DE2344779A1 - Cyanguanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Cyanguanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England
11 Cyanguanidine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 5. September 1972, Großbritannien, Nr. 41 160/72 8. Februar 1973, Großbritannien, Nr. 6 154/73
Die Erfindung betrifft neue Cyanguanidine der allgemeinen For
mel I
R2NH-C
-CN
(D
in der R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen und Rp eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het- (CH2)m-Z-(CH2)n-
bedeutet, wobei Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Rest darstellt, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe bedeutet, m und
η den Wert O haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis
4 sind und die Summe von m und η einen Wert von 2 bis 4 hat,
und ihre Salze.
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Vorzugsweise bedeutet Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatora substituierte
Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol, Isoxazol-,
Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe. Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren
Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1
eine Methyl- oder Äthylgruppe. Rp ist vorzugsweise der Rest
Het-CHp-S-(CHp)p-, während Het vorzugsweise einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierten
Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol- oder Pyridinrest darstellt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, in Frage.
Spezielle Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin,
N-Cyan-N'-äthyl-N'^/^-C(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto) äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-Nll-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin,
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyi)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin,
J 4 0 9 8 1 1 /1225
23U779
N-Cyan-N«-methyl-N"-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
und
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((3-brom-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
und ihre Salze.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Pikrinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Essigsäure, Propionsäure und Oxalsäure.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man entweder
(a) ein Amin der allgemeinen Formel II
(a) ein Amin der allgemeinen Formel II
R2NH2 (II)
in der JR2 die vorstehende' Bedeutung hat, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel III
3^ (III)
NHR1
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, Y ein Schwefeloder
Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, und R-,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt,
vorzugsweise in Acetonitril als Lösungsmittel umsetzt, oder (b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV
L ->
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(r3-y)2c = n-cn (iv)
in der FU einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe,
einen Aryl- oder Aralkylrest und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, bedeutet, umsetzt
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
R2-NH-C (V)
^Y-R3
in der R2, R^ und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit
einem Amin der allgemeinen Formel
R1NH2
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls
die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in
ein Salz überführt.
Das Verfahren (b) wird in beiden Stufen vorzugsweise in Äthanol oder Isopropanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise Dimethylcyandithioimidocarbonat,
kann nacheinander mit R2NH2 und R1NH2
ohne Isolierung der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
umgesetzt werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R1 vorzugsweise ein Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wird ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI
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R2-NH-C (VI)
^NHR1
in der R-, und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
Schwermetallsalz des Cyanamids umgesetzt. Die Umsetzung geschieht
vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Schwermetallsalze werden z.B. die
Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumsalze eingesetzt. Der Thioharnstoff der allgemeinen Formel VI kann auch zuerst mit .einem
Schwermetallsalz oder -oxid entschwefelt und dann mit Cyanamid behandelt werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet,
wird das Amin der allgemeinen Formel R2NH2 mit einem Metallsalz,
vorzugsweise mit dem Natriumsalz des Dicyanimids der Formel MN(CN)2 in einem Lösungsmittel und in Anwesenheit einer äquivalenten
Menge einer starken Säure umgesetzt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
erfolgt in an sich bekannter Weise.
Man nimmt seit langem an, daß viele physiologisch wirksame Substanzen
im Organismus mit bestimmten, als Rezeptoren bezeichneten Stellen in Wechselwirkung treten. Für Histamin nimmt man
eine solche Wirkungsweise an. Da die Wirkungen von Histamin vielfältig sind, ist anzunehmen, daß es mehrere Arten von
Histaminrezeptoren gibt. Man nimmt an, daß bei der Wirkungsart von Histamin, die durch Antihistamine, wie Mepyramin (N-p-Meth- _j
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oxybenzyl-N-pyridyl(2)-N',N'-diraethyläthylendiamin) blockiert
wird, ein Rezeptor beteiligt ist, der als H-1 bezeichnet wird. Kürzlich wurde von Black et al., Nature, 1972, S. 236 und 385,
eine weitere Gruppe von Verbindungen beschrieben, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen, zu denen auch
die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, eignen sich zur Hemmung von bestimmten Histaminwirkungen, die durch die üblichen
Antihistamine nicht gehemmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich auch zur Hemmung von Histamin-stimulierter Sekretion von Magensäure. Zum Beispiel wurde festgestellt,
daß sie selektiv die Histamin-stimulierte Sekretion von Magensäure in durchbluteten Mägen von mit Urethan narkotisierten
Ratten hemmen. Auf ähnliche Weise kann die Wirkung dieser Verbindungen in vielen Fällen durch ihren Antagonismus gegen
Histaminwirkungen auf andere Gewebe nachgewiesen werden, die nach der vorstehend erwähnten Veröffentlichung von Black et
al. als H-2-Rezeptoren anzusprechen sind. Beispiele für solche Gewebe sind durchblutete isolierte Meerschweinchenherzen, isolierte
rechte Vorhöfe von Meerschweinchenherzen und isolierte Rattenuteri. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die
Sekretion von Magensäure, die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsmittel stimuliert wird. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine antiphlogistische Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die als Arzneistoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
I oder deren Salz sowie Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
L -J
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneipräparate wird durch den wirksamen Dosisbereich an narkotisierten Ratten veranschaulicht.
Er beträgt 0,25 bis 256 Mikromol pro kg bei intravenöser
Verabreichung. Bei diesem Test zeigen viele erfindungsgemäße Verbindungen eine 50prozentige Hemmung in einem Dosisbereich
von 1 bis 10 Mikromol/kg. Ähnliche Ergebnisse wurden bei
narkotisierten Katzen und Hunden erreicht.
Geeignete feste Trägerstoffe sind z.B. Lactose, Saccharose,
Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Für die Konfektionierung mit festen Trägerstoffen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 mg bis 1 g, werden die Arzneimittel
tablettiert oder als Pulver oder als Granulat in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Dragees und Pastillen verformt. Bei flüssigen
Trägern v/erden die Arzneipräparate z.B. zu Sirupen,
Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen bzw. nicht-wäßrigen Suspensionen konfektioniert. Die
Arzneimittel werden in an sich bekannter Weisen z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren und Auflösen der Bestandteile hergestellt. Der Arzneistoff kann 1- bis 3-mal täglich in gleichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt etwa 150 bis 750 mg. Besonders bevorzugt sind Dosen von etwa 300 bis 600 mg. Die Dosiseinheit des
Arzneistoffes beträgt etwa 50 bis 250 mg, vorzugsweise etwa
100 bis 200 mg.
Emulsionen, weichen Gelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen bzw. nicht-wäßrigen Suspensionen konfektioniert. Die
Arzneimittel werden in an sich bekannter Weisen z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren und Auflösen der Bestandteile hergestellt. Der Arzneistoff kann 1- bis 3-mal täglich in gleichen Dosen oral oder parenteral verabreicht werden. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt etwa 150 bis 750 mg. Besonders bevorzugt sind Dosen von etwa 300 bis 600 mg. Die Dosiseinheit des
Arzneistoffes beträgt etwa 50 bis 250 mg, vorzugsweise etwa
100 bis 200 mg.
409 8 11/1225
7 *\ L L 7 7 9 Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen
Cyanguanidine in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen oder Cremes,die gegebenenfalls andere
Arzneistoffe enthalten können, verabfolgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto) ■
äthyl/-guanidin
(a) Eine Lösung von 17 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol
und 11,2 g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Einengen und anschließendem Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel
erhält man die Titelverbindung, die aus Acetonitril/ Äther urakristallisiert wird; F. 141 bis 142°C.
(b) Eine Lösung von 2,44 g N-Methyl-N'-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-thioharnstoff
in 50 ml Acetonitril wird mit 3 g Bleicyanamid versetzt. Nach zugabe von 20 ml Dimethylformamid wird die Suspension 24 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck wird die erhaltene Verbindung an
Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt und umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 139 bis 141°C.
40981 1/1225
Γ~ '
(c) (i) Eine Lösung von 23,4 g 4-Methyl-5-/l2-aminoäthyl)- .
mercaptomethylj-iniidazol in Äthanol wird bei Raumtemperatur
langsam unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Dimethylcyandithioimidocarbonat
in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren
v/erden 10,0 g N-Cyan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff
vom F. 148 bis 15O0C erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt,
der Rückstand mit kaltem V/asser digeriert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal aus Isopropanol/Äther umkristallisiert.
Es werden weitere 27 g Produkt vom F. 148 bis 150°C erhalten.
(ii) 75 ml einer 33prozentigen Methylaminlösung in Äthanol v/erden
zu einer Lösung von 10,1 g des erhaltenen Methylisothioharnstoffs
in 30 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden "stehengelassen. Nach dem Eindampfen
unter vermindertem Druck wird der Rückstand zweimal aus Isopropanol/Petroläther
umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methy!mercapto)-äthyl/-guanidin
vom F. 141 bis 1430C.
(d) Eine Lösung von 1,93 g 4-Methyl-5-/T2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol
und 1,65 g Dirnethylcyandithioimidocarbonat in 33 ml Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Lösung wird mit 22 ml einer 33prozentigen Methylaminlösung in Äthanol versetzt und 4 Stunden stehengelassen.
Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther werden 2 g der Titelverbindung vom F. 139 bis 14O°C erhalten. _j
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- ίο - n
N-Cvan-N'-äthvl-N"-Z2-((4-methvl-3-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthvl7-guanidin
(a) 9 S wasserfreies Äthylamin werden zu einer Lösung von 5 g
N-Cyan-Nf -/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff
(Beisp. 1 (c)) in Äthanol gegeben. Die Lösung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, filtriert und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene weiße
Niederschlag wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Die
Titelverbindung schmilzt bei 118 bis 1200C.
(b) (i) Eine Lösung von 6,9 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-imidazol
und 3,84 g Äthylisothiocyanat in Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen und
Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Äthanol werden 9 g N-Äthyl-Nf-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-thioharnstoff
vom F. 140 bis 141°C erhalten.
(ii) Die Umsetzung des erhaltenen Thioharnstoffs mit überschüssigem
Bleicyanamid gemäß Beispiel 1 (b) ergibt wie in Beispiel 2 (a) die Titelverbindung.
N-Cvan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
Eine Lösung von 2,69 g N-Cyan-Nt-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-S-niethylisothioharnstoff
in 100 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol wird in einem Druckgefäß 16 Stun-
4 0 9 8 11/12 2 5
den auf 95°C erhitzt. Nach dem Eindampfen und anschließendem Chromatographieren des Rückstands an Kieselgel mit Äthylacetat
als Elutionsmittel werden 0,9 g der Titelverbindung vom F. 125 bis 127°C (Acetonitril) erhalten.
N-Cyan-N'-/2-C 3-hydroxv-2-pyridvl)-methylmercapto)-äthvl7-N"-methylguanidin
(i) Gemäß Beispiel 1 (c) werden 6,0 g Dimethylcyandithioimidocarbonat
mit 7,5 g 2-/~(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-3-hydroxy
py~·*^■·'*"! i;r»^T«t2t. Ausbeute 4,85 g N-Cyan-N'-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff
vom F. 192 bis 1940C. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol
werden feine Nadeln vom F. 196 bis 1980C erhalten.
(ii) 4,8 g der erhaltenen Verbindung werden mit überschüssigem
Methylamin gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Nach dem Chromatographieren
an Kieselgel mit Äthylacetat, das 15 Prozent Isopropanol enthält, als Elutionsmittel und Umkristallisieren aus
Isopropanol/Petroläther werden 2,4 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 148°C erhalten.
Beispiel 5
N-Cyan-Nl-^2-((4-brom-5-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthyi J-N"-methylfqianidin
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (d) werden 0,99 g Dimethylcyandithioimidocarbonat
mit 1,6 g 4-Brom-5-/{2-aminoäthyl)-mercaptomethyl_7-imidazol
und überschüssigem Methylamin umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan werclon 1,<!Λ
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Γ "I
der Titelverbindung vom F. 144 bis 1460C erhalten.
Beispiel 6
N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-guanidin
(a) 2-/t2~Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-thiazol (hergestellt aus
20,2 g des Dihydrobromids) werden mit 7,75 g N-Cyan-N',5-dimethylisothioharnstoff
gemäß Beispiel 1 (a) umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Acetonitril als Ulutionsmittel
und nach Umkristallisation aus Isopropanol wird die Titelverbindung vom F. 120 bis 122,50C erhalten.
(b) Gernäß Beispiel 1 (d) werden 5,5 g Dimethylcyanditbioimidocarbonat
mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-thiazol (hergestellt
aus 12,0 g des Dihydrobromids) und hierauf mit überschüssigem Methylamin umgesetzt. Ausbeute 8,46 g der Titelverbindung
vom F. 121 bis 123°C (Isopropanol).
N-Cyan-N'-methyl-N"-A-(2-thiazolvl)-butvl7-guanidin
Aus 13,8 g des Dihydrochlorids hergestelltes 4-(4-Aminobutyl)~ thiazol wird mit 7,75g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel la umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Isopropanol/lsopropylacetat wird die Titelverbindung
vom F. 87 bis 89,50C erhalten.
Aus 13,8 g des Dihydrochlorids hergestelltes 4-(4-Aminobutyl)~ thiazol wird mit 7,75g N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel la umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel mit Acetonitril als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Isopropanol/lsopropylacetat wird die Titelverbindung
vom F. 87 bis 89,50C erhalten.
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N-Cyan-N'-methyl-N"-ZB-((4-methyl-^-imidazolyl)-methylmercapto)-•propyl7-ffuanidin
(i) Eine Lösung von 22,0 g Homocysteamin-hydrochlorid und
25,6 g ^i—Hydroxymethyl-S-methylimidazol-hydrochlorid in 500 ml
wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck und anschließendem Umkristallisieren aus Methanol/lsopropanol werden
24,5 g 4-Methyl-5-ZT3-aminopropyl)-mercaptomethyl7-iin.idazoldihydrobromid
vom F. 200,5 bis 202,50C erhalten.
(ii) Durch Umsetzung des. erhaltenen Imidazole (hergestellt aus
20,0 g Dihydrobromid) mit 4,5 g Methylisothiocyanat in Isopropanol
wird N-Methyl-N'-/3-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto
)-propyl/-thioharnstoff vom F. 104,5 bis 105,5°C (Methyläthylketon)
erhalten.
(iii) 5,9 g des erhaltenen Thioharnstoffs werden gemäß Beispiel
1 (b) mit 17,5 g Bleicyanamid umgesetzt. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel zunächst mit Chloroform/Äthylacetat (1 : 1),
dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetat/lsopropa·· nol (5:1) als Elutionsmittel und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther
werden 0,91 g der Titelverbindung vom F. 156 bis 1580C erhalten.
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Γ Π
Beispiel 9
N-Cyan-N'-methyl-N"
-/J2-
(4-imidazolylmethylmercaptο)-äthyi7-guanidin
Eine Lösung von 11,5 g N-Methyl-N·-/2-((4-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-thioharnstoff
in 250 ml Acetonitril, das 25 ml Dimethylformamid enthält, wird mit 24,7 g Bleicyanamid versetzt.
Die Suspension wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit A'thylacetat/lsopropanol (2:1) als Elutionsmittel chrornatographiert.
Ausbeute 3>7 g der Titelverbindung vom F. 138 bis
14O0C (Acetonitril).
M-Cvan-Nf-methvl-N"-/4-(4-JmIdBZoIyIbUtVl17-puanidin
Eine Lösung von 21,2 g N-Methyl-N·-/£-(4-imidazblyl)-butyl7-thioharnstoff
in 500 ml Acetonitril, das 50 ml Dimethylformamid enthält, wird mit 30 g Bleicyanamid versetzt. Die Suspension
wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach Zugabe von weiteren 15 g Bleicyanamid wird die Suspension nochmals
24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
mit Isopropanol als Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute 9,4 g der Titelverbindung vom F. 147 bis 1480C (Wasser).
Beispiel 11
N-Cyan-N'-methyl-N"-/3-(4-imidazolyl) -pror>vl7-guanidin
Gemäß Beispiel 10 v/erden 21,8 g Bleicyanamid mit 7,0 g N-Methyl-
N1 -/B-(4-imidazolyl)-propyl/-thioharnstoff umgesetzt. Nach j
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Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat/lsopropanol
(2:1) als Elutionsmittel wird das Produkt aus Wasser umkristallisiert;
F. 155 bis 156°C. Ausbeute 1,5g.
Beispiel 12 N-Cvan~N'-methvl-N"-Z2-(3-isothiazolvlmethylmercaT3to)-äthvl7·-
(a) Gemäß Beispiel 10 werden 52,6 g Bleicyanamid mit 17,7 g N-Methyl-N1-/2-((3-isothiazolyl)-methylrnercapto)-äthyl7-thioharnstoff
umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus
Isopropylacetat/Äther und nochmaliger Umkristallisation aus
Isopropylacetat wird die Titelverbindung vom F. 91 bis 920C
erhalten.
(b) (i) 1,5 g Dimethylcyandithioimidocarbonat v/erden mit 1,7 g 3-/^2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-isothiazol gemäß Beispiel 1
(c) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropylacetat werden 0,68 g N-Cyan-N'-/2-(3-isothiazolylmethylmercapto)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff
vom F. 85 bis 870C erhalten.
(ii) 0,27 g der erhaltenen Thioharnstoffverbindung werden mit überschüssigem Methylamin gemäß Beispiel 1 (c) umgesetzt. Nach
Umkristallisation aus Isopropylacetat v/erden 0,12 g der Titelverbindung vom F. 91 bis 930C erhalten.
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Beispiel 13 N-Cvan-N'-/2-((4-niethvl-5-imidazolvl)-methvlmercapto)-äthyl/-N"- propvlguanidin
Eine Lösung von 2,69 g N-Cyan-N'-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl/-S-methylisothioharnstoff
und 1,1 g n-Propylamin in 50 ml Äthanol v/ird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit A'thylacetat/.Tsopropanol (4 : 1)' als
Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Isopropanol v/erden 2,0 g der Titelverbindung vom
F. 108 bis 11O0C erhalten.
Beispiel 14
N-Cvan-Nt-/2-((3-brom-2-pyridyl)-methvlmercapto)"äthyl7-N"-methylfiuam din
(a) Eine Lösung von 2,38 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird tropfenweise und unter Rühren zu einer Mischung von 4,8 g
3-Amino-2~hydroxymethylpyridin in 10 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure und 5 ml V/asser bei 0 bis 5°C gegebene.
Die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird zu einer heißen Lösung von 2,5 g Kupfer(I)~bromid in 60prozentiger Bromwasserstoff
säure gegeben. Nach dem Abklingen der Stickstoffentwicklung
wird das Gemisch auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Danach
v/ird das Gemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
eingedampft. Ausbeute 4,8 g 3-Brom-2-hydrΌxymethylpyridin. Diese
Verbindung v/ird in 50 ml wäßriger 48prozentiger Bromwasserstoffgelönt,
mit 3,22 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt und
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Γ "■
6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung eingedampft
und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,1 g 2-/~(2-Aminoäthyl)-mercaptomethy l7-3-brompyridin-dihydrobromid
vom F. 252 bis 2540C.
(b) Dimethylcyandithioimidocarbonat wird zunächst mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-3-brompyridin und hierauf mit
überschüssigem Methylamin gemäß Beispiel 1 (d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung des Produkts an Kieselgel mit
Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther wird die Titelverbindung vom F. 114 bis
116°C erhalten.
Beispiel 15
N-Cyan-M'-Z2-((5-brom-2-pvridvl)-methvlmercapto)-äthyl7~N"-äthylguanidin
Dimethylcyandithioimidocarbonat wird zunächst mit 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethy].y'-3-brompyridin
und hierauf mit überschüssigem Äthylamin umgesetzt. Nach chrornatographischer Reinigung
an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel und nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther wird die Titelverbindung
vom F. 123 bis 1240C erhalten.
Bei der Umsetzung der nachstehenden Amine (a) 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-oxazol
(t>) 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-i soxazol
(c) 3-/~( 2-Aminoäthyl) -mercapt omethylj-pyrazol
(d) 3-/"( 2-Aminoäthyl )-mercaptomethyl/-1,2,4- triazol
L " 409811/1225
2 3 U A 7 7 9
(e) 5-Amino-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-1,3,4-thiadiazol
(f) 2-/"(2-Aminoäthyl )-mercap tome thy l/-pyriraidin
(g) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyrazin
(h) 3-/( 2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyridazin
(i) 1-Methyl-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol
(j) 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptoraethyl7~imidazol
(k) 5-Trifluorinethyl-4~/(2~aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol
(l) 4-(-Aminoäthoxymethyl)-imidazol oder
(m) 2-(3-Aminopropylamino)-pyridin
mit Diraethylcyandithioimidocarbonat und hierauf mit Methylamin
gemäß Beispiel 1 (c) oder Beispiel 1 (d) werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-(2~oxazolylmethylraercapto)-äthyl7-guanidin
(b) N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-(3-isoxazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
(c) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(3-pyrazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
(d) N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-(3-(i,2,4-triazolyl)-methylmeroapto)-äthyl/-guanidin
(e) N-Cyan-Nl-methyl-Nlt-/2-(5-amino-2-(1,3,4-thiadiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(f) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-pyrimidylmethylmercaptο)-äthyl/-guanidin
(g) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(2-pyrazolylmethylmercapto)-äthyl/-guanidin
A0981 1/ 1225
23U779
(h) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(3-pyridazolylmethylmercapto)-
äthyl7-guanidin
(i) N-Cyan-N·-methyl-N"-/2-(1-methyl-2-imidazolylmethyl-
(i) N-Cyan-N·-methyl-N"-/2-(1-methyl-2-imidazolylmethyl-
mercapto)-äthyl/-guanidin
(j) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-imidazolylmethylraercapto)-
(j) N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-(2-imidazolylmethylraercapto)-
äthyl7-guanidin
(k) N-Cyan-N1 -methyl-Nn-/2-(5-trifluormethyl -4 -imidazolyl-
(k) N-Cyan-N1 -methyl-Nn-/2-(5-trifluormethyl -4 -imidazolyl-
methylmercapto)-äthyl7-guanidin
(l) N-Cyan-N1-methyl-N"-/2-(A-imidazolylmethoxy)-äthyl7-
guanidin
(m) N-Cyan-Nf-methyl-N"-/3~(2-pyridylamino)-propyl/-guanidin.
(m) N-Cyan-Nf-methyl-N"-/3~(2-pyridylamino)-propyl/-guanidin.
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Claims (20)
- - 20 -Patentansprüche Cyanguanidine der allgemeinen Formel I2^ (I)NHR1in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der allgemeinen FormelHet- (CH2)m-Z-(CH2)n-bedeutet, wobei Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe bedeutet und m und η den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und η einen Wert von 2 bis 4 hat, und ihre Salze.
- 2. Cyanguanidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methyl- oder Ä'thylgruppe bedeutet.
- 3. Cyanguanidine nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
- 4. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet.
- 5- Cyanguanidin»? nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der Z eine Methylengruppe bedeutet.L _!AO 9 811/1225
- 6. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol, Isoxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazingruppe bedeutet.
- 7. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- .oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe bedeutet.
- 8. Cyanguanidine nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen Formel I in der Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Pyridingruppe bedeutet.
- 9. N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto ) -äthyl_7-guanidin.
- 10. N-Cyan-N'-äthyl-N"-/2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin.
- 11. N-Cyan-Nl-methyl-N"-/2-((4-brom-5-imidazolyl)-methylmercapto)-äthy!/-guanidin.
- 12. N-Cyan-N'-methyl-N"-/2-((2-thiazolyl)-methylmercapto)-äthyl_7-guanidin.L . J409-8 1 1/12.2523Ü779
- 13. N-Cyan-Nt-methyl-N"-/2-((3-isothiazolyl)-methylmercapto)-äthyl7-guanidin.
- 14. N-Cyan-NI-methyl-N"-/2-((3-hydroxyl-2-pyridyl)-methylmercapto) -äthy Iy7- guanidin.
- 15· N-Cyan-Nl-rnethyl-N"-/2-((j5-brom-2-pyridyl)-methylmercapto)-äthyly7-guanidin.
- 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemöß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder(a) ein Amin der allgemeinen Formel IIR NH (il)in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR^-y-C'7 (III)^NIIR1in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest darstellt, umsetzt oder(b) das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(R3-Y)2C=N-CN (IV)in der R, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VJ 4098 11/1225-CN(V) ^Y-R3in der Rp, R, und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelR1NH2in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16(a),dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und Rv eine Methylgruppe bedeutet.
- 18. Verfahren nach Anspruch 16(b), dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V nicht isoliert.
- 19. Verfahren nach Anspruch 16(b), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und R, eine Methylgruppe bedeutet.
- 20. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.L~ 409811/1225 .^'^'
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