformamid um. Ausbeute 4,2, g (92,8 % der Theorie); Schmelzpunkt
278-280°C sird der gleiche Ansatz ohne Zusatz von ammoniumchlorid durchgeführt,
so beträgt die Ausbeute an reinem Produkt 35 % der Theorie.
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24e) 18,3 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-2-cyanimidazol werden in 80 ml ethanol
gelöst, mit 5,0 g (0,1 Mol) Hydrazin-monohydrat in 30 ml Äthanol versetzt und 20
Stuten unter Rückfluß gekocht. Danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und behandelt
das entstandene Amidrazon mit salpetriger Säure, indem man unter Rühren zuerst eine
Lösung von 6,9 g (0,1 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser und dann 100 ml 1 n Salzsäure
(0,1 Mol) innerhalb von 2 Stunden hinzutropft, wobei die Reaktionstemperatur durch
Kühlung unter 250C gehalten wird. Man rührt 1 Stunde nach und filtriert vom ausgefallenen
Produkt ab, das nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und anschließend aus
Dimethylformamid umkristallisiert wird. Ausbeute: 9,5 g (42 % der Theorie); Schmelzpunkt
278-2800C.
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25 b) 2-(5-Tetrazolyl)-imidazol Durch hydrogenolytische Debenzylierung
von 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol, des Produkts von Beispiel 24, gemäßgem Verfahrennach
Beispiel 13 b).
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Ausbeute 51 % der Theorie, Schmelzpunkt 320 bis 3210C (unter Zersetzung).
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49) 1-Methyl-2-(2-methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol-hydrochlorid
(Formel VI des Formelblattes) und 50) 1-Methyl-2-( 1-methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol
(Formel VII des Formelblattes) 8,2 g (50 mMol) l-Methyl-2-(5-tetrazolylmethyl)-imidazol
aus Beispiel 1 werden in 200 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit frisch
bereiteter ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und Beendigung
der Sticks-toffentwicklung versetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhält man 8,9 g (100 Z der Theorie) öliges Rohprodukt, das beim
Stehen durchkristallisiert. Laut dünnschichtchromatographischer Analyse auf Kieselgel
60 F254 mit Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9:1) als Laufmittel handelt es
sich um ein binares Isomeren-Gemisch, das sich durch Chromatographie an einer Kieselgel
60-Säule (Durchmesser 5 cm, Höhe 120cm) mit demselben Fließmittel auftrennen läßt.
Die Strukturzuordnung gelingt einwandfrei mit Hilfe der 1H-NMR-Spektren (vergl.
hierzu unter anderem: E. Ballen und N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand. 26, 2951 (1972)).
Danach erscheint das im Tetrazolring in 2-Stellung methylierte Isomere zuerst im
Durchlauf der Saule. Ausbeute: 2,9 g (32,6 % der Theorie) öliges Produkt,das erst
nach Umwandlung ins Hydrochlorid kristallin erhalten werden kann; Schmelzpunkt 1400C
(aus Isopropanol); C7H11C1N6 Analyse: berechnet: C 39,17 H 5,17 C1 16,51 N 39,15
gefunden: C 39,04 H 5,20 C1 16,48 N 39,12
Das Isomere mit in 1-Stellung
methyliertem Tetrazolkern fallt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in fester
Form an und läßt sich aus Essigester umkristallisieren. Ausbeute: 3,4 g (38,2 %
der Theorie); Schmelzpunkt 147 bis 148°C; C7H10N6 Analyse: berechnet : C47,18 H5,66
N47,16 gefunden: C 47,25 H 5,65 N 47,04 51) 1-Benzyl-2-(2-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol
(Schmelzpunkt 73-74°C) und 52) 1-Benzyl-2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol (Schmelzpunkt
110-111°C) werden analog vorstehender Vorschrift durch Methylierung von in wäßrigem
Methanol suspendiertem 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol des Beispiels 24 mit Diazomethan
und anschließende säulenchromatische Trennung des entstehenden binären Isomerengemisches
an Kieselgel-60 mit Chloroform als Fließmittel erhalten.