AT358032B

AT358032B - Verfahren zur herstellung neuer imidazol- derivate und ihrer salze

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Publication number: AT358032B
Application number: AT189179A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-11-13
Filing date: 1979-03-13
Publication date: 1980-08-11
Also published as: ATA189179A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate einschliesslich ihrer Salze. 



   In der Literatur wurde schon über substituierte Imidazole mit pharmakologischen Wirkungen berichtet. So wurden 2-bzw. 5-Aminoimidazole,   2-Mercaptoimidazole,   2-substituierte   4, 5-Diarylimid-   azole,   Imidazolyl- (1) -alkancarbonsäuren   und deren Ester und schliesslich cyclische 1-Thiocarbamoylimidazole als Wirkstoffe für die Arzneimittelherstellung beschrieben. Im Vordergrund steht bei allen diesen Verbindungen die antiinflammatorische Wirkung, die bisweilen von mehr oder weniger starken analgetischen und antipyretischen Effekten begleitet ist. 



   Ferner sind zwei   5- (2-Benzimidazolyl)-tetrazole   bekannt, die am Imidstickstoff des Benzimidazolsystems ein Wasserstoffatom bzw. eine Methylgruppe tragen. Diese Verbindungen sind nur auf eine tuberkulostatische Wirkung untersucht worden und erwiesen sich dabei als wirkungslos. 



   Eine weitere Druckschrift behandelt die Herstellung von photographischen Emulsionen durch Ausfällen von Silberhalogenid in wässerigem Medium in Gegenwart einer Verbindung Z-A-X, in der zwei, gegebenenfalls substituierte Heterocyclen direkt oder über einen Alkylenrest miteinander verbunden sind. In der Aufstellung für die Bedeutung der Reste Z und X sind unter anderem auch Imidazol, Benzimidazol und Tetrazol genannt. Ein Imidazolyl- oder Benzimidazolyltetrazol ist aber dort nicht offenbart. 



   Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formeln 
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 worin
R'Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyteil substituiert ist, oder einen Arylrest, wobei das aromatische System dieser Reste bevorzugt Phenyl ist und gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu
4 C-Atomen, Halogen oder   NO ;

  ,   substituiert ist, oder einen 5-oder 6gliedrigen
Heteroaromaten mit bis zu zwei Heteroatomen der Gruppe 0, N und S, wovon höch- stens eines von Stickstoff verschieden ist, oder einen durch einen solchen Hetero- aromaten substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,   R2 und R3 a)   gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Aryl-, vorzugsweise Phenylrest, der gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste
Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder
NO 2 substituiert ist, oder b) zusammen   einen -CH=CH-CH=CH-Rest,   in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu
4 C-Atomen, Halogen oder   NO ;

  ,   substituiert ist,
A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
R* Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder einer. 



   Arylrest bedeuten, wobei   R 1 stets   verschieden von Wasserstoff und Methyl ist, wenn   der -CH=CH-CH=CH-Rest   unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nitrile der Formel 

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 in der   R',   R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in üblicher Weise in Imidoester oder Imidchloride überführt und diese weiter zu Tetrazolen umsetzt, indem man sie mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden cyclisiert oder mit Ammoniak zu Amidinen umsetzt, diese mit salpetriger Säure zu an beiden Stickstoffatomen nitrosierten Zwischenprodukten reagieren lässt und diese dann unter reduktiven Bedingungen ringschliesst, und dass man die so gebildeten Tetrazole als solche isoliert oder,

   sofern deren Rest   R"Wasserstoff   ist, mit üblichen   Alkylierungs- oder   Arylierungsmitteln, wobei der Begriff "Alkylierungsmittel" auch Aralkylierungsmittel einschliesst, zu Verbindungen, in denen   R4 Alkyl,   Aralkyl oder Aryl bedeutet, alkyliert oder aryliert oder dass man Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II), in denen   Ri alkoxymethyl   oder Aralkoxymethyl bedeutet, der Hydrolyse und solche, in denen R 1 die Bedeutung von Benzyl hat, der Hydrogenolyse unterwirft, wobei Produkte der Formeln (I) oder (II) erhalten werden, worin   Rl Wasserstoff ist,   und/oder dass man durch Addition physiologisch verträglicher Säuren die entsprechenden Säureadditionssalze herstellt, oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, statt dessen in Alkali-,

   Erdalkali- oder Ammoniumsalze einschliesslich solcher von organischen Basen überführt. 



   In R 1 sind unter "Phenylalkoxy" Reste der Art Benzyloxy und Phenäthoxy zu verstehen. Geeignete Aralkylreste sind   z. B.   gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Phenäthyl und Benzhydryl und geeignete heterocyclische Reste sind   z. B. Thenyl,   Thienyl, Furyl, Furfuryl, Pyridyl, Picolyl, Imidazolyl, Imidazolylmethyl, Pyrrolyl, Pyrrolylmethyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Oxazolyl, Oxazolylmethyl, Diazinyl, Diazinylmethyl, wie Pyridazinyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinyl, Pyrazinylmethyl. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind solche, in denen
R1 einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, einen Alkoxyalkylrest oder einen Phenyl- alkoxyalkylrest mit mindestens 8 C-Atomen oder einen gegebenenfalls mit Halogen oder Alkoxy substituierten Aralkylrest mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkyl- und 6 C-Atomen im aromatischen Teil oder einen gegebenenfalls mit Alkyl oder
Halogenalkyl substituierten Phenylrest mit jeweils 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, 
 EMI2.2 
 
A eine Einfachbindung oder eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 C-Atomen und
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten. 
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   (5-Tetrazolylmethyl)-imidazol,-tetrazolyl ) -imidazol .    



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wobei ihre starke antiurikopathische Aktivität im Vordergrund steht. Daneben zeigen sie auch analgetische Effekte. Hervorzuheben sind ausserdem ihre aussergewöhnlich geringe Toxizität und gute Magenverträglichkeit sowie das Fehlen von zentralen, vegetativen und kardiovaskulären Nebenwirkungen. 



   Die Cyclokondensation zu den Tetrazolen kann   z. B.   in der Weise erfolgen, dass man die Stickstoffwassersäure gesondert herstellt und diese dann mit den Imidoestern oder Imidchloriden in 
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 vorzugsweise zwischen 100 und 150 C, umsetzt. Als geeignete Lösungsmittel kommen neben Alkoholen mit bis zu 6 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, die Propanol, Butanole, Pentanole und Hexanole, 

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 insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie aprotische Lösungsmittel in Betracht. 



   Man kann aber auch eine Stickstoffwasserstoffsäure-Lösung ohne Isolierung einsetzen, welphe durch Erhitzen unter Rückfluss mit Alkaliaziden, beispielsweise Natriumazid, in Gemischen aus Eisessig und einem Alkohol, hergestellt wurde. Bei beiden Ausführungsformen kann. die Reaktionsdauer bis zu einigen Tagen betragen. 



   Besonders vorteilhaft erzeugt man Ammoniumazid und/oder Stickstoffwasserstoffsäure aus Na- 
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 Tetrazolen um. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, aber auch Dimethylsulfoxyd, verwendet, die anorganische Azide in bemerkenswertem Umfang zu lösen vermögen. Diese Reaktion wird bei Temperaturen von 80 bis 150 C, vorzugsweise jedoch 100 bis   130 C,   durchgeführt und durch Säuren, wie Sulfonsäuren, überschüssige Stickstoffwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren, beispielsweise BF3 oder Alls, stark katalysiert.

   Die Isolierung der Endprodukte bereitet keine Schwierigkeiten ; entweder trennt man die anorganischen Salze nach dem Abkühlen durch Filtration ab und entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck oder versetzt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser und filtriert das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Danach wird direkt oder nach Überführung in ein Salz aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert. Hiefür kommen beispielsweise Wasser, Alkohole, Carbonsäureester und-amide, Äther, Ketone, Nitrile und Sulfoxyde, jeweils einzeln oder im Gemisch, in Frage. 



   Das als Ausgangsstoff dienende Nitril (III) kann ohne Isolierung in der Reaktion eingesetzt werden, wenn es aus verschiedenen, literaturbekannten Vorprodukten intermediär erzeugt wird, 
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   Die Cyclisierung der aus den Amidinen mit salpetriger Säure herstellbaren nitrosierten Zwischenprodukte zu Tetrazolen erfolgt unter reduktiven Bedingungen,   z. B.   in Gegenwart von Natriumanalgam. 



   Für die Alkylierung des Tetrazolrings eignen sich die üblichen Alkylierungsmittel, vor allem Alkylhalogenide und Dialkylsulfate, wobei man in der Regel von den Alkali- oder Erdalkalisalzen der Tetrazole ausgeht, auch Diazoalkane sind geeignet,   z. B. Diazomethan,-äthan,-propan   oder - butan, mit denen die Alkylierung, vorzugsweise durch unmittelbare Einwirkung auf die Tetrazole, in geeigneten organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird. Besonders bewährt sich das Arbeiten in alkoholischer Lösung. Bei dem Arbeiten mit Diazoalkanen kann die alkoholische Lösung, zu der man die ätherische Diazoalkanlösung   z. B.   bei Temperaturen zwischen-10 und etwa +30 C hinzufügt, eine untergeordnete Menge Wasser, bezogen auf die Gesamtlösungsmittelmenge,   z. B.   bis zu 10   Vol.-%   enthalten.

   In der Regel entstehen bei allen Ausführungsformen des   erfindungsgemässen   Verfahrens Gemische aus   l-und   2-substituierten Produkten gemäss Formeln (I) und   (II),   die sich durch übliche Trennverfahren,   z. B.   fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation   und/oder   präparative Säulenchromatographie voneinander trennen lassen. 



   Verbindungen der Formeln (I) und   (II),   bei denen R'Wasserstoff ist, lassen sich auch aus jenen erfindungsgemäss hergestellten Produkten gewinnen, in denen   R'eine   abspaltbare Gruppe darstellt. Beispiele für leicht eliminierbare Reste sind einmal die Alkoxymethyl- und Aralkyloxymethylreste, bevorzugt der Methoxymethyl- und Benzyloxymethylrest, die   z. B.   hydrolytisch abgespalten werden können, und zum andern die Benzylgruppe, die   z. B.   mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydrogenolytisch abgespalten wird. 



   Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus den Verbindungen der Formeln (I) und (II) erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Bildung von stabilen, nicht-toxischen Säureadditionssalzen kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Brom- 
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 wie Hydroxyden, Alkoholaten, Carbonaten und Hydrogencarbonaten stabile, grösstenteils wasserlösliche Alkali-und Erdalkalisalze. Auch mit speziellen organischen Basen, beispielsweise Äthanol- 

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 amin, Diäthanolamin,   Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan   oder N-Methylglucamin-lassen sich wasserlösliche, nahezu neutral reagierende Salze herstellen. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und ihre physiologisch verträglichen Salze können auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel zur Behandlung von Mensch und Tier Verwendung finden, wobei man sie entweder allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht. Die Präparate können oral, rectal oder parenteral appliziert werden, wobei die orale Anwendung bevorzugt ist. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln,   z. B.   in Form von Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. 



  Magnesiumcarbonat, verschiedene Zucker oder   Stärke arten, Cellulosederivate,   Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole und Lösungsmittel genannt. 



   Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis des Wirkstoffes enthält. Insbesondere Tabletten, Kapseln, Suppositorien und Ampullen stellen Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. Jede Dosierungseinheit kann bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 10 bis 200 mg des aktiven Bestandteils enthalten. 



   Für die Therapie von Purinstoffwechselstörungen (s. Tabelle   1)   werden zweckmässig in Abhängigkeit von der Wirksamkeit am Menschen Dosen von 0, 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg, verabfolgt. Dies kann in Einzelgaben oder in unterteilten Dosen geschehen. Für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt die Tagesdosis somit zwischen 7 und 7000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg. In bestimmten Fällen können auch höhere oder niedrigere Dosen angebracht sein. Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel (I) und (II) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit andern geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiphlogistika, Analgetika, Diuretika, Antihypertensiva, Spasmolytika, ferner Vitaminen und Coffein. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formeln (I) und (II) erfüllen alle Anforderungen, die heutzutage an ein gutes Antiurikopathicum gestellt werden. Neben einer starken, sehr ausgeglichenen urikosurischen und hypourikämischen Wirkung wurde gleichzeitig eine günstige Beeinflussung der Nierenfunktionen, wie eine Erhöhung der Diurese, eine Steigerung der Salurese und ein Anstieg der Ausscheidung von endogenem Creatinin beobachtet. 



   Diese gute pharmakologische Wirkung auf den Purinstoffwechsel, die sich in einer verstärkten renalen Harnsäureausscheidung, einer Hemmung der Harnsäure-de-novo-Synthese in der Leber und einem Anstieg des   Harnsäure-Clearance-Wertes   (Urinwert : Serumwert) ausdrückt, liess sich in verschiedenen Modellsituationen an männlichen Wistar-Ratten ohne störende Nebenwirkungen auf den Lipidstoffwechsel, das kardiovaskuläre System und den Intestinaltrakt nachweisen. Die Verbindungen können deshalb als therapeutische Mittel für verschiedene Purinstoffwechselstörungen, insbesondere zur Behandlung der primären und sekundären Gicht, eingesetzt werden. Tabelle 1 gibt einen zusammenfassenden Überblick über infragekommende Indikationsgebiete. 



   In zivilisierten Ländern treten die angeführten Erkrankungen bei 2% der männlichen und 0, 2 bis 0, 7% der weiblichen Bevölkerung auf. Der Trend der Erkrankungshäufigkeit weist eine steigende Tendenz auf. Die Therapie der Hyperurikämien muss nicht nur als eine notwendige Korrektur von genuinen Stoffwechselentgleisungen, sondern vielmehr auch als die Beseitigung eines der vielen Risikofaktoren für arteriosklerotische Erkrankungen betrachtet werden. 

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   Tabelle 1 Pathophysiologische Ursachen der Hyperurikämie 
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<tb> 
<tb> A. <SEP> Erhöhte <SEP> Synthese <SEP> der <SEP> Harnsäure
<tb> a) <SEP> Hyperproduktionsgicht <SEP> l-erhöhte <SEP> Aktivität <SEP> der <SEP> de-novo-Synthese <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> 
<tb> 



  Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase)
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Überernährung <SEP> - <SEP> erhöhte <SEP> Kalorienzufuhr <SEP> 
<tb> b) <SEP> Lesh-Nyhan-Syndrom, <SEP> genetischer <SEP> Enzymmangel <SEP> : <SEP> Fehlen <SEP> der <SEP> Hypoxanthin-GuaninPhosphoribosyltransferase
<tb> c) <SEP> Lymphoproliferative <SEP> Erkrankungen
<tb> d) <SEP> Zytostatische <SEP> Therapie
<tb> e) <SEP> Glykosen-Speicherkrankheit
<tb> f) <SEP> Sichelzellanämie
<tb> B. <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> renalen <SEP> Ausscheidung <SEP> der <SEP> Harnsäure
<tb> a) <SEP> alle <SEP> Erkrankungen <SEP> der <SEP> Niere <SEP> die <SEP> zur <SEP> Senkung <SEP> der <SEP> glomerulären <SEP> Filtration
<tb> oder <SEP> tubulären <SEP> Sekretion <SEP> führen <SEP> besonders <SEP> beim <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 1. <SEP> akuten <SEP> Nierenversagen <SEP> (Hämodialyse)
<tb> 2. <SEP> Bleivergiftung
<tb> 3. <SEP> als <SEP> Folge <SEP> der <SEP> in <SEP> A. <SEP> genannten <SEP> Hyperurikämie <SEP> : <SEP> Entstehung <SEP> der <SEP> interstitiellen <SEP> Nephritis-Störungen <SEP> der <SEP> regulatorischen <SEP> Funktionen <SEP> der <SEP> Niere
<tb> b) <SEP> kompetitive <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Ausscheidung <SEP> durch <SEP> andere <SEP> organische <SEP> Verbindungen
<tb> oder <SEP> Pharmaka
<tb> 1. <SEP> Thiaziddiuretika, <SEP> Paraaminohippursäure, <SEP> Urikosurika <SEP> in <SEP> niedrigen <SEP> Dosierungen
<tb> 2. <SEP> Laktazidose
<tb> 3. <SEP> Ketoazidose
<tb> 4. <SEP> Glykegen-Speicherkrankheit
<tb> C. <SEP> Stoffwechsel- <SEP> oder <SEP> Kreislauferkrankungen
<tb> 1. <SEP> Lipidstoffwechselstörungen
<tb> 2. <SEP> Diabetes
<tb> 3. <SEP> Hypertonie
<tb> 4.

   <SEP> Koronarsklerose
<tb> 
 
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Sandow"AminoVersuchsanordnung wird die Urikaseaktivität der Rattenleber durch die Applikation von Kaliumoxonat (Kaliumsalz der   2, 4-Dihydroxy-1, 3, 5-triazin- (6) -carbonsäure)   gehemmt und dadurch eine gicht- ähnliche Purinstoffwechselstörung induziert. Die Anwendung dieses Tiermodells erfolgt in zwei verschiedenen Varianten. 

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   1. Diurese-Versuch
Die Tiere wurden 18 h vor Versuchsbeginn getrennt voneinander in Stoffwechselkäfige ge- setzt. Gleichzeitig bot man ihnen eine   0, 5% ige   Kaliumoxonat-Lösung zum Trinken ad libitum an. Am 1. Versuchstag wurden zunächst die gesammelten Urinproben entnommen (Leerwert), danach erfolgte die Applikation der zu prüfenden Substanzen in   0, 5% iger Kaliumoxonatlö-   sung per Schlundsonde in den Magen. In gleicher Weise verfuhr man am 2. Versuchstag. 



   Nach Entnahme der 24-h-Urine (l. Probe nach Präparatgabe) wurden die Prüfsubstanzen ein zweites Mal per Schlundsonde appliziert. Am 3. Versuchstag wurden die Tiere unmittel- bar nach dem Einsammeln der in den vorangegangenen 24 h angefallenen Urinproben (2. Probe nach Präparatgabe) getötet und entblutet. Sowohl in dem gewonnenen Serum- als auch Urinproben wurde neben einer grossen Anzahl von Stoffwechselparametern die   Harnsäurekonzentration - mit   Hilfe der Urikasemethode (Uricaquant, Boehringer Mannheim) enzymatisch bestimmt. 



   2. Kombinierter Stoffwechselversuch
Diese Versuchsanordnung unterscheidet sich von dem unter 1. beschriebenen Diuresever- such lediglich durch die Applikationsart des Urikasehemmers. Die Tiere tranken während des ganzen Versuchs Wasser und bekamen das Kaliumoxonat in einem speziellen Futterge- misch, bestehend aus normaler Rattenstandarddiät der 5% Fruktose, 3% Harnsäure, 2%
Kaliumoxonat und 0, 1% Süssstoff beigemischt wurden. Die Applikation der zu untersuchenden
Präparate und die Analyse der Urinproben vom 1., 2. und 3. Versuchstage sowie der am
3. Versuchstage gewonnenen Serumproben erfolgte in der beim Diureseversuch beschrie- benen Weise. 



   Die Ergebnisse aus beiden Versuchsanordnungen sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. 



  Daraus ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Harnsäureausscheidung im Urin deutlich erhöhen und die Harnsäurekonzentation im Serum markant senken, wobei sie sich dem Vergleichspräparat Allopurinol klar überlegen zeigen. Beim Vergleich der Serum-Harnsäure-Werte ergibt sich für die aufgeführten Verbindungen mit Dosen von 25 mg/kg per os eine mindestens 2 bis 4fach stärkere Wirkung als nach peroraler Gabe von 50 mg/kg des Vergleichspräparates. Ein weiterer Vorzug der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in ihrer ausserordentlich niedrigen Toxizität. So liegt die an Ratten bei oraler Applikation per Schlundsonde über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität bestimmte akute Toxizität (LD 50) beispielsweise für die Verbindungeen aus Beispiel 24 und 1 oberhalb 3150 bzw. 4000 mg/kg. 

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   Tabelle 2 Antiurikopatische Wirkung 
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<tb> 
<tb> Test <SEP> Verbindung <SEP> n <SEP> Dosis <SEP> Harnsäureausscheidung <SEP> im <SEP> Urin <SEP> Serum-Harnsäure
<tb> aus <SEP> in <SEP> % <SEP> der
<tb> Beispiel <SEP> mg/kg <SEP> 1. <SEP> Tag <SEP> 2. <SEP> Tag <SEP> 3. <SEP> Tag <SEP> mg <SEP> % <SEP> Kontrolle
<tb> 1 <SEP> Kontrollgruppe <SEP> 8-2, <SEP> 89 <SEP> i <SEP> 1, <SEP> 46 <SEP> 3, <SEP> 04 <SEP> i <SEP> 1.

   <SEP> 53 <SEP> 3, <SEP> 32 <SEP> 1, <SEP> 22 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> i <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 2,56 <SEP> ¯ <SEP> 1,14 <SEP> 3,97 <SEP> ¯ <SEP> 1,44 <SEP> 3,47 <SEP> ¯ <SEP> 1,31 <SEP> * <SEP> 2,41 <SEP> ¯ <SEP> 0,98 <SEP> - <SEP> 31
<tb> 2 <SEP> Kontrollgruppe <SEP> B <SEP> - <SEP> 2,04 <SEP> ¯ <SEP> 1,02 <SEP> 2,58 <SEP> ¯ <SEP> 0,95 <SEP> 1,78 <SEP> ¯ <SEP> 1,40 <SEP> 8,64 <SEP> ¯ <SEP> 3,51
<tb> 24 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 47 <SEP> i <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP> i <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 3, <SEP> 32 <SEP> i <SEP> 1, <SEP> 94 <SEP> *4, <SEP> 83+ <SEP> 1, <SEP> 69-44 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 168 <SEP> ¯ <SEP> 0,51 <SEP> 2,25 <SEP> ¯ <SEP> 0,41 <SEP> 4,18 <SEP> ¯ <SEP> 2,47 <SEP> 6,97 <SEP> ¯ <SEP> 2,07 <SEP> - <SEP> 19
<tb> 5 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1,78 <SEP> ¯ <SEP> 0,92 <SEP> 2,76 <SEP> ¯ <SEP> 1,21 <SEP> 2,

  28 <SEP> ¯ <SEP> 1,31 <SEP> 6,05 <SEP> ¯ <SEP> 1,96 <SEP> - <SEP> 30
<tb> 11 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1,12 <SEP> ¯ <SEP> 0,84 <SEP> 2,24 <SEP> ¯ <SEP> 0,57 <SEP> 2,33 <SEP> ¯ <SEP> 1,70 <SEP> 6,00 <SEP> ¯ <SEP> 1,73 <SEP> - <SEP> 31
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 1,81 <SEP> ¯ <SEP> 0,61 <SEP> 2,04 <SEP> ¯ <SEP> 0,80 <SEP> 2,51 <SEP> ¯ <SEP> 1,55 <SEP> 6,07 <SEP> ¯ <SEP> 1,63 <SEP> - <SEP> 30
<tb> Kontrollgruppe <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 0,81 <SEP> ¯ <SEP> 0,16 <SEP> 2,68 <SEP> ¯ <SEP> 1,73 <SEP> 3,45 <SEP> ¯ <SEP> 1,26 <SEP> 6,70 <SEP> ¯ <SEP> 0,89
<tb> Allopurinol <SEP> + <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> 0,99 <SEP> ¯ <SEP> 0,51 <SEP> 2,16 <SEP> ¯ <SEP> 0,81 <SEP> 3,82 <SEP> ¯ <SEP> 1,59 <SEP> 6,21 <SEP> ¯ <SEP> 0,76 <SEP> - <SEP> 7
<tb> 
 * stat. signifikant p <   0, 05   (Duncan-Test) + 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol 

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Beispiele :

  
Die Struktur der nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse,   [R-und'H-NMR-Spektren   gesichert. 



    24b) l-Benzyl-2- (5-tetrazolyl)-imidazol    [Formel (VIII) des Formelblattes]-
3, 66 g   (0, 02   Mol)   1-Benzyl-2-cyanimidazol   werden portionsweise in 20 ml konzentrierte
Schwefelsäure eingetragen, wobei die Temperatur durch Kühlung unter   35 C   gehalten wird. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, giesst das Reaktionsgemisch auf Eis und versetzt mit wässerigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Der ge- 

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 bildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit 4, 2 g (0, 02 Mol) Phosphorpentachlorid gut verrührt.

   Bei einstündigem Erhitzen auf zirka   1000C   entsteht eine klare rotbraune Mischung, aus der man das gebildete Phosphorxydtrichlorid unter vermindertem Druck destillativ entfernt. Das zurückbleibende Imidchlorid-hydrochlorid wird in 50 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen und nach Zusatz von 6, 4 g (0, 12 Mol) Ammoniumchlorid und 7, 8 g (0, 12 Mol) Natriumazid 5 h lang unter Rühren auf 120 bis   130 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert das ausgefallene Endprodukt ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um. Ausbeute : 2, 8 g (62% der Theorie) : Schmelzpunkt 274 bis   276 C ; C H ;.

   Nj ;   Analyse : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 40 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 45 <SEP> N <SEP> 37, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 29 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> N <SEP> 37, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> 
 24c) Zu derselben Verbindung gelangt man durch Umsetzung von 9, 3 g   (0, 05Mol)   1-Benzyl- - 2-formylimidazol (s. Liebigs Ann. Chem. 718 [1968] S. 249 bis 259) mit 8, 0 g (0, 15 Mol)
Ammoniumchlorid und 9, 8 g (0, 15 Mol) Natriumazid in 50 ml Dimethylformamid bei 120 
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 schüssige Stickstoffwasserstoffsäure zum Tetrazol addiert. Nach 20 h wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mehrmals aus
Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 274 bis   275 C.   



   An Stelle der Chlorierung des intermediär gebildeten Säureamids mit Phosphorpentachlorid zur Herstellung des Imidchlorids lässt sich das Imidchlorid auch durch direkte Addition von Chlorwasserstoff an die Cyanogruppe herstellen. 



   Das stabile Natriumsalz der Verbindung von Beispiel 1 zeigt einen Schmelzpunkt von 335 bis   336 C.   Mit Äthanolamin bildet sich ein kristallines Salz vom Schmelzpunkt 114 bis   115 C.   
 EMI9.3 
 erzeugen, indem man 9, 3 g (0, 05 Mol) des Aldehyds mit 2, 7 g (0, 05 Mol) Ammoniumchlorid und 3, 25 g (0, 05 Mol) Natriumazid in 50 ml Dimethylformamid bei 120 bis   130 C   umsetzt. 



     1-Benzyl-2-cyanimidazol   kann auch aus   O-tosyliertem     1-Benzyl-2-imidazolylcarbaldoxim   unter p-Toluolsulfonsäure-Abspaltung intermediär gebildet werden. Dazu suspendiert man 4, 0 g (0, 02 Mol)   1-Benzyl-2-imidazolylcarbaldoxim   (s. Liebigs Ann. Chem. 718, [1968] S. 249 bis 259) in 20 ml Methanol, versetzt mit einer Lösung von 0, 46 g (0, 02 Grammatom) Natrium in 10 ml Methanol und fügt zu der nunmehr klaren Lösung unter Rühren 3, 8 g (0, 02 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzu. 



  Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dimethylformamid aufgenommen und die Mischung 18 h lang bei   130 C   gerührt. 



   Die Dehydratisierung des Oxims (2, 0 g = 0, 01 Mol) zum   1-Benzyl-2-cyanimidazol   gelingt auch ohne vorherige Überführung in das O-Tosylderivat durch blosses mehrstündiges Erhitzen in dem polaren Lösungsmittel Dimethylformamid (20 ml) auf   130 C   (vgl. hiezu Z. Chem.   J     [1975], S. 302).   



   Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäss Tabelle 3 hergestellt. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle 3 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC
<tb> 2 <SEP> 1-Äthyl-2-(5-tetrazolylmethyl)- <SEP> 1-Äthyl-2-cyanmethyl- <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 159
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol
<tb> 3 <SEP> l-Isopropyl-2- <SEP> (5-tetrazolylmethyD- <SEP> l-Isopropyl-2-cyanmethyl-240-241 <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol
<tb> 4 <SEP> l-Methoxymethyl-2- <SEP> (5-tetrazolyl- <SEP> l-Methoxymethyl-2-cyan-124-125 <SEP> 
<tb> methyl-imidazol <SEP> methylimidazol
<tb> 5 <SEP> 1-Benzyl-2- <SEP> (5-tetrazolylmethyl) <SEP> - <SEP> 1-Benzyl-2-cyanmethyl- <SEP> 155 <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol
<tb> 6 <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)

  -2-cyan- <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 135
<tb> zolylmethyD-imidazol <SEP> methylimidazol
<tb> 6' <SEP> 1- <SEP> (1-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 147 <SEP> - <SEP> 148
<tb> methyl)-imidazol-Natriumsali. <SEP> 1 <SEP> ho <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 1- <SEP> (2-Phenyläthyl)-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2-cyan- <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 156
<tb> methyl)-imidazol <SEP> methylimidazol
<tb> 8 <SEP> 1-(4-Chlorbonzyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(4-Chlorbenzyl)-2-cyan- <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183
<tb> zolylmethyD-imidazol <SEP> methylimidazol
<tb> 9 <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)-2-cyan- <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> zolylmethyD-imidazol <SEP> methylimidazol <SEP> 
<tb> 10 <SEP> l-Phenyl-2- <SEP> (5-tetrazolylmethyD- <SEP> l-Phenyl-2-cyanmethyl-190-191 <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol
<tb> 11 <SEP> l- <SEP> (o-Tolyl)

  -2-(5-tetrazolyl- <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-cyanmethyl- <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181
<tb> methyl) <SEP> -imidazol <SEP> imidazol
<tb> 12 <SEP> 1-(3-Trifluormethylphenyl)- <SEP> 1-(3-Trifluormethylphenyl)- <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 160
<tb> -2- <SEP> (5-tetrazolylmethyl)-imidazol <SEP> -2-cyanmethylimidazol
<tb> 13a) <SEP> 2- <SEP> (5-TetrazolylmethyD-imidazol <SEP> 2-Cyanmethylimidazol <SEP> 232
<tb> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 14 <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethyl-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> 1,4,5-Trimethyl-2-cyan- <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 174
<tb> zolylmethyD-imidazol <SEP> methylimidazol
<tb> 15 <SEP> 1-Methyl-4,5-diphenyl-2-(5- <SEP> 1-Methyl-4,5-diphenyl-2- <SEP> 226 <SEP> - <SEP> 228
<tb> -tetrazolylmethyl) <SEP> -imidazol <SEP> -cyanmethylimidazol
<tb> 16 <SEP> 2-(5-Tetrazolylmethyl)

  -benz- <SEP> 2-Cyanmethylbenz- <SEP> 273
<tb> imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Tabelle 3 (Fortsetzung) 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt'C <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (5-Tetrazolylmethyl)- <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 114
<tb> -benzimidazol-Natriumsalz.

   <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> H20
<tb> 17 <SEP> l-Methyl-2- <SEP> (5-tetrazolyl- <SEP> l-Methyl-2-cyanmethylbenz-266-268 <SEP> 
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> imidazol
<tb> 18 <SEP> l-Benzyl-2-O-tetrazolyl-l-Benzyl-2-cyanmethylbenz-200-202
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> imidazol
<tb> 19 <SEP> 5-Methyl-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 5-Methyl-2-cyanmethylbenz- <SEP> 246
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 20 <SEP> 5-Methoxy-2- <SEP> (5-tetrazolyl- <SEP> S-Methoxy-2-cyanmethylbenz-256-258 <SEP> 
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 21 <SEP> 5-Chlor-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 5-Chlor-2-cyanmethylbenz- <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181
<tb> methyl)-benzimidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 22 <SEP> 5-Nitro-2-(5-tetrazolyl- <SEP> 5-Nitro-2-cyanmethylbenz- <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 112
<tb> methyl)

   <SEP> -benzimidazol <SEP> imidazol
<tb> 23 <SEP> 1-Methyl-2-(5-tetrazolyl)- <SEP> 1-Methyl-2-cyanimidazol <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 281
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 24 <SEP> 1-Methyl-2-(5-tetrazolyl)- <SEP> 1-Methyl-2-cyanmethyl- <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 192
<tb> methyl-imidazol <SEP> imidazol
<tb> [Formel <SEP> (IV) <SEP> des <SEP> Formelblattes]
<tb> 25a) <SEP> 2- <SEP> (5-Tetrazol <SEP> yl) <SEP> -imidazol <SEP> 2-Cyanimidazol <SEP> 318 <SEP> - <SEP> 320 <SEP> 
<tb> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 26 <SEP> 1-Phenyl-2-(5-tetrazolyl)- <SEP> 1-Phenyl-2-cyanimidazol <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 240
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 27 <SEP> 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)

  - <SEP> 1-Benzyl-2-cyanbenzimidazol <SEP> 262 <SEP> - <SEP> 263
<tb> - <SEP> benzimidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 28 <SEP> 1-Methyl-2-[1-methyl-1- <SEP> 1-Methyl-2(1-cyan-1- <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 214
<tb> - <SEP> (5-tetrazolyl)-äthyl]- <SEP> -methyläthyl)-imidazol <SEP> unter <SEP> Zer-
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> setzung <SEP> 
<tb> 29 <SEP> 1-Methyl-2- <SEP> [1-(5-tetra- <SEP> 1-Methyl-2-(1-cyanäthyl)- <SEP> 201 <SEP> - <SEP> 202
<tb> zolyl) <SEP> -äthyl]-imidazol <SEP> -imidazol
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP>  C <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 1-Methyl-2-[2-(5-tetrazolyl)- <SEP> 1-Methyl-2-(2-cyanäthyl)- <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> - <SEP> äthyl]-imidazol-imidazol <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 1-Benzyl-4, <SEP> 5-diphenyl-2- <SEP> 1-Benzyl-4,

   <SEP> 5-diphenyl-2- <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> 
<tb> - <SEP> (5-tetrazolylmethyl)--cyanmethylimidazol
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 1-Isopropyl-2- <SEP> (5-tetrazolyl)-1-Isopropyl-2-cyanimidazol <SEP> 274-275 <SEP> 
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-(5- <SEP> 1-(1-Phenyläthyl)-2-cyan- <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 236
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 34 <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2-(5- <SEP> 1-(2-Phenyläthyl)-2-cyan- <SEP> 273 <SEP> - <SEP> 274
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 35 <SEP> 1-Benzhydryl-2-(5-tetra- <SEP> 1-Benzhydryl-2-cyanimidazol <SEP> 222 <SEP> - <SEP> 223
<tb> zolyl)-imidazol
<tb> 36 <SEP> 1-(4-Methylbenzyl)-2-(5- <SEP> 1-(4-Methylbenzyl)-2-cyan- <SEP> 269 <SEP> - <SEP> 270
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 37 <SEP> 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)- <SEP> 1-(2,4,6-Trimethylbenzyl)

  -2- <SEP> 281 <SEP> - <SEP> 283
<tb> -2- <SEP> (5-tetrazolyl)-imidazol-cyanimidazol <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 1-(3-Methoxybenzyl)-2- <SEP> 1-(3-Methoxybenzyl)-2-cyan- <SEP> 273 <SEP> - <SEP> 274
<tb> -(5-tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 39 <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)-2- <SEP> 1-(4-Methoxybenzyl)-2-cyan- <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 280
<tb> - <SEP> (5-tetr <SEP> azol <SEP> y <SEP> 1) <SEP> -imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 40 <SEP> 1-(3-Trifluormethylbenzyl)- <SEP> 1-(3-Trifluormethylbenzyl)- <SEP> 279 <SEP> - <SEP> 280
<tb> -2- <SEP> (5-tetrazolyl)-imidazol-2-cyanimidazol <SEP> 
<tb> 41 <SEP> 1-(4-Chlorbenzyl)-2-(5- <SEP> 1-(4-Chlorbenzyl)-2-cyan- <SEP> 296 <SEP> - <SEP> 298
<tb> -tetrazolyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 42 <SEP> 1-(2,6-Dichlorbenzyl)-2- <SEP> 1-(2,6-Dichlorbenzyl)

  -2- <SEP> 288 <SEP> - <SEP> 290
<tb> -(5-tetrazolyl)-imidazol <SEP> -cyanimidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 43 <SEP> 1-Benzyl-4,5-diphenyl-2- <SEP> 1-Benzyl-4,5-diphenyl-2- <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 185
<tb> - <SEP> (5-tetrazolyl)-imidazol-cyanimidazol
<tb> 44 <SEP> 1-Benzyl-4,5-di-(4-meth- <SEP> 1-Benzyl-4,5-di-(4-meth- <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 140
<tb> oxyphenyl)-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> oxyphenyl)-2-cyanimidazol
<tb> zolyl)-imidazol
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Ausgangsstoff <SEP> Schmelzpunkt <SEP> oc <SEP> 
<tb> 45 <SEP> 1- <SEP> (2-Thenyl) <SEP> -2- <SEP> ( <SEP> 5-tetrazolyl- <SEP> 1- <SEP> (2-Thenyl) <SEP> -2- <SEP> (cyano- <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 135 <SEP> 
<tb> methyl)-imidazol <SEP> methyl)-imidazol <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 1-(2-Thenyl)-2-(5-tetrazolyl)- <SEP> 1-(2-Thenyl)

  -2-cyano- <SEP> 267 <SEP> - <SEP> 268
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> imidazol <SEP> 
<tb> 47 <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)-2-(5-tetra- <SEP> 1-(2-Pyridyl)-2-cyano- <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 260
<tb> zolyl)-imidazol <SEP> imidazol <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 48 <SEP> 1- <SEP> (2-Picolyl)-2- <SEP> (5-tetra- <SEP> 1- <SEP> (2-Picolyl)-2-cyano- <SEP> 246-247 <SEP> 
<tb> zolyD-imidazol <SEP> imidazol
<tb> 
   13b) 2- (5-Tetrazolylmethylj-imidazol    [Formel (V) s. Formelblatt]
Durch eine 40 bis   50 C   warme Lösung von 72, 1 g (0, 3 Mol) 1-Benzyl-2- (5-tetrazolylme- thyl)-imidazol (vgl. Beispiel 5) in 600 ml Methanol leitet man nach Überlagerung mit
Stickstoff und Zugabe von 15 g Palladium-Aktivkohle (10% Pd) unter stetem Rühren einen schwachen Wasserstoffstrom. Nach etwa 7 h ist die hydrogenolytische Debenzylierung beendet.

   Man filtriert den Katalysator von der heissen Lösung ab, wäscht mehrmals mit siedendem Methanol nach, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Äther um. Ausbeute : 36, 5 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 2320C (unter   Zersetzung) ; G HeNe  
Analyse : 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 55, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 10 <SEP> N <SEP> 55, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.4 
 Beispiels 4 wie folgt herstellen :   8, 14   g   (41, 9 mMol)   werden in einem Gemisch aus 85 ml Eisessig,   8, 5   ml Wasser und 8, 5 ml konzentrierter Salzsäure 24 h lang unter Rückfluss erhitzt.

   Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum über Kaliumhydroxyd und konzentrierter Schwefelsäure scharf getrocknet. Man zerlegt das erhaltene Säureadditionssalz mit der stöchiometrischen Menge an Natriumäthylat in äthanolischer Lösung. Nach dem Abtrennen des ausgefallenen Natriumchlorids wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol unter Zusatz von etwas Äther in der Siedehitze umkristallisiert.   Ausbeute : 4, 4   g (70% der Theorie), Schmelzpunkt 233 bis   234 C   (unter Zersetzung) ;

   Analyse : 
 EMI13.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 55, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 10 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 56, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.6 
 dukts von Beispiel   1,   gemäss dem Verfahren nach Beispiel 13b). Ausbeute 51% der Theorie, Schmelzpunkt 320 bis 3210C (unter Zersetzung). 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  49)1-Methyl-2- (2-methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol-hydrochlorid [Formel (VI) des Formelblattes] und 50)1-Methyl-2- (1-methyl-5-tetrazolylmethyl)-imidazol [Formel (VII) des   Formelblattes]  
8, 2 g (50 mMol)   1-Methyl-2- (5-tetrazolylmethyl) -imidazol   aus Beispiel 24 werden in
200 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit frisch bereiteter ätherischer Diazome- thanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung und Beendigung der Stickstoffentwicklung versetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
8, 9 g (100% der Theorie) öliges Rohprodukt, das beim Stehen durchkristallisiert.

   Laut dünnschichtchromatographischer Analyse auf Kieselgel 60 F254 mit Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 9 :   1)   als Laufmittel handelt es sich um ein binäres Isomeren-Ge- misch, das sich durch Chromatographie an einer Kieselgel 60-Säule (Durchmesser 5 cm,
Höhe 120 cm) mit demselben Fliessmittel auftrennen lässt. Die Strukturzuordnung gelingt einwandfrei mit Hilfe der NMR-Spektren (vgl. hiezu unter anderem : E. Balieu und   N. A.   



   Klitgaard, Acta Chem. Scand. 26, 2951   [1972 I).   Danach erscheint das im Tetrazolring in 2-Stellung methylierte Isomere zuerst im Durchlauf der Säule.   Ausbeute : 2, 9   g (32, 6% der Theorie) öliges Produkt, das erst nach Umwandlung ins Hydrochlorid kristallin erhal- ten werden   kann ; Schmelzpunkt 1400C   (aus Isopropanol); C7H11 ClN4
Analyse : 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 51 <SEP> N <SEP> 39, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 20 <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 39, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 
 Das Isomere mit in 1-Stellung methyliertem Tetrazolkern fällt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in fester Form an und lässt sich aus Essigester umkristallisieren.

   Ausbeu-   te : 3. 4   g (38,2% der Theorie) ; Schmelzpunkt 147 bis   148 C     ; C, H N   Analyse : 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 47, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> N <SEP> 47, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
 51) 1-Benzyl-2-(2-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol (Schmelzpunkt 73 bis 74 C) und 52) 1-Benzyl-2-(1-methyl-5-tetrazolyl)-imidazol (Schmelzpunkt 110 bis   111 C)   werden analog vorstehender Vorschrift durch Methylierung von in wässerigem Methanol suspendiertem 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol des Beispiels 1 mit Diazomethan und an- schliessende säulenchromatographische Trennung des entstehenden binären Isomerengemi- sches an Kieselgel-60 mit Chloroform als Fliessmittel erhalten. 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 
<tb> 
<tb> (5-tetrazolyl)-imidazolberechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> N <SEP> 32, <SEP> 79 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP> N <SEP> 32, <SEP> 76. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI14.5 
 (4-Fluorbenzhydryl) -2- (5-tetrazolyl) -imidazolAnalyse : 
 EMI14.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 93 <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 37 <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 89 <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 55) 1-   (1-Methyl-2-imidazol ylmethyl) -2- (5-tetrazolyl) -imidazol   (Schmelzpunkt 248 bis   250 C)   56)   1- (1-Benzyl-2-imidazolylmethyl) -2- ( 5-tetrazolyl) -imidazol   (Schmelzpunkt 201 bis   203 C)     57) 1-Benzyl-2- (1-benzyl-5-tetrazolyl)-imidazol   
Eine Lösung von 12, 4 g (0, 05 Mol) 1-Benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol-Natriumsalz (Bei- spiel   1)   in 120 ml Methanol wird mit 6, 3 g (0, 05 Mol) Benzylchlorid versetzt und zirka
6 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen filtriert man von festen Bestandteilen ab, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Äthanol um.

   Ausbeute 6, 84 g (43, 3% der Theorie) ; Schmelzpunkt 123 bis   124 C.   



   Analyse : 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 34 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 10 <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 26, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 
 58) 1-Methyl-2-   (1-benzyl-5-tetrazolyl) -imidazol   wurde bei der analogen Umsetzung von 8, 6 g (0, 05 Mol) Natriumsalz des   1-Methyl-2- (5-     -tetrazolyl)-imidazols   (Beispiel 23) mit   6,   3 g (0, 05 Mol) Benzylchlorid nach Umkristalli- sation aus Äthanol/Diisopropyläther erhalten. Ausbeute : 4, 37 g (36, 0% der Theorie) ;
Schmelzpunkt 95 bis   96OC.   

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Claims

Analyse : EMI15.2 <tb> <tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59. <SEP> 99 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 98 <SEP> <tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 12 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 34, <SEP> 90 <SEP> <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate der allgemeinen Formeln EMI15.3 wobei R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen der gegebenenfalls mit Alkoxy oder Phenylalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyteil substi- tuiert ist, oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Arylrest, wobei das aromatische System beider Reste gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO ;

; substituiert ist, oder einen 5- bis 6gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu zwei Heteroatomen der Gruppe 0, N und S, wovon höch- stens eines von Stickstoff verschieden ist, oder einen durch einen solchen Hetero- aromaten substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 und R2 a) jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder einen Aryl- rest, der gegebenenfalls mit mindestens einem der Reste Alkyl, Alkoxy, Halo- genalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO ;

substituiert ist, oder <Desc/Clms Page number 16> b) zusammen einen -CH=CH-CH=CH-Rest, in dem gegebenenfalls zumindest eines der Wasserstoffatome durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder NO2 substituiert ist, A eine Einfachbindung oder Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und ff Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylteil oder einen Arylrest bedeuten, wobei Rl stets verschieden von Wasserstoff und Methyl ist, wenn der -CH=CH-CH=CH-Rest unsubstituiert ist und A gleichzeitig eine Einfachbindung darstellt, sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der Formel EMI16.1 in der R', R"und R die obige Bedeutung haben,

in üblicher Weise in Imidoester oder Imidchloride überführt und diese weiter zu Tetrazolen umsetzt, indem man sie mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden cyclisiert oder mit Ammoniak zu Amidinen umsetzt, diese mit salpetriger Säure zu an beiden Stickstoffatomen nitrosierten Zwischenprodukten reagieren lässt und diese dann unter reduktiven Bedingungen ringschliesst, und dass man die so gebildeten Tetrazole als solche isoliert oder, sofern deren Rest R''Wasserstoff ist, mit üblichen Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln zu Verbindungen, in denen R'Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, alkyliert oder aryliert oder dass man Verbindungen der Formeln (I) und/oder (II), in denen R'Alkoxymethyl oder Aralkoxymethyl bedeutet, der Hydrolyse und solche, in denen R'die Bedeutung von Benzyl hat, der Hydrogenolyse unterwirft,

wobei Produkte der Formeln (I) oder (II) erhalten werden, worin R'Wasserstoff ist, und/oder dass man durch Addition physiologisch verträglicher Säuren die entsprechenden Säureadditionssalze herstellt oder, wenn R'Wasserstoff bedeutet, statt dessen in Alkali-, Erdalkalioder Ammoniumsalze einschliesslich solcher von organischen Basen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Imidoester und Imidchloride in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise überschüssiger Stickstoffwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure, erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung des Tetrazolrings mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder insbesondere Diazoalkanen durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung mit Diazoalkanen in alkoholischer Lösung, die Wasser in einem Anteil von bis zu 10% des Ansatzvolumens enthält, erfolgt.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen, in denen R'Benzyl bedeutet, mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt wird.