DE2052692A1

DE2052692A1 - Isothioharnstoffverbmdungen, ihre Salze mit Sauren, Verfahren zu ihrer Her stellung und ihre Verwendung zur Her stellung von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE2052692A1
Application number: DE19702052692
Authority: DE
Inventors: James Whyte Hempstead Durant Grahman John Welwyn Garden City Emmett John Colin Kimpton Ganelhn Charon Robin Welwyn Garden City Hertford Black (Großbritannien)
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd , Welwyn Garden City, Hertford (Großbritannien)
Priority date: 1969-10-29
Filing date: 1970-10-27
Publication date: 1971-05-06
Also published as: JPS4917262B1; BE758145A; GB1296544A; SE390303B; CA953725A; ZA707150B; IE34665L; FR2070177B1; IE34665B1; FR2070177A1

Description

DfPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-CHEM. DFi. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

MÜNCHEN 23,

CLEMENSSTHASSE30

TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

TELEX 6-29666

u.Z.: F 612 0 (Ez/Vo/Sz) Case H.I.28.

SMITH KLINE & FRENCH LABOEATOIiIES LIMITED
Welwyn Garden City, Großbritannien

"Isothioharnstoffverbindungen, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln"

Priorität; 29· Oktober 1969, Großbritannien, Hr. 52 890/69

und ihre Salze mit Säuren Die Erfindung betrifft neue Isothioharnstoffverbindungen/ler

allgemeinen Formel I,

C - (CH₂)_n - 3 -

(D

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in der η eine ganze Zahl mit Werten von 2 bis 4- darstellt, A zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen basischen Ring bildet und ]L· ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, H₂ ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, eine Aminogruppe oder einen Aralkylrest oder H^ und H^ zusammen eine Äthylenbrücke und H, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Aralkylrest bedeuten und χ eine ganze Zahl mit . Werten von mindestens 1 ist, ausgenommen Verbindungen, in denen η » 2_t A zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen Imidazol-4(5)-yl-Hing bildet und R_-1, R^ und R, Wasserstoff a tome bedeuten.

Die Verbindungen der Erfindung bilden Salze mit Säuren und liegen normalerweise In dieser Form vor. Die Salze können sich von üblichen anorganischen und organischen, pharmakologisch verträglichen Säuren ableiten.

Der Ausdruck "niedriger Alkylrest* bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Spezielle Beispiele für die 5- oder 6-glledrigen heterocyclischen basischen Ringe sind Imldazol-, Pyridin-, Pyrazol- oder Trlazolrlnge. Vorzugsweise 1st der heterocyclische basische Ring der ImI-dazolring. Die Alkylisothloharnstoff-Seitenkette steht vorzugsweise in 4 (5)-Stellung des Imidazolringes. R·, bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

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$?■■■■"" "■■'^;' ■ ■'

Besonders bevorzugte Verbindungen sind N,N'-Dirnethyl-S-/i?- (4(5)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff und S-^f-(4(5) dazolyl)-butyl7-isothioharnstoff und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Isothioharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ' -substituierte Alkylverbindungen der allgemeinen Formel II,

UD

in der X einen leicht austauschbaren Rest, z. B. eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, darstellt und n, A, R₅, und χ die

in ansich bekannter Weise vorstehend angegebene Bedeutung haben,/nit einem Thioharnstoff

der allgemeinen Formel III,

x NHR₁ S = C^

\NHRp (III)

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_ 4 —

in der R,- und R₀ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

umsetκ υ und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in das Salz überführt.

Wenn Y ein Halogenatom bedeutet, so kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden; bedeutet X eine Hydroxylgruppe, so läßt sich die Reaktion in einer wäßrigen Lösung einer starken Säure, wie Bromwasserstoff-

säure, durchführen. In diesen Fällen werden unmittelbar die SpJ ze erhalten.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu, z. B. 1-Benzyl-2~(3-hydroxypropyl)-imidazol und 4(5)-(4~Hydroxybutyl)-imidazol. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, können aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II, in der η um eine Einheit kleiner ist und Y eine Carbalkoxygruppe bedeutet, durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran,hergestellt werden.

w Ι Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln.

Es wurde seit langem postuliert, daß viele physiologisch wirksame Verbindungen im tierischen Organismus an bestimmte spezifische Haftstellen, den Rezeptoren, gebunden werden. Histamin soll in der genannten Weise wirke:;. j>_a aber ^L^^e Histaminwirkungen vielgestaltig sind, wird angenommen, daß es verschie dene Histamin-Rezeptoren gibt. Man nimmt an, daß die Wirkung

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_BAD

des Histamine, die durch sogenannte Antihistaiiiinica, ζ. 3. Mepyramin, d. h. lT,N-Diiuethyl-ri-(p-methoxybenzyl)-li-(2-pyridyl)-äthylendiainin, gehemmt wird, an einem Rezeptor erfolgt, der von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother.(1966),27,SA27) als H-1 bezeichnet wurde. Die Verbindungen der Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht am H-1~Rezeptor, sondern an anderen Histamin-Rezeptoren wirken. Die Isothioharnstoffver-bindungen der Erfindung können deshalb zur Hemmung gewisser Wirkungen des Histamins bei Warmblütern verwendet werden, die durch die oben erwähnten Antihistaminica, z. B. Hepyramin, nicht gehemmt werden. Sie hemmen z. B. selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion von Hagensäure aus künstlich durchströmten Mägen von Ratten, die mit Ä'thylurethan (8 bis 256 Mikromol Äthylurethan/kg Körpergewicht) anästhesiert wurden. In ähnlicher Weise kann in vielen Fällen gezeigt werden, daß die Verbindungen der Erfindung als Histamin-Antagonisten auf andere Gewebe wirken, die nach der zitierten Arbeit von Ash und Schild keine H-1-Rezeptoren sind, z. B. auf künstlich durchströmte isolierte Meerschweinchenherzen, auf deren isolierten rechten Vorhof und auf isolierte Rattenuteri.

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.

Beispiel 1

S-^?-(4(5>)-Imidazolyl)-äthyl7-isothiohai'nstoff-dihydrobromid 6,0 g 4(^)-(2-Hydroxyäthyl)-imidazol und 4,1 g Thioharnstoff

werden in 57 elL 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 17

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Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus Isopropanol-Äthanol-Äther umkristallisiert. Es werden 11,5 S S-/2-(^■(5)-Iniidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff-dihydro'bromid vom F. 208 bis 212⁰C erhalten. Eine weitere Umkristallisation aus demselben Lösungsmittelgemisch ergibt die reine Verbindung vom F. 210 bis 212⁰C.

Beispiel 2 S-^-(4(5)-Imidazolyl)-äthyl·7-isothioharnstoff-dihydrochlorid

6,6 g 4(5)-(2-Chloroäthyl)-imidazol-hydrochlorid und 3,0 g Thioharnstoff werden in 50 ml 98%igem Äthanol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Zugabe von Äthylacetat kristallisieren 4,2 g Produkt vom F. 205,5 bis 207°C aus. Weitere 5»O g der Verbindung vom P. 203 bis 2O7°C werden aus der Mutterlauge erhalten; die Umkristallisation aus Äthanol ergibt das reine Dihydrochlorid vom P. 205,5 bis 207°C.

Beispiel 3

N,Nⁱ-Dimethyl-S-_i/?-(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoffdihydrobromid

Ein Gemisch aus 2,24 g 4(5)-(2-Hydroxyäthyl)~imidazol, 2,04 g N,N¹-Dimethyl thioharnstoff und 12 ml 48>oiger wäßriger Brom wasserstoff säure wird gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.

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Durch Uskristallisation aus wasserfreien Äthanol werden 3*3 g der reinen Verbindung vom F. 203 bis 204-⁰G erhalten.

B'eispiel

bromid

Ein Gemisch aus 2,24 g 4-(5)-(2-Hydroxyäthyl)-imidazol, 1,80 g N-Methylthioharnstoff und 10 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoff säure wird gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Durch Umkristallisation aus Methanol-Äthanol-Isopropanol werden 3*7 S der reinen Verbindung vom F. 180 bis 181⁰C erhalten.

Beispiel 5

N,lT^l--Diäthyl-S-/?-(4(^)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoffdinitrat

Ein Gemisch aus 3,36 g 4-(5)-(2-Hydroxyäthyl)-imidazol, 3»97 g N,N'-Diäthylthioharnstoff und 18 ml 48yoiger wäßriger Bromwasserstoff säure wird gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsprodukt wird mit wäßriger Silbernitratlösung in das Diriitratsalz umgewandelt. Die Uiakristallisation aus Äthanol-Athylacetat ergibt 1,3 g N,N'-Diäthyl-S-/2'-(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff~dinitrat vom F. 96 bis 97°C·

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Beispiel 6 S-^?-(4(^)-Imidazolyl)-äthyl7-isothiosemicarbazid-dihydrobroiaid

(a) 20 g 4(5)-(2-Hydroxyäthyl)-imidazol werden in JOO ml 49#- iger wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Einengen und anschließendes Umkristallisieren aus Äthanol-Äther werden 29 g 4(5)-(2-Bromoäthyl)-imidazol-hydrobromid vom F. 149 bis 1^0 C erhalten.

( b) 10 g 4(5)-(2-Biomoäthyl)-imidazol-hydrobroDaid und 3,6 g Ihiosemicarbazid werden in I70 ml Äthanol gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Einengen und Abkühlen werden 7»9 g S-/2"-(4(5)-Imidazolyl)-äthyl7-isothiosemicarbazid-dihydrobromid vom E. I70 bis 173°C.

Beispiel 7

(a) 72 g 4-_i/4"(5)-Iniidazolyl7-buttersäure-hydrochlorid werden in Äthanol, das 14,5 % Chlorwasserstoff enthält, verestert. Die Lösung wird in Gegenwart eines in einer Soxhlet-Apparatur enthaltenen Molekülarsiebs (Linde 4A) 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen werden 78,2 g 4-_//^T(5)-lmidazolyl7^rbuttersäureäthylester-hydrochlorid erhalten. Diese Verbindung wird durch Auflösen in 200 ml wasserfreiem Äthanol und Neutralisieren mit einer Lösung aus 7»93 g Natrium in 2^0 ml Äthanol in die freie Base umgewandelt. Nach Entfernen des an-

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organischen Materials werden 5^,7 S der rohen Ester-Base isoliert und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Der Ester wird in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und langsam und unter Rühren zu einer Suspension aus 46,6 g Lithiumaluiainiumhydrid in 220 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach weiterem 17stündigem Rühren bei 20 bis 25° C werden langsam 84- ml Wasser zugegeben. Anschließend wird das Gemisch 15 Hinuten mäßig erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit heißem Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden mit dem Filtrat vereinigt. Nach dem Einengen werden 23 g 4(5)-(4-Hydroxybutyl)-imidazol erhalten. Eine Probe wird zur Identifizierung in das Oxalat vom F. 104· bis 106⁰G übergeführt.

(b ) Ein Gemisch aus 2,24 g 4(5)-(4~Hydroxybutyl)-imidazol, 1,22 g Thioharnstoff und 10 ml 48/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Es werden 2,75 g Rohprodukt vom F. 110 bis 115°C erhalten. Das S-A-(4(5)-Iiaidazolyl)-buty^7-isothioharnstoff-dihydrobromid fällt nach dera Umkristallisieren aus Methanol-Nitromethan-Äthylacetat in drei Fraktionen an: 1,1 g vom F. 113 bis 114⁰G, 0,4 g vom F. 109 bis 113°C und 0,6 g vom F. 110 bis 112⁰C.

Beispiel 8

S-/3-(1-Benzyl-2-inidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid

( a) Eine Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in I50 ml wasserfreiem Äther wird gerührt und gelinde unter Rückfluß er-

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hitzt. Unter weiterem Rühren wird eine Lösung von 5 »2 g 1-Benzyl-2-(2-carbäthoxyäthyl)-imidazol in 1^0 ml wasserfreiem Ither eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Während des Abkühlens werden nacheinander 1 ml Wasser, 1 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend wird abfiltriert und der unlösliche Rückstand 3 mal mit je 100 ml· heißem Methanol extrahiert. Die Methanolextrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in 2n Salzsäure aufgelöst. Nach Extraktion mit Chloroform wird die wäßrige Phase durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 4,6 g 1-Benzyl-2-(3-hydroxypropyl)-imidazol als farblose viskose Flüssigkeit erhalten. 4,4 g dieser Verbindung werden in 40 ml Benzol aufgelöst und zu 20 ml unter

Rückfluß kochendem Thionylchlorid gegeben. Anschließend werden \ 4 Tropfen Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird durch Zugabe von Cyclohexan ein gelber Festkörper erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther werden 4,1 g 1-Benzyl-2-(3-chloropropyl)-imidazol-hydrochlorid vom F. 162 bis 164⁰C erhalten.

( b) Eine Lösung von 2,7 g 1-Benzyl-2-(3-chloropropyl)-imidazol-hydrochlorid und 0,76 g Thioharnstoff in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther werden 2,4 g

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S-/3-(1-Benzyl-2-imidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid-monohydrat von IP. 121 bis 123°C erhalten.

Beispiel 9

S-/^-(3-(1,2,4-Triazolyl)-äthyl_-}7-isothioharnstoff-dihydrobromid

Ein Gemisch aus 4,5 g 3-(2-Ithoxyäthyl)-1,2,4-triazol und 75 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 24· Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 65 ml 48%iger wäßriger Bromwasser-

Thio

stoffsäure aufgelöst und mit 2,15 E /harnstoff versetzt. Nach 24-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte' werden eingeengt und mit Isopropanol angerieben. Der erhaltene Feststoff wird aus Äthanol-Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,88 g S-/2-(3-(1,2,4~Triazolyl)-äthyl_)7-isothioharnstoff-dihydrobromid ^{vom F}· ^69 bis 171⁰G erhalten. Weitere 1,3 6 dieser Verbindung mit etwas niedrigerem Schmelzpunkt werden aus der Kutterlauge erhalten.

Beispiel 10 S-/2- (2-Pyridyl )-äthyl_7-isothioharnstof f-dihydrobromid

Ein Gemisch aus 20,0 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-pyridin, 12,5 g Thioharnstoff und 90 ml 4-8%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Nach Umkristallisation '

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aus Methanol-Isopropanol werden 27 S S-^~(2-Pyridyl)-äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid vom F. 229 bis 2JO G erhalten.

Beispiel 11

S-/3-(4(5)-lmidazolyl)-propyl7-isothiohai'nstoff-dihydrobromid

Ein Gemisch aus 2,52 g 4(5)-(3-Hydroxypropyl)-imidazol, 1,52 g Thioharnstoff und 14 ml 48;oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure werden gemäß Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Nach Uinkristal-" lisation aus Me Ühanul-Isopropanol werden 3,9 g S-/J--(4(5)-I:iiidazolyl)-propyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid vom i¹. 225 bis 238 C (Zersetzung)erhalten.

Beispiel 12

2-/^4 (5)-lmidazolyl)-äthyl7-thio-4,5-dihydro-iiiiidazolin-dihydrobromid

Eine Lösung aus 2,56 g 4(5)-(2-Bromoäthyl)-imida7_Jol-hydrobro- f mid und 1,02 g 2-Mercapto-4,5-dihydro-imidazolin in Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Äthanol werden 2,7 E 2-_i/X4(5)-lniidazolyl)-äthyl7-thio-4,5-dihydro-imidazolin-dihydrobromid vom Ϊ. 227 bis 229⁰C erhalten.

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2Q52692

Beispiel 13

N-Benzyl-S-/2~-(4( 5)-imidazolyl )-äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid

Eine Lösung aus 5₅O g 4(5)~(2-Broraoäthyl)-imidazol-hydrobromid und 3}25 S N-Benzylthioharnstoff in Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen und mehrfacher Umkristallisation aus Isopropanol-Äther v/erden 4,1 g N-3enzyl-S- ^-(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid vom F. 158 bis 160° υ erhalten.

Beispiel 14-

S-/?-(3-Pyrazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobronid

(a) 50,0 g 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-but-1-in werden während 45 Minuten langsam zu der Grignardverbindung aus 9)3 g Magnesium und 45,5 6 Äthylhromid in 200 ml Äther unter Rühren gegeben. Gleichzeitig v/ird der Äther abdestilliert. Anschließend v/erden I50 ml wasserfreies Benzol zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden gelegentlich geschüttelt. Dann werden 57jö g Orthoameisensäureäthylester zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, liach der Zugabe von 300 ml Äther und 200 ml Eiswasser, des 10 g Amiaoniumacetat enthält, wird die Mischung mit einer IiUltrierhilfe filtriert. Die organische Lösung wird abgetrennt, dreimal mit je 100 ml gesättigter Hatriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destil-

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liert. Es werden 30,0 g 2-(5,5-Diäthoxypent-3-inyl)~oxytetrahydropyran vom Kp. 124 bis 128°C/0,65 Torr erhalten.

(b) 30,0 g 2-(5,5-Diäthoxypent~3-inyl)-oxytetrahydropyran werden während 20 Minuten langsam zu einer Lösung von 13>7 6 Hydrazin-hydrochlorid in 134 ml 50%igem wäßrigen Äthanol gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe unter 45 C gehalten. Anschließend wird die Mischung 18 Stunden bei 20 bis ^ 25 C stehengelassen. Nach Zugabe von 10 g Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol extrahiert. Die vereinigten Äthanolextrakte werden eingeengt und destilliert. Es werden 5,0 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazol vom Kp. 162 bis 164°C/0,3bis 0,4 Torr erhalten. Der Schmelzpunkt des Pikrats aus Äthanol beträgt F. 137,5 bis 138,5⁰C-

( c ) Eine Lösung aus 5,0 g 3~(2-Hydroxyäthyl)-pyrazol und 3,^g Thioharnstoff in 60 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und das Produkt zuletzt aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Es werden 4,4/S-/2"-(3-Pyrazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff-dihydrobromid vom l·¹. 194 bis 196⁰C erhalten.

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Beispiel 15

S-ZIT·-(4(3)-3rono-p(4)-imidazolyl)-ätIiyl7-iso thioharnstoffdili7/d ro ch 1 ο r i d

Zu einer Lösung von 8,4 g 4(5)-(2-Ghloroäthyl)-imidazol-hydrochlorid in konzentrierter Schwefelsäure v/erden 15,7 S Silbersulfat und anschließend 5>4 ml Brom gegeben. Das Gemisch wird unter Lichtausschluß 4 Tage lang geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wird in 2 Liter Wasser eingegossen und der pH-V/ert mit wasserfreiem Natriumcarbonat auf einen wer υ zwischen 9 und 10 eingestellt. Das Gemisch wird eingeengt, der Rückstand mit Methanol extrahiert, die vereinigten Methanolextrakte werden mit wasserfreiein Chlorwasserstoff angesäuert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird eingeengt und der dabei erhaltene Rückstand mit Aceton extrahiert. Die vereinigten Aceton-Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt und auf etwa 300 ml eingeengt. Nach Zugabe von Äthylacetat werden 2,9 g Feststoff von E¹. 154⁰C erhalten, der zu einer Lösung aus 0,76 g Thioharnstoff in 500 ml Äthanol gegeben und aufgelöst wird. Anschließend wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird mit Pikrinsäure in das Pikrat vom F. 194 bis 196⁰G umgewandelt. Ausbeute 1,62 g. Nach üblicher Behandlung mit Chlorwasserstoff werden 0,4-6 g S-/2-(4(5)-Bromo-5(4)-imidazolyl)-äthyl_7-isothioharnstoff-dihydiOchlorid vom F. 198 bis 199°C (nach Umkristallisation aus Äthanol-Äthylacetat) erhalten.

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Claims

Patentanspruch e

. Isothioharnstoffverbindungen und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Pormel I,

C - (CHU)_n - S - Ctf ^X ^{2 n} ^

in der n. eine ganze Zahl mit Werten von 2 bis 4 darstellt, A zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen basischen Ring bildet und ]L· ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, IU ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, eine Aminogruppe oder einen Aralkylrest oder R,- und R^ zusammen eine Äthylenbrücke und IU ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Aralkylrest bedeuten und χ eine ganze Zahl mit Werten von mindestens 1 ist, ausgenommen

Verbindungen, in denen η = 2, A zusamrx-n mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen Iinidazol-^/f(5)-yl-Hins bildet und R,,, Rp und R, Wasserstoff atome bedeuten.
2. Isothioharnstoffverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen Imidazolylring bildet und die Alkylisothioharnstoff-Seitenkette in 4(i?)-Stellung des Imidazolylrings steht.

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3· IsothioharnstoffVerbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 ist.
4-. Isothioharnstoff verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. N,N^l-Dimethyl-S-/2"-(4(5)-imidazolyl)-äthyl7-isothioharnstoff und seine Salze mit Säuren.
6. S-/i-(4(5)-Imidazolyl)-butyl7-isothioharD^c?toff und seine Salze mit Säuren.
7. Verfahren zur Herstellung von Isothioharnstoffverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und n, A, R₇ und χ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in

ansich bekannter Weise
/mit einer Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel III .

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s NHR₁ " ^l2 (HD

_k in der R,, und R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene VerMniung mit einer Säure in das Salz überführt.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln.

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